WO2017063307A1 - 1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的制备方法及中间体 - Google Patents

1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的制备方法及中间体 Download PDF

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WO2017063307A1
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compound
acid
group
solvent
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PCT/CN2016/000565
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舒楚天
朱宁
王海波
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山东轩竹医药科技有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicine, and particularly relates to a preparation method of a 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate compound and a preparation thereof for preparing a 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate compound Intermediates.
  • Dihydropyridine calcium channel blockers are drugs used in the treatment of cardiovascular diseases since the 1970s, which selectively block L-type or/and T-type calcium channels by binding to protein receptors. The influx of Ca 2+ in the middle reduces the intracellular Ca 2+ concentration, thereby changing the cardiovascular function and protecting the heart and brain blood vessels. Dihydropyridine calcium channel blockers have high vascular selectivity, clear antihypertensive effect, wide application range, and are widely used in clinical practice, and have become the preferred antihypertensive drugs. L-type and T-type dual calcium channel blockers not only reduce blood pressure, but also slow tachycardia, reduce edema, and have cardioprotective effects (Hypertension. 2009; 53: 592-594).
  • Patent application WO2012146067A1 discloses Example Compound 16 with the specific structure:
  • Chemical name is 3-((S)-1-(3,3-diphenylpropyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)5-methyl(S)-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, which is developed by Shandong Xuanzhu Pharmaceutical Technology Co., Ltd., has a significant antihypertensive effect and can maintain long-lasting a 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivative having a L-type and T-type dual calcium channel block effect for the preparation of a hypotensive effect and for heart and kidney A protective drug.
  • the first step chiral resolution of the compound gives the compound (2) yield is only 18.6%
  • the second step chiral resolution of the compound gives the compound (4) yield is only 18.6%
  • the third step is to prepare the compound ( The reaction yield of 5) is 56%, and the yield of the two-step reaction is too low, which is not suitable for industrial production.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a novel preparation method of a 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivative, which can effectively increase the reaction yield and improve the purity of the product. . Further, the present invention provides an intermediate for the preparation of a 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivative.
  • 1,4 can be obtained in good yield.
  • An intermediate of a dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivative thereby increasing the yield of the 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivative.
  • high purity 1,4-dihydropyridine can be obtained by subjecting a crude product of a 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivative to a salt-forming treatment. 3,5-dicarboxylate derivative.
  • the present invention provides the following technical solutions:
  • the step of the purification treatment may include the following steps,
  • R 1 and R 4 are each independently selected from the group consisting of amino, cyano, and C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy C which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 Q 1 .
  • Q 1 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, carboxy or C 1-6 alkoxy;
  • R 2 is selected from C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl C 0-6 alkyl or 3-8 membered heterocyclic C 0-6 alkane which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 Q 2 Base, Q 2 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkyl or C substituted by 1 to 3 halogens 1-6 alkoxy group;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro or C 1-6 alkyl amide;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from a C 1-6 alkyl group or a C 3-8 cycloalkyl C 0-6 alkyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 Q 3 , and Q 3 is selected from the following one Group of groups: halogen, hydroxy, amino or C 1-6 alkoxy;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, aryl C 0-6 alkyl unsubstituted or substituted with 1 to 3 Q 4 , 3-8 a heterocyclic group C 0-6 alkyl, and R 7 and R 8 are not simultaneously hydrogen, and Q 4 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, C 1-6 alkyl , 1 to 3 halogen-substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkylamido;
  • n is selected from 1, 2 or 3, and when m is 2 or 3, R 3 may be the same or different;
  • n 1 and n 2 are each independently selected from an integer of 1 to 5, and n 1 and n 2 cannot be 2, 4 or 5 simultaneously;
  • p and q are each independently selected from 0, 1, 2 or 3, but when q is 0, R 7 and R 8 cannot be phenyl at the same time;
  • M is selected from the group consisting of monovalent alkali metal ions.
  • the efficiency of chiral resolution can be improved, and the yield of the intermediate used for preparing the 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivative can be improved, thereby increasing 1,4- Yield of dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivative.
  • the reaction conditions are simple and controllable, the production cost is lowered, and the production is industrially expanded. Further, the 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivative can be obtained in a high purity and a high yield by the method of the present invention.
  • Figure 1 is a high performance liquid chromatography (HPLC) chart of the crude product of the step (11) of Example 1.
  • Example 2 is a high performance liquid chromatography (HPLC) chart of the oil A in the step (13) of Example 1.
  • halogen as used in the present invention means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. It is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • C 1-6 alkyl group as used in the present invention means a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a C 1-4 alkyl group such as a C 2-4 alkyl group, C 2 2- 3- alkyl, C 1-3 alkyl, C 1-2 alkyl; such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-methyl Pentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethyl Butyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2, 2,
  • C 0-6 alkyl group as used in the present invention means a straight or branched alkyl group having 0 to 6 carbon atoms, and when the carbon number is 0, it represents a bond; preferably a C 0-4 alkyl group, C 0-3 alkyl, most preferably C 0-2 alkyl.
  • the "C 2-6 alkenyl group” as used in the present invention means a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms containing a double bond, and also includes a cyclic hydrocarbon group, preferably a C 2-4 alkenyl group, such as Vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-hexenyl, 2 a hexenyl group, a 3-hexenyl group, a cyclopropenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group or the like.
  • a cyclic hydrocarbon group preferably a C 2-4 alkenyl group, such as Vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-hexenyl, 2
  • C 2-6 alkynyl group as used in the present invention means a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms and a cyclic alkynyl group, preferably a C 2-4 alkynyl group.
  • a cyclic alkynyl group preferably a C 2-4 alkynyl group.
  • halogenated C 1-6 alkyl group refers to a group derived from one or more "halogen” substituted one or more hydrogen atoms on a "C 1-6 alkyl group", said "halogen” And “C 1-6 alkyl” are as defined above.
  • the "halogenated C 1-4 alkyl group” as used in the present invention means a specific example containing from 1 to 4 carbon atoms in the above examples.
  • C 1-6 alkoxy group and the "C 1-6 alkyl acylamino group” as used in the present invention mean a “C 1-6 alkyl-O-” group and a “C 1-6 alkyl group”, respectively.
  • C 1-4 alkoxy group and the "C 1-4 alkyl acylamino group” as used in the present invention mean a "C 1-4 alkyl-O-” group and a “C 1-4 alkyl group”, respectively.
  • C 3-8 cycloalkyl group as used in the present invention means a cycloalkane moiety of 3 to 8 carbon atoms which is removed by a hydrogen atom, preferably a C 3-7 cycloalkyl group, such as C. 5-7 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 5-6 cycloalkyl, etc.; examples thereof include, but are not limited to, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, 1-methylcyclobutyl, cyclopentyl , cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • aryl group as used in the present invention means a 6 to 10 membered monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring group such as a phenyl group, a naphthyl group or the like.
  • the "3-8 membered heterocyclic group" as used in the present invention means a 3 to 8 membered saturated, partially saturated or unsaturated cyclic group containing one or more, the same or different hetero atoms selected from the group consisting of Nitrogen, oxygen and sulfur, for example, a 3-6 membered heterocyclic group, etc., more preferably a 5-6 membered heterocyclic group; examples thereof include, but are not limited to, an oxiranyl group, a dioxiranyl group, a thietyl group.
  • the saturated heterocyclic group is preferably azacyclopropane, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, hydropyridinyl, piperidinyl, piperazinyl, ethylene oxide.
  • the "organic solvents" described in the present invention are each independently selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, alicyclic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, esters, ketones, glycol derivatives, and phenols. Classes, nitriles, amides, sulfones, sulfoxides, heteroaromatics, and mixtures thereof.
  • aromatic hydrocarbon solvent examples include, but are not limited to, benzene, toluene, and xylene; specific examples of the aliphatic hydrocarbon solvent include, but are not limited to, pentane, hexane, heptane, and octane; and specific examples of the alicyclic hydrocarbon solvent include It is not limited to: cyclopentane, cyclohexane; specific examples of halogenated hydrocarbon solvents include, but are not limited to: dichloromethane, chloroform, chlorobenzene, dichlorobenzene; specific examples of alcohol solvents include, but are not limited to: methanol, ethanol, and different Propyl alcohol, tert-butanol, tert-amyl alcohol, tert-hexanol; specific examples of the ether solvent include, but are not limited to, tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, propylene
  • aprotic solvent as used in the present invention means a solvent which cannot give a proton in a reaction system, and is also called an aprotic solvent. It is divided into an aprotic non-polar solvent and an aprotic polar solvent.
  • aprotic non-polar solvents include, but are not limited to, benzene, carbon tetrachloride, and the like; specific examples of aprotic polar solvents include, but are not limited to, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, diethyl ether, chlorobenzene, acetonitrile, Dimethyl sulfoxide, N,N-dimethylformamide, acetone, hexamethylphosphoric triamide (HMPA), 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), and the like.
  • HMPA hexamethylphosphoric triamide
  • DI 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone
  • the "organic acid” as used in the present invention means an organic compound having an acidity.
  • the organic acid is classified into a carboxylic acid, a halogenated acid, a hydroxy acid, a keto acid, an amino acid, a sulfonic acid, a sulfinic acid, a sulfuric acid, a phenolic acid or the like.
  • Specific examples of the carboxylic acid include, but are not limited to, formic acid, (ice) acetic acid, benzoic acid, salicylic acid, caffeic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, ascorbic acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, horse.
  • halogenated acid include, but are not limited to, trifluoroacetic acid, dichloroacetic acid, bromobutyric acid, etc.
  • hydroxy acid include, but are not limited to, lactic acid, glycolic acid, propionic acid, carnitine, almond Acid, mevalonic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, etc.
  • keto acid include, but are not limited to: pyruvic acid, oxaloacetic acid, acetoacetic acid, 3-butyric acid, ⁇ -ketoglutaric acid, etc.
  • Specific examples include, but are not limited to, aspartic acid (Asp), glutamic acid (Glu), etc.
  • sulfonic acid include, but are not limited to, methanesulfonic acid, dodecylbenzenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene Sulfonic acid, trifluoromethanesul
  • the "mineral acid” as used in the present invention means an inorganic compound capable of dissociating hydrogen ions.
  • the inorganic acid is classified into a hydrohalic acid, an oxo acid, an oxo acid, a complex acid, a mixed acid, a super acid, a peroxyacid, a superoxyacid, or a ozone acid.
  • hydrohalic acids include, but are not limited to, hydrochloric acid (hydrochloric acid), Hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid; specific examples of oxoacids include, but are not limited to: normal acid, ortho acid, meta acid, acid, acid, acid, acid, peroxyacid, homopoly acid , heteropoly acid, acid substitution, acid replacement, etc., the positive acid is selected from the group consisting of iodic acid, silicic acid, chromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, chloric acid, molybdic acid, boric acid, lead acid, arsenic acid, titanic acid, carbonic acid, ferric acid.
  • tungstic acid nitric acid, selenic acid, stannic acid, bromic acid, decanoic acid
  • the original acid is selected from the group consisting of ortho silicic acid, orthophosphoric acid, orthosulfuric acid, orthocarbonic acid
  • the partial acid is selected from the group consisting of metasilicate, metaboric acid, and meta-aluminate.
  • metaperiodic acid metaphosphoric acid
  • acid acid selected from the group consisting of sulfurous acid, phosphorous acid, nitrous acid, chlorous acid, chromic acid
  • hypobasic acid selected from hypochlorous acid, hypobromous acid, hyposulfuric acid, hypophosphorous acid, etc.
  • the acid is selected from the group consisting of perchloric acid, perbromic acid, periodic acid, permanganic acid, etc.
  • the acid is selected from the group consisting of dithionous acid, tetrathiocyanic acid, hypophosphoric acid, etc.
  • the peroxyacid is selected from the group consisting of peroxymonosulfuric acid and peroxodisulfuric acid.
  • peroxydicarbonic acid, perboric acid, percarbonic acid, etc. the same polyacid is selected from the group consisting of dimolybdic acid, dodecyl tungstic acid, tetravanadic acid, dichromic acid, tetraboric acid, pyrosilicate, pyrophosphoric acid, triphosphoric acid, pyrosulfuric acid, Sulfuric acid, pyroarsenic acid, pyriodoxy acid, etc.; heteropoly acid is selected from the group consisting of phosphomolybdic acid, phosphotungstic acid, dodecaluminum silicic acid, dodecatropous acid, etc.; the acid is selected from the group consisting of perthiocarbonic acid and thiosulfuric acid.
  • the substituted acid is selected from the group consisting of chlorosulfonic acid, fluorosulfonic acid, monofluorophosphoric acid, etc.
  • specific examples of the oxoacid include, but are not limited to, hydrofluoric acid, hydrochloric acid (hydrochloric acid), hydrobromic acid, hydrogen Iodonic acid, hydrogen azide acid, hydrogen sulfuric acid, hydrocyanic acid, thiocyanic acid, cyanic acid, isocyanic acid, retinoic acid, etc.
  • specific examples of complexing acids include, but are not limited to, fluoroboric acid, fluorosilicic acid, fluorophosphoric acid, Hexahydroferric acid, tetrahydroxyketo acid, dichloroketone acid, etc.; aqua regia, fluoroindole sulfonic acid, carboronic acid, and the like.
