KR20220009415A - 화학적 방법 - Google Patents

화학적 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20220009415A
KR20220009415A KR1020217040724A KR20217040724A KR20220009415A KR 20220009415 A KR20220009415 A KR 20220009415A KR 1020217040724 A KR1020217040724 A KR 1020217040724A KR 20217040724 A KR20217040724 A KR 20217040724A KR 20220009415 A KR20220009415 A KR 20220009415A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
metal
salt
ester
Prior art date
Application number
KR1020217040724A
Other languages
English (en)
Inventor
야레트 블랭크
크리스티안 쾨허
베르너 헤인즈 파힝거
갈라테아 파레데스
마르쿠스 슈페티
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20220009415A publication Critical patent/KR20220009415A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화합물 N-[4-(클로로디플루오로메톡시)페닐]-6-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-5-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-카르복사미드의 합성을 위한 신규한 화학적 방법을 제공한다.

Description

화학적 방법
본 발명은 화합물 N-[4-(클로로디플루오로메톡시)페닐]-6-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-5-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-카르복사미드의 합성을 위한 신규한 화학적 방법에 관한 것이다.
본원에서 화학식 1의 화합물로도 지칭되는 화합물 N-[4-(클로로디플루오로메톡시)페닐]-6-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-5-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-카르복사미드는,
[화학식 1]
Figure pct00001
BCR-ABL(breakpoint cluster region-Abelson chimeric protein; 절단점군영역-Abelson 키메라 단백질) 티로신-키나아제 억제제이다. 국제 특허 공개 WO 2013/171639 A1호는 Abelson 단백질(ABL1), Abelson-관련 단백질(ABL2) 및 관련 키메라 단백질, 특히 BCR-ABL1의 티로신 키나아제 효소 활성의 억제에 응답하는 질환을 치료하는 데 유용한 화학식 1의 화합물을 제공한다. 화학식 1의 화합물은 (R)-N-(4-(클로로디플루오로메톡시)페닐)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-5-일)니코틴아미드, 또는 아시미닙(asciminib)으로도 알려져 있다.
화학식 1의 화합물, 화학식 1의 화합물의 제조, 및 화학식 1의 화합물의 제약 조성물은 원래 국제 특허 공개 WO 2013/171639 A1호에 실시예 9로서 기술되어 있다.
그럼에도 불구하고, 경제적으로 더 효율적이고, 더 안전하고, 최대 크기 생산 규모에 더 적합한, 화학식 1의 화합물의 개선된 제조 방법을 제공할 필요가 여전히 남아 있다.
본 발명은 덜 유해한 화학 물질 및/또는 반응 조건을 사용하고, 더 적은 부산물을 발생시키고, 생산 규모로 취급하기 더 용이한 재현가능한 공정을 제공하는, 화학식 1의 화합물의 개선된 합성 및 그의 정제에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 종래 기술에 개시된 방법과 비교하여 더 높은 수율 및 더 높은 순도로 화학식 1의 화합물을 생성하는 더 효율적인 수단에 관한 것이며, 더 적은 부산물을 생성하고, 더 낮은 촉매 로딩을 필요로 한다.
