ES2636756T3 - Nuevos procedimientos para la preparación de amidas de prostaglandina - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para la preparación de amidas de prostaglandina de la fórmula general (I), **(Ver fórmula)** - donde en la fórmula los enlaces marcados con líneas de puntos pueden ser enlaces sencillos o dobles, en el caso de los dobles enlaces en las posiciones 5,6 y 13,14, pueden estar en la orientación cis o trans, Q representa un grupo hidroxilo y Z representa un grupo hidroxilo u oxo, R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o aralquilo C1-10 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo -ONO2, o un grupo aralquilo o arilo, que contiene un heteroátomo, R3 representa un grupo hidrocarbonado C4-6 saturado o insaturado lineal o ramificado, o un grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilo C4-10, o un grupo fenilo, alquilarilo o hetarilo C7-10, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo o un átomo de halógeno Y representa un grupo (CH2)n o un átomo de O o un átomo de S, y donde n>=0-3 15 caracterizado por que un ácido de la fórmula general (II), **(Ver fórmula)** ...

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
A partir del aceite en bruto después de la cristalización en una mezcla de terc-butil-metil-éter (TBME):hexano, se obtienen 41,6 g de cristales blancos. Punto de fusión: 91,1-91,7 °C
El espectro IR del lactoltriol del ejemplo 1a. se muestra en la Figura I
Datos de 13C y 1H NMR:
imagen8
Posición
13C (ppm) 1H (ppm) Número de los protones Multiplicidad Acoplamiento (Hz)
6; OH
99,72; 100,64 5,57* (20H) ; 5,49 OH: 6,05; 6,28 1 1 m d J6,OH=4,65; 3,6
7
38,14; 38,44 2,57* (32H); 1,77 (39H) 1,78* (39H) 1;1 m; m 2,3-2,9; 7,0; J7α,7β=14,0
8
46,26; 45,69 2,57* (32H); 2,43 1 m -; J8,9=8,85-9,1
9
80,19; 80,92 4,60; 4,50 1 m J8,9=9,1; 2,7-3,3; 7,3-7,4; J9,10=5,25
10
40,12**; 40,37** 1,98; 1,93; 2,69; 1; 1 m; m J9,10=5,5; J10α,10β=13,6-13,65
11; OR
80,54; 79,03 5,12; 5,05 1 m 7,1-7,3
7,4-7,55; 9,8
12
54,12; 53,22 2,55* (33H); 3,11 1 m -; 9,85-10,1; 7,55
13
129,38; 129,62 5,59* (19-20H); 5,59* (19-20H) 1 m 6,3; J13,14=15,3
14
136,66; 136,69 5,65* (17-18H); 5,65* (17-18H) 1 m J14,15=5,15; J13,14=15,45
Posición
13C (ppm) 1H (ppm) Número de los protones Multiplicidad Acoplamiento (Hz)
15; OH
70,47; 70,39 3,98* (28H); 3,98* (28H) OH: 4,80* (24H); 4,79* (25H) 1 1 m d J14,15=5,2-5,5 J15,OH=4,7; 4,8
16
40,09** 1,71-1,61*(40H) 1; 1 m; m imagen9
17
31,86; 31,80 2,57* (32H) ; 2,55* (33H) 2 m imagen10
18
143,14 - - - -
19, 19'
129,06 7,10; 7,06 1 d J19,20=7,3; 7,2
20, 20'
129,09 7,23* (9H); 7,20* (10H) 1 t J19,20=J20,21=7,4; 7,5
21
126,41; 126,37 7,14* (11H); 7,13* (12H) 1 t J20,21=7,3-7,45
22
166,07; 166,16 - - - -
23
129,52; 129,48 - - - -
24, 24'
130,71 8,04* (2H) ; 8,06* (1H) 1 d J24,25=8,3; 8,4
25, 25'
127,86 7,83* (3H); 7,81* (4H) 1 d J24,25=8,5; 8,4
26
145,64 - - - -
27
139,77 - - - -
28, 28'
127,90 7,75* (5H); 7,73* (6H) 1 d J28,29=7,6; 7,95
29, 29'
130,01 7,55 1 t J28,29=J29,30=7,4-7,8
30
129,33 7,47 1 t J29,30=7,3-7,35
*Señales de 1H NMR solapadas (El número entre paréntesis significa el número de posición del grupo de señal en el espectro de PMR, dirección: hacia desplazamientos decrecientes)
