CN115947718A - 一种拉司米地坦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种拉司米地坦中间体的制备方法；即提供一种拉司米地坦关键中间体2‑溴(或氯)‑6‑(1‑甲基哌啶‑4‑基酰基)‑吡啶的制备方法。本方法以(6‑溴吡啶‑2‑基)硼酸或(6‑氯吡啶‑2‑基)硼酸为起始物料，经偶联反应制得目标产品。整个合成方法操作简便、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种拉司米地坦中间体的制备方法。
背景技术
拉司米地坦(lasmiditan)，化学名为2,4,6-三氟-N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，是Eli Lilly研发的一种口服处方药，临床上用其琥珀酸盐，用于成人伴或不伴先兆症状偏头痛的急性治疗，于2019年10月获得美国FDA批准(商品名
，是20多年来FDA批准的首个新一类的急性偏头痛治疗药物。拉司米地坦是一种口服、中枢神经系统渗透性、选择性、5-羟色胺1F(5-HT1F)激动剂，在结构上和机制上不同于目前已获批的偏头痛药物，而且不存在血管收缩活性。其化学结构式如下：
目前Lasmiditan的合成工艺已经在多篇专利及文献中公开，如中国专利CN1642939A、CN100352817C、WO03084949A1和文献J.C.S.Perkin,T(24),3597-3600(1997)中使用2-氯吡啶为原料，于正丁基锂和2-二甲基氨基乙醇的混合物作用下经超低温金属锂化，在己烷溶剂中和N-甲氧基-N-甲基-1-甲基哌啶-4-甲酰胺反应，得到6-氯-2-(1-甲基哌啶-4-)甲酰基吡啶，然后和二苯甲酮亚胺于贵金属复合物(Pd2dba3)及昂贵的有机磷(BINAP)催化和叔丁醇钠作用下缩合、三乙胺脱保护制备2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-)甲酰基吡啶，再与2,4,6-三氟苯甲酰氯经酰胺化反应、盐酸成盐得到盐酸拉司米地坦。合成路线如下所示：
此路线为早期药物发现研究时所采用的技术路线，但是该路线中2-氯吡啶至2-氯吡啶衍生物，收率极低(约10％)，且后期采用贵重金属及昂贵的试剂(BINAP)，很显然该路线不适合工业化放大生产。此外，因三氟苯甲酰氯是由三氟苯甲酸经酰化剂(氯化亚砜或草酰氯)酰化，除去溶剂后，其中残留较多的盐酸及酰化剂，需经减压蒸馏纯化三氟苯甲酰氯，然后才可与2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-)甲酰基吡啶的氨基进行酰化反应生成lasmiditan。减压蒸馏时会大量产生挥发性的酸性腐蚀物质(如盐酸、酰化剂、三氟苯甲酰氯等)，对设备腐蚀性极大，也污染空气若不蒸馏纯化酰氯，则导致下一步的大量杂质。
而原研专利WO03084949(CN1642939A)、CN100352817C、US8697876还公开了另一种合成方法：以4-哌啶甲酸为起始物料，先经还原胺化引入甲级制得N-甲基-4-哌啶甲酸盐酸盐，然后与DMF/草酰氯反应或在THF中与氯化亚砜反应得到N-甲基-4-哌啶酰氯的盐酸盐，随后滴加二烷基胺反应得到N,N'-二烷基-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；然后与2,6-二溴吡啶与正丁基锂在-70℃左右或在THF中与格氏试剂(i-PrMgCl-LiCl的THF溶液)反应后经过柱层析或者与HBr溶液成盐进行纯化得到2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶；之后在密封的高压釜中，乙二醇作溶剂高温加压与氨气反应20h后得到2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶，之后成盐酸盐进行精制，然后调碱后游离得到2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶；之后氮气保护下，2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶与2,4,6-三氟苯甲酰氯在无水THF中反应得到2,4,6-三氟-N-[6-(l-甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；最后，在丙酮中与琥珀酸成盐得到目标产品。合成路线如下所示：
但该方法存在以下不足：①制备2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶时，需要用到对水敏感，反应条件苛刻的正丁基锂，不利于工业化放大生产；②氨化制备2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶时，需要用到氨气加压约50psi(345kPa)反应，对设备要求高；并且2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶需反复调酸调碱进行纯化，不但操作复杂而且收率(63％)较低；③制备拉司米地坦时，需要氮气保护，并且所用溶剂THF需要严格无水处理，同时后处理也需要反复调酸调碱进行提纯，操作繁琐。
此外，原研化合物专利US8748459中描述了一种方法(Goldberg芳酰胺化反应)：由2,4,6-三氟苯甲酰胺与2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶在叔丁醇钠存在下，经三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)催化反应，直接得到目标产物，但收率仅37％。该工艺的条件苛刻(叔丁醇钠)，需要用贵金属催化剂及价格高的BINAP，而收率太低。合成路线如下所示：
由上可知，2-溴(或氯)-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶在多条工艺中作为合成拉司米地坦的关键中间体，因此2-溴(或氯)-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶可直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题，其化学结构式如下：
而上述目前制备2-溴(或氯)-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶的方法存在以下问题：
1.采用Weinreb酰胺法合成2-氯-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶时，需要应用正丁基锂和2-二甲基氨基乙醇的作用下经超低温金属锂化反应获得，不仅操作繁琐，并且安全性较低，同时收率较低(10％)的问题。
2.采用格式反应合成2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶时，需要用到对水敏感，反应条件苛刻的正丁基锂，不利于工业化放大生产的问题。
综上，鉴于目前拉司米地坦关键中间体2-溴(或氯)-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶的制备方法在工艺安全、操作繁琐，收率不高等方面存在许多不足。因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产2-溴(或氯)-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶的反应路线仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前现有拉司米地坦关键中间体2-溴(或氯)-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶制备技术存在的问题，本发明提供了一种新的2-溴(或氯)-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶的制备方法。通过该方法所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
本发明的具体技术方案如下：
其中，X为Cl或Br。
一种拉司米地坦关键中间体2-溴(或氯)-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶的制备方法，具体包括以下步骤：
室温惰性气体保护下，将SM-1、SM-2、CuTC、催化剂、配体加入反应溶剂中，控温至反应结束后，经后处理制得目标产品I。
优选地，所述的催化剂为二氯化钯(PdCl2)、醋酸钯[Pd(OAc)2]、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]中的一种，进一步优选醋酸钯[Pd(OAc)2]。
优选地，所述的配体为三苯基膦(PPh3)、三叔丁基膦[P(t-Bu)3]、三环己基膦(PCy3)、三邻甲苯基膦[P(o-tol)3]、三(2-呋喃基)膦(TFP)中的一种，进一步优选三苯基膦(PPh3)。
优选地，所述的SM-1与SM-2、CuTC、催化剂、配体的投料摩尔比为1：1.0～1.4：1.2～1.8：0.5％～5.0％：0.5％～5.0％，其中钯类催化剂以Pd计，进一步优选1：1.1：1.5：2.0％：2.0％。
优选地，所述的反应温度为40～83℃，进一步优选50～55℃。
优选地，所述的反应溶剂为四氢呋喃、乙醇、异丙醇中的一种或其组合，进一步优选四氢呋喃。
优选地，所述的后处理步骤为：将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入稀盐酸中，过滤，滤液二氯甲烷洗涤，水相用碱调节pH至10～11，有机溶剂提取，饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干即为目标产品I。
优选地，所述的提取用有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或其组合，进一步优选二氯甲烷。
优选地，所述的稀盐酸浓度为0.5～2mol/L，进一步优选1mol/L。
优选地，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
优选地，所述的惰性气体为氩气、氮气中的一种或其组合，进一步优选氩气。
本发明的有益效果：
1.本发明提供了一种拉司米地坦关键中间体2-溴(或氯)-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶的制备方法，以SM-1为起始物料，与SM-2经偶联反应制得目标产品I。
2.本发明较采用Weinreb酰胺法合成2-氯-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶时，可有效避免正丁基锂和2-二甲基氨基乙醇的作用下在超低温下的金属锂化反应，反应条件温和，操作简便，相较于现有技术所得产品具有较高的收率与纯度，并且操作简便、安全。
3.本发明较采用格氏反应合成2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶时，需要用到对水敏感，反应条件苛刻的正丁基锂的使用，本发明更适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
一、2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶
实施例1
室温氩气保护下，将(6-溴吡啶-2-基)硼酸(SM-1-1，20.18g，0.1mol)、SM-2(19.03g，0.11mol)、CuTC(28.60g，0.15mol)、Pd(OAc)2(0.45g，2.0mmol)、三苯基膦(0.52g，2.0mmol)加入四氢呋喃(200ml)中，控温50～55℃反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L稀盐酸(200ml)中，过滤，滤液二氯甲烷(150ml×2)洗涤，水相用氢氧化钠调节pH至10～11，二氯甲烷(150ml×3)提取，饱和食盐水(150ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为目标产品2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶(I-1)，收率96.6％，纯度99.7％。