이와 관련하여, 본 발명은 다음의 양태로 제공된다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 1]
Figure pct00002
또는 이의 염, 용매화물, 입체이성질체, 착물, 공결정, 에스테르, 또는 옥사졸린의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은
화학식 2의 화합물:
[화학식 2]
Figure pct00003
또는 이의 염, 용매화물, 입체이성질체, 착물, 공결정, 에스테르, 또는 옥사졸린;
및 화학식 3의 화합물:
[화학식 3]
Figure pct00004
또는 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산, 피나콜 에스테르를 금속 착물 촉매의 존재 하에 알칼리 또는 알칼리성 염과 반응시켜 화학식 1의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 입체이성질체, 착물, 공결정, 에스테르, 또는 옥사졸린을 수득하는 단계, 바람직하게는 유리 카르복실산 형태의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
상기 방법에서, 제1 양태에 따르면, 금속 착물 촉매는 금속 전구체 및 리간드일 수 있거나 또는 금속 M 및 리간드를 포함하는 예비형성된 금속 착물 촉매일 수 있다.
금속 M은 Cu(구리) 및 Pd(팔라듐)으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 금속 M은 Pd이다.
금속 전구체는 M(OAc)2, M2(dba)3, [M(C3H5)Cl]2 (알릴 금속 클로라이드 이량체), M(TFA)2, M(MeCN)2Cl2, MCl2, [(신나밀)MCl]2, [MCl]2(금속 클로라이드), 및 M(acac)2로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 금속 전구체는 [MCl]2 (금속 클로라이드)이다.
리간드는 Cy3P, (2-MeOPh)3P, P(tBu)2-n-PrSO2H, Q-phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1′-(디-tert-부틸포스피노)페로센), CataCXium ABn(디(1-아다만틸)벤질포스핀), CataCXium A(디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀), 및 S-Phos(2-디시클로헥실포스피노-2′,6′-디메톡시비페닐)로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 리간드는 S-Phos이다.
예비형성된 금속 착물 촉매는 상기에 정의된 바와 같은 리간드로서의 금속으로 구성될 수 있거나, 또는 [(o-tol)3P]2PdCl2, [t-Bu3PPdBr]2 / Pd-113, (dtbpf)PdCl2 / Pd-118, PEPPSI, PdCl2(PPh3)2, Pd(tBu2PhP)2, Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2, [(t-Bu)3P]Pd(0), CataCXium C, Pd(tBu2PhP)2(Pd-122), Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2 (Pd-106), (2-MeOPh)3P/ Pd2(dba)3, 및 PdCl2(Amphos)2 / Pd-132로부터 선택된다. 바람직하게는, 예비형성된 금속 착물 촉매는 (dtbpf)PdCl2 (Pd-118), Pd(tBu2PhP)2(Pd-122), Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2 (Pd-106) 및 (2-MeOPh)3P/ Pd2(dba)3으로부터 선택된다.
알칼리 또는 알칼리성 염은 Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4, KF, 및 K2CO3으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 알칼리성 염은 K2CO3이다.
국제 특허 공개 WO 2013/171639 A1호의 실시예 9는, 톨루엔 중의 예비형성된 금속 착물 촉매 Pd(PPh3)2Cl2 및 알칼리 염 K3PO4를 사용하여 중간체 메틸 6-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)니코티네이트를 수득하는 단계 9.5에서 유사한 방법을 기술한다. 그러나, 3 kg까지 규모를 확장한 경우, 합성은 출발 물질의 불완전한 전환을 초래하였고 반응을 완료하기 위해 추가의 양의 화학식 3의 화합물 및 K3PO4를 필요로 하였으므로, 화학식 1의 화합물의 대규모 제조에는 적합하지 않았다.
본원에 제공된 반응은 높은 전환율[화학식 1의 화합물로의 98% 초과의 전환율] 및 높은 순도[공정중 제어(in-process control, IPC) 시 측정되는 96% 초과의 순도]를 제공한다. 화학식 1의 화합물은 고수율(> 80%)로 수득된다.
종래 기술 방법과 비교하여 이러한 방법의 이점은 생성되는 부산물, 및 출발 물질의 더 완전한 전환에 필요한 촉매 로딩이 감소된다는 점이다. 따라서, 본 발명의 방법은 상업적 생산 목적을 위한 규모 확장에 적합하다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 화학식 4의 화합물:
[화학식 4]
Figure pct00005
또는 이의 염, 용매화물, 입체이성질체, 착물, 공결정, 에스테르, 또는 옥사졸린(바람직하게는 화학식 4의 화합물은 그의 유리 메틸 에스테르 형태임)을 화학식 5의 화합물:
[화학식 5]
Figure pct00006
과 반응시켜 화학식 6의 화합물:
[화학식 6]
Figure pct00007
또는 이의 염, 용매화물, 입체이성질체, 착물, 공결정, 에스테르, 또는 옥사졸린(바람직하게는 화학식 6의 화합물은 그의 유리 카르복실산 형태임)을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 제1 양태에 따른 방법이 제공된다.
국제 특허 공개 WO 2013/171639 A1호의 실시예 9는 화학식 4의 화합물을 NMM 중의 6-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)니코틴산으로 치환하고 THF 중의 HOBt·H2O 및 EDCI·HCl과 조합함으로써 대안적인 단계 9.1에서 유사한 방법을 기술한다. 그러나, 6-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)니코틴산은 결정화시키고, 추출하고, 반응으로부터 일관된 수율을 산출하기 어려운 것으로 밝혀졌다. 합성은 또한 문제가 있는 불순물을 생성하였는데 이는 제거하기 어렵고 수율에 부정적인 영향을 주었다.
종래 기술 방법에 비해 본원에 개시된 방법의 이점은 6-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)니코틴산에서 발견되는 문제를 피하고 화학식 6의 화합물의 일관된 수율을 산출한다는 점이다. 따라서, 본 발명의 방법은 상업적 생산 목적을 위한 규모 확장에 적합하다.
실시예
실시예 1: 단계 D2 + D3 -> D4
Figure pct00008
기본 절차:
톨루엔(282 mL) 중의 (R)-메틸 5-브로모-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)니코티네이트(45.6 kg, D2), 1-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산, 피나콜 에스테르(50.5 kg, D3), 및 K2CO3(41.8 kg)의 혼합물을 건조한 용기에 첨가하였다. 현탁액을 교반하고 물을 첨가하였다. PdCl2(dtbpf)(500 g)를 첨가하고, 완전한 전환이 달성될 때까지 현탁액을 약 50℃에서 교반하였다. 반응 완료 후에, QuadraSil MP를 반응 혼합물에 첨가하였다. 활성탄 필터를 사용한 여과에 의해 고체 잔사를 제거하고 필터 잔사를 톨루엔으로, 음용수로 그리고 다시 톨루엔으로 세척하였다. 유기상과 수성상을 분리하고, 수성층을 톨루엔으로 세척하였다. 합한 유기층을 염화나트륨 용액으로 세척하고, [Na2SO4]를 사용하여 건조시키고, 원 위치에서(in situ) 증발시켜 메틸 6-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)니코티네이트(D4)를 제공하였다. D4의 수율은 약 54 kg D4 / kg D2(약 95%)인 것으로 추정되었다.
실시예 2: 단계 D4 + D5 -> D6
Figure pct00009