  • the bases of the present invention are each independently selected from at least one of an organic base and an inorganic base.
  • the "organic base” means an organic compound having a basicity.
  • the organic base is classified into an amino group-containing amine compound, an alcohol alkali metal salt, an alkyl metal lithium compound, a lithium amide compound, a nitrogen-containing heterocyclic compound, an organic base which provides a hydroxide, an amino acid, and the like.
  • the amine compound is selected from the group consisting of aliphatic amines such as N,N-diisopropylethylamine, methylamine, ethylamine, dimethylamine, diethylamine, triethylamine, ethylenediamine, isopropylamine, dibenzyl.
  • DBU 1,8-diazabicycloundec-7-ene
  • DBN 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-5-decene
  • organic base providing a hydroxide include, but are not limited to, tetramethylammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide, choline hydroxide, and the like; specific examples of the amino acid include, but are not limited to, lysine (Lys), Arginine (Arg), histidine (His) and the like.
  • the "inorganic base” as used in the present invention refers to an inorganic substance capable of giving a lone pair of electrons, usually containing no carbon element, generally a compound formed by a metal ion or an ammonium ion and a hydroxide ion, and specific examples include but not Limited to: sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium hydride, ammonium hydroxide, lithium hydroxide as alkali metal hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, as alkaline earth metal hydroxide Calcium hydroxide, magnesium hydroxide, barium hydroxide, ammonia, and the like.
  • the “amount of catalyst” as used in the present invention means the amount of catalyst commonly used in chemical reactions. For example, it can be less than one equivalent in a chemical reaction.
  • the acid gas described in the present invention is at least one selected from the group consisting of hydrogen halide, hydrogen sulfide, carbon dioxide, sulfur dioxide, sulfur trioxide, and nitrogen dioxide.
  • Chiral resolution can be carried out using methods well known in the art, such as crystallization resolution, chemical methods, enzymatic hydrolysis, chiral chromatography, and the like. In the present invention, a chemical method is preferably used.
  • the chiral alkali resolving agent is selected from the group consisting of quinidine, quinine monohydrochloride dihydrate, At least one of cinchonidine and cinchonine.
  • the chiral acid resolving agent is at least one selected from the group consisting of D-(+)-di-p-methylbenzoyltartaric acid, D-tartaric acid, D-mandelic acid, and D-(+)-camphorsulfonic acid.
  • natural cooling means natural cooling which is placed at room temperature without applying an ice bath or the like.
  • the present invention relates to the following.
  • the step of the purification treatment comprises the following steps,
  • R 1 and R 4 are each independently selected from the group consisting of amino, cyano, and C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy C which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 Q 1 .
  • Q 1 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, carboxy or C 1-6 alkoxy;
  • R 2 is selected from C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl C 0-6 alkyl or 3-8 membered heterocyclic C 0-6 alkane which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 Q 2 Base, Q 2 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkyl or C substituted by 1 to 3 halogens 1-6 alkoxy group;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro or C 1-6 alkyl amide;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from a C 1-6 alkyl group or a C 3-8 cycloalkyl C 0-6 alkyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 Q 3 , and Q 3 is selected from the following one Group of groups: halogen, hydroxy, amino or C 1-6 alkoxy;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, aryl C 0-6 alkyl unsubstituted or substituted with 1 to 3 Q 4 , 3-8 a heterocyclic group C 0-6 alkyl, and R 7 and R 8 are not simultaneously hydrogen, and Q 4 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, C 1-6 alkyl , 1 to 3 halogen-substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkylamido;
  • n is selected from 1, 2 or 3, and when m is 2 or 3, R 3 may be the same or different;
  • n 1 and n 2 are each independently selected from an integer of 1 to 5, and n 1 and n 2 cannot be 2, 4 or 5 at the same time;
  • p and q are each independently selected from 0, 1, 2 or 3, but when q is 0, R 7 and R 8 cannot be phenyl at the same time;
  • M is selected from the group consisting of monovalent alkali metal ions.
  • R 1 and R 4 are each independently selected from C 1-4 alkyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 Q 1 , and Q 1 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, amino, A Oxy or ethoxy.
  • R 2 is selected from C 1-4 alkyl groups which are unsubstituted or substituted with 1 to 3 Q 2 and Q 2 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, methoxy.
  • R 3 is selected from hydrogen, chloro or nitro.
  • R 5 is selected from methyl or ethyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 Q 3 and Q 3 is selected from fluoro, chloro, hydroxy or amino.
  • R 6 is selected from methyl unsubstituted or substituted with 1 to 3 Q 3 and Q 3 is selected from fluoro, chloro, hydroxy or amino.
  • R 7 and R 8 are each independently selected from hydrogen, phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents Q 4 , benzyl, pyridyl, pyrimidinyl, furanyl , thienyl, thiazolyl or pyrrolyl, and R 7 and R 8 are not hydrogen at the same time.
  • Q 4 is selected from fluoro, chloro, hydroxy, amino, methyl, trifluoromethyl or methoxy.
  • n 1 is 1, and n 2 is 1, 2 or 3.
  • n 1 is 1 or 2
  • n 2 is 1.
  • p and q are each independently selected from 0, 1 or 2, and when q is 0, R 7 and R 8 are not simultaneously phenyl.
  • M is selected from the group consisting of sodium ions or potassium ions.
  • the compound of Formula 5 has a structure represented by the following Formula 5':
  • a chiral base resolving agent is added to the alcohol solution of the compound of the formula 1 under heating to carry out chiral resolution.
  • the heating condition in the step (1) is heating to 30-70 ° C until the reaction liquid is clarified.
  • the molar ratio of the compound of Formula 1 to the chiral base resolving agent is from 1:0.2 to 1:5.
  • the temperature of the reaction system is lowered to 0 to 60 ° C to precipitate a solid.
  • the stirring is continued for 0.5 to 20 hours after the precipitation of the solid.
  • the compound represented by Formula 2 is obtained from the solid by using an acid solution.
  • the molar ratio of the compound represented by the formula 1 to the chiral alkali resolving agent is 1:0.5 to 1:3, and the system temperature is lowered to 5 to 50 °C. After the solid precipitated, stirring was continued for 2 to 15 hours. In one embodiment of the present invention, in the step (1), the molar ratio of the compound represented by the formula 1 to the chiral alkali resolving agent is 1:0.6 to 1:2, and the system temperature is lowered to 10 to 50 °C. After the solid precipitated, stirring was continued for 3 to 12 hours.
  • the system in the step (1), after the reaction is completed, the system is cooled to 40 ° C, and then cooled to 15 ° C with a low temperature bath to precipitate a solid.
  • a low temperature bath such as an ice bath to precipitate a solid.
  • a chiral acid resolving agent is added to the alcohol solution of the compound of the formula 3 under heating to carry out chiral resolution.
  • the heating condition in step (2) is heating to 50-70 °C.
  • the molar ratio of the compound of Formula 3 to the chiral acid resolving agent is from 1:0.2 to 1:5.
  • the temperature is lowered to -20 to 45 ° C to precipitate a solid.
  • the solid is precipitated and then stirred for 0.5 to 20 hour.
  • the precipitated solid is recrystallized with an organic solvent.
  • the compound represented by Formula 4 is obtained from the solid by using an alkali solution.
  • the molar ratio of the compound represented by the formula 3 to the chiral acid resolving agent is 1:0.8 to 1:3, and the temperature is lowered to -10 to 30 °C. After the solid precipitated, stirring was continued for 0.5 to 15 hours.
  • the molar ratio of the compound represented by the formula 3 to the chiral acid resolving agent is 1:1 to 1:2, and the temperature is lowered to -5 to 20 ° C. After the solid precipitated, stirring was continued for 1 to 12 hours.
  • a chiral acid resolving agent is added to the ethanol solution of the compound of the formula 3 for chiral resolution.
  • a compound represented by Formula 4 is added to an aprotic solution of the compound represented by Formula 2 to prepare a compound represented by Formula 5.
  • the molar ratio of the compound of Formula 4 to the compound of Formula 2 is from 10:0.01 to 0.1:10.
  • a base is added to the reaction mixture.
  • the base is an organic base.
  • an organic base is added to the organic solution of the compound of the formula 5 to obtain a compound of the formula 6 or a solvent compound thereof.
  • the molar ratio of the compound of the formula 5 to the organic base is from 1:0.01 to 1:5.
  • the reaction temperature is -10 to 120 °C.
  • the reaction time is from 0.05 to 30 hours.
  • the molar ratio of the compound represented by the formula 5 to the organic base is 1:0.05 to 1:3, the reaction temperature is -5 to 90 ° C, and the reaction time is 0.1 to 25 hours.
  • the molar ratio of the compound represented by the formula 5 to the organic base is 1:0.1 to 1:2, the reaction temperature is 0 to 80 ° C, and the reaction time is 0.2. ⁇ 20 hours.
  • an organic solution of the compound of the formula 6 or a solvent compound thereof is reacted with an acid gas to obtain a purified compound represented by the formula 5.
  • the reaction temperature is -15 to 80 °C.
  • the reaction time is from 0.01 to 20 hours.
  • an organic solution of the compound of the formula 6 or a solvent compound thereof is obtained before the organic solution of the compound of the formula 6 or a solvent compound thereof is reacted with an acid gas.
  • the pH is adjusted to 3.0 to 7.5, the reaction temperature is -10 to 50 ° C, and the reaction time is 0.05 to 10 hours.
  • the temperature is adjusted to 3.8 to 7, the reaction temperature is -5 to 30 ° C, and the reaction time is 0.1 to 3 hours.
  • step (3) comprises the following steps
  • a catalytic amount of a catalyst N,N-dimethylformamide is added, followed by the addition of oxalyl chloride.
  • the molar ratio of oxalyl chloride to the compound of formula 2 is from 10:0.1 to 0.1:10;
  • oxalyl chloride in the step (3a), oxalyl chloride is added to the reaction system at -15 to 30 ° C, and the molar ratio of the oxalyl chloride to the compound represented by the formula 2 is 6:0.5 to 0.5:6. . In one embodiment of the present invention, in the step (3a), oxalyl chloride is added to the reaction system at -10 to 15 ° C, and the molar ratio of the oxalyl chloride to the compound represented by the formula 2 is 6:0.5 to 0.5:6. .
  • the molar ratio of the compound represented by the formula 4 to the compound represented by the formula 2 is from 8:0.1 to 0.1:8, and the molar ratio of the base to the compound represented by the formula 2 The ratio is from 10:0.1 to 0.1:10, and the temperature is raised to 5 to 40 °C while reacting.
  • the molar ratio of the compound represented by the formula 4 to the compound represented by the formula 2 is 5:0.2 to 0.2:5, and the molar ratio of the base to the compound represented by the formula 2 The ratio was 8:0.2 to 0.2:8, and the temperature was raised to 10 to 40 °C while reacting.
  • the step (4a) further comprises the steps of: 1 cooling the reaction system comprising the compound of the formula 6 or a solvent compound thereof to 10 to 35 ° C to precipitate a solid; 2 adding one or A plurality of poor solvent-soluble solids which do not easily dissolve the compound of the formula 6 or a solvent thereof to obtain a compound represented by the formula 6 or a solvent compound thereof.
  • the step (4b) further comprises the steps of: 1 reacting an organic solution of the compound of the formula 6 or a solvent compound thereof with an acid gas, and then adding the reaction system to a dilute acid to precipitate Solid; 2 filtration; 3 washing with water to obtain formula 5 The compound shown.
  • the poor solvent which does not easily dissolve the compound represented by Formula 6 or a solvent compound thereof is at least one selected from the group consisting of n-hexane, n-heptane, diethyl ether, petroleum ether, and methyl tert-butyl ether.
  • the dilute acid described in the step (4b) is selected from the group consisting of 0.5% to 1% (w/w) of dilute hydrochloric acid, 0.5% to 1% (w/w) of hydrobromic acid, One or more of nitric acid or trifluoroacetic acid. Wherein, the concentration of the nitric acid is 0.01% to 1% (w/w).
  • the concentration of the trifluoroacetic acid is from 0.01% to 1% (w/w).
  • the pH adjusting agent in the step (4b) is at least one selected from the group consisting of hydrogen halides, specifically hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, and may be used in the form of a solution of a hydrohalic acid, for example, A hydrogen fluoride solution, a hydrogen chloride solution, a hydrogen bromide solution, or a hydrogen iodide solution.
  • the concentration of the solution may be a concentration conventionally used in the art, and may be, for example, 0.5 to 3.0 mol/L.
  • the step of obtaining the compound of formula 5 can be repeated a plurality of times (4a) to (4b) to obtain a compound of formula 5 of higher purity.
  • a method for producing a compound of the formula 5 of the present invention or a salt thereof comprises the following steps:
  • the compound represented by Formula 1 is dissolved in an alcohol solvent, and a chiral base resolving agent is added.
  • the molar ratio of the compound represented by Formula 1 to the chiral base resolving agent is 1:0.2 to 1:5, and heating is carried out. Stir the reaction system until the system is clarified. After the temperature of the system is lowered to 0-60 ° C, the solid is precipitated and stirring is continued for 0.5-20 hours, and the obtained solid is dissolved in the acid solution to obtain the compound represented by Formula 2;
  • a pH adjuster is added to adjust the pH to a weakly acidic condition, and the reaction mixture solution is concentrated to dissolve the concentrate in an alcohol solvent.
  • the reaction with an acid gas is carried out at a reaction temperature of -15 to 80 ° C and a reaction time of 0.01 to 20 hours to obtain a compound represented by the formula 5.
  • the method of the invention comprises the steps of:
  • the compound represented by Formula 1 is dissolved in an alcohol solvent, and a chiral base resolving agent is added.
  • the molar ratio of the compound represented by Formula 1 to the chiral base resolving agent is 1:0.6 to 1:1.5, and heating is carried out.
  • the reaction is stirred until the system is clarified. After the temperature of the system is lowered to 10 to 45 ° C, the solid is further stirred and stirred for 6 to 10 hours, and the obtained solid is dissolved in a mineral acid solution to obtain a compound represented by Formula 2.
  • a pH adjuster is added to adjust the pH to 4 to 6, the reaction mixture solution is concentrated, and the concentrate is dissolved in an alcohol solvent. , reacting with an acid gas, the reaction temperature is 0 to 30 ° C, the reaction time is 0.2 to 2 hours, and the obtained reaction system is added to 0.5% to 1% of dilute hydrochloric acid or 0.5% to 1% of hydrobromic acid. The solid was precipitated, and the solid was washed with water to give a compound of formula 5.
  • the method of preparing the compound of Formula 5' includes the following steps:
  • the molar ratio of the compound of the formula 4' to the compound of the formula 2' is 1:1, and after the addition, N,N-diisopropylethylamine is dropped into the reaction flask, N,N-diiso
  • the molar ratio of propylethylamine to the compound of the formula 2' is 2:1, and the temperature is raised to 25 ° C for 1 to 2 hours to obtain a crude compound of the formula 5'.
  • each group is as described above.
  • the compound represented by Formula 6 of the present invention is preferably the following compound.
  • examples of the solvate of the compound include solvates such as acetone, 2-butanol, 2-propanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, and diethyl ether.
  • solvates such as acetone, 2-butanol, 2-propanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, and diethyl ether.
  • a non-toxic and water-soluble hydrate or solvate for example, ethanol or the like
  • the compounds and intermediates of the present invention can be isolated and purified by methods well known to those skilled in the art of organic synthesis.
  • Examples of conventional methods for isolating and purifying a compound may include, but are not limited to, chromatography on a solid support (for example, silica gel, alumina or silica derived from an alkylsilane), and recrystallization at high or low temperature ( Pretreatment with activated carbon), thin layer chromatography, distillation under various pressures, vacuum sublimation, grinding, for example, the method described below: "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Furniss Et al., pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England.
  • the yield of the compound represented by Formula 2 can be increased from the compound of Formula 1 to at least 30%.
  • the yield of the compound represented by Formula 4 can be increased from the compound of Formula 3 to 30%.
  • the yield of the compound represented by Formula 5 as the target product can be increased to at least 75% by the method of the present invention. Also, the purity of the target compound can be increased to at least 97%.
  • a toluene solution of diisobutylaluminum hydride (1 mol/L, 12 L) was added to the reaction vessel, and the temperature was lowered to -20 ° C with stirring, and ethyl 3,3-diphenylpropionate (1 kg, 3.94 mol) was slowly added dropwise.
  • the toluene solution (2L) was added dropwise, and the reaction was carried out at 25 ° C for 12 hours. The reaction was completely monitored by TLC.
  • the reaction was cooled to -20 ° C, and water (650 mL) was slowly added to quench, and the hydrochloric acid slowly added after the colloid appeared (2 mol / L, 18L), after stirring for 20 minutes until the reaction system is clarified, the aqueous phase is separated, and the organic phase is washed once with saturated brine (10 L) and evaporated to dryness to give the product.
  • the product tracking detection analysis results are as follows:
  • Test product the crude product of the step (11) of Example 1, the oil A of the step (13) of Example 1 (the compound of the formula 5', the free compound)
  • the retention time of the crude product is 20.935 minutes
  • the retention time (retention time) of the oil A (formula 5' compound) obtained after the potassium salt is released is At 20.929 minutes
  • the impurity peak area was significantly reduced, which indicated that the purity of the crude product obtained after the chiral resolution of the intermediate was only 75%, and the purity of the oil A (formula 5' compound) increased to 97% after salt formation. . From this, it is understood that the purity of the target compound (the compound of the formula 5') can be greatly improved by the salt formation reaction, and the impurities can be lowered.
  • the structure of the compound of formula 5' can be further determined by nuclear magnetic resonance spectroscopy.
  • Patent application WO2012146067A1 obtains a single configuration intermediate by a two-step chiral resolution reaction, and the final synthesis reaction is carried out when the single configuration intermediate obtained after the separation is carried out, and the finally obtained product contains chiral impurities, target compound (
  • the purity of the compound of the formula 5' is only 75%.
  • the salty reaction of the present invention increases the purity of the target chiral molecule (the compound of the formula 5'), the purity is increased to 97%, and the chiral impurities are reduced to the target chiral molecule. The effect of activity.
  • the target compound 3-((S)-1-(3,3-diphenylpropyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)5-methyl(S)-2,6 was prepared by the method of the invention.
  • -Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate which improves the yield of the two-step chiral resolution reaction
  • patent application WO2012146067A1 The two-step yield of the compound of the formula 2 prepared by the compound of the formula 1 and the compound of the formula 4 prepared by the compound of the formula 3 described above were both increased to 18.6% to 30%.
  • 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivative of the present invention 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate can be prepared in high purity and high yield. Acid ester derivative.
  • the process of the present invention can be applied to large-scale industrial production of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives.

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Abstract

本发明提供一种1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯化合物的制备方法及用于制备1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯化合物的中间体。通过本发明的方法，可以提高手性拆分的效率，提高用于制备1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的中间体的产率，从而提高1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的产率。本发明的方法适合工业上大规模生产1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯化合物。

Description

1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的制备方法及中间体 技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯化合物的制备方法及用于制备1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯化合物的中间体。
背景技术
二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂是20世纪70年代以来用于治疗心血管疾病的药物，其通过与蛋白受体结合，选择性地阻滞L-型或/和T-型钙离子通道中Ca2+内流，减少细胞内Ca2+浓度，从而改变心血管功能，对心、脑血管起到保护作用。二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂具有高度的血管选择性，降压效果明确，适用范围广，在临床上被广泛应用，已成为首选降压药物。L-型和T-型双重钙离子通道阻滞剂既具有降低血压作用，又能减慢心动过速、降低水肿发生，具有心脏、肾脏保护作用(Hypertension.2009；53：592-594)。
专利申请WO2012146067A1公开实施例化合物16，具体结构为：
Figure PCTCN2016000565-appb-000001
化学名为3-((S)-1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)5-甲基(S)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，是由山东轩竹医药科技有限公司研发的降压效果显著并能维持长效降压效果的具有L-型和T-型双重钙离子通道阻滞作用的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物，用于制备具有降压作用并对心脏和肾脏具有保护作用的药物。
在专利申请WO2012146067A1公开的化合物16的具体制备方法如下：
Figure PCTCN2016000565-appb-000002
其中第一步手性拆分化合物得到化合物(2)的产率仅为18.6％，第二步手性拆分化合物得到化合物(4)的产率也仅为18.6％，第三步制备化合物(5)的反应产率为56％，两步反应产率过低，不适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的一种新型的制备方法，该方法可以有效提高反应产率、并且提高产物的纯度。另外，本发明还提供用于制备1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的中间体。
本发明人经过深入地研究，结果发现，通过控制用于制备1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的中间体的制备条件，可以收率良好地得到1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的中间体，从而提高1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的产率。另外，本发明人发现，通过将1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的粗产物进行成盐处理来纯化，可以得到高纯度的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物。
具体而言，本发明提供以下技术方案：
1.下式5所示的化合物或其盐的制备方法(以下，有时简称为“本发明的方法”)：
Figure PCTCN2016000565-appb-000003
其特征在于，包括下列步骤：
(1)将式1所示的化合物进行手性拆分，制备式2所示的化合物，
Figure PCTCN2016000565-appb-000004
(2)将式3所示的化合物进行手性拆分，制备式4所示的化合物，
Figure PCTCN2016000565-appb-000005
(3)使式2所示的化合物与式4所示的化合物反应，制备式5所示化合物，
Figure PCTCN2016000565-appb-000006
(4)对步骤(3)中所得的式5所示的化合物进行纯化处理，所述纯化处理的步骤可以包括以下步骤，
(4a)使式5所示的化合物与碱反应，制备式6所示的化合物或其溶剂化合物，
Figure PCTCN2016000565-appb-000007
(4b)在酸性条件下对式6所示的化合物或其溶剂化合物进行处理，得到经纯化的式5所示的化合物，
Figure PCTCN2016000565-appb-000008
2.式6所示的化合物及其溶剂化合物，具有如下所示的结构：
Figure PCTCN2016000565-appb-000009
其中，在上述1和2中，
R1和R4各自独立地选自下列一组基团：氨基，氰基，以及未被取代或被1至3个Q1取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-3烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，且其中的碳原子可以任选被1～3个O、S(O)x、N(H)x、NCH3或C(O)替换，其中x选自0、1或2；Q1选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，氰基，羧基或C1-6烷氧基；
R2选自未被取代或被1至3个Q2取代的C1-6烷基、C3-8环烷基C0-6烷基或3-8元杂环基C0-6烷基，Q2选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，以及被1至3个卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3选自下列一组基团：氢，卤素，羟基，氰基，硝基或C1-6烷基 酰胺基；
R5和R6各自独立地选自未被取代或被1至3个Q3取代的C1-6烷基或C3-8环烷基C0-6烷基，Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基或C1-6烷氧基；
R7和R8各自独立地选自下列一组基团：氢，C1-6烷基，未被取代或被1至3个Q4取代的芳基C0-6烷基、3-8元杂环基C0-6烷基，且R7和R8不同时为氢，Q4选自下列一组基团：卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，C1-6烷基，1至3个卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基酰胺基；
m选自1、2或3，当m为2或3时，R3可以相同或不同；
n1和n2各自独立地选自1至5的整数，且n1和n2不能同时为2、4或5；以及
p和q各自独立地选自0、1、2或3，但当q为0时，R7和R8不能同时为苯基；
M选自一价碱金属离子。
发明效果
通过本发明的方法，可以提高手性拆分的效率，提高用于制备1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的中间体的产率，从而提高1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的产率。另外，通过本发明的方法，使得反应条件简单可控，降低生产成本，适于工业上扩大生产。并且，通过本发明的方法，可以以高纯度、高收率得到1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物。
附图说明
图1为实施例1步骤(11)粗品产物的高效液相色谱(HPLC)图。
图2为实施例1步骤(13)油状物A的高效液相色谱(HPLC)图。
具体实施方式
[定义]
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。优选为氟原子、氯原子。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，优选C1-4烷基，例如C2-4烷基，C2-3烷基，C1-3烷基，C1-2烷基；如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基等。优选C1-4烷基。本发明所述“C1-4烷基”指含有1-4个碳原子上述实施例。
本发明所述的“C0-6烷基”表示含有0至6个碳原子的直链或支链烷基，当碳数为0时，表示一个键；优选C0-4烷基，C0-3烷基，最优选C0-2烷基。
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2～6的直链或支链的，也包括环状的烃基，优选C2-4烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、环丙烯基、环戊烯基、环己烯基等。
本发明所述的“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2～6的直链或支链的，也包括环状的炔基，优选C2-4炔基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基、环己炔基等。
本发明所述的“卤代C1-6烷基”指一至多个“卤素”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“卤代C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”、“C1-6烷基酰氨基”分别是指“C1-6烷基-O-”基团、“C1-6烷基-C(O)-NH-”基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。优选“C1-4烷氧基”、“C1-4烷基酰氨基”。
本发明所述的“C1-4烷氧基”、“C1-4烷基酰氨基”分别是指“C1-4烷基-O-”基团、“C1-4烷基-C(O)-NH-”基团，其中“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C3-8环烷基”是指3～8个碳原子的环烷烃部分去除一个氢原子衍生的一价环状烷基，优选C3-7环烷基，例如C5-7环烷基，C3-6环烷基，C5-6环烷基等；其实例包括但不限于例如环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本发明所述的“芳基”是指6～10元单环或双环芳香烃环基团，例如苯基、萘基等。
本发明所述的“3-8元杂环基”是指含有一或多个、相同或不同杂原子的3～8元饱和、部分饱和或不饱和环状基团，所述杂原子选自氮、氧和硫，例如3-6元杂环基等，更优选5-6元杂环基；其实例包括但不限于环氧乙烷基、二氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氧氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、1，2-二氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1，2-二硫杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、1，2-二氮杂环丁烷基、氮杂环丁二烯基、1，2-二氮杂环丁烯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、2，5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、二氢吡咯基、吡咯烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基、1，2-二硫杂环戊烯基、1，3-二硫杂环戊烷基、咪唑基、4，5-二氢咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、4，5-二氢吡唑基、吡唑烷基、噁唑基、4，5-二氢噁唑基、异噁唑基、4，5-二氢异噁唑基、2，3-二氢异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噻唑基、4，5-二氢噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3，4-二氢-2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢吡喃基、4H-吡喃-4-酮基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、氢化吡啶酮基、哌啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、1，4-二硫杂环己二烯基、1，4-氧硫杂环己二烯基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-氧硫杂环己烷基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3- 噁嗪基、2H-1，4-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基、吗啉基、2H-1，3-噻嗪基、4H-1，3-噻嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪基、6H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、4H-1，4-噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、1，4-二氧杂环辛三烯基、氮杂环庚三烯基、1，2-二氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、1，4-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯基等。其中饱和的杂环基优选氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、氢化吡啶酮基、哌啶基、哌嗪基、环氧乙烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二硫杂环戊烷基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-氧硫杂环己烷基、氧氮杂环丙烷基、吗啉基等，不饱和的杂环基优选吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基和噻二唑基等。
本发明所述的“有机溶剂”各自独立地选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物类、酚类、腈类、酰胺类、砜类、亚砜类、杂芳烃类和它们的混合物。芳香烃类溶剂具体实例包括但不仅限于：苯、甲苯、二甲苯；脂肪烃类溶剂具体实例包括但不仅限于：戊烷、己烷、庚烷、辛烷；脂环烃类溶剂具体实例包括但不仅限于：环戊烷、环己烷；卤化烃类溶剂具体实例包括但不仅限于：二氯甲烷、氯仿、氯苯、二氯苯；醇类溶剂具体实例包括但不仅限于：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、叔己醇；醚类溶剂具体实例包括但不仅限于：四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、环氧丙烷；酯类溶剂具体实例包括但不仅限于：乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、乙酸丙酯；酮类溶剂具体实例包括但不仅限于：丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮；二醇衍生物类溶剂具体实例包括但不仅限于：乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚；酚类溶剂具体实例包括但不仅限于：苯酚、对甲苯酚；腈类溶剂具体实例包括但不仅限于：乙腈、丙腈；酰胺类溶剂具体实例包括但不仅限于：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙 酰胺；砜类溶剂具体实例包括但不仅限于：二甲砜、苯乙砜、二乙砜、二苯基砜、环丁砜；亚砜类溶剂具体实例包括但不仅限于：二甲基亚砜、二乙基亚砜、苄基亚砜；杂芳烃类溶剂具体实例包括但不仅限于：吡啶。
本发明所述的“非质子溶剂”是指在反应体系中不能给出质子的溶剂，又称质子惰性溶剂。其分为非质子非极性溶剂、非质子极性溶剂。非质子非极性溶剂具体实例包括但不仅限于：苯、四氯化碳等；非质子极性溶剂具体实例包括但不仅限于：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、氯苯、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、六甲基磷酰三胺(HMPA)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)等。
本发明所述的“有机酸”是指具有酸性的有机化合物。有机酸分为羧酸、卤代酸、羟基酸、酮酸、氨基酸、磺酸、亚磺酸、硫羧酸、酚酸等。羧酸具体实例包括但不仅限于：甲酸、(冰)乙酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸、草酸、丙二酸、丁二酸、抗坏血酸、枸橼酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等；卤代酸具体实例包括但不仅限于：三氟乙酸、二氯乙酸、溴丁酸等；羟基酸具体实例包括但不仅限于：乳酸、乙醇酸、丙醇二酸、肉碱、扁桃酸、甲羟戊酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸等；酮酸具体实例包括但不仅限于：丙酮酸、草酰乙酸、乙酰乙酸、3-丁酮酸、α-酮戊二酸等；氨基酸具体实例包括但不仅限于：天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)等；磺酸具体实例包括但不仅限于：甲磺酸、十二烷基苯磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等；亚磺酸具体实例包括但不仅限于：甲亚磺酸、苯亚磺酸等；硫羧酸含有巯基(-SH)的有机酸(巯基是由氢和硫两种元素组成的一价原子团)，具体实例包括但不仅限于：甲硫醇、苯硫酚、硫代乙酸等；酚酸具体实例包括但不仅限于：苯酚、对羟基苯甲酸、龙胆酸、原儿茶酸、香草酸、没食子酸、均苯三酚酸等。
本发明所述的“无机酸”是指能解离出氢离子的无机化合物。无机酸分为氢卤酸、含氧酸、无氧酸、络合酸、混酸、超酸等、过氧酸、超氧酸、臭氧酸。氢卤酸具体实例包括但不仅限于：盐酸(氢氯酸)、 氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸；含氧酸具体实例包括但不仅限于：正酸、原酸、偏酸、亚酸、次酸、高酸、连酸、过氧酸、同多酸、杂多酸、代酸、取代酸等，正酸选自碘酸、硅酸、铬酸、硫酸、磷酸、氯酸、钼酸、硼酸、铅酸、砷酸、钛酸、碳酸、铁酸、钨酸、硝酸、硒酸、锡酸、溴酸、锗酸；原酸选自原硅酸、原磷酸、原硫酸、原碳酸等；偏酸选自偏硅酸、偏硼酸、偏铝酸、偏高碘酸、偏磷酸；亚酸选自亚硫酸、亚磷酸、亚硝酸、亚氯酸、亚铬酸；次酸选自次氯酸、次溴酸、次硫酸、次磷酸等；高酸选自高氯酸、高溴酸、高碘酸、高锰酸等；连酸选自连二亚硫酸、连四硫酸、连二磷酸等；过氧酸选自过一硫酸、过二硫酸、过二碳酸、过硼酸、过碳酸等；同多酸选自二钼酸、十二钨酸、四钒酸、重铬酸、四硼酸、焦硅酸、焦磷酸、三磷酸、焦硫酸、焦亚硫酸、焦砷酸、焦高碘酸等；杂多酸选自磷钼酸、磷钨酸、十二钼硅酸、十二钨硼酸等；代酸选自过硫代碳酸、硫代硫酸钠、硫代碳酸等；取代酸选自氯磺酸、氟磺酸、单氟磷酸等；无氧酸具体实例包括但不仅限于：氢氟酸、盐酸(氢氯酸)、氢溴酸、氢碘酸、氢叠氮酸、氢硫酸、氢氰酸、硫氰酸、氰酸、异氰酸、雷酸等；络合酸具体实例包括但不仅限于：氟硼酸、氟硅酸、氟磷酸、六羟基合铁酸、四羟基合酮酸、二氯合酮酸等；王水、氟锑磺酸、碳硼烷酸等。
本发明所述的碱各自独立地选自有机碱和无机碱中的至少一种。
所述“有机碱”是指具有碱性的有机化合物。有机碱分为含有氨基的胺类化合物、醇的碱金属盐类、烷基金属锂化合物、氨基锂化合物、含氮的杂环化合物、提供氢氧根的有机碱、氨基酸等。所述胺类化合物选自脂肪胺类，如N，N-二异丙基乙胺、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、异丙胺、二苄基胺、叔丁胺和己二胺中的一种或多种；醇胺类，如已乙醇胺、二异丙醇胺和N，N-二乙基乙醇胺中的一种或多种；酰胺类，如甲酰胺、乙酰胺、丙烯酰胺、秋水仙碱、喜树碱、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或多种；脂环胺类，如环己胺、二亚乙基三胺、六亚甲基四胺、吗啉和哌嗪中的一种或多种；芳香胺类，如苯胺、二苯胺、联苯胺、邻苯二胺、对苯二胺、 对甲基苯胺、对氯苯胺、间乙氧基苯胺和间硝基苯胺中的一种或多种；萘系胺类，如1-萘胺、2-萘胺、克拉夫酸、吐氏酸、R酸、K酸、邻苯二甲酰亚胺和萘二胺中的一种或多种，聚乙烯亚胺、羟胺；醇的碱金属盐类具体实例包括但不仅限于：甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；烷基金属锂化合物具体实例包括但不仅限于：正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂等；氨基锂化合物具体实例包括但不仅限于：二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅氨基锂(LiHMDS)等；含氮的杂环化合物具体实例包括但不仅限于：吡咯烷、吡啶、吗啉、哌嗪、咪唑、苯并咪唑、吲哚、嘌呤、喹啉、异喹啉、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU，结构为
Figure PCTCN2016000565-appb-000010
)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN，结构为
Figure PCTCN2016000565-appb-000011
)等；提供氢氧根的有机碱具体实例包括但不仅限于：四甲基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、氢氧化胆碱等；氨基酸具体实例包括但不仅限于：赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)等。
本发明所述的“无机碱”是指能够给出孤对电子的、通常不含有碳元素的无机物，一般由金属离子或铵根离子与氢氧根离子生成的化合物，具体实例包括但不限于：氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钙、氢氧化铵、作为碱金属氢氧化物的氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、作为碱土金属氢氧化物的氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、氨水等。
本发明所述的“催化剂量”是指化学反应中常用的催化剂量。例如，可以是化学反应中，少于一个当量。
本发明中所述的酸性气体是选自卤化氢、硫化氢、二氧化碳、二氧化硫、三氧化硫和二氧化氮中的至少一种。
手性拆分可以使用本领域中公知的方法，例如结晶拆分法、化学法、酶解法、手性色谱法等。在本发明中，优选使用化学法。
本发明中，手性碱拆分剂是选自奎尼丁、奎宁单盐酸盐二水合物、 辛可尼丁和辛可宁碱中的至少一种。手性酸拆分剂是选自：D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-酒石酸、D-扁桃酸和D-(+)-樟脑磺酸中的至少一种。
本发明中，“自然降温”是指放置在室温中，不施加冰浴等手段的自然冷却。
更具体而言，本发明涉及以下。
下式5所示的化合物或其盐的制备方法：
Figure PCTCN2016000565-appb-000012
其特征在于，包括下列步骤：
(1)将式1所示的化合物进行手性拆分，制备式2所示的化合物，
Figure PCTCN2016000565-appb-000013
(2)将式3所示的化合物进行手性拆分，制备式4所示的化合物，
Figure PCTCN2016000565-appb-000014
(3)使式2所示的化合物与式4所示的化合物反应，制备式5所示化合物，
Figure PCTCN2016000565-appb-000015
(4)对步骤(3)中所得的式5所示的化合物进行纯化处理，优选的是，所述纯化处理的步骤包括以下步骤，
(4a)使式5所示的化合物与碱反应，制备式6所示的化合物或其溶剂化合物，
Figure PCTCN2016000565-appb-000016
(4b)在酸性条件下对式6所示的化合物或其溶剂化合物进行处理，得到经纯化的式5所示的化合物，
Figure PCTCN2016000565-appb-000017
其中，
R1和R4各自独立地选自下列一组基团：氨基，氰基，以及未被取代或被1至3个Q1取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-3烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，且其中的碳原子可以任选被1～3个O、S(O)x、N(H)x、NCH3或C(O)替换，其中x选自0、1或2；Q1选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，氰基，羧基或C1-6烷氧基；
R2选自未被取代或被1至3个Q2取代的C1-6烷基、C3-8环烷基C0-6烷基或3-8元杂环基C0-6烷基，Q2选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，以及被1至3个卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3选自下列一组基团：氢，卤素，羟基，氰基，硝基或C1-6烷基酰胺基；
R5和R6各自独立地选自未被取代或被1至3个Q3取代的C1-6烷基或C3-8环烷基C0-6烷基，Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基 或C1-6烷氧基；
R7和R8各自独立地选自下列一组基团：氢，C1-6烷基，未被取代或被1至3个Q4取代的芳基C0-6烷基、3-8元杂环基C0-6烷基，且R7和R8不同时为氢，Q4选自下列一组基团：卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，C1-6烷基，1至3个卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基酰胺基；
m选自1、2或3，当m为2或3时，R3可以相同或不同；
n1和n2各自独立地选自1至5的整数，且n1和n2不能同时为2、4或5；
p和q各自独立地选自0、1、2或3，但当q为0时，R7和R8不能同时为苯基；
M选自一价碱金属离子。
在本发明的一个实施方式中，R1和R4各自独立地选自未被取代或被1至3个Q1取代的C1-4烷基，Q1选自氟，氯，氨基，甲氧基或乙氧基。
在本发明的一个实施方式中，R2选自未被取代或被1至3个Q2取代的C1-4烷基，Q2选自氟，氯，甲基，甲氧基。
在本发明的一个实施方式中，R3选自氢，氯或硝基。
在本发明的一个实施方式中，R5选自未被取代或被1至3个Q3取代的甲基或乙基，Q3选自氟，氯，羟基或氨基。
在本发明的一个实施方式中，R6选自未被取代或被1至3个Q3取代的甲基，Q3选自氟，氯，羟基或氨基。
在本发明的一个实施方式中，R7和R8各自独立地选自氢，未被取代或被1至3个取代基Q4取代的苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基或吡咯基，且R7和R8不同时为氢。
在本发明的一个实施方式中，Q4选自氟，氯，羟基，氨基，甲基，三氟甲基或甲氧基。
在本发明的一个实施方式中，m为1，n1为1，n2为1，2或3。
在本发明的一个实施方式中，m为1，n1为1或2，n2为1。
在本发明的一个实施方式中，p和q各自独立地选自0、1或2，当q为0时，R7和R8不能同时为苯基。
在本发明的一个实施方式中，M选自钠离子或钾离子。
在本发明的一个实施方式中，式5所示的化合物具有如下式5′所示的结构：
Figure PCTCN2016000565-appb-000018
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，在加热条件下，在式1所示的化合物的醇类溶液中加入手性碱拆分剂进行手性拆分。优选的是，步骤(1)中的加热条件是加热至30-70℃，至反应液澄清。优选的是，式1所示的化合物与手性碱拆分剂摩尔比为1∶0.2～1∶5。优选的是，在反应完成后，将反应体系温度降至0～60℃，以使固体析出。优选的是，在固体析出后继续搅拌0.5～20小时。优选的是，通过使用酸溶液，由所述固体得到式2所示的化合物。在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，所述的式1所示的化合物与手性碱拆分剂摩尔比为1∶0.5～1∶3，体系温度降至5～50℃，固体析出后继续搅拌2～15小时。在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，所述的式1所示的化合物与手性碱拆分剂摩尔比为1∶0.6～1∶2，体系温度降至10～50℃，固体析出后继续搅拌3～12小时。在本发明的一个实施方式中，在步骤(1)中，在反应完成后，将体系降温至40℃后，然后再用低温浴降温至15℃，以使固体析出。优选的是，将体系自然降温至40℃后，然后再用冰浴等低温浴降温至15℃，以使固体析出。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，在加热条件下，在式3所示的化合物的醇类溶液中加入手性酸拆分剂进行手性拆分。优选的是，步骤(2)中的加热条件是加热至50-70℃。优选的是，式3所示的化合物与手性酸拆分剂摩尔比为1∶0.2～1∶5。优选的是，反应完成后降温至-20～45℃，以使固体析出。优选的是，析出固体后继续搅拌0.5～20 小时。优选的是，析出的固体用有机溶剂进行重结晶。优选的是，通过使用碱溶液，由所述固体得到式4所示的化合物。在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，所述的式3所示的化合物与手性酸拆分剂摩尔比为1∶0.8～1∶3，降温至-10～30℃，固体析出后继续搅拌0.5～15小时。在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，所述的式3所示的化合物与手性酸拆分剂摩尔比为1∶1～1∶2，降温至-5～20℃，固体析出后继续搅拌1～12小时。在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，在式3所示的化合物的乙醇溶液中加入手性酸拆分剂进行手性拆分。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，在式2所示的化合物的非质子溶液中加入式4所示的化合物，以制备式5所示的化合物。优选的是，式4所示的化合物与式2所示的化合物的摩尔比为10∶0.01～0.1∶10。优选的是，在反应混合液中加入碱。优选的是，该碱为有机碱。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4a)中，在式5所示的化合物的有机溶液中，加入有机碱，得到式6所示的化合物或其溶剂化合物。优选的是，式5所示的化合物与有机碱的摩尔比为1∶0.01～1∶5。优选的是，反应温度为-10～120℃。优选的是，反应时间为0.05～30小时。在本发明的一个实施方式中，步骤(4a)中，所述式5所示的化合物与有机碱的摩尔比为1∶0.05～1∶3，反应温度为-5～90℃，反应时间为0.1～25小时。在本发明的一个实施方式中，步骤(4a)中，所述式5所示的化合物与有机碱的摩尔比为1∶0.1～1∶2，反应温度为0～80℃，反应时间为0.2～20小时。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4b)中，使式6所示的化合物或其溶剂化合物的有机溶液与酸性气体反应，得到经纯化的式5所示的化合物。优选的是，反应温度为-15～80℃。优选的是，反应时间为0.01～20小时。在本发明的一个实施方式中，步骤(4b)中，使式6所示的化合物或其溶剂化合物的有机溶液与酸性气体反应之前，将式6所示的化合物或其溶剂化合物的有机溶液的pH值调节为3.0～7.5，反应温度为-10～50℃，反应时间为0.05～10小时。在本发明的一个实施方式中，步 骤(4b)中，使式6所示的化合物或其溶剂化合物的有机溶液与酸性气体反应之前，加入pH值调节剂，将式6所示的化合物或其溶剂化合物的有机溶液的的pH值调节为3.8～7，反应温度为-5～30℃，反应时间为0.1～3小时。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)包括以下步骤，
(3a)在式2所示的化合物的非质子溶液中，加入催化量的催化剂N，N-二甲基甲酰胺，再加入草酰氯。优选的是，草酰氯与式2所示的化合物的摩尔比为10∶0.1～0.1∶10；
(3b)在冰浴条件下，在(3a)中得到的混合溶液中加入式4所示的化合物的非质子溶液进行反应，制备式5所示的化合物。优选的是在反应混合液中加入碱，碱与式2所示的化合物的摩尔比为10∶0.01～0.1∶10；优选的是一边进行反应一边升温至0～45℃。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3a)中，在-15～30℃下在反应体系中加入草酰氯，草酰氯与式2所示的化合物的摩尔比为6∶0.5～0.5∶6。在本发明的一个实施方式中，步骤(3a)中，在-10～15℃下在反应体系中加入草酰氯，草酰氯与式2所示的化合物的摩尔比为6∶0.5～0.5∶6。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3b)中，式4所示的化合物与式2所示的化合物的摩尔比为8∶0.1～0.1∶8，碱与式2所示的化合物的摩尔比为10∶0.1～0.1∶10，一边反应一边升温至5～40℃。在本发明的一个实施方式中，步骤(3b)中，式4所示的化合物与式2所示的化合物的摩尔比为5∶0.2～0.2∶5，碱与式2所示的化合物的摩尔比为8∶0.2～0.2∶8，一边反应一边升温至10～40℃。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4a)进一步包括以下步骤：①将包含式6所示的化合物或其溶剂化合物的反应体系降温至10～35℃，使固体析出；②加入一种或多种不易溶解式6所示的化合物或其溶剂化合物的不良溶剂洗涤固体，得到式6所示的化合物或其溶剂化合物。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4b)进一步包括以下步骤：①使式6所示的化合物或其溶剂化合物的有机溶液与酸性气体反应后，将反应体系滴加至稀酸中，析出固体；②过滤；③用水洗涤，得到式5所 示的化合物。
在本发明的一个实施方式中，不易溶解式6所示的化合物或其溶剂化合物的不良溶剂选自正己烷、正庚烷、乙醚、石油醚和甲基叔丁基醚中的至少一种。在本发明的一个实施方式中，步骤(4b)中所述的稀酸选自0.5％～1％(w/w)的稀盐酸、0.5％～1％(w/w)的氢溴酸、硝酸或三氟乙酸中的一种或多种。其中，所述硝酸的浓度为，0.01％～1％(w/w)。所述三氟乙酸的浓度为，0.01％～1％(w/w)。步骤(4b)中的pH值调节剂为选自氢卤酸中的至少一种，具体可以列举氟化氢、氯化氢、溴化氢、碘化氢，可以以氢卤酸的溶液形式使用，例如可以是氟化氢溶液、氯化氢溶液、溴化氢溶液、碘化氢溶液。另外，以氢卤酸的溶液形式使用时，溶液的浓度可以是本领域常用的浓度，例如可以是0.5～3.0mol/L。
在本发明的一个实施方式中，对所得式5化合物可以重复进行多次(4a)至(4b)的步骤，以得到纯度更高的式5化合物。
在本发明的一个实施方式中，本发明的式5所示的化合物或其盐的制备方法包括以下步骤：
(1)将式1所示的化合物溶于醇类溶剂中，加入手性碱拆分剂，式1所示的化合物与手性碱拆分剂摩尔比为1∶0.2～1∶5，加热搅拌反应体系至体系澄清，将体系温度降至0～60℃后，固体析出后继续搅拌0.5～20小时，将得到固体溶于酸溶液，得到式2所示的化合物；
(2)将式3所示的化合物溶于醇类溶剂中，加入手性酸拆分剂，式3所示的化合物与手性酸拆分剂摩尔比为1∶0.2～1∶5，加热至全部溶解后降至-20～45℃，析出固体后继续搅拌0.5～20小时，将得到的固体用有机溶剂重结晶，在得到的固体的有机溶液中，加入无机碱的水溶液，得到式4所示的化合物；
(3a)在式2所示的化合物的非质子溶液中，加入催化量的催化剂N，N-二甲基甲酰胺，在-20～40℃下加入草酰氯，草酰氯与式2所示的化合物的摩尔比为10∶0.1～0.1∶10；
(3b)在冰浴条件在步骤(3a)所得的反应混合液中加入式4所示的化合物的非质子溶液，式4所示的化合物与式2所示的化合物的摩尔 比为10∶0.01～0.1∶10，加入有机碱，有机碱与式2所示的化合物的摩尔比为10∶0.01～0.1∶10，升温至0～45℃反应，得到式5所示的化合物；
(4a)在式5所示的化合物的有机溶液中，加入有机碱，式5所示的化合物与有机碱以摩尔比为1∶0.01～1∶5，反应温度为-10～120℃，反应时间为0.05～30小时，得到式6所示的化合物或其溶剂化合物，；
(4b)在式6所示的化合物或其溶剂化合物的有机溶剂中，加入pH值调节剂调节pH值到弱酸性条件，将反应混合溶液浓缩，使浓缩液溶于醇类溶剂中，使其与酸性气体进行反应，反应温度为-15～80℃，反应时间为0.01～20小时，得到式5所示的化合物。
在本发明的一个实施方式中，本发明的方法包括以下步骤：
(1)将式1所示的化合物溶于醇类溶剂中，加入手性碱拆分剂，式1所示的化合物与手性碱拆分剂摩尔比为1∶0.6～1∶1.5，加热搅拌反应至体系澄清，将体系温度降至10～45℃后，固体析出后继续搅拌6～10小时，将得到的固体溶于无机酸溶液，得到式2所示的化合物。
(2)将式3所示的化合物溶于醇类溶剂中，加入手性酸拆分剂，式3所示的化合物与手性酸拆分剂摩尔比为1∶1～1∶1.5，加热至全部溶解后降温至-5～15℃，析出固体后继续搅拌5～10小时，将得到的固体用醇类溶剂重结晶，在得到的固体的卤化烃类溶液中，加入碱金属氢氧化物的水溶液，得到式4所示的化合物。
(3a)在式2所示的化合物的非质子极性溶液中，加入催化量的催化剂N，N-二甲基甲酰胺，-5～5℃下加入草酰氯，草酰氯与式2所示的化合物的摩尔比为5∶1～1∶5；
(3b)在冰浴条件下在步骤(3a)所得的反应混合液中加入式4所示的化合物的非质子极性溶剂的溶液，式4所示的化合物与式2所示的化合物的摩尔比为2∶0.5～0.5∶2，加入有机碱，有机碱与式2所示的化合物的摩尔比为5∶0.5～0.5∶5，升温至20～30℃反应，得到式5所示的化合物；
(4a)在式5所示的化合物的醇类溶剂中，加入醇的碱金属盐类化合物，式5所示的化合物与醇的碱金属盐类化合物以摩尔比为 1∶0.2～1∶2，反应温度为5～60℃，反应时间为0.2～2小时，将所得反应体系冷却降温至10～35℃，使固体析出，用选自乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、正己烷或正庚烷溶剂中的一种或多种溶剂洗涤固体，得到式6所示的化合物或其溶剂化合物；
(4b)在式6所示的化合物或其溶剂化合物的卤化烃类溶剂中，加入pH值调节剂调节pH值为4～6条件，将反应混合溶液浓缩，将浓缩液溶于醇类溶剂中，使其与酸性气体进行反应，反应温度为0～30℃，反应时间为0.2～2小时，将所得反应体系加入0.5％～1％的稀盐酸或0.5％～1％的氢溴酸中，使固体析出，用水洗涤固体，得到式5所示的化合物。
在本发明的一个实施方式中，式5′所示的化合物的制备方法包括下列步骤：
(1)在甲醇溶剂中，式1′所示的化合物与奎尼丁以摩尔比1∶1的比例反应，加热回流至体系澄清，然后加入水，搅拌20分钟后体系降温至40℃后，然后用低温浴降温至15℃，产品析出后继续搅拌8小时，将得到的固体加入1mol/L的稀盐酸溶液，搅拌半小时，得到式2′所示的化合物，
Figure PCTCN2016000565-appb-000019
(2)在无水乙醇溶剂中，式3′所示的化合物与D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸以摩尔比1∶1的比例反应，加热回流至全部溶解后缓慢降至0～10℃，产物析出后继续搅拌8小时，将得到的白色固体用无水乙醇重结晶，将所得到的固体溶于二氯甲烷中，加入1mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌30分钟后，用二氯甲烷萃取，将有机相减压蒸馏得到式4′所示的化合物，
Figure PCTCN2016000565-appb-000020
(3)将式2′所示的化合物溶于二氯甲烷中，加入N，N-二甲基甲酰胺，式2′所示的化合物与N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为150∶1，在0℃下加入草酰氯，草酰氯与式2所示的化合物的摩尔比为2∶1，在冰浴下将式4′所示的化合物的二氯甲烷溶液逐滴加入，式4′所示的化合物与式2′所示的化合物的摩尔比为1∶1，加完后将N，N-二异丙基乙胺滴入到反应瓶中，N，N-二异丙基乙胺与式2′所示的化合物的摩尔比为2∶1，升温至25℃反应1～2小时，得到式5′所示的化合物的粗品，
Figure PCTCN2016000565-appb-000021
(4)叔丁醇或叔戊醇溶剂中，反应温度为10～55℃，将式5′所示的化合物的粗品与叔丁醇钾以摩尔比为1∶1.5的比例进行成盐反应0.5～1小时，得到式6′所示的化合物，
Figure PCTCN2016000565-appb-000022
(5)将式6′所示的化合物溶于二氯甲烷溶剂中，用稀盐酸(1mol/L)，调节pH＝5，将得到的反应混合液浓缩，溶于乙醇溶剂中，向其中滴加30％的氯化氢气体的乙醇溶液，反应温度为5～25℃，反应0.5～1小时，将得到的反应混合液加入0.5％稀盐酸中，得到式5′所示的化合物，
Figure PCTCN2016000565-appb-000023
本发明的的式6所示的化合物及其溶剂化合物具有如下所示的结构：
Figure PCTCN2016000565-appb-000024
其中，各基团的定义如上所述。
本发明的式6所示的化合物优选为以下化合物。
Figure PCTCN2016000565-appb-000025
Figure PCTCN2016000565-appb-000026
在不违背本领域常识的基础上，上述各条件，可任意组合，即得本发明所述各较佳实例。
本发明所述的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明中，作为化合物的溶剂化物，可以列举与丙酮、2-丁醇、2-丙醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二乙醚等的溶剂化物。例如可以列举无毒且水溶性的水合物或溶剂化物(例如乙醇等)。
本发明中，利用有机合成领域技术人员众所周知的方法，可以分离和纯化本发明的化合物和中间体。分离和纯化化合物的常规方法的例子可以包括但不局限于：在固体载体(例如，硅胶、氧化铝或用烷基硅烷衍生的二氧化硅)上进行色谱，在高或低温下重结晶(任选用活性碳预处理)，薄层色谱，在各种压力下蒸馏，真空升华，研磨，例如，下面所描述的方法：″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″，5th edition(1989)，Furniss等人，pub.Longman Scientific&Technical，Essex CM20 2JE，England。
通过本发明的方法，可以将从式1所示化合物制备式2所示的化合物的收率提高至至少30％。
通过本发明的方法，可以将从式3所示化合物制备式4所示的化合物的收率提高至30％。
相应地，通过本发明的方法，作为目标产物的式5所示的化合物的收率可以提高至至少75％。并且，目标化合物的纯度可以提高至至少97％。
实施例
以下通过实施例方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。凡基于本发明上述 内容所实现的技术均属于本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1  3-((S)-1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)5-甲基(S)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯(化合物5′)的制备
Figure PCTCN2016000565-appb-000027
(1)4-((1S)-羟基((2R，5S)-5-乙烯基奎宁-2-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-1-铵(R)-5-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2016000565-appb-000028
在反应釜中加入5-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(200g，0.602mol)、奎尼丁(196g，0.602mol)、甲醇(5L)，搅拌下加热回流至体系澄清，然后缓慢加入(1.6L)水，搅拌20分钟后体系自然降至40℃，然后用低温浴降温至15℃，产品析出后继续搅拌8小时，过滤，滤饼水洗三次，得到淡黄色固体产物(137.1g，产率34.6％)。
(2)(R)-5-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2016000565-appb-000029
在反应釜中加入4-((1S)-羟基((2R，5S)-5-乙烯基奎宁-2-基)甲基)-6- 甲氧基喹啉-1-铵(R)-5-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯(712g，1.085mol)，加入的稀盐酸溶液(1mol/L，60L)，搅拌半小时后过滤，滤饼用少量水洗涤、晾干，得到产物(326g，产率91.1％)。
(3)叔丁基3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2016000565-appb-000030
在-10℃下，在反应瓶中，加入四氢呋喃(1L)、ZnCl2(86.63g，0.64mol)，LiCl(297.8g，7mol)，半小时后，缓慢滴加MeMgBr(2mol/L)的四氢呋喃溶液(7.96L，15.92mol)，滴加完毕后搅拌半小时，再缓慢滴加叔丁基3-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(1.18kg，6.37mol)的四氢呋喃溶液(2L)，滴加完毕，TLC检测反应完全后，缓慢滴加饱和NH4Cl溶液(2L)，搅拌10分钟，分出水相，加入饱和食盐水(2L)洗涤，有机相蒸干得产物(1.21kg，产率95％)。
(4)3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐的制备
Figure PCTCN2016000565-appb-000031
在三口瓶中，加入1，4-二氧六环(500mL)和叔丁基3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(1kg，5mol)，在冰浴下，缓慢滴加HCl/乙醇溶液(30％，1.06L)，25℃反应12小时，TLC监测反应完毕，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤，晾干得红褐色固体产物(548g，产率80％)。
(5)乙基3，3-二苯基丙酸酯的制备
Figure PCTCN2016000565-appb-000032
将3，3-二苯基丙酸(1kg，4.4mol)溶解于无水乙醇(2L)中，加入浓硫酸(9mL)，加热回流，TLC跟踪反应进程，直到反应完全，减压蒸除溶剂，得油状物产物，直接用于下一步。
(6)3，3-二苯基丙烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2016000565-appb-000033
在反应釜中加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1mol/L，12L)，搅拌下降温至-20℃，缓慢滴加乙基3，3-二苯基丙酸酯(1kg，3.94mol)的甲苯溶液(2L)，滴加完毕，25℃反应12小时，TLC监测反应完全，降温至-20℃，缓慢加入水(650mL)进行淬灭，体系出现胶体后缓慢加入的盐酸(2mol/L，18L)，完毕后搅拌20分钟至反应体系澄清，分出水相，有机相用饱和食盐水(10L)洗一遍后蒸干得产物，直接用于下一步反应。
(7)3，3-二苯基丙基4-甲基苯磺酸酯的制备
Figure PCTCN2016000565-appb-000034
将3，3-二苯基丙烷-1-醇的制备(1kg，4.72mol)溶于二氯甲烷(4L)中，加入三乙胺(953g，9.44mol)、4-二甲氨基吡啶(30g，0.25mol)，0℃下搅拌半小时后，缓慢滴加对甲苯磺酰氯(1.08kg，5.66mol)的二氯甲烷溶液(2L)，滴加完毕后，25℃反应12小时以上，TLC监测反应完毕，水洗三次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得油状物，该粗品加入无水乙醇(2L)快速搅拌，产品析出，抽滤，用少量无水乙醇洗涤得白色固体产物(1.2kg，产率70％)。
(8)1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-醇的制备
Figure PCTCN2016000565-appb-000035
在四口瓶中，加入3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐(488g，3.55mol)、无水碳酸钾(1243g，9mol)和乙腈(4L)，加热至85℃，缓慢滴加3，3-二苯基丙基4-甲基苯磺酸酯(1kg，2.73mol)的乙腈溶液(4L)，反应12小时后TLC监测反应完全，减压蒸除乙腈，加入二氯甲烷和水的混合液 萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得粗品，加入正庚烷，加热至60℃进行热萃取，分出正庚烷相，冷却后产品析出，过滤得产物(564g，产率70％)。
(9)1-(3，3-二苯基丙基)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-铵(2S，3S)-3-羧基-2，3-二((4-甲基苯甲酰)氧基)丙酸酯的制备
Figure PCTCN2016000565-appb-000036
反应釜中加入1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(2.94kg，9.95mol)、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(3.85kg，9.95mol)、无水乙醇(2L)，加热回流至全部溶解后缓慢降至0℃，产物析出后继续搅拌8小时，抽滤得到白色固体，白色固体用无水乙醇重结晶两次，得到产物(2.04kg，产率30.1％)。
(10)(R)-1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-醇的制备
Figure PCTCN2016000565-appb-000037
将1-(3，3-二苯基丙基)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-铵(2S，3S)-3-羧基-2，3-二((4-甲基苯甲酰)氧基)丙酸酯(3.06kg，4.49mol)溶于二氯甲烷(3L)中，缓慢加入的氢氧化钠溶液(1mol/L，11.3L)，搅拌30分钟后分液，二氯甲烷(1L×3)萃取水相，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂得产物(1.31kg，产率98.8％)。
(11)3-((S)-1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)5-甲基(S)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯的制备
Figure PCTCN2016000565-appb-000038
(R)-5-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯(1kg，3.0mol)溶于二氯甲烷(8L)中，加入N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，在0℃缓慢滴入草酰氯(765g，6.0mol)，TLC监测直到反应完全，减压蒸除草酰氯，重新加入二氯甲烷(8L)，在冰浴下将(R)-1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(888g，3.0mol)的二氯甲烷溶液(2L)逐滴加入，加完后将N，N-二异丙基乙胺(777g，6.0mol)依次缓慢滴入到反应瓶中，自然升温至25℃反应1～2小时，TLC监测直到反应完全，反应液依次用水、饱和碳酸钠、饱和食盐水依次清洗两遍，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到粗品(75～80％纯度)直接用于下一步。
(12)钾(S)-3-((((S)-1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)羰基)-5-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-4H-吡啶-1-化合物的制备
Figure PCTCN2016000565-appb-000039
将3-((S)-1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)5-甲基(S)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯(10g，0.016mol)溶于适量的叔丁醇或叔戊醇中，加入1.5倍当量的叔丁醇钾，加热至50～55℃搅拌0.5～1小时，慢慢降温至25℃，期间有固体析出，抽滤，用不良溶剂(石油醚或正庚烷)洗涤，得到性状良好的固体产物(7.5g，产率70.8％)。
分子式：C36H38ClKN3O6分子量：647.8质谱(m/z)：648.2(M+H+)
产物跟踪检测分析结果如下：
(a)叔丁醇溶剂中析出产物为
Figure PCTCN2016000565-appb-000040
钾元素分析：K，6.42％；
氢谱解析：
1H-NMR(400MHz，DMSO，d6)δ：7.96-7.98(m，2H)，7.60(d，J＝4Hz，1H)，7.50(d，J＝4Hz，1H)，7.15-7.26(m，8H)，7.12-7.15(m，2H)，4.93(s，1H)，4.2(s，1H)，3.93-3.98(m，1H)，3.50(s，3H)，2.67(d，1H，J＝5Hz)，2.58(d，J＝5Hz，1H)，2.48-2.49(m，1H)，2.34-2.37(m，1H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)，2.17-2.20(m，2H)，2.10-2.13(m，2H)，1.96-2.09(m，1H)，1.76-1.81(m，1H)，1.35(s，3H)，1.1(s，9H).
(b)叔戊醇溶剂中析出产物为
Figure PCTCN2016000565-appb-000041
钾元素分析：K，7.7％；
氢谱解析：
1H-NMR(400MHz，CDCl3，d1)δ：8.10(s，1H)，7.98-8.01(m，1H)，7.63(d，J＝4Hz，1H)，7.11-7.26(m，4H)，7.27-7.49(m，7H)，5.06(s，1H)，3.981-3.986(m，1H)，3.63(s，3H)，2.50-2.61(m，2H)，2.43-2.45(m，1H)，2.41-2.45(m，1H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，2.18-2.28(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)，1.69-1.77(m，1H)，1.48-1.52(m，2H)，1.35(s，3H)，1.24(s，6H)，1.11-1.26(m，2H)，0.89(m，3H).
(13)3-((S)-1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)5-甲基(S)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯盐酸盐(式5′化合物)的制备
Figure PCTCN2016000565-appb-000042
将钾(S)-3-((((S)-1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)羰基)-5-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-4H-吡啶-1-化合物(7.5 g，0.012mol)溶于适当二氯甲烷中，加入稀盐酸(1mol/L)，调节pH＝5，萃取分液，有机相浓缩得到油状物A，将其溶于乙醇溶液，缓慢滴加30％的氯化氢气体的乙醇溶液，室温搅拌半小时，然后将该反应液缓慢滴加到快速搅拌(200rpm)的0.5％稀盐酸中，产品析出，过滤，用水洗涤滤饼三次，真空干燥箱45℃烘干，得到产物(5.6g，产率75％)，旋光度为+105.23°(温度：20℃，浓度：2mg/mL，MeOH溶解)。
分子式：C36H40ClN3O6分子量：646.2质谱(m/z)：610.6(M+H+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：9.11(d，1H)，8.03-7.94(m，2H)，7.62-7.48(m，2H)，7.33-7.27(m，8H)，7.20-7.16(m，2H)，4.89(d，1H)，4.00-3.96(m，1H)，3.76-3.52(m，2H)，3.61-3.52(s，3H)，3.20-2.91(m，4H)，2.54-2.42(m，2H)，2.28-2.26(s，6H)，2.25-1.93(m，2H)，1.34(d，3H).
结构确证实验：
(1)HPLC检测样品纯度
供试品：实施例1步骤(11)的粗品产物、实施例1步骤(13)的油状物A(为式5′化合物，游离化合物)
仪器设备：Agilent HPLC、电子天平
色谱柱型号(Column)：Eclipse XDB-C18(十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂)Agilent
色谱柱规格(Column size)：4.6×150mm，5μm
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6×150mm，5μm)；流动相A为0.01mol/L磷酸二氢钠溶液与0.03mol/L高氯酸钠溶液(5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.5±0.05)-乙腈(60∶40)，流动相B为0.005mol/L磷酸二氢钠与0.015mol/L高氯酸钠溶液(5mol/L氢氧化溶液钠调节pH值至7.5±0.05)-乙腈(30∶70)；流速为1.0mL/min，检测波长为237nm，柱温为25℃；梯度洗脱；
Figure PCTCN2016000565-appb-000043
实验结果(见说明书附图)：
实验结论：
由说明书附图中的图1和2比较可知，粗品的保留时间(Retention Time)为20.935分钟，成钾盐后游离所得到的油状物A(式5′化合物)的保留时间(Retention Time)为20.929分钟，杂质峰面积均显著降低，这表明，手性拆分后的中间体反应后得到的粗品的纯度只有75％，成盐后油状物A(式5′化合物)的纯度提高到97％。由此可知，通过成盐反应，可以极大地提高目标化合物(式5′化合物)的纯度，降低杂质。
(2)核磁共振谱
(1)1H-NMR
供试品：
Figure PCTCN2016000565-appb-000044
(式5′化合物)
仪器：Bruker-400核磁共振波谱仪
溶剂：DMSO-d6
表1成盐后的产品在DMSO-d6中的1H-NMR数据(ppm)
Figure PCTCN2016000565-appb-000045
(2)13C-NMR
13C NMR(DMSO-d6)δ：18.70，18.91，19.14，23.06，23.76，30.39，37.53，37.61，48.35，48.52，51.28，51.74，52.00，53.53，54.07，61.54，62.58，83.57，83.76，101.39，101.65，101.72，121.62，122.16，122.21，126.89，127.93，129.03，130.10，130.14，134.56，134.66，144.13，144.23，146.73，146.77，147.94，148.03，148.08，150.50，166.34，166.55，167.46(ppm).
实验结论：
由核磁共振谱可以进一步确定式5′化合物的结构。
专利申请WO2012146067A1通过两步手性拆分反应，得到单一构型中间体，将拆分后所得到的单一构型中间体进行最后的合成反应时，最终得到的产物含有手性杂质，目标化合物(式5′化合物)的纯度只有75％，本发明通过成盐反应，提高了目标手性分子(式5′化合物)的纯度，纯度提高到97％，减少了手性杂质对目标手性分子的活性的影响。
通过本发明方法制备目标化合物3-((S)-1-(3，3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)5-甲基(S)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，提高了两步手性拆分反应的产率，由专利申请WO2012146067A1中记载的由式1所示的化合物制备式2所示的化合物和由式3所示的化合物制备式4所示的化合物的两步产率均为18.6％提高到均为30％。并且通过成盐反应提高了目标手性分子的纯度，将专利申请WO2012146067A1中公开的方法制备得到的化合物16的纯度由75％提高到97％，同时提高了制备目标化合物的产率，将专利申请WO2012146067A1中公开的56％提高到75％。
产业实用性
通过本发明的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的制备方法，可以以高纯度、高收率制备出1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物。由此，本发明的方法可以适用于大规模的工业化生产1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物。

Claims (17)

  1. 下式5所示的化合物或其盐的制备方法：
    Figure PCTCN2016000565-appb-100001
    其特征在于，包括下列步骤：
    (1)将式1所示的化合物进行手性拆分，制备式2所示的化合物，
    Figure PCTCN2016000565-appb-100002
    (2)将式3所示的化合物进行手性拆分，制备式4所示的化合物，
    Figure PCTCN2016000565-appb-100003
    (3)使式2所示的化合物与式4所示的化合物反应，制备式5所示化合物，
    Figure PCTCN2016000565-appb-100004
    (4)对步骤(3)中所得的式5所示的化合物进行纯化处理，优选的是，所述纯化处理的步骤包括以下步骤，
    (4a)使式5所示的化合物与碱反应，制备式6所示的化合物或其溶剂化合物，
    Figure PCTCN2016000565-appb-100005
    (4b)在酸性条件下对式6所示的化合物或其溶剂化合物进行处理，得到经纯化的式5所示的化合物，
    Figure PCTCN2016000565-appb-100006
    其中，
    R1和R4各自独立地选自下列一组基团：氨基，氰基，以及未被取代或被1至3个Q1取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-3烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，且其中的碳原子可以任选被1～3个O、S(O)x、N(H)x、NCH3或C(O)替换，其中x选自0、1或2；Q1选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，氰基，羧基或C1-6烷氧基；
    R2选自未被取代或被1至3个Q2取代的C1-6烷基、C3-8环烷基C0-6烷基或3-8元杂环基C0-6烷基，Q2选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，以及被1至3个卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
    R3选自下列一组基团：氢，卤素，羟基，氰基，硝基或C1-6烷基酰胺基；
    R5和R6各自独立地选自未被取代或被1至3个Q3取代的C1-6烷基或C3-8环烷基C0-6烷基，Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基或C1-6烷氧基；
    R7和R8各自独立地选自下列一组基团：氢，C1-6烷基，未被取代或被1至3个Q4取代的芳基C0-6烷基、3-8元杂环基C0-6烷基，且R7和R8不同时为氢，Q4选自下列一组基团：卤素，羟基，氰基，硝基， 氨基，C1-6烷基，1至3个卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基酰胺基；
    m选自1、2或3，当m为2或3时，R3可以相同或不同；
    n1和n2各自独立地选自1至5的整数，且n1和n2不能同时为2、4或5；
    p和q各自独立地选自0、1、2或3，但当q为0时，R7和R8不能同时为苯基；
    M选自一价碱金属离子。
  2. 如权利要求1所述的制备方法，其中，
    R1和R4各自独立地选自未被取代或被1至3个Q1取代的C1-4烷基，Q1选自氟，氯，氨基，甲氧基或乙氧基；
    R2选自未被取代或被1至3个Q2取代的C1-4烷基，Q2选自氟，氯，甲基，甲氧基；
    R3选自氢，氯或硝基；
    R5选自未被取代或被1至3个Q3取代的甲基或乙基，Q3选自氟，氯，羟基或氨基；
    R6选自未被取代或被1至3个Q3取代的甲基，Q3选自氟，氯，羟基或氨基；
    R7和R8各自独立地选自氢，未被取代或被1至3个Q4取代的苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基或吡咯基，且R7和R8不同时为氢，
    Q4选自氟，氯，羟基，氨基，甲基，三氟甲基或甲氧基；
    m为1；
    n1为1或2，n2为1；
    p和q各自独立地选自0、1或2，当q为0时，R7和R8不能同时为苯基；
    M选自钠离子或钾离子。
  3. 如权利要求1所述的制备方法，其中，
    R1和R4各自独立地选自未被取代或被1至3个Q1取代的C1-4烷基，Q1选自氟，氯，氨基，甲氧基或乙氧基；
    R2选自未被取代或被1至3个Q2取代的C1-4烷基，Q2选自氟，氯，甲基，甲氧基；
    R3选自氢，氯或硝基；
    R5选自未被取代或被1至3个Q3取代的甲基或乙基，Q3选自氟，氯，羟基或氨基；
    R6选自未被取代或被1至3个Q3取代的甲基，Q3选自氟，氯，羟基或氨基；
    R7和R8各自独立地选自氢，未被取代或被1至3个取代基Q4取代的苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基或吡咯基，且R7和R8不同时为氢，
    Q4选自氟，氯，羟基，氨基，甲基，三氟甲基或甲氧基；
    m为1；
    n1为1，n2为1，2或3；
    p为和q各自独立地选自0、1或2，当q为0时，R7和R8不能同时为苯基；
    M选自钠离子或钾离子。
  4. 如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的式5所示的化合物具有如下式5′所示的结构：
    Figure PCTCN2016000565-appb-100007
  5. 权利要求1-4任一项所述的方法，其中，
    步骤(1)中，在加热条件下，在式1所示的化合物的醇类溶液中加入手性碱拆分剂进行手性拆分；优选的是式1所示的化合物与手性碱拆分剂摩尔比为1∶0.2～1∶5；优选的是反应完成后，将反应体系温度降 至0～60℃，以使固体析出；优选的是在固体析出后继续搅拌0.5～20小时；优选的是通过使用酸溶液，由所述固体得到式2所示的化合物；
    步骤(2)中，在加热条件下，在式3所示的化合物的醇类溶液中加入手性酸拆分剂进行手性拆分；优选的是式3所示的化合物与手性酸拆分剂摩尔比为1∶0.2～1∶5；优选的是反应完成后降温至-20～45℃，以使固体析出；优选的是析出固体后继续搅拌0.5～20小时；优选的是析出的固体用有机溶剂进行重结晶；优选的是通过使用碱溶液，由所述固体得到式4所示的化合物；
    步骤(3)中，在式2所示的化合物的非质子溶液中加入式4所示的化合物，以制备式5所示的化合物；优选的是式4所示的化合物与式2所示的化合物的摩尔比为10∶0.01～0.1∶10；优选的是在反应混合液中加入碱；
    步骤(4a)中，在式5所示的化合物的有机溶液中，加入有机碱，得到式6所示的化合物或其溶剂化合物；优选的是式5所示的化合物与有机碱的摩尔比为1∶0.01～1∶5；优选的是反应温度为-10～120℃；优选的是反应时间为0.05～30小时；
    步骤(4b)中，使式6所示的化合物或其溶剂化合物的有机溶液与酸性气体反应，得到经纯化的式5所示的化合物；优选的是反应温度为-15～80℃；优选的是反应时间为0.01～20小时。
  6. 权利要求1-5任一项所述的方法，其中，步骤(3)包括以下步骤，
    (3a)在式2所示的化合物的非质子溶液中，加入催化量的催化剂N，N-二甲基甲酰胺，再加入草酰氯，优选的是，草酰氯与式2所示的化合物的摩尔比为10∶0.1～0.1∶10；
    (3b)在冰浴条件下，在(3a)中得到的混合溶液中加入式4所示的化合物的非质子溶液进行反应，制备式5所示的化合物，优选的是在反应混合液中加入碱，碱与式2所示的化合物的摩尔比为10∶0.01～0.1∶10；优选的是一边进行反应一边升温至0～45℃。
  7. 如权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，各步骤 中，所述有机溶剂分别独立地选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物类、酚类、腈类、酰胺类、砜类、亚砜类、杂芳烃类和它们的混合物，其中，芳香烃类溶剂选自苯、甲苯和二甲苯中的至少一种，脂肪烃类溶剂选自戊烷、己烷、庚烷和辛烷中的至少一种，脂环烃类溶剂选自环戊烷和环己烷中的至少一种，卤化烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、氯苯和二氯苯中的至少一种，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、叔己醇、苯甲醇、乙二醇和丙三醇中的至少一种，醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚和环氧丙烷中的至少一种，酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和乙酸丙酯中的至少一种，酮类溶剂选自丙酮、甲基丁基酮和甲基异丁基酮中的至少一种，二醇衍生物类溶剂选自乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚中的至少一种，酚类溶剂选自苯酚和对甲苯酚中的至少一种，腈类溶剂选自乙腈和丙腈中的至少一种，酰胺类溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的至少一种，砜类溶剂选自二甲砜、苯乙砜、二乙砜、二苯基砜和环丁砜中的至少一种，亚砜类溶剂选自二甲基亚砜、二乙基亚砜和苄基亚砜中的至少一种，杂芳烃类溶剂选自吡啶；
    各步骤中，所述非质子溶剂分别独立地选自非质子非极性溶剂和非质子极性溶剂中的至少一种，非质子非极性溶剂选自苯和四氯化碳中的至少一种，非质子极性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、氯苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮中的至少一种；
    各步骤中，所述酸分别独立地选自有机酸和无机酸中的至少一种，有机酸选自三氟乙酸、冰乙酸、乙酸、甲酸、水杨酸、草酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、苯酚、酒石酸、柠檬酸和枸橼酸中的至少一种，无机酸选自碳酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、原碳酸、氢硫酸、亚硝酸、硅酸和亚硫酸中的至少一种；
    各步骤中，所述手性碱拆分剂选自奎尼丁、奎宁单盐酸盐二水合物、辛可尼丁和辛可宁碱中的至少一种；各步骤中，所述手性酸拆分剂选自：D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-酒石酸、D-扁桃酸和D-(+)-樟脑磺酸中的至少一种；
    各步骤中，所述碱分别独立地选自有机碱和无机碱中的至少一种，所述无机碱分别独立地选自氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡和氨水中的至少一种；
    所述的有机碱分别独立地选自醇的碱金属盐类、烷基金属锂化合物、氨基金属锂化合物和含有氨基的胺类化合物中的至少一种，所述醇的碱金属盐类选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠和乙醇钾中的至少一种，所述烷基金属锂化合物选自丁基锂和苯基锂中的至少一种，所述氨基金属锂化合物选自二异丙基氨基锂和六甲基二硅氨基锂中的至少一种，所述胺类化合物选自脂肪胺类，如N，N-二异丙基乙胺、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、异丙胺、二苄基胺、叔丁胺和己二胺中的至少一种；醇胺类，如一乙醇胺、二异丙醇胺和N，N-二乙基乙醇胺中的至少一种，酰胺类，如甲酰胺、乙酰胺、丙烯酰胺、秋水仙碱、喜树碱、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的至少一种，脂环胺类，如环己胺、二亚乙基三胺、六亚甲基四胺、吗啉和哌嗪中的至少一种，芳香胺类，如苯胺、二苯胺、联苯胺、邻苯二胺、对苯二胺、对甲基苯胺、对氯苯胺、间乙氧基苯胺和间硝基苯胺中的至少一种，萘系胺类，如1-萘胺、2-萘胺、克拉夫酸、吐氏酸、R酸、K酸和萘二胺中的至少一种，聚乙烯亚胺，羟胺；优选脂肪胺类，如N，N-二异丙基乙胺、二甲胺、二乙胺和己二胺中的至少一种；优选醇的碱金属盐类、烷基金属锂化合物和氨基金属锂化合物中的至少一种；
    各步骤中，所述的酸性气体分别独立地选自卤化氢、硫化氢、二氧化碳、二氧化硫、三氧化硫和二氧化氮中的至少一种。
  8. 如权利要求5-7任一项所述的制备方法，其特征在于，
    步骤(1)中，所述的式1所示的化合物与手性碱拆分剂摩尔比为1∶0.5～1∶3，体系温度降至5～50℃，固体析出后继续搅拌2～15小时；
    步骤(2)中，所述的式3所示的化合物与手性酸拆分剂摩尔比为1∶0.8～1∶3，降温至-10～30℃，固体析出后继续搅拌0.5～15小时；
    步骤(3a)中，在-15～30℃下在反应体系中加入草酰氯，草酰氯与式2所示的化合物的摩尔比为6∶0.5～0.5∶6；
    步骤(3b)中，式4所示的化合物与式2所示的化合物的摩尔比为8∶0.1～0.1∶8，碱与式2所示的化合物的摩尔比为10∶0.1～0.1∶10，升温至5～40℃；
    步骤(4a)中，所述式5所示的化合物与有机碱的摩尔比为1∶0.05～1∶3，反应温度为-5～90℃，反应时间为0.1～25小时；
    步骤(4b)中，使式6所示的化合物或其溶剂化合物的有机溶液与酸性气体反应之前，将式6所示的化合物或其溶剂化合物的有机溶液的pH值调节为3.0～7.5，反应温度为-10～50℃，反应时间为0.05～10小时。
  9. 如权利要求5-8任一项所述的制备方法，其特征在于，
    步骤(1)中，所述的式1所示的化合物与手性碱拆分剂摩尔比为1∶0.6～1∶2，体系温度降至10～50℃，固体析出后继续搅拌3～12小时；
    步骤(2)中，所述的式3所示的化合物与手性酸拆分剂摩尔比为1∶1～1∶2，降温至-5～20℃，固体析出后继续搅拌1～12小时；
    步骤(3a)中，在-10～15℃下在反应体系中加入草酰氯，草酰氯与式2所示的化合物的摩尔比为6∶0.5～0.5∶6；
    步骤(3b)中，式4所示的化合物与式2所示的化合物的摩尔比为5∶0.2～0.2∶5，碱与式2所示的化合物的摩尔比为8∶0.2～0.2∶8，升温至10～40℃；
    步骤(4a)中，所述式5所示的化合物与有机碱的摩尔比为1∶0.1～1∶2，反应温度为0～80℃，反应时间为0.2～20小时；
    步骤(4b)中，使式6所示的化合物或其溶剂化合物的有机溶液与酸 性气体反应之前，加入pH值调节剂，将式6所示的化合物或其溶剂化合物的有机溶液的的pH值调节为3.8～7，反应温度为-5～30℃，反应时间为0.1～3小时。
  10. 如权利要求6-9任一项所述的制备方法，其特征在于，
    步骤(4a)进一步包括以下步骤：①将包含式6所示的化合物或其溶剂化合物的反应体系降温至10～35℃，使固体析出；②加入一种或多种不易溶解式6所示的化合物或其溶剂化合物的不良溶剂洗涤固体，得到式6所示的化合物或其溶剂化合物；
    步骤(4b)进一步包括以下步骤：①使式6所示的化合物或其溶剂化合物的有机溶液与酸性气体反应后，将反应体系滴加至稀酸中，析出固体；②过滤；③用水洗涤，得到式5所示的化合物。
  11. 如权利要求8-10任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4a)中所述的不易溶解式6所示的化合物或其溶剂化合物的不良溶剂选自正己烷、正庚烷、乙醚、石油醚和甲基叔丁基醚中的至少一种；步骤(4b)中所述的稀酸选自0.5％～1％的稀盐酸、0.5％～1％的氢溴酸、硝酸或三氟乙酸中的一种或多种；步骤(4b)中的pH值调节剂为选自氢卤酸中的至少一种。
  12. 如权利要求1-11任一项所述的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
    (1)将式1所示的化合物溶于醇类溶剂中，加入手性碱拆分剂，式1所示的化合物与手性碱拆分剂摩尔比为1∶0.6～1∶1.5，加热搅拌反应至体系澄清，将体系温度降至10～45℃后，固体析出后继续搅拌6～10小时，将得到的固体溶于无机酸溶液，得到式2所示的化合物；
    (2)将式3所示的化合物溶于醇类溶剂中，加入手性酸拆分剂，式3所示的化合物与手性酸拆分剂摩尔比为1∶1～1∶1.5，加热至全部溶解后降温至-5～15℃，析出固体后继续搅拌5～10小时，将得到的固体用醇类溶剂重结晶，在得到的固体的卤化烃类溶液中，加入碱金属氢氧化物的水溶液，得到式4所示的化合物；
    (3a)在式2所示的化合物的非质子极性溶液中，加入催化量的催化剂N，N-二甲基甲酰胺，-5～5℃下加入草酰氯，草酰氯与式2所示的化合物的摩尔比为5∶1～1∶5；
    (3b)在冰浴条件下在步骤(3a)所得的反应混合液中加入式4所示的化合物的非质子极性溶剂的溶液，式4所示的化合物与式2所示的化合物的摩尔比为2∶0.5～0.5∶2，加入有机碱，有机碱与式2所示的化合物的摩尔比为5∶0.5～0.5∶5，升温至20～30℃进行反应，得到式5所示的化合物；
    (4a)在式5所示的化合物的醇类溶剂中，加入醇的碱金属盐类化合物，式5所示的化合物与醇的碱金属盐类化合物以摩尔比为1∶0.2～1∶2，反应温度为5～60℃，反应时间为0.2～2小时，将所得反应体系冷却降温至10～35℃，使固体析出，用选自乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、正己烷或正庚烷溶剂中的一种或多种溶剂洗涤固体，得到式6所示的化合物或其溶剂化合物；
    (4b)在式6所示的化合物或其溶剂化合物的卤化烃类溶剂中，加入pH值调节剂调节pH值为4～6条件，将反应混合溶液浓缩，将浓缩液溶于醇类溶剂中，使其与酸性气体进行反应，反应温度为0～30℃，反应时间为0.2～2小时，将所得反应体系加入0.5％～1％的稀盐酸或0.5％～1％的氢溴酸中，使固体析出，用水洗涤固体，得到式5所示的化合物。
  13. 式5′所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤∶
    (1)在甲醇溶剂中，式1′所示的化合物与奎尼丁以摩尔比1∶1的比例反应，加热回流至体系澄清，然后加入水，搅拌20分钟后体系降温至40℃后，然后用低温浴降温至15℃，产品析出后继续搅拌8小时，将得到的固体加入1mol/L的稀盐酸溶液，搅拌半小时，得到式2′所示的化合物，
    Figure PCTCN2016000565-appb-100008
    (2)在无水乙醇溶剂中，式3′所示的化合物与D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸以摩尔比1∶1的比例反应，加热回流至全部溶解后缓慢降至0～10℃，产物析出后继续搅拌8小时，将得到的白色固体用无水乙醇重结晶，将所得到的固体溶于二氯甲烷中，加入1mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌30分钟后，用二氯甲烷萃取，将有机相减压蒸馏得到式4′所示的化合物，
    Figure PCTCN2016000565-appb-100009
    (3)将式2′所示的化合物溶于二氯甲烷中，加入N，N-二甲基甲酰胺，式2′所示的化合物与N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为150∶1，在0℃下加入草酰氯，草酰氯与式2所示的化合物的摩尔比为2∶1，在冰浴下将式4′所示的化合物的二氯甲烷溶液逐滴加入，式4′所示的化合物与式2′所示的化合物的摩尔比为1∶1，加完后将N，N-二异丙基乙胺滴入到反应瓶中，N，N-二异丙基乙胺与式2′所示的化合物的摩尔比为2∶1，升温至25℃反应1～2小时，得到式5′所示的化合物的粗品，
    Figure PCTCN2016000565-appb-100010
    (4)叔丁醇或叔戊醇溶剂中，反应温度为10～55℃，将式5′所示的化合物的粗品与叔丁醇钾以摩尔比为1∶1.5的比例进行成盐反应 0.5～1小时，得到式6′所示的化合物，
    Figure PCTCN2016000565-appb-100011
    (5)将式6′所示的化合物溶于二氯甲烷溶剂中，用稀盐酸(1mol/L)，调节pH＝5，将得到的反应混合液浓缩，溶于乙醇溶剂中，向其中滴加30％的氯化氢气体的乙醇溶液，反应温度为5～25℃，反应0.5～1小时，将得到的反应混合液加入0.5％稀盐酸中，得到式5′所示的化合物，
    Figure PCTCN2016000565-appb-100012
  14. 式6所示的化合物及其溶剂化合物，具有如下所示的结构：
    Figure PCTCN2016000565-appb-100013
    其中，
    R1和R4各自独立地选自下列一组基团：氨基，氰基，以及未被取代或被1至3个Q1取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-3烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，且其中的碳原子可以任选被1～3个O、S(O)x、N(H)x、NCH3或C(O)替换，其中x选自0、1或2；Q1选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，氰基，羧基或C1-6烷氧基；
    R2选自未被取代或被1至3个Q2取代的C1-6烷基、C3-8环烷基C0-6烷基或3-8元杂环基C0-6烷基，Q2选自下列一组基团：卤素，羟基， 氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，以及被1至3个卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
    R3选自下列一组基团：氢，卤素，羟基，氰基，硝基或C1-6烷基酰胺基；
    R5和R6各自独立地选自未被取代或被1至3个Q3取代的C1-6烷基或C3-8环烷基C0-6烷基，Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基或C1-6烷氧基；
    R7和R8各自独立地选自下列一组基团：氢，C1-6烷基，未被取代或被1至3个Q4取代的芳基C0-6烷基、3-8元杂环基C0-6烷基，且R7和R8不同时为氢，Q4选自下列一组基团：卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，C1-6烷基，1至3个卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基酰胺基；
    m选自1、2或3，当m为2或3时，R3可以相同或不同；
    n1和n2各自独立地选自1至5的整数，且n1和n2不能同时为2、4或5；以及
    p和q各自独立地选自0、1、2或3，但当q为0时，R7和R8不能同时为苯基；
    M选自一价碱金属离子。
  15. 如权利要求14所述的式6所示的化合物及其溶剂化合物，其中，
    R1和R4各自独立地选自未被取代或被1至3个Q1取代的C1-4烷基，Q1选自氟，氯，氨基，甲氧基或乙氧基；
    R2选自未被取代或被1至3个Q2取代的C1-4烷基，Q2选自氟，氯，甲基，甲氧基；
    R3选自氢，氯或硝基；
    R5选自未被取代或被1至3个Q3取代的甲基或乙基，Q3选自氟，氯，羟基或氨基；
    R6选自未被取代或被1至3个Q3取代的甲基，Q3选自氟，氯，羟 基或氨基；
    R7和R8各自独立地选自氢，未被取代或被1至3个Q4取代的苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基或吡咯基，且R7和R8不同时为氢，
    Q4选自氟，氯，羟基，氨基，甲基，三氟甲基或甲氧基；
    m为1；
    n1为1或2，n2为1；
    p和q各自独立地选自0、1或2，当q为0时，R7和R8不能同时为苯基；
    M选自钠离子或钾离子。
  16. 如权利要求14所述的式6所示的化合物及其溶剂化合物，其中，
    R1和R4各自独立地选自未被取代或被1至3个Q1取代的C1-4烷基，Q1选自氟，氯，氨基，甲氧基或乙氧基；
    R2选自未被取代或被1至3个Q2取代的C1-4烷基，Q2选自氟，氯，甲基，甲氧基；
    R3选自氢，氯或硝基；
    R5选自未被取代或被1至3个Q3取代的甲基或乙基，Q3选自氟，氯，羟基或氨基；
    R6选自未被取代或被1至3个Q3取代的甲基，Q3选自氟，氯，羟基或氨基；
    R7和R8各自独立地选自氢，未被取代或被1至3个Q4取代的苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基或吡咯基，且R7和R8不同时为氢，
    Q4选自氟，氯，羟基，氨基，甲基，三氟甲基或甲氧基；
    m为1；
    n1为1，n2为1，2或3；
    p和q各自独立地选自0、1或2，当q为0时，R7和R8不能同时 为苯基；
    M选自钠离子或钾离子。
  17. 如权利要求14-16任一项所述的式6所示的化合物及其溶剂化合物，其选自以下化合物：
    Figure PCTCN2016000565-appb-100014
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