**Señales de 13C NMR que se solapan con el multiplete del disolvente DMSO.
5 b.) Preparación del (3aR,4R,5R,6aS)-hexahidro-4-[(1E,3S)-3-hidroxi-5-fenil-1-penten-1-il]-2H-ciclopenta[b]furan-2,5diol, (lactoltriol):
Se disuelven 46,2 g de aceite de éter ((3aR,4R,5R,6aS)-hexahidro-4-[(1E,3S)-3-hidroxi-5-fenil-1-penten-1-il]-2hidroxi-2H-ciclopenta[b]furan-5-ílico) de ácido [1,1'-bifenil]-4-carboxílico (PPB-lactoltriol) en 230 ml de metanol y, después de añadir 6,6 g de K2CO3, se desacila a 35-45°C. El pH de la mezcla de reacción se ajusta hasta 7-8 a (-)5
10 0°C con solución de ácido fosfórico 0,5 M. Los cristales precipitados se separan por filtración y se lavan con una mezcla de metanol:agua. Las aguas madres se evaporan, se extraen con acetato de etilo, la fase orgánica se seca sobre Na2SO4, el material secante se separa por filtración y el producto se cristaliza mediante la adición de hexano. Se obtienen 26 g de material cristalino blanco.
15 Fórmula estructural del producto:
imagen11
Punto de fusión: 98-103 °C Datos de 13C y 1H NMR:
imagen12
Posición
13C (ppm) 1H (ppm) Número de los protones Multiplicidad Acoplamiento (Hz)
6; OH
99,65; 100,48 5,46* (8H) ; 5,40 OH: 5,92; 6,13 1 1 m d J6,OH=4,65; 3,8
7
39,94; 38,77 1,81* (26H) 1,97* (25H); 1,66* (27H) 1;1 m; m
8
45,63; 45,81 2,29* (22H); 2,22* (24H) 1 m imagen13
9
79,20; 80,97 4,38; 4,32 1 m J9,10a=6,9; 7,3-7,55
10
41,53; 43,795 2,27* (23H); 1,48 2,30* (22H); 1,76* (27H) 1; 1 m; m J9,10a=6,4-6,8; 7,17,4
11; OH
77,62; 77,06 3,70; 3,61 OH: 4,75; 4,80 1 1 m d J11,OH=5,95; 5,85
12
56,80; 55,86 1,97* (25H); 2,53* (21H) 1 m imagen14
13
131,46; 132,11 5,54* (6H); 5,54* (6H) 1 m J13,14=15,3
14
135,39; 135,16 5,49* (7H); 5,49* (7H) 1 m J13,14=16
15; OH
71,14; 71,22 3,94* (16H); 3,94* (16H) OH: 4,72* (12H); 4,71* (13H) 1 1 m d J15,OH=4,75; 4,35
16
40,26 1,74* (27H); 1,66* (27H) 1; 1 m; m imagen15
17
32,24; 32,27 2,63* (20H) ; 2,63* (20H) 1; 1 m imagen16
18
143,23 - - - -
21*
129,20 7,22* (2H) 1 d J21,22=7,3
22*
129,18 7,30 1 t J21,22=J22,23=7,4-7,6
23*
126,48 7,19* (3H) 1 t J22,23=J23,24=7,25
24*
129,18 7,30 1 t J23,24=J24,25=7,4-7,6
25*
129,20 7,22* (2H) 1 d J24,25=7,3
*Señales de 1H NMR solapadas. (El número entre paréntesis significa el número de posición del grupo de señal en el espectro de PMR, dirección: hacia desplazamientos decrecientes)
c.) Preparación de ácido 7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-[(1E,3S)-3-hidroxi-5-fenil-1-penten-1-il]-ciclopentil]-5hepténico, (5Z)-(ácido de bimatoprost):
c1.) Se disuelven 108 g de bromuro de 4-carboxibutilfosfonio (KBFBr) en 800 ml de THF y la solución se enfría hasta 0 -(-5)°C. Se añaden a esta solución en primer lugar 91 g de terc-butilato potásico (KOtBu) y a continuación, 5 después de agitación y enfriamiento hasta (-10) -(-15)°C, la solución de 25 g de lactoltriol en THF. Cuando se alcanza la conversión esperada, la mezcla de reacción se destruye con agua, y a continuación se añade EtOAc. La fase acuosa se lava con EtOAc. La capa acuosa se acidifica con solución de NaHSO4 hasta pH=2 y se extrae con EtOAc. La fase orgánica unida se lava con solución de NaCl al 15%, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora. El residuo se cristaliza en la mezcla de acetato de etilo y éter diisopropílico. Los cristales se separan por filtración y se
10 lavan, la solución del filtrado se evapora. El aceite amarillo resultante se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando eluyente de éter diisopropílico – acetona. Se obtienen 25,5 g de aceite.