빈 용기에, 수산화나트륨(15.8 kg)과 물의 용액을 메틸테트라히드로푸란(344 kg) 중 31.6 kg의 4-(클로로디플루오로메톡시)아닐린 HCl(D5)의 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 대략 25℃에서 교반하였다. 2상 혼합물을 분리하고 유기상을 물로 2회 세척하였다. 유기상을 증류에 의해 농축한 후에, 신선한 메틸테트라히드로푸란(2 x 148 kg)을 첨가하여 메틸테트라히드로푸란 중 4-(클로로디플루오로메톡시)아닐린의 농축된 용액을 수득하였다.
톨루엔 중의 660 kg의 메틸 6-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)니코티네이트(D4)의 10 내지 20% 용액에, 메틸테트라히드로푸란(239 kg)을 첨가하고 용액을 증류에 의해 농축하였다. 이러한 농축된 용액에, 메틸테트라히드로푸란 중의 D5의 농축된 용액 148 kg을 첨가하였다. 수득된 혼합물에, 대략 25℃에서 테트라히드로푸란(169 kg) 중의 20% 포타슘 tert-부톡사이드(258 kg)를 투입하였다. 반응 완료 후에, 염화나트륨 수용액(602 kg)을 첨가하고 2상 혼합물을 분리하였다. 유기상을 염화나트륨(602 kg) 수용액으로 추출하였다. 유기층을 활성탄 필터로 여과하였다. 용매를 증류에 의해 메틸테트라히드로푸란으로부터 이소프로판올로 교환하였다. 이 용액에, N-(4-(클로로디플루오로메톡시)페닐)-6-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)니코틴아미드(0.16 kg, D6)의 시드 결정을 첨가한 후에, n-헵탄(1274 kg)을 첨가하였다. 여과에 의해 D6을 수집하고, n-헵탄과 이소프로판올의 혼합물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. D6의 수율은 충전된 D3의 양을 기준으로 약 79 내지 87%의 D6인 것으로 추정되었다.
실시예 3: 단계 D6 -> A1
Figure pct00010
메탄올(346 kg) 중의 N-(4-(클로로디플루오로메톡시)페닐)-6-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)니코틴아미드(39.1 kg, D6)의 현탁액에, 37% HCl 용액(9 kg)을 22℃에서 첨가하였다(pH < 1). 이어서 투명한 용액을 22℃에서 1시간 동안 교반하였다(IPC). 이어서 혼합물을 30% NaOH(4 kg)(pH = 10)로 퀀칭(quenching)하였다. 혼합물에 물을 첨가하고 30% NaOH를 첨가하여 pH를 2.5 내지 3.0으로 조정하였다. 용액을 활성탄 필터로 여과하고 이어서 30% 수산화나트륨을 더 첨가하여 pH를 3.0 내지 3.5로 조정한 후에, N-(4-(클로로디플루오로메톡시)페닐)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-5-일)니코틴아미드(0.027 kg, A1)로 시딩하였다. 약 1% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 7.5 내지 9.0로의 최종 pH 조정을 수행하여 생성물을 침전시켰다. 현탁액을 10℃까지 냉각시키고 교반한 후에 생성물 A1을 여과에 의해 단리하고, 물/메탄올의 4:1 혼합물로 세척하고, 건조시켰다. A1의 수율은 약 76%인 것으로 추정되었다.
실시예 4: A1 -> A1a
Figure pct00011
N-(4-(클로로디플루오로메톡시)페닐)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-5-일)니코틴아미드(29.2 kg, A1), 메탄올(190 kg), 및 37% 염산(7 kg)의 혼합물을 약 50℃까지 가열하고 생성된 용액을 여과하였다. t-부틸 메틸 에테르 TBME의 제1 부분(146 kg) 및 N-(4-(클로로디플루오로메톡시)페닐)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-5-일)니코틴아미드 염산염(0.26 kg, A1a)의 시드 결정을 약 50℃에서 여과액에 첨가하였다. TBME의 제2 부분(271 kg)을 첨가하고 현탁액을 약 0℃까지 냉각시키고 교반하여 결정화가 완료되게 하였다. A1a를 여과에 의해 수집하고, TBME(78 kg)와 메탄올(9 kg)의 혼합물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. A1a의 수율은 약 96%인 것으로 추정되었다.

Claims (3)

  1. 화학식 1의 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pct00012

    또는 이의 염, 용매화물, 입체이성질체, 착물, 공결정, 에스테르, 또는 옥사졸린의 제조 방법으로서,
    화학식 2의 화합물:
    [화학식 2]
    Figure pct00013

    또는 이의 염, 용매화물, 입체이성질체, 착물, 공결정, 에스테르, 또는 옥사졸린;
    및 화학식 3의 화합물:
    [화학식 3]
    Figure pct00014

    을 금속 착물 촉매의 존재 하에 알칼리 또는 알칼리성 염과 반응시켜 화학식 1의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 입체이성질체, 착물, 공결정, 에스테르, 또는 옥사졸린을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 금속 착물 촉매는 금속 전구체 및 리간드이거나 금속 M 및 리간드를 포함하는 예비형성된 금속 착물 촉매이고, 금속 M은 Cu 및 Pd로부터 선택되고;
    금속 전구체는 M(OAc)2, M2(dba)3, [M(C3H5)Cl]2(알릴 금속 클로라이드 이량체), M(TFA)2, M(MeCN)2Cl2, MCl2, [(신나밀)MCl]2, 및 M(acac)2로부터 선택되고;
    리간드는 Cy3P, (2-MeOPh)3P, P(tBu)2-n-PrSO2H, Q-phos, CataCXium ABn, CataCXium A 및 S-Phos로부터 선택되고;
    예비형성된 금속 착물 촉매는 상기에 정의된 바와 같은 리간드로서의 금속으로 구성되거나 [(o-tol)3P]2PdCl2, [t-Bu3PPdBr]2 / Pd-113, (dtbpf)PdCl2 / Pd-118, PEPPSI, PdCl2(PPh3)2, Pd(tBu2PhP)2 / PD-122, Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2 / PD-106, [(t-Bu)3P]Pd(0), CataCXium C, PdCl2(Amphos)2 / Pd-132, (2-MeOPh)3P/ Pd2(dba)3, 및 S-Phos Pd(OAc)2로부터 선택되고;
    알칼리 또는 알칼리성 염은 Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4, KF 및 K2CO3으로부터 선택되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 4의 화합물:
    [화학식 4]
    Figure pct00015

    또는 이의 염, 용매화물, 입체이성질체, 착물, 공결정, 에스테르, 또는 옥사졸린을 화학식 5의 화합물:
    [화학식 5]
    Figure pct00016

    또는 이의 염, 용매화물, 입체이성질체, 착물, 공결정, 에스테르, 또는 옥사졸린과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
KR1020217040724A 2019-05-16 2020-05-15 화학적 방법 KR20220009415A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962848869P 2019-05-16 2019-05-16
US62/848,869 2019-05-16
US201962929995P 2019-11-04 2019-11-04
US62/929,995 2019-11-04
PCT/IB2020/054629 WO2020230100A1 (en) 2019-05-16 2020-05-15 Chemical process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220009415A true KR20220009415A (ko) 2022-01-24

Family

ID=70775450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217040724A KR20220009415A (ko) 2019-05-16 2020-05-15 화학적 방법

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11236070B2 (ko)
EP (1) EP3969445A1 (ko)
JP (1) JP2022532232A (ko)
KR (1) KR20220009415A (ko)
CN (1) CN114096529A (ko)
AU (1) AU2020275137B2 (ko)
CA (1) CA3140119A1 (ko)
IL (1) IL287919A (ko)
WO (1) WO2020230100A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022206937A1 (zh) * 2021-04-01 2022-10-06 苏州晶云药物科技股份有限公司 一种吡唑取代的烟酰胺类化合物的盐酸盐新晶型及其制备方法
CN114369085B (zh) * 2021-12-27 2023-01-03 武汉九州钰民医药科技有限公司 盐酸Asciminib的制备方法
WO2024100212A1 (en) * 2022-11-10 2024-05-16 Synthon B.V. Crystalline form of asciminib hydrochloride

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2117662A1 (de) 1971-04-10 1972-10-19 Farbwerke Hoechst AG, vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt Phenylharnstoffderivate, deren Herstellung und Verwendung als Herbizide
JPH02104571A (ja) 1988-10-13 1990-04-17 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ−ベンジルピロリジン誘導体の製造方法
JPH02212469A (ja) 1989-02-10 1990-08-23 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ―ベンジルピロリジン誘導体又はその塩の製造方法
US5739342A (en) 1997-03-03 1998-04-14 Abbott Laboratories Process for the preparation of nicotinic acids
US5916910A (en) 1997-06-04 1999-06-29 Medinox, Inc. Conjugates of dithiocarbamates with pharmacologically active agents and uses therefore
GB0309631D0 (en) 2003-04-28 2003-06-04 Bayer Cropscience Ag Novel process for the preparation of 2-aminomethylpyridine derivatives
EP1674455A1 (en) 2004-12-21 2006-06-28 Bayer CropScience S.A. Process for the preparation of a 2-ethylaminopyridine derivative
DE602006007563D1 (de) 2005-04-06 2009-08-13 Hoffmann La Roche Agonisten
AU2009257795A1 (en) 2008-06-11 2009-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole derivatives useful as inhibitors of FAAH
US20120101282A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Pascal Dott Process for the preparation of nicotinamide derivatives
JP2013095742A (ja) 2011-11-07 2013-05-20 Manac Inc ブロモピリジン誘導体の製造方法
CA2871715A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
NZ701626A (en) * 2012-05-15 2016-02-26 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
CN104119238B (zh) 2013-04-26 2016-09-21 金凯(辽宁)化工有限公司 一种4-(一氯二氟甲氧基)苯胺的制备方法
BR112017021636B1 (pt) 2015-04-09 2023-01-24 Orion Corporation Processos para a preparação de 2-cloro-4-(1h-pirazol-3-il) benzonitrila (v) e n-((s)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1h-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1- hidroxietil)-1h-pirazol-3-carboxamida (1a)
TWI726900B (zh) 2015-08-04 2021-05-11 美商陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程
KR101830372B1 (ko) 2015-09-01 2018-02-20 삼성전자주식회사 냉장고
US11353435B2 (en) 2018-05-24 2022-06-07 Iowa State University Research Foundation, Inc. Zwitterionic compounds as gas chromatographic column stationary phases
JP7422741B2 (ja) 2018-08-24 2024-01-26 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ２－［（３ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－４－（１－メチル－１ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（１ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，７－ナフチリジンを調製する方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL287919A (en) 2022-01-01
EP3969445A1 (en) 2022-03-23
AU2020275137A1 (en) 2021-12-16
US20200361903A1 (en) 2020-11-19
WO2020230100A1 (en) 2020-11-19
CN114096529A (zh) 2022-02-25
US11236070B2 (en) 2022-02-01
WO2020230100A9 (en) 2024-08-22
CA3140119A1 (en) 2020-11-19
AU2020275137B2 (en) 2023-06-29
JP2022532232A (ja) 2022-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020275137B2 (en) Chemical process
CA2988594C (en) Methods of making protein deacetylase inhibitors
KR101420892B1 (ko) 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법
WO2010091877A2 (en) Process for producing ambrisentan
CN101528700B (zh) 用于制备伊马替尼的方法及其中间体
JP6513105B2 (ja) トリアジン、ピリミジン及びピリジン誘導体の新規製造方法
RU2820241C2 (ru) Химический способ
AU2016387566A1 (en) An improved process for the preparation of Regorafenib
JP7373241B2 (ja) ピリミジニルビピリジン化合物の製造方法及びそのための中間体
JP5570524B2 (ja) ５−ホルミル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸エステルの製造方法
CN109810052B (zh) 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法
KR20100027898A (ko) 이마티니브 및 이마티니브 메실레이트염의 제조방법
NO20025652L (no) Fremgangsmåte for fremstilling av trifluoretoksysubstituerte benzosyrer
JP7536950B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
JP2020536898A (ja) スピロ誘導体を調製するためのプロセス
WO2012052444A1 (en) Process for the preparation of nicotinamide derivatives
JP7279134B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
CN106588841B (zh) 合成2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法
JPH1017552A (ja) 複素環式芳香族カルボン酸のアリールアミドの製造方法
JP2024150777A (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
CN118164952A (zh) 一种拉司米地坦的制备方法
JP2001081074A (ja) アリールピリジン誘導体の製造法
CN115947718A (zh) 一种拉司米地坦中间体的制备方法
CN117105909A (zh) 一种拉司米地坦中间体的制备方法
NZ528405A (en) Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination