NO330470B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 4-aminometyl-3-alkoksyiminopyrolidinmetansulfonat, og mellomprodukter derav - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av 4-aminometyl-3-alkoksyiminopyrolidinmetansulfonat, og mellomprodukter derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO330470B1 NO330470B1 NO20054541A NO20054541A NO330470B1 NO 330470 B1 NO330470 B1 NO 330470B1 NO 20054541 A NO20054541 A NO 20054541A NO 20054541 A NO20054541 A NO 20054541A NO 330470 B1 NO330470 B1 NO 330470B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- procedure
- stated
- iii
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 75
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 6
- -1 t-butoxycarbonyl anhydride Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 143
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FGWQRDGADJMULT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyridine Chemical compound C1CC(C)CCN1C1=CC=NC=C1 FGWQRDGADJMULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 2
- KVERQKOZMUXLTL-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O KVERQKOZMUXLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012696 Pd precursors Substances 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003426 co-catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GPNDARIEYHPYAY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) nitrate Chemical compound [Pd+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O GPNDARIEYHPYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B43—WRITING OR DRAWING IMPLEMENTS; BUREAU ACCESSORIES
- B43K—IMPLEMENTS FOR WRITING OR DRAWING
- B43K27/00—Multiple-point writing implements, e.g. multicolour; Combinations of writing implements
- B43K27/08—Combinations of pens
- B43K27/12—Combinations of pens of ball-point pens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B43—WRITING OR DRAWING IMPLEMENTS; BUREAU ACCESSORIES
- B43K—IMPLEMENTS FOR WRITING OR DRAWING
- B43K23/00—Holders or connectors for writing implements; Means for protecting the writing-points
- B43K23/08—Protecting means, e.g. caps
- B43K23/12—Protecting means, e.g. caps for pens
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B43—WRITING OR DRAWING IMPLEMENTS; BUREAU ACCESSORIES
- B43K—IMPLEMENTS FOR WRITING OR DRAWING
- B43K27/00—Multiple-point writing implements, e.g. multicolour; Combinations of writing implements
- B43K27/006—Pen or pencil barrels
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B43—WRITING OR DRAWING IMPLEMENTS; BUREAU ACCESSORIES
- B43K—IMPLEMENTS FOR WRITING OR DRAWING
- B43K7/00—Ball-point pens
- B43K7/005—Pen barrels
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Fertilizers (AREA)
Abstract
Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av 4-aminometyl-3- alkoksyiminopyrrolidinmetan-sulfonat, et nøkkelmellomprodukt for kinolonantibiotika. I henhold til fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse har totalt antall trinn blitt forkortet til 2-3 trinn, separasjon av faststoffet er ikke nødvendig og anvendelse av kostbare kjemikalier, særlig (BOC)2O (t-butoksykarbonylanhydrid), flere organiske oppløsningsmidler og reaktanter er eliminert.
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til å fremstille 4-aminometyl-3-alkoksyiminopyrrolidinmetansulfonat med følgende formel (I): hvori R representerer Ci-4-alkyl eller Ci-4-haloalkyl, som er et nyttig mellomprodukt for å fremstille kinolonantibiotika, særlig (R,S)-7-(3-aminometyl-4-syn-alkoksyimino-pyrrolidin-1 -yl)-1 -syklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre med følgende formel (VI):
hvori R er som definert ovenfor, salt eller hydrat derav som beskrevet i USP
5 633 262 og EP 0 688 772 Al.
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse benytter en ny syntetisk rute som har mindre antall trinn for å fremstille forbindelse (I) sammenlignet med tidligere prosesser, hvorved forbindelse (I) blir produsert med høyt utbytte. Følgelig reduserer den foreliggende oppfinnelse produksjonskostnadene og bidrar avslutningsvis til en økonomisk fremstilling av forbindelse (VI).
WO 99/4491 og WO 01/17961 beskriver en fremgangsmåte til å fremstille forbindelse (I) som vist i reaksjonsskjema 1:
hvori R representerer Ci-4-alkyl eller Ci-4-haloalkyl, og P og P2representerer hver den samme eller forskjellig beskyttende gruppe.
WO 99/44991 beskriver spesifikt en fremgangsmåte fra forbindelse (II) til forbindelse (3) i ovennevnte reaksjonsskjema (1), som består av to reduksjonstrinn av nitrilgruppen og ett beskyttelse strinn for aminogruppen.
Forbindelse (1) blir fremstilt fra forbindelse (II) ved en hydrogeneringsprosess som bruker en slik katalysator som Ra-Ni, etc, for den første reduksjon av nitrilgruppen. Som oppløsningsmiddel blir det benyttet en blanding av vann og isopropylalkohol i en mengde på 2-20 ekvivalenter med hensyn på forbindelse (II).
Forbindelse (2) er produsert fra forbindelse (1) ved å beskytte amingruppen. Som beskyttende gruppe kan formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, p-toluensulfonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksy-benzyl, trityl, tetrahydropyranyl, pivaloyl, etc. anvendes. Blant disse beskyttende grupper er t-butoksykarbonyl spesielt foretrukket. (BOC)20 brukt for innføring av t-butoksykarbonylgruppen er imidlertid et kostbart reagens som bidrar til ca. 1/3 av de totale kostnadene for fremstilling av forbindelse (2) fra forbindelse (1). Videre er reaksjonstemperaturen vanskelig å kontrollere på grunn av en høy eksoterm og hurtig reaksjonshastighet. Mangel på kontroll av reaksjonstemperaturen førte til dannelsen av dimeren av forbindelse (2). Forbindelse (2) burde også separeres gjennom en ekstraherende opparbeiding og størkningsprosess. Disse opparbeidingsprosessene gjør denne prosessen komplisert.
Forbindelse (3) er produsert fra forbindelse (2) ved den andre hydrogeneringsprosessen ved å bruke Pd/C-katalysator. Katalysatoren blir brukt i en mengde på 0,5-20 vekt% og en amin- eller bufferoppløsning blir brukt for å forhindre reduksjon av karbonylgruppen i 3-posisjonen i pyrrolidinringen.
Fremgangsmåten til å fremstille forbindelse (I) fra forbindelse (4) er beskrevet i WO 01/17961, hvori den beskyttende gruppen er fjernet ved å bruke metansulfonsyre til å danne et salt. Denne prosessen krever imidlertid to rekrystalliseringsprosesser for å produsere et høykvalitetsprodukt. Disse operasjoner senket produktiviteten resulterte i lavt utbytte.
Forskjellig fra reaksjonsskjema 1 ovenfor beskriver EP 0 688 772 Al en fremgangsmåte til å fremstille forbindelse (4) fra forbindelse (II) som vist i reaksjonsskjema 2.
hvori R representerer Ci-4-alkyl eller Ci-4-haloalkyl, og P og P' representerer hver den samme eller forskjellig beskyttende gruppe.
EP 0 688 772 Al tilveiebringer en fremgangsmåte for å fremstille forbindelse (4) fra forbindelse (II) hvori karbonyl- og nitrilgruppene blir redusert samtidig for å gi aminoalkoholmellomproduktet, og alkoholgruppen blir selektivt oksidert for igjen å gi karbonylgruppen. Denne fremgangsmåten krever reagenser som er vanskelig appliserbare til industriell produksjon, og har således liten fordel sammenlignet med fremgangsmåten i WO 99/44991. Særlig benyttes denne prosessen av en homogen katalysator for hydrogenering av nitrilgruppen, men fremstillingen av den homogene katalysatoren og dens gjenvinning og reprodusering etter reaksjonen er ikke lett.
Som nevnt ovenfor har de tidligere prosesser for å fremstille forbindelse (I) slike problemer som komplisert prosess, høye produksjonskostnader, dårlig reproduserbarhet, etc, slik at det har vært nødvendig å utvikle en forbedret ny prosess.
Utstrakte undersøkelser førte til foreliggende oppfinnelse hvori de to hydrogeneringstrinnene i WO 99/44991 er konvertert til ett hydrogeneringstrinn, og anvendelse av kostbare organiske reagenser, særlig (BOC)20 og forskjellige organiske oppløsningsmidler og reagenser er unngått.
Derfor tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en ny og effektiv prosess til å fremstille forbindelse (I).
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte til å fremstille forbindelse (VI) ved å bruke forbindelse (I) fremstilt ved overnevnte prosess.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også nye mellomprodukter brukt i fremgangsmåten til å fremstille forbindelse (I).
Beste måte for utførelse av oppfinnelsen
Som en første side tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte til å fremstille forbindelse (I):
hvori R representerer Ci-4-alkyl eller Ci-4-haloalkyl, som omfatter trinnene:
a) å omsette forbindelse (II):
hvori P representerer en beskyttende gruppe, med alkoksyamin eller haloalkoksyamin eller et salt derav i nærvær av en base for å gi forbindelse (III):
hvori R og P er som definert ovenfor,
b) å omsette forbindelse (III) med metansulfonsyre for å gi forbindelse (IV):
hvori R er som definert ovenfor, og
c) å tilsette metansulfonsyre og hydrogeneringskatalysator til forbindelse (IV) og utsette forbindelsen for en hydrogeneringsreaksjon for å gi forbindelse (I).
I overnevnte fremgangsmåte kan den beskyttende gruppe P inkludere formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, p-toluensulfonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyl, trityl, tetrahydropyranyl, pivaloyl, etc. og den mest foretrukne er t-butoksykarbonyl (BOC). R er også fortrinnsvis metyl.
Den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (I) kan illustreres som følger:
hvori R representerer Ci-4-alkyl eller Ci-4-haloalkyl, og P representerer en beskyttende gruppe.
Trinn ( a)
Fremgangsmåten for å konvertere forbindelse (II) til forbindelse (III) blir utført i nærvær av en base. En fortrinnsvis brukt base inkluderer trietylamin, tri-n-butylamin, diisopropyletylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, 4-(4-metyl-piperidin-l-yl)-pyridin og natriumacetat. Basen blir fortrinnsvis brukt i en mengde på 0,01~10 ekvivalenter med hensyn på forbindelse (II).
Reaktanten, alkoksyamin eller haloalkoksyamin blir fortrinnsvis brukt i form av et syreaddisjonssalt, særlig i hydrokloridform. Alkoksyaminet, haloalkoksyaminet, eller salt derav blir brukt i en mengde på 1-2 ekvivalenter med hensyn på forbindelse (II).
Oppløsningsmidler som kan anvendes i dette trinn inkluderer vann, organisk oppløsningsmiddel eller en blanding derav, fortrinnsvis rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkohol, mer fortrinnsvis MeOH, EtOH, eller IPA (isopropylalkohol).
Reaksjonstemperaturen og tid i trinn (a) kan varieres avhengig av hvilken base og oppløsningsmiddel som blir brukt. Reaksjonstemperaturen varierer f.eks. fra romtemperatur til 200°C. En person med kunnskap på området kan imidlertid lett bestemme den egnede reaksjonstemperatur og tid i henhold til den anvendte base og oppløsningsmiddel.
En beste måte for foreliggende oppfinnelse er å anvende trietylamin som base. I dette tilfellet blir forbindelse (II) utkastet tilbakeløp med alkoksyaminhydroklorid i nærvær av trietylamin og metanol i 22 timer.
En annen best måte for foreliggende oppfinnelse er å anvende natriumacetat som basen. I dette tilfellet blir forbindelse (II) tilsatt en oppløsning av alkoksyaminhydroklorid og natriumacetat i etanol eller metanol, og blandingen blir utsatt for tilbakeløp i ca. 18 timer.
En annen best måte for foreliggende oppfinnelse er å anvende pyridin som basen. I dette tilfellet blir forbindelse (II) tilsatt en oppløsning av alkoksyaminhydroklorid og pyridinisopropylalkohol eller metanol, og blandingen blir omsatt under omrøring i ca. 5 timer. Denne fremgangsmåten er egnet fordi den blir utført ved romtemperatur.
Den rene forbindelse (III) kan oppnås ved å applisere prosessene eksemplifisert i de ovenfor beste måter uten noen biprodukter som blir detektert av HPLC.
Trinn ( b)
Reaksjonen fra forbindelse (III) til forbindelse (IV) er å fjerne den beskyttende gruppe med metansulfonsyre. Metansulfonsyre blir brukt i en mengde på ca. 0,5-3 ekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1-1,2 ekvivalenter med hensyn på forbindelse (III). Den beskyttende gruppen blir lett fjernet ved en slik syre som metansulfonsyre. Som vist i eksemplene nedenfor kan det identifiseres ved NMR, HPLC, etc. at den beskyttende gruppen er lett fjernet ved ca. 30 min. tilbakeløp.
Trinn ( c)
Reaksjonen fra forbindelse (IV) til den ønskede forbindelsen, forbindelse (I), er en selektiv hydrogeneringsreaksjon ved å bruke slike Raney type metallkatalysatorer som Raney-Ni, Raney-Co, etc, eller metallkatalysator inkorporert i understøttelser så som aktivert karbon, aluminiumoksid, silisiumoksid, etc. Metallene brukt som det aktive setet for katalysatoren inkluderer metaller så som Ni, Co, Pt, Pd, Ru, Rh, Ir, Cu, etc. og palladiumforløperne så som palladiumklorid, palladiumnitrat, palladiumacetat, etc, men palladiumkatalysatoren er mer foretrukket. Vanligvis kan aktiviteten til katalysatoren forandres ved innflytelse av andre metaller tilsatt i en liten mengde i form av en kokatalysator, eller ved reaksjonsbetingelser så som trykk, temperatur, etc, og således kan selektiviteten for det ønskede produkt kontrolleres derved. Hydrogeneringskatalysatoren som er særlig foretrukket for anvendelse i foreliggende oppfinnelse er Pd-katalysatoren som ikke bare har 1-20 vekt% av Pd men også er inkorporert i en understøttelse valgt fra gruppen som består av karbon, silisiumoksid og aluminiumoksid. Denne hydrogeneringskatalysatoren er fortrinnsvis brukt i en mengde på 0,01-10 vekt% med hensyn på forbindelse (IV) basert på metallkomponenten.
Hydrogeneringsreaksjonen blir utført fortrinnsvis i temperaturområdet fra 0-50°C og hydrogentrykk fra 1-100 atm.
Metansulfonsyre ble tilsatt reaksjonsoppløsningen i en mengde på ca. 0,5-3 ekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1-1,2 ekvivalenter med hensyn på forbindelse (III).
Som oppløsningsmidlet brukt i dette trinnet kan én eller flere organiske oppløsningsmidler valgt fra gruppen som består av metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dioksan, etylacetat og diklormetan, fortrinnsvis metanol nevnes.
Trinnet (c) reaksjonen kan også utføres i nærvær av en syre som en ytterligere tilsetting. Syren inkluderer saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, metansulfonsyre, etc. og metansulfonsyre er den mest foretrukne. For å øke utbyttet er det fordelaktig å tilsette syren i en mengde for å kontrollere reaksjonsopp løsningen til pH 1-2,5 under hydrogeneringsreaksjonen, og syren kan tilsettes til reaksjonsopp løsningen på tidspunktet for initiering, eller kontinuerlig i midten av reaksjonen.
Som den andre side av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (I):
hvori R representerer Ci-4-alkyl eller Ci-4-haloalkyl, som omfatter trinnene:
a) å omsette forbindelse (II):
hvori P representerer en beskyttende gruppe, med alkoksyamin eller haloalkoksyamin eller et salt derav i nærvær av en base for å gi forbindelse (III):
hvori R og P er som definert ovenfor,
b) å tilsette metansulfonsyre og hydrogeneringskatalysator til forbindelse (III) og utsette forbindelsen for hydrogeneringsreaksjonen for å gi forbindelse (I).
I ovennevnte prosess er R fortrinnsvis metyl og P er fortrinnsvis t-butoksykarbonyl
(BOC).
Ovennevnte fremgangsmåte til å fremstille forbindelse (I) kan illustreres som følger:
hvori R representerer Ci-4-alkyl eller Ci-4-haloalkyl, og P representerer en beskyttende gruppe.
Denne andre prosess har slike fordeler som forklart for den første prosess, og er mer effektiv siden antall trinn er redusert fra 3 til 2.
Trinn ( a )
Trinn (a) i den andre prosess blir utført på samme måte som trinn (a) i den første prosess.
Trinn ( b)
I trinn (b) i den andre prosess blir trinnene (b) og (c) i den første prosess utført samtidig.
Mengden av metansulfonsyre er den totale mengden av metansulfonsyre brukt i trinnene (b) og (c) i den første prosess, dvs. ca. 1-6 ekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,5-2,5 ekvivalenter med hensyn på forbindelse (III). Videre blir hydrogeneringskatalysatoren innført i en mengde på 0,01-10 vekt% med hensyn på forbindelse (III) basert på metallkomponenten.
Oppløsningsmidlet brukt i trinn (b) i den andre prosess er et organisk oppløsningsmiddel valgt for gruppen som består av metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dioksan, etylacetat og diklormetan, eller en blanding av dette organiske oppløsningsmidlet og vann. Blandingen av et organisk oppløsningsmiddel og vann er mer foretrukket. Når blandingen blir brukt er blandingsforholdet mellom 0,2 til 50 volum av det organiske oppløsningsmidlet til 1 volum vann. Særlig foretrukket oppløsningsmiddel er en blanding av metanol og vann.
Ved siden av kan de samme reaksjonsbetingelser som trinn (c) i den første prosessen appliseres på dette trinn.
Som en tredje side tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte til å fremstille forbindelse (VI):
hvori R representerer Ci-4-alkyl eller Ci-4-haloalkyl, salt eller hydrat derav, som omfatter trinnet å reagere forbindelse (I): hvori R er som definert ovenfor, som er fremstilt i henhold til første eller andre prosess som forklart ovenfor, med forbindelse (V):
hvori X representerer en avspaltningsgruppe, fortrinnsvis halogen.
I denne prosessen blir reaksjonen av forbindelse (I) med forbindelse (V) fortrinnsvis utført i nærvær av en base og i et oppløsningsmiddel. De spesifikke reaksjonsbetingelsene kan lett kontrolleres av en person med kunnskap på området ved å referere til PCT/GB00/03358.
Forbindelse (VI) er fortrinnsvis (R,S)-7-(3-aminometyl-4-syn-metoksyimino-pyrrolidin-1 -yl)-1 -syklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyridin-3-karboksylsyremetansulfonat eller dets hydrat.
Som en fjerde side tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse ny forbindelse (III) med følgende formel:
hvori R representerer Ci-4-alkyl eller Ci-4-haloalkyl og P representerer en beskyttende gruppe.
P er fortrinnsvis t-butoksykarbonyl (BOC).
Som en femte side tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også nye forbindelser (IV) med følgende formel:
hvori R representerer Ci-4-alkyl eller Ci-4-haloalkyl.
Forbindelsene (III) og (IV) ovenfor er nyttige som mellomprodukter for å fremstille forbindelse (I).
Den foreliggende oppfinnelse vil bli mer spesifikt forklart ved følgende eksempler. Det skal imidlertid forstås at de ikke er ment for å begrense oppfinnelsen på noen måte.
Eksempel 1
(1) Syntese av forbindelse (III)
Til en omrørt oppløsning av forbindelse (II) (10,5 g, 0,05 mol) i 100 ml metanol i nærvær av pyridin (4,84 ml, 1,2 ekv.) ble det tilsatt metoksylaminhydroklorid (5,0 g, 1,2 ekv.) ved romtemperatur. Etter 5 timer ble avslutning av reaksjonen konfirmert ved HPLC under følgende betingelser:
Kolonne: Capcellpak Cl8
Oppløsningsmiddel: AN/H2O/TFA=60/40/0,1
Bølgelengde: 210 nm
Strømningshastighet: 1 ml/min.
Temperatur: romtemperatur.
De flyktige forbindelsene ble grundig fjernet under vakuum og etylacetat (50 ml) ble tilsatt residuet. Det organiske lag ble vasket to ganger med mettet vandig NaHC03-oppløsning (100 ml) og to ganger med saltoppløsning (100 ml). Vannfri magnesiumsulfat ble tilsatt det organiske lag for å fjerne fuktigheten og blandingen ble konsentrert under vakuum for å gi forbindelse (III) (11,09 g, utbytte 92,8 %).
<!>H NMR (400 MHz, CdCl3) 5 (ppm): 1,47 (s, 9H), 3,69 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,98-4,06 (m, 2H), 4,10-4,22 (m, 2H).
(2) Syntese av forbindelse (IV)
Til en omrørt oppløsning av forbindelse (III) (3,0 g, 0,0125 mol) i 25 ml metanol ble metansulfonsyre (0,91 ml, 1,1 ekv., 98 %) tilsatt dråpevis og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og rekrystallisert for å gi forbindelse (IV) (4,14 g, utbytte 98,8 %).
<!>H NMR (400 MHz, D20) 8 (ppm): 2,69 (s, 3H), 3,76-3,82 (dd, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 4,03-4,21 (dd, 2H).
(3) Syntese av forbindelse (I)
Til en omrørt oppløsning av forbindelse (IV) (4,19 g, 0,0125 mol) i 80 ml metanol ble det tilsatt Pd/C (0,3 g våtvekt) som en katalysator og metansulfonsyre (1,0 ml, 1,1 ekv., 98 %), og hydrogeneringsreaksjonen ble utført i 24 timer under reaksjonstemperatur på 25°C og hydrogentrykk på 500 psig. Etter at reaksjonen var fullstendig ble blandingen passert gjennom en celitt for å fjerne katalysatoren og filtratet ble konsentrert under vakuum. Metanol (50 ml) ble tilsatt residuet og forbindelse (I) (1 mg) ble tilsatt som et kim. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og filtrert. Det resulterende faststoffet ble oppløst i et vannbad på ca. 50°C, rekrystallisert ved -20°C og filtrert for å gi forbindelse (I)
(0,99 g, utbytte 23,1 %).
<!>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm): 2,39 (s, 6H), 3,07 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,24-3,30 (m, 2H), 3,66-3,73 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,97 (dd, 2H).
Eksempel 2
(1) Syntese av forbindelse (III)
Til en omrørt suspensjon av forbindelse (II) (10,5 g, 0,05 mol) i 100 ml av metanol ble det tilsatt metoksylaminhydroklorid (5,0 g, 1,2 ekv.) og trietylamin (8,4 ml, 1,2 ekv.) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under vakuum og etylacetat (50 ml) ble tilsatt til residuet. Det organiske lag ble vasket to ganger med mettet vandig NaHCC>3-oppløsning (100 ml) og to ganger med saltoppløsning (100 ml). Vannfri magnesiumsulfat ble tilsatt, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum for å gi forbindelse (III) (11,35 g, utbytte 95,0 %).
(2) Syntese av forbindelse (IV)
Forbindelse (IV) ble fremstilt i henhold til samme prosedyre som eksempel 1 (2).
(3) Syntese av forbindelse (I)
Forbindelse (I) ble fremstilt i henhold til samme prosedyre som eksempel 1(3).
Eksempel 3
(1) Syntese av forbindelse (III)
Til en omrørt suspensjon av forbindelse (II) (10,5 g, 0,05 mol) i 100 ml metanol ble det tilsatt metoksylaminhydroklorid (5,0 g, 1,2 ekv.) og natriumacetat (4,92 g, 1,2 ekv.) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under vakuum og etylacetat (50 ml) ble tilsatt residuet. Det organiske lag ble vasket to ganger med mettet vandig NaHC03-oppløsning (100 ml) og to ganger med saltoppløsning (100 ml). Vannfri magnesiumsulfat ble tilsatt, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum for å gi forbindelse (III) (11,35 g, utbytte 95,0 %).
(2) Syntese av forbindelse (IV)
Forbindelse (IV) ble fremstilt i henhold til samme fremgangsmåte som i eksempel 1(2).
(3) Syntese av forbindelse (I)
Forbindelse (I) ble fremstilt i henhold til samme prosedyre som eksempel 1(3).
Eksempel 4
(1) Syntese av forbindelse (III)
Forbindelse (III) ble fremstilt i henhold til samme prosedyre som i eksempel 1(1).
(2) Syntese av forbindelse (IV)
Forbindelse (IV) ble fremstilt i henhold til samme prosedyre som i eksempel 1(2).
(3) Syntese av forbindelse (I)
Forbindelse (I) (0,72 g, utbytte 16,8 %) ble fremstilt i henhold til samme prosedyre som i eksempel 1(3) med unntak av at trykket i hydrogeneringsreaksjonen ble senket fra 500 psig til 200 psig.
Eksempel 5
(1) Syntese av forbindelse (III)
Forbindelse (III) ble fremstilt i henhold til samme prosedyre som eksempel 1(1).
(2) Syntese av forbindelse (I)
Til en 100 ml trykkreaktor ble det tilsatt forbindelse (III) (5 g), metanol (40 ml) og vann (10 ml). Til denne oppløsningen ble det tilsatt 10 % Pd/C (0,18 g) og metansulfonsyre (2,2 ml). Blandingen ble ristet ved 30°C under 100 psig hydrogen i 1 time. Katalysatoren ble filtrert ut og filtratet ble konsentrert fullstendig under redusert trykk. Residuet ble oppløst i metanol (10 ml) og forbindelsen (I) (1 mg) ble tilsatt som et kim ved 5°C for å danne krystall. Den resulterende krystall ble avkjølt til -10°C og filtrert for å gi 3-aminometyl-4-Z-metyloksyiminopyrrolidinmetansulfonat (3,15 g, utbytte 45 %).
Eksempel 6
Syntese av (R,S)-7-(3-aminomety 1-4-syn-metoksyimino-pyrrolidin-1 -yl)-1 - syklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre Trietylamin (5,1 ml) ble satt til 7-klor-l-syklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre (3,05 g) i vann (25 ml) ved 15-20°C, og blandingen ble omrørt i 20 min. Forbindelse (I) (3,86 g) ble fremstilt i eksempel 1 og vann (5 ml) ble tilsatt, og denne blandingen ble omrørt ved 20-25°C i 18 timer. Det således oppnådde produkt ble filtrert og filterkaken ble vasket med vann (30 ml) og etanol (30 ml). Tørking ved 50°C under vakuum ga tittelforbindelsen (4,23 g) som et hvitt fast stoff. Identifikasjonsdata var de samme som de for den autentiske prøve.
Eksempel 7
Syntese av (R,S)-7-(3-aminometyl-4-syn-metoksyimino-pyrrolidin-1 -yl)-1 - syklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyridin-3-karboksylsyremetansulfonat
En oppløsning av metansulfonsyre (0,33 g, 3,43 mmol) i diklormetan (1 ml) ble tilsatt ved suspensjon av (R,S)-7-(3-aminometyl-4-ysn-metoksyimino-pyrrolidin-l-y 1)-1 -syklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre (1,5 g med en renhet på 89,9 %, 3,46 mmol) i en blanding av diklormetan (23,2 ml) og etanol (2,7 ml) ved 30°C. Denne blandingen ble omrørt ved 30°C i 3 timer og deretter avkjølt til 20°C og filtrert. Filterkaken ble vasket med diklormetan (20 ml) og tørket ved 50°C under vakuum for å gi tittelforbindelsen (1,71 g). Identifikasjonsdata var de samme som de for den autentiske prøven.
Eksempel 8
Syntese av (R,S)-7-(3-aminomety 1-4-syn-metoksyimino-pyrrolidin-1 -yl)-1 - syklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyridin-3-karboksylsyremetansulfonatsesquihydrat
(R,S)-7-(3-aminometyl-4-syn-metoksyimino-pyrrolidin-1 -yl)-1 -syklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-naftyridin-3-karboksylsyremetansulfonat (27,5 g med en renhet på 91 %, 51,4 mmol) ble omrørt i en blanding av isopropanol (150 ml) og vann (75 ml) og deretter oppvarmet til å bli en klar oppløsning (52°C). Denne oppløsningen ble avkjølt til 34°C, og (R,S)-7-(3-aminometyl-4-syn-metoksyimino-pyrrolidin-1 -yl)-1 -syklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyridin-3-karboksylsyremetansulfonatsesquihydrat ble tilsatt dertil som et kimkrystall. Den således oppnådde suspensjon ble tillatt å stå i 1 time ved 25°C og deretter omrørt i 18 timer. Slurryen ble avkjølt til 0-4°C, omrørt i 2 timer og filtrert. Filterkaken ble vasket med isopropanol (30 ml). Produktet ble tørket ved sug i 2 timer og ytterligere tørket under vakuum ved 50°C. Det tørkede produkt ble fuktet av våt nitrogen for å gi tittelsesquihydratet (22,9 g, 92 %). Identifikasjonsdataene var de samme som de for den autentiske prøven.
Eksperiment 1
For å bestemme om forbindelse (I) fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan anvendes som et materiale for antibiotika, ble forbindelse (I) fremstilt i eksempel 1 analysert ved HPLC under følgende betingelser: Kolonne: Shodex ODP-50 6E (4,6 x 250 mm, 5^m, Asahipak)
Oppløsningsmiddel: AN/H20 (inkludert 5 mM l-heksansulfonsyre)/TFA = 5/95/0,1
Bølgelengde: 207 nm
Strømningshastighet: 1 ml/min.
Temperatur: 40°C
Innholdet av urenheter og isomerer ble bestemt basert på PAR (Peak Area Ratio) hvor definisjonen av PAR er som følger:
PAR (%) = A/Bx 100
hvor A betyr topparealet av hver urenhet, og B betyr summen av topparealer av alle urenhetene unntagen toppene identifisert i den blanke oppløsning (som bare består av oppløsningsmiddel, ikke prøven)
Kvalitetsstandarden for urenheter og isomerer i form av PAR i det foreliggende søkerselskapet og resultatene fra HPLC-analyse derpå er presentert i følgende tabell 1.
Videre ble forbindelsene (1), (2), (3), (4), etc. som er dannet under de tidligere prosessene for fremstilling av forbindelse (I) aldri detektert.
Alle forbindelsene (I) fremstilt i henhold til eksempel 2-5 tilfredsstiller også kvalitetsstandarden.
Industriell anvendbarhet
Ved å fremstille 4-aminometyl-3-alkoksyiminopyrrolidinmetansulfonat anvendt som et mellomprodukt for kinolonantibiotika forbedret den foreliggende oppfinnelse et par av sidene ved tidligere prosesser. Det totale antall trinn er redusert til 2-3 trinn for å resultere i fjerningsoperasjoner så som filtrasjon og ekstraherende opparbeiding, og anvendelse av kostbar reagens (BOC)20, forskjellige organiske oppløsninger og reagenser er unngått.
Claims (28)
1. Fremgangsmåte til å fremstille forbindelse (I):
hvori R representerer Ci-4-alkyl eller Ci-4-haloalkyl,karakterisert vedat den omfatter trinnene: a) å omsette forbindelse (II):
hvori P representerer en beskyttende gruppe, med alkoksyamin eller haloalkoksyamin eller et salt derav i nærvær av en base for å gi forbindelse (III):
hvori R og P er som definert ovenfor, b) å omsette forbindelse (III) med metansulfonsyre for å gi forbindelse (IV):
hvori R er som definert ovenfor, og c) å tilsette metansulfonsyre og hydrogeneringskatalysator til forbindelse (IV) og utsette forbindelsen for en hydrogeneringsreaksjon for å gi forbindelse (I).
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert vedat R er metyl.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert vedatPer t-butoksykarbonyl (BOC).
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert vedat basen i trinn (a) er trietylamin, tri-n-butylamin, diisopropyletylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, 4-(4-metyl-piperidin-l-yl)-pyridin eller natriumacetat.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert vedat basen i trinn (a) blir brukt i en mengde på 0,01~10 ekv. med hensyn på forbindelse (II).
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert vedat metansulfonsyren blir brukt i en mengde på 0,5-3 ekv. med hensyn på forbindelse (III) i trinn (b) og (c).
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert vedat reaksjonstrinnet (c) blir utført i én eller flere opp løsningsmidler valgt fra gruppen som består av metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dioksan, etylacetat og diklormetan.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert vedat hydrogeneringskatalysatoren i trinn (c) er Pd-katalysator som ikke bare har 1-20 vekt% Pd men inkorporerer også en understøttelse valgt fra gruppen som består av karbon, silisiumoksid og aluminiumoksid.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert vedat hydrogeneringskatalysatoren i trinn (c) blir brukt i en mengde på 0,01-10 vekt% med hensyn på forbindelse (IV) basert på metallkomponenten.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert vedat hydrogeneringsreaksjonen i trinn (c) blir utført under temperaturområdet fra 0-50°C og hydrogentrykk fra 1-100 atm.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert vedat alkoksyaminhydroklorid eller haloalkoksyaminhydroklorid blir anvendt.
12. Fremgangsmåte til å fremstille forbindelse (I):
hvori R representerer Ci-4-alkyl eller Ci-4-haloalkyl,karakterisert vedat den omfatter trinnene: a) å omsette forbindelse (II):
hvori P representerer en beskyttende gruppe, med alkoksyamin eller haloalkoksyamin eller et salt derav i nærvær av en base for å gi forbindelse (III):
hvori R og P er som definert ovenfor, og b) å tilsette metansulfonsyre og hydrogeneringskatalysator til forbindelse (III) og utsette forbindelsen for hydrogeneringsreaksjon for å gi forbindelse (I).
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 12,
karakterisert vedat R er metyl.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav 12,
karakterisert vedatPer t-butoksykarbonyl (BOC).