实施例2
室温氩气保护下，将(6-溴吡啶-2-基)硼酸(SM-1-1，20.18g，0.1mol)、SM-2(17.31g，0.1mol)、CuTC(28.60g，0.15mol)、Pd(OAc)2(0.45g，2.0mmol)、三叔丁基膦[P(t-Bu)3，0.40g，2.0mmol]加入乙醇(200ml)中，控温60～65℃反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L稀盐酸(200ml)中，过滤，滤液二氯甲烷(150ml×2)洗涤，水相用氢氧化钠调节pH至10～11，二氯甲烷(150ml×3)提取，饱和食盐水(150ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为目标产品2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶(I-1)，收率94.8％，纯度99.6％。
实施例3
室温氩气保护下，将(6-溴吡啶-2-基)硼酸(SM-1-1，20.18g，0.1mol)、SM-2(24.23g，0.14mol)、CuTC(28.60g，0.15mol)、Pd(OAc)2(0.45g，2.0mmol)、三环己基膦(PCy3，0.56g，2.0mmol)加入四氢呋喃(200ml)中，控温45～50℃反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L稀盐酸(200ml)中，过滤，滤液二氯甲烷(150ml×2)洗涤，水相用氢氧化钠调节pH至10～11，二氯甲烷(150ml×3)提取，饱和食盐水(150ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为目标产品2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶(I-1)，收率95.9％，纯度99.3％。
实施例4
室温氩气保护下，将(6-溴吡啶-2-基)硼酸(SM-1-1，20.18g，0.1mol)、SM-2(25.96g，0.15mol)、CuTC(28.60g，0.15mol)、PdCl2(0.35g，2.0mmol)、三苯基膦(0.52g，2.0mmol)加入四氢呋喃(200ml)中，控温45～50℃反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L稀盐酸(200ml)中，过滤，滤液二氯甲烷(150ml×2)洗涤，水相用氢氧化钠调节pH至10～11，二氯甲烷(150ml×3)提取，饱和食盐水(150ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为目标产品2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶(I-1)，收率96.2％，纯度98.5％。
实施例5
室温氩气保护下，将(6-溴吡啶-2-基)硼酸(SM-1-1，20.18g，0.1mol)、SM-2(19.03g，0.11mol)、CuTC(22.88g，0.12mol)、Pd(OAc)2(0.45g，2.0mmol)、三邻甲苯基膦[P(o-tol)3，0.61g，2.0mmol]加入四氢呋喃(200ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L稀盐酸(200ml)中，过滤，滤液二氯甲烷(150ml×2)洗涤，水相用氢氧化钠调节pH至10～11，二氯甲烷(150ml×3)提取，饱和食盐水(150ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为目标产品2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶(I-1)，收率96.3％，纯度99.4％。
实施例6
室温氩气保护下，将(6-溴吡啶-2-基)硼酸(SM-1-1，20.18g，0.1mol)、SM-2(19.03g，0.11mol)、CuTC(20.98g，0.11mol)、Pd2(dba)3(0.92g，1.0mmol)、三苯基膦(0.52g，2.0mmol)加入异丙醇(200ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L稀盐酸(200ml)中，过滤，滤液二氯甲烷(150ml×2)洗涤，水相用氢氧化钠调节pH至10～11，氯仿(150ml×3)提取，饱和食盐水(150ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为目标产品2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶(I-1)，收率92.7％，纯度99.6％。
实施例7
室温氩气保护下，将(6-溴吡啶-2-基)硼酸(SM-1-1，20.18g，0.1mol)、SM-2(19.03g，0.11mol)、CuTC(38.14g，0.20mol)、Pd(OAc)2(0.45g，2.0mmol)、三(2-呋喃基)膦(TFP，0.46g，2.0mmol)加入四氢呋喃(200ml)中，控温45～50℃反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L稀盐酸(200ml)中，过滤，滤液二氯甲烷(150ml×2)洗涤，水相用氢氧化钠调节pH至10～11，二氯甲烷(150ml×3)提取，饱和食盐水(150ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为目标产品2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶(I-1)，收率96.2％，纯度98.9％。
实施例8
室温氩气保护下，将(6-溴吡啶-2-基)硼酸(SM-1-1，20.18g，0.1mol)、SM-2(19.03g，0.11mol)、CuTC(40.04g，0.21mol)、Pd(OAc)2(0.45g，2.0mmol)、三苯基膦(0.52g，2.0mmol)加入四氢呋喃(200ml)中，控温45～50℃反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L稀盐酸(200ml)中，过滤，滤液二氯甲烷(150ml×2)洗涤，水相用氢氧化钠调节pH至10～11，甲基叔丁基醚(150ml×3)提取，饱和食盐水(150ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为目标产品2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶(I-1)，收率96.1％，纯度98.6％。
实施例9
室温氮气保护下，将(6-溴吡啶-2-基)硼酸(SM-1-1，20.18g，0.1mol)、SM-2(19.03g，0.11mol)、CuTC(28.60g，0.15mol)、Pd(OAc)2(0.11g，0.5mmol)、三苯基膦(0.13g，0.5mmol)加入四氢呋喃(200ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L稀盐酸(200ml)中，过滤，滤液二氯甲烷(150ml×2)洗涤，水相用氢氧化钠调节pH至10～11，乙酸乙酯(150ml×3)提取，饱和食盐水(150ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为目标产品2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶(I-1)，收率94.1％，纯度99.5％。
实施例10
室温氩气保护下，将(6-溴吡啶-2-基)硼酸(SM-1-1，20.18g，0.1mol)、SM-2(19.03g，0.11mol)、CuTC(28.60g，0.15mol)、Pd(OAc)2(0.90g，0.4mmol)、三苯基膦(0.11g，0.4mmol)加入四氢呋喃(200ml)中，控温50～55℃反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L稀盐酸(200ml)中，过滤，滤液二氯甲烷(150ml×2)洗涤，水相用氢氧化钠调节pH至10～11，二氯甲烷(150ml×3)提取，饱和食盐水(150ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为目标产品2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶(I-1)，收率90.6％，纯度97.7％。
二、2-氯-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶
实施例11
室温氩气保护下，将(6-氯吡啶-2-基)硼酸(SM-1-2，15.74g，0.1mol)、SM-2(19.03g，0.11mol)、CuTC(28.60g，0.15mol)、Pd(OAc)2(1.12g，5.0mmol)、三苯基膦(1.31g，5.0mmol)加入四氢呋喃(200ml)中，控温50～55℃反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L稀盐酸(200ml)中，过滤，滤液二氯甲烷(150ml×2)洗涤，水相用氢氧化钠调节pH至10～11，二氯甲烷(150ml×3)提取，饱和食盐水(150ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为目标产品2-氯-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶(I-2)，收率96.2％，纯度99.0％。
Claims (8)
1.一种拉司米地坦中间体的制备方法，其特征在于，具体包括以下操作：室温，惰性气体保护下，将SM-1、SM-2、CuTC、催化剂、配体加入反应溶剂中，控温至反应结束后，经后处理制得目标产品I；反应路线如下：
其中，X为Cl或Br。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为二氯化钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种，优选醋酸钯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的配体为三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三邻甲苯基膦、三(2-呋喃基)膦中的一种，优选三苯基膦。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的SM-1与SM-2、CuTC、催化剂、配体的投料摩尔比为1：1.0～1.4：1.2～1.8：0.5％～5.0％：0.5％～5.0％，其中钯类催化剂以Pd计。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为40～83℃，优选50～55℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为四氢呋喃、乙醇、异丙醇中的一种或其组合。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理步骤为：将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入稀盐酸中，过滤，滤液二氯甲烷洗涤，水相用碱调节pH至10～11，有机溶剂提取，饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干即为目标产品I。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的提取用有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或其组合。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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