El espectro IR del ácido de bimatoprost obtenido se muestra en la Figura II.
c2.) El producto obtenido en el ejemplo 1/c1.) se disuelve en 60 ml de acetato de isopropilo y bajo agitación se añaden a esto 40 ml de éter dietílico. Se añade a la mezcla de reacción una pequeña cantidad de ácido cristal de
15 siembra de ácido de bimatoprost. Bajo agitación gradualmente enfriada hasta 0°C, se añaden a esto aproximadamente 60 ml de éter diisopropílico. La suspensión se agita a esta temperatura durante una noche, después de lo cual se filtra y se lava con éter diisopropílico y se seca bajo vacío. Se obtienen 20,4 g de bimatoprost cristalino.
La curva de DSC del ácido de bimatoprost obtenido se muestra en la Figura X y la curva de difracción de rayos X del 20 polvo en la Figura IX.
Fórmula estructural del producto:
imagen17
Punto de fusión: 63,0-65,5°C Datos de 13C y 1H NMR:
imagen18
imagen19
* Señales de 1H NMR parcialmente o totalmente solapadas. (El número entre paréntesis significa el número de posición del grupo de señal en el espectro de PMR, dirección: hacia desplazamientos decrecientes)
2. Preparación de éster (2,5-dioxo-pirrolidin-1-ílico) de ácido 7-[3,5-dihidroxi-2-(3-hidroxi-5-fenil-pent-1-enil)ciclopentil]-5-heptenoico (éster activado)
5 Se disuelven 27,5 g de ácido de bimatoprost del ejemplo 1/c2.) en 270 ml de THF y se añaden a esto a temperatura ambiente 13,7 g de N,N'-diisopropilcarbodiimida seguido por 13,7 g de N-hidroxisuccinimida. La mezcla se agita a esa temperatura y a continuación se vierte en la mezcla de solución de NaHSO4 1 N y terc-butil-metil-éter (TBME). Las fases se separan. La fase orgánica se lava con solución de NaHCO3 1 N, la fase acuosa alcalina se extrae con TBME. La fase orgánica unida se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora. El residuo se cristaliza en una mezcla
10 de hexano : acetona para obtener 30,04 g de material cristalino blanco.
imagen20
Numeración
13C (ppm) 1H (ppm) Número de 1H Multiplicidad Constante de acoplamiento (Hz) (+/-0,2Hz)
3
24,29 1,61*** 2 m(tt) J3,4=7,4
4
25,70 2,06 2 m J4,5=7,2
5
127,87 5,28 1 dt J5,6=10,7
6
130,27 5,48+ 1 dt (ddd) J6,7=7,4
7
24,83 7a:2,14++ 7b: 2,00 1 1 m m
8
48,78 1,32 1 m (dddd) 10,4; 10,4; 5,1; 5,1
9
69,53 3,915+++ 1 m imagen21
9-OH
imagen22 4,35 1 d J9,OH=5,0
10
43,94 β: 2,20++ α: 1,44 1 1 m(ddd) ddd Jgem=14,1; 8,2 ;5,9 5,6; 2,3
11
75,37 3,68 1 m (dddd) 7,9; 7,9; ∼5,8; ∼5,8
11-OH
imagen23 4,50 1 d J11.OH=5,8
12
54,22 2,16++ 1 m 7,8; 3,8
13
132,02 5,37 1 dd J13,14=15,4; J12,13=8,1
14
135,16 5,44++ 1 m (dd) J14,15=6,3
15
70,56 3,909+++ 1 m imagen24
15-OH
imagen25 4,65 1 d J15,OH=4,7
16
39,49* 1,71*** 1,65*** 1 1 m m
17
31,35 2,60** 2 m imagen26
18
142,31 - - - imagen27
19, 23
128,19/128,24 7,17# 2 d J19,20=7,4
20,22
128,24/128,19 7,26 2 t J20,21=7,4
21
125,55 7,15# 1 t imagen28
24, 27
170,18 - - - imagen29
25, 26
25,42 2,80 4 s imagen30
++ +++
* 13C NMR solapado por la señal de DMSO. **.***, +, , , # : señales de 1H NMR solapadas.
4.) Preparación de éster 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ílico de ácido 7-[3,5-dihidroxi-2-(3-hidroxi-5-fenil-pent-1enil)-ciclopentil]-5-heptenoico (éster activado)
5 Se disuelven 2 g de ácido de bimatoprost en 20 ml de THF y se añaden a esta solución a temperatura ambiente 1 g de N-hidroxiftalimida y 1 ml de N,N'-diisopropilcarbodiimida. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas y a continuación se vierte en la mezcla de solución de NaHSO4 1 N y terc-butil-metil-éter (TBME). Las fases se separan, la fase orgánica se lava con solución de NaHCO3 1 N y la fase acuosa alcalina se extrae con TBME. La fase orgánica unida se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora. El residuo se cristaliza en una mezcla de hexano :
10 acetona para obtener 1,5 g de material cristalino blanco.
Producto:
Punto de fusión: 83,2-84,5°C Datos de 13C y 1H NMR:
imagen31
imagen32
Numeración
13C (ppm) 1H (ppm) Número de 1H Multiplicidad Constante de acoplamiento (Hz) (+/-0,2Hz)
1
169,82 - - - imagen33
2
29,63 2,64 2 t J2,3=7,4
3
24,29 1,65* 2 m (tt) J3,4=7,4
4
25,71 2,09 2 m J4,5=7,2
5
127,84 5,30 1 dt J5,6=10,5
6
130,33 5,50 1 dt (ddd) J6,7=7,5
7
24,83 a: 2,16** b: 2,01 1 1 m m (ddd) Jgem=12,6
8
48,79 1,325 1 m (dddd / tt) 10,7, 10,0; 5,3; 4,7
9
69,52 3,92*** 1 m imagen34
9-OH
imagen35 4,38 1 d J9,OH=4,9
10
43,95 β: 2,205** α: 1,44 1 1 m(ddd) ddd Jgem=14,1; J10β = 8,4 y 6,0 J10α = 5,6 and 2,1
11
75,74 3,68 1 m (dddd/tt) 7,8; 7,8; ∼6,0; ∼6,0
11-OH
imagen36 4,52 1 d J11,OH=5,8
12
54,23 2,165** 1 m imagen37
13
132,08 5,37 1 dd J13,14=15,4; J12,13=8,3
14
135,18 5,44 1 m (dd) J14,15=6,4
15
70,56 3,89*** 1 m imagen38
15-OH
imagen39 4,66 1 d J15,OH=4,6
imagen40
Producto:
Datos de 13C y 1H NMR:
imagen41
Posición
13C (ppm) 1H (ppm) Número de los protones Multiplicidad Acoplamiento (Hz) (+/-0,2Hz)
1
172,51 - - - imagen42
2
35,88 2,02** 2 t J2,3=7,5
3
26,27 1,53*** 2 m (tt) J3,4=7,5
4
27,25 1,99** 2 m J4,5=7,2
5
129,78 5,30 1 dt J5,6=10,5
6
130,38 5,48+ 1 Dt (ddd) imagen43
7
25,72 2,15++ 2,03** 1 1 m m
8
49,78 1,35 1 m (dddd) 10,6; 10,6; 4,7; 4,7
9
70,45 3,95+++ 1 m imagen44
9-OH
imagen45 4,40 1 d J9,OH=4,9
10
44,85 β: 2,23++ α: 1,48*** 1 1 m ddd Jgem=14,2; 5,5; 2,2
11
76,67 3,71 1 m (dddd) 7,5; 7,5; ∼7,5; 6,5
11-OH
imagen46 4,54 1 d J11,OH=5,8
12
55,15 2,19++ 1 m imagen47
13
132,91 5,41 1 dd J13,14=15,4; J12,13=8,0
14
136,00 5,47+ 1 M (dd) imagen48
15
71,41 3,94+++ 1 m imagen49
15-OH
imagen50 4,71 1 d J15,OH=4,6
16
40,36* 1,74# 1,70# 1 1 m m
imagen51
imagen52
imagen53

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  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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