15. Fremgangsmåte som angitt i krav 12,
karakterisert vedat basen i trinn (a) er trietylamin, tri-n-butylamin, diisopropyletylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, 4-(4-metyl-piperidin-l-yl)-pyridin eller natriumacetat.
16. Fremgangsmåte som angitt i krav 12,
karakterisert vedat basen i trinn (a) blir brukt i en mengde på 0,01~10 ekv. med hensyn på forbindelse (II).
17. Fremgangsmåte som angitt i krav 12,
karakterisert vedat reaksjonstrinnet (b) blir utført i et organisk oppløsningsmiddel valgt fra gruppen som består av metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dioksan, etylacetat og diklormetan, eller en blanding av dette organiske oppløsningsmidlet og vann.
18. Fremgangsmåte som angitt i krav 17,
karakterisert vedat reaksjonen i trinn (b) blir utført i en blanding av det organiske oppløsningsmiddel og vann.
19. Fremgangsmåte som angitt i krav 12,
karakterisert vedat metansulfonsyren blir brukt i en mengde på 1-6 ekv. med hensyn på forbindelse (III) i trinn (b).
20. Fremgangsmåte som angitt i krav 12,
karakterisert vedat hydrogeneringskatalysatoren i trinn (b) er Pd-katalysator som ikke bare har 1-20 vekt% Pd men er også inkorporert i en understøttelse valgt fra gruppen som består av karbon, silisiumdioksid og aluminiumoksid.
21. Fremgangsmåte som angitt i krav 12,
karakterisert vedat hydrogeneringskatalysatoren i trinn (b) blir brukt i en mengde på 0,01-10 vekt% med hensyn på forbindelse (III) basert på metallkomponenten.
22. Fremgangsmåte som angitt i krav 12,
karakterisert vedat hydrogeneringsreaksjonen i trinn (b) blir utført under temperaturområdet fra 0-50°C og hydrogentrykk fra 1-100 atm.
23. Fremgangsmåte som angitt i krav 12,
karakterisert vedat alkoksyaminhydroklorid eller haloalkoksyaminhydroklorid blir brukt.
24. Fremgangsmåte til å fremstille forbindelse (VI):
hvori R representerer Ci-4-alkyl eller Ci-4-haloalkyl, salt av hydratet derav,karakterisert vedat det omfatter trinnet å omsette forbindelse (I):
hvori R er som definert ovenfor, som er fremstilt i henhold til fremgangsmåten angitt i krav 1 eller 12, med forbindelse (V):
hvori X representerer en avspaltningsgruppe.
25. Fremgangsmåte som angitt i krav 24,
karakterisert vedat reaksjonen til forbindelse (I) med forbindelse (V) blir utført i nærvær av en base i et oppløsningsmiddel.
26. Fremgangsmåte som angitt i krav 24 eller 25,
karakterisert vedat forbindelse (VI) er (R,S)-7-(3-aminometyl-4-syn-metoksyimino-pyrrolidin-1 -yl)-1 -syklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyridin-3-karboksylsyremetansulfonat eller dets hydrat.
27. Forbindelse (III):
karakterisert vedat R og P er som definert i krav 1.
28. Forbindelse (IV):
karakterisert vedat R er som definert i krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20030014469 | 2003-03-07 | ||
| PCT/KR2004/000476 WO2004092129A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-03-06 | New process for preparing 4-aminomethyl-3-alkoxyiminopyrrolidine methanesulfonate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20054541L NO20054541L (no) | 2005-10-03 |
| NO330470B1 true NO330470B1 (no) | 2011-04-18 |
Family
ID=36114240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20054541A NO330470B1 (no) | 2003-03-07 | 2005-10-03 | Fremgangsmate for fremstilling av 4-aminometyl-3-alkoksyiminopyrolidinmetansulfonat, og mellomprodukter derav |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7271272B2 (no) |
| EP (1) | EP1603875B1 (no) |
| JP (1) | JP4558709B2 (no) |
| KR (2) | KR100653334B1 (no) |
| CN (1) | CN100366608C (no) |
| AT (1) | ATE525352T1 (no) |
| BR (1) | BRPI0408092B8 (no) |
| CA (1) | CA2518081C (no) |
| ES (1) | ES2373717T3 (no) |
| MX (1) | MXPA05009476A (no) |
| NO (1) | NO330470B1 (no) |
| NZ (1) | NZ542268A (no) |
| PL (1) | PL1603875T3 (no) |
| PT (1) | PT1603875E (no) |
| RU (1) | RU2303029C2 (no) |
| UA (1) | UA82504C2 (no) |
| WO (1) | WO2004092129A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200507141B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030181488A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| US20040105413A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-06-03 | Interdigital Technology Corporation | System and method for tight inter-working between wireless local area network (WLAN) and universal mobile telecommunication systems (UMTS) |
| KR100653334B1 (ko) * | 2003-03-07 | 2006-12-04 | 주식회사 엘지생명과학 | 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의 신규한 제조 방법 |
| WO2007068002A2 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Tego Inc. | Multiple radio frequency network node rfid tag |
| US8277872B1 (en) * | 2008-11-12 | 2012-10-02 | Stc.Unm | Methods of making multi-scale carbon structures |
| CN104693088B (zh) * | 2013-12-06 | 2018-01-05 | 常州市勇毅生物药业有限公司 | 一种吉米沙星侧链的制备方法 |
| CN113773240B (zh) * | 2021-10-12 | 2022-05-31 | 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 | 吉米沙星侧链化合物的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3309368A (en) * | 1965-11-19 | 1967-03-14 | American Cyanamid Co | Substituted isoxazoles and methods of preparing the same |
| US3562287A (en) * | 1968-03-06 | 1971-02-09 | American Cyanamid Co | Ethyl 3-(n-substituted-acetimidoylamino) -4-hpyrrolo(3,4-c)isoxazole-5(6h)-carboxylates |
| US5776944A (en) * | 1994-06-16 | 1998-07-07 | Lg Chemical Ltd. | 7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrroplidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-flu oro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof |
| DK0688772T3 (da) | 1994-06-16 | 1999-11-01 | Lg Chemical Ltd | Quinolincarboxylsyrederivater med 7-(4-aminomethyl-3-oxim)-pyrrolidinsubstituenter og fremgangsmåde til deres fremstilling |
| IT234996Y1 (it) | 1994-06-22 | 2000-03-31 | Bocchiotti Soc Ind Elettrotec | Imballaggio per profilati metallici. |
| KR100241673B1 (ko) | 1997-08-09 | 2000-03-02 | 김충섭 | 퀴놀리진 카르복실산 유도체 |
| KR100286874B1 (ko) * | 1998-03-04 | 2001-04-16 | 성재갑 | 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 |
| GB9920917D0 (en) * | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
| GB9920919D0 (en) * | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
| KR20010091379A (ko) | 2000-03-15 | 2001-10-23 | 성재갑 | 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법 |
| KR20020018560A (ko) * | 2000-09-01 | 2002-03-08 | 성재갑 | 3-아미노메틸-4-ｚ-메톡시이미노피롤리딘의 신규 제조방법 |
| PT1412078E (pt) | 2001-08-02 | 2009-01-08 | Lg Life Sciences Ltd | Processos para a produção de derivados amino-protegidos da 4- aminometileno-pirrolidin-3-ona, gemifloxacina ou um seu sal |
| KR100653334B1 (ko) * | 2003-03-07 | 2006-12-04 | 주식회사 엘지생명과학 | 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의 신규한 제조 방법 |
-
2004
- 2004-03-05 KR KR1020040015158A patent/KR100653334B1/ko active IP Right Grant
- 2004-03-06 CN CNB2004800062784A patent/CN100366608C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-06 NZ NZ542268A patent/NZ542268A/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-03-06 CA CA2518081A patent/CA2518081C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-06 WO PCT/KR2004/000476 patent/WO2004092129A1/en active Application Filing
- 2004-03-06 BR BRPI0408092A patent/BRPI0408092B8/pt active IP Right Grant
- 2004-03-06 US US10/548,324 patent/US7271272B2/en active Active
- 2004-03-06 ES ES04718207T patent/ES2373717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-06 EP EP04718207A patent/EP1603875B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-06 PL PL04718207T patent/PL1603875T3/pl unknown
- 2004-03-06 MX MXPA05009476A patent/MXPA05009476A/es active IP Right Grant
- 2004-03-06 PT PT04718207T patent/PT1603875E/pt unknown
- 2004-03-06 JP JP2006500657A patent/JP4558709B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-06 AT AT04718207T patent/ATE525352T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-03-06 RU RU2005127868/04A patent/RU2303029C2/ru active
- 2004-06-03 UA UAA200508583A patent/UA82504C2/uk unknown
-
2005
- 2005-09-06 ZA ZA200507141A patent/ZA200507141B/en unknown
- 2005-10-03 NO NO20054541A patent/NO330470B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-11 KR KR1020060042402A patent/KR100691735B1/ko active IP Right Grant
-
2007
- 2007-08-07 US US11/882,929 patent/US7687629B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2303029C2 (ru) | 2007-07-20 |
| ATE525352T1 (de) | 2011-10-15 |
| BRPI0408092A (pt) | 2006-02-14 |
| KR20040079324A (ko) | 2004-09-14 |
| CA2518081C (en) | 2010-05-04 |
| BRPI0408092B8 (pt) | 2021-05-25 |
| CN1759100A (zh) | 2006-04-12 |
| NZ542268A (en) | 2008-03-28 |
| PT1603875E (pt) | 2011-11-28 |
| EP1603875A4 (en) | 2008-11-19 |
| ES2373717T3 (es) | 2012-02-08 |
| PL1603875T3 (pl) | 2011-12-30 |
| CA2518081A1 (en) | 2004-10-28 |
| ZA200507141B (en) | 2006-05-31 |
| EP1603875B1 (en) | 2011-09-21 |
| MXPA05009476A (es) | 2005-11-23 |
| BRPI0408092B1 (pt) | 2016-12-27 |
| WO2004092129A1 (en) | 2004-10-28 |
| US7271272B2 (en) | 2007-09-18 |
| KR100691735B1 (ko) | 2007-03-12 |
| EP1603875A1 (en) | 2005-12-14 |
| JP2006515371A (ja) | 2006-05-25 |
| JP4558709B2 (ja) | 2010-10-06 |
| US7687629B2 (en) | 2010-03-30 |
| NO20054541L (no) | 2005-10-03 |
| KR20060059942A (ko) | 2006-06-02 |
| KR100653334B1 (ko) | 2006-12-04 |
| UA82504C2 (uk) | 2008-04-25 |
| CN100366608C (zh) | 2008-02-06 |
| RU2005127868A (ru) | 2006-02-27 |
| US20070282107A1 (en) | 2007-12-06 |
| US20060173195A1 (en) | 2006-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO330470B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 4-aminometyl-3-alkoksyiminopyrolidinmetansulfonat, og mellomprodukter derav | |
| EP1068182B1 (en) | Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one | |
| EP1907377B1 (en) | A process for the preparation of almotriptan | |
| WO2022152090A1 (en) | Process for preparing (s)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl)-5-(methylamino)-1h-pyrazole-4-carboxamide | |
| MXPA00008335A (en) | Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one | |
| IL137828A (en) | Process for preparing protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |