KR102135550B1 - 프로스타글란딘 아미드의 신규한 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 주제는 화학식 I의 프로스타글란딘 아미드의 제조 방법이다.
화학식 I
Figure 112019108435522-pat00045

상기 화학식 I에서, 점선으로 표시된 결합들은 단일 또는 이중 결합일 수 있고, 이들은, 이중 결합인 경우, 5,6 위치 및 13,14 위치에서 시스 또는 트랜스 배위일 수 있고, Q는 하이드록실-그룹을 나타내고, Z는 하이드록실- 또는 옥소-그룹을 나타내고, R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 또는 -ON02 그룹으로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-10 알킬- 또는 아르알킬-그룹, 또는 헤테로원자를 함유하는 아르알킬- 또는 아릴-그룹을 나타내고, R3은 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 C4-6 탄화수소 그룹, 또는 C4-10 알킬사이클로알킬- 또는 사이클로알킬-그룹, 또는 임의로 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐-, C7-10 알킬아릴- 또는 헤트아릴-그룹을 나타내고, Y는 (CH2)n 그룹 또는 O 원자 또는 S 원자를 나타내고, n은 0 내지 3이다.

Description

프로스타글란딘 아미드의 신규한 제조 방법{NOVEL PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PROSTAGLANDIN AMIDES}
본 발명의 주제는 화학식 I의 프로스타글란딘 아미드의 제조 방법이다.
화학식 I
Figure 112019108435522-pat00001
상기 화학식 I의 화합물에서, 치환체들의 의미는 다음과 같다:
점선으로 표시된 결합들은 단일 또는 이중 결합일 수 있고, 이들은, 이중 결합인 경우, 5,6 위치 및 13,14 위치에서 시스 또는 트랜스 배위일 수 있고,
Q는 하이드록시-그룹을 나타내고,
Z는 하이드록시- 또는 옥소-그룹을 나타내고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 또는 -ON02 그룹으로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-10 알킬- 또는 아르알킬-그룹, 또는 헤테로원자를 함유하는 아르알킬- 또는 아릴-그룹을 나타내고,
R3은 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 C4-6 탄화수소 그룹, 또는 C4-10 알킬사이클로알킬- 또는 사이클로알킬-그룹, 또는 임의로 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐-, C7-10 알킬아릴- 또는 헤트아릴-그룹을 나타내고,
Y는 (CH2)n 그룹 또는 O 원자 또는 S 원자를 나타내고,
n은 0 내지 3이다.
프로스타글란딘 아미드 유도체를 경제적으로 제조하기 위해서, 적절하게 치환된 프로스탄산을 활성화시켜야 한다.
현재의 최신 기술에 따르면, 카복실산은, 이들의 혼합된 무수물, 활성화된 에스테르 또는 활성화된 아미드로 전환됨으로써 활성화될 수 있고, 이들 화합물을 적절한 아민과 반응시켜서 목적하는 프로스타글란딘 아미드 유도체로 추가로 전환시킬 수 있다.
상기 가능성들 중, 화학적으로 매우 민감한 프로스타글란딘 산을 에스테르 형성을 통해 활성화하는 것이, 예를 들면, EP 제0 660 716호에 기술되어 있다. 이 공정에 따르면, 알킬 할로겐화물의 도움으로 출발 에스테르를 형성한 다음, 상기 에스테르를 적절한 아민과 반응시켜서 아미드 관능기를 수득한다. 이 방법의 단점은, 알킬 할로겐화물이 유전독성 물질인 것으로 입증되었기 때문에, 합성 마지막(최종 단계)에서 알킬 할로겐화물의 사용을 피해야 한다는 것이다. 또한, 수득된 에스테르를 고온에서 장시간 동안 적절한 아민으로 처리해야 하고, 전환율은 거의 50%를 초과하지 못한다(EP 제0660716호 42페이지. 실시예 12). 프로스타글란딘의 공지된 온도-민감성을 고려할 때, 이들의 고온 처리는 불순물 프로파일 및 상기 방식으로 수득된 프로스타글란딘 유도체의 수율에 불리한 영향을 미친다.
혼합된 무수물의 제조 및 상기 혼합된 무수물과의 적절하게 치환된 아민의 반응이 W0 제9153206호에 개시되어 있다. 이 방법의 단점은, 혼합된 무수물의 제조에 사용되는 활성 알킬화제(할로겐화 포름산 에스테르, 피발로일 클로라이드 및 기타)가 유전독성 화합물인 것으로 입증되었다는 것이다.
WO 제2005058812호(23페이지)에 기술된 방법에서, 출발 카복실산은 활성화제인 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC HCl) 및 에틸아민의 사용에 의해 에틸 아미드로 직접 전환된다. 아미드화 반응 동안, 11 및 15 위치의 하이드록실 그룹들은 테트라하이드로피란(THP) 보호 그룹으로 보호되고, 이어서 상기 보호 그룹은 제거된다.
본 발명자들은, 본 발명에 따른 신규한 활성화된 에스테르 및 신규한 활성화된 아미드를 통해, 온화한 반응 조건하에서 화학식 I의 화합물들을 높은 수율 및 순도로 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들은, 화학식 II의 산을,
i) 화학식 a로 표시되는 그룹 R4의 도입을 위해 적합한 화합물과 반응시키고, 이렇게 하여 수득된 화학식 III의 아미드를 화학식 IV의 아민과 반응시키거나,
ii) 화학식 b, c, d 또는 e로 표시되는 그룹 R5의 도입을 위해 적합한 화합물과 반응시키고, 이렇게 하여 수득된 화학식 V의 활성화된 에스테르를 화학식 IV의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 II
Figure 112019108435522-pat00002
화학식 a
Figure 112019108435522-pat00003
화학식 III
Figure 112019108435522-pat00004
화학식 IV
Figure 112019108435522-pat00005
화학식 b
Figure 112019108435522-pat00006
화학식 c
Figure 112019108435522-pat00007
화학식 d
Figure 112019108435522-pat00008
화학식 e
Figure 112019108435522-pat00009
화학식 V
Figure 112019108435522-pat00010
상기 화학식 II, III, IV, V 및 d에서,
점선으로 표시된 기준으로, 흡열 피크들은 단일 또는 이중 결합일 수 있고, 이들은, 이중 결합인 경우, 5,6 위치 및 13,14 위치에서 시스 또는 트랜스 배위일 수 있고,
Q는 하이드록시-그룹을 나타내고,
Z는 하이드록시- 또는 옥소-그룹을 나타내고,
R3은 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 C4-6 탄화수소 그룹, 또는 C4-10 알킬사이클로알킬- 또는 사이클로알킬-그룹, 또는 임의로 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐-, C7-10 알킬아릴- 또는 헤트아릴-그룹을 나타내고,
Y는 (CH2)n 그룹 또는 O 원자 또는 S 원자를 나타내고,
n은 0 내지 3이고,
X는 할로겐 또는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명자들은 추가로, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들을 또한 화학식 II의 화합물을 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드 및 염기의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다는 것을 발견하였다(방법 iii)(여기서, 치환체들의 의미는 상기 정의된 바와 같다).
화학식 III 및 V의 중간체는 신규한 화합물들이다.
그룹 R4를 도입하기 위해 적합한 화합물에 대해, 바람직하게는 1,1'-카보닐디이미다졸(DCI) 또는 1,1'-티오카보닐디이미다졸이 적용될 수 있고, 그룹 R5를 도입하기 위해 적합한 화합물에 대해, 특정한 경우 활성화제의 존재하에, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시프탈이미드, N-하이드록시-5-노르벤-엔도-2,3-디카복스아미드, 1-하이드록시벤조트리아졸, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디석신이미딜 카보네이트(DSC) 또는 N,N'-디석신이미딜 옥살레이트, 특히 N,N'-디석신이미딜 카보네이트를 적용할 수 있다.
활성화제에 대해, N,N'-디이소프로필카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 또는 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드, 바람직하게는 N,N'-디이소프로필카보디이미드가 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 i)의 과정에서, 그룹 R4는, 예를 들면, 디이소프로필 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아니솔, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈, 특히 테트라하이드로푸란을 사용하여, 에테르-타입 용매 또는 방향족 용매 또는 극성 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 도입될 수 있다. 수득된 화학식 III의 활성화된 아미드를 단리한 후 또는 단리하지 않고서 화학식 IV의 아민과 반응시킨다. 그룹 R4의 도입 동안 반응 온도는 20 내지 80℃, 바람직하게는 70℃인 반면, 화학식 III 및 IV의 화합물의 반응은 20 내지 80℃, 바람직하게는 실온에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 ii)의 과정에서, 그룹 R5의 도입은, 예를 들면, 디이소프로필 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아니솔, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈, 특히 테트라하이드로푸란을 사용하여, 에테르-타입 용매 또는 방향족 또는 극성 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다. 수득되는 화학식 V의 활성화된 에스테르를 단리한 후에 또는 단리하지 않고서 화학식 IV의 아민과 반응시킨다. 그룹 R5의 도입 동안 반응 온도는 0 내지 80℃, 바람직하게는 실온인 반면, 화학식 V 및 IV의 화합물의 반응은 20 내지 80℃, 바람직하게는 실온에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 iii)의 과정에서, 반응은, 예를 들면, 디이소프로필 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아니솔, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈 또는 테트라하이드로푸란을 사용하여, 에테르-타입 용매 또는 방향족 또는 극성 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다. 염기에 대해, 피리딘, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 1,5-디아자바이사이클로[4,3,0]논-5-엔, 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데크-7-엔 또는 트리에틸아민과 같은 통상적으로 적용되는 염기가 사용될 수 있다. 상기 반응은 0 내지 70℃, 바람직하게는 30℃에서 유기 용매 중의 화학식 II의 화합물의 용액에 화학식 IV의 화합물, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드 및 2몰 당량의 염기가 첨가되는 방식으로, 0 내지 70℃의 온도에서 수행된다. 혼합물을 먼저 상기 온도에서 교반한 다음, 출발 물질이 소멸될 때까지 서서히 가열시킨다. 반응 후에 TLC를 수행한다.
방법 i), ii) 또는 iii)은 또한 "원 포트(one pot)" 조건하에 수행될 수 있다.
화학식 IV의 아민에 대해, 비마토프로스트의 경우, 최종 화합물에 적절한 아민으로서 에틸아민이 사용될 수 있다.
화학식 IA의 화합물의 제조를 위해, 본 발명에 따른 화학식 IIA의 화합물이 출발 물질로서 사용된다.
화학식 IA
Figure 112019108435522-pat00011
상기 화학식 IA에서, R1, R2, R3, Y 및 n의 의미는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IIA의 화합물들은 화학식 XII의 락톤디올을 화학식 XIII의 락톤트리올로 되도록 환원시킨 다음, 화학식 XIII의 화합물의 보호 그룹을 제거하고, 이렇게 하여 수득된 화학식 XIV의 화합물을 비티히 반응(Wittig reaction)에 의해 화학식 IIA의 화합물로 전환시킴으로써 본 발명에 따라 제조될 수 있다.
화학식 IIA
Figure 112019108435522-pat00012
화학식 XII
Figure 112019108435522-pat00013
화학식 XIII
Figure 112019108435522-pat00014
화학식 XIV
Figure 112019108435522-pat00015
상기 화학식 IIA, XII, XIII 및 XIV에서,
R3은 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 C4-6 탄화수소 그룹, 또는 C4-10 알킬사이클로알킬- 또는 사이클로알킬-그룹, 또는 임의로 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐-, C7-10 알킬아릴- 또는 헤트아릴-그룹을 나타내고,
Y는 (CH2)n 그룹 또는 O 원자 또는 S 원자를 나타내고,
n은 0 내지 3이다.
화학식 XII의 화합물의 환원은 공지된 방법들에 의해, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 매질 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 수행될 수 있다. 보호 그룹은 산성 또는 알칼리성 매질, 바람직하게는 알칼리성 매질 중에서 공지된 방법들에 의해 제거될 수 있다.
화학식 XIII의 락톤트리올 유도체는 신규한 화합물이다.
화학식 XIII
Figure 112019108435522-pat00016
상기 화학식 XIII에서,
R3은 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 C4-6 탄화수소 그룹, 또는 C4-10 알킬사이클로알킬- 또는 사이클로알킬-그룹, 또는 임의로 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐-, C7-10 알킬아릴- 또는 헤트아릴-그룹을 나타내고,
Y는 (CH2)n 그룹 또는 O 원자 또는 S 원자를 나타내고,
n은 0 내지 3이다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, R3이 페닐 그룹을 나타내고, Y가 -(CH2)-그룹을 나타내는 화학식 IIA의 특정 화합물인 화학식 IIB의 화합물은 또한 결정 형태로 제조될 수 있다.
화학식 IIB
Figure 112019108435522-pat00017
화학식 IIB의 화합물의 결정성 형태는 신규하다.
화학식 IIB의 화합물은, 화학식 IIB의 화합물을 함유하는 혼합물에 에스테르 타입 및 에테르 타입 용매들의 혼합물을 첨가하는 방식으로 결정 형태로 제조될 수 있다. 이 공정에 따르면, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 바람직하게는 디에틸-에테르 및 디이소프로필 에테르가 에테르-타입 용매로서 사용되고, 에틸-아세테이트, 메틸-아세테이트, 이소프로필-아세테이트, 바람직하게는 이소프로필-아세테이트가 에스테르-타입 용매로서 사용된다. 결정화는 (-)30℃ 내지 30℃, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 수행된다. 이렇게 하여 수득된 결정들의 현탁액을 1 내지 24시간, 바람직하게는 8시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 에테르 타입 용매, 바람직하게는 디이소프로필 에테르로 세척한다. 여과된 결정들을 25 내지 50℃, 바람직하게는 35 내지 40℃에서 진공하에 건조시킨다.
화학식 II 및 XII의 화합물들은 공지된 방법들, 예를 들면, US 제5359095호, WO 제93/00329호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 이점은, 원하는 경우, 목적하는 비마토프로스트 최종 생성물을 결정성 비마토프로스트 산을 통해 합성할 수 있다는 것이다. 본 발명에 따른 방법의 추가의 이점은, 목적하는 최종 생성물을 신규한 중간체인 결정성의 활성화된 에스테르 또는 아미드(이는, 원하는 경우, 단리될 수 있고, 원하는 경우, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다)를 통해 합성한다는 것이다. 적용되는 카복실산 활성화제(예: DSC, DCI)로 인해, 9, 11 및 15 위치의 2차 하이드록실 그룹들의 보호가 필요치 않으며, 활성화된 에스테르 또는 활성화된 아미드의 경우, 또는 최종 아미드 형성의 조건하에서, 병렬 반응들, 예를 들면, 이량체 형성이 관찰되지 않았고, 본 발명에 따른 활성화된 카복실산 유도체들은 높은 수율 및 순도를 가지면서 용이하게 단리되었다.
놀랍게도, 본 발명의 결정성의 활성화된 카복실산 유도체들은 불순물 제거를 위한 결정화 공정들에 의해 용이하게 정제될 수 있고, 또한 온화한 반응 조건하에서 높은 순도로 목적하는 아미드 최종 생성물로 간단하게 전환될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
활성 약제학적 성분(API)의 경우 불순물 수준이 중요한 문제이며, 비마토프로스트의 경우 모든 미지 불순물의 양이 0.1% 이하로 감소되어야 한다는 것은 익히 공지되어 있다. 본 발명의 방법에 따르면, (이러한 매우 엄격한 제약을 지키기 위해), WO 제09153206호에 기술된 고가의 분취용 HPLC 분할 대신에, 비마토프로스트 산의 결정화 및 활성 카복실산 유도체들의 결정화를 사용하였다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 IB의 비마토프로스트의 고융점 결정 형태 II의 제조 방법이다.
화학식 IB
Figure 112019108435522-pat00018
본 발명에 따른 방법에 의해, 화학적 및 열역학적으로 안정하고, 기타 결정 형태들을 갖지 않는, 비마토프로스트의 고융점 결정 형태 II가 제조될 수 있다.
하기 특허 출원들은 비마토프로스트 생성물의 결정화를 다룬다: US 제2005/0209337 A1호, WO 제2009/153206 A2호, US 제2009/0163596 A1호.
US 제2005/0209337 A1호의 실시예 30에서, 비마토프로스트의 고융점 결정 형태(DSC 피크 판독값 79℃)(구체예: 결정 형태 II)는 이의 X-선 회절, 이의 KBr 펠릿 중의 IR 스펙트럼 및 이의 DSC 및 TGA 곡선에 의해 특성확인된다.
WO 제2009/153206호는 분취용 HPLC에 이어, 결정화에 의한 비마토프로스트 생성물의 정제를 기술한다. 결정화는 아세토니트릴 용매로부터 또는 용해 용매로서의 아세토니트릴 및 침전 용매로서의 TBME(3급-부틸 메틸 에테르)로부터 수행된다. 기술내용에 따르면, 상기 방법에 의해 비마토프로스트의 고융점 결정 형태(DSC 피크 판독값 79℃)가 제조될 수 있다. 상기 방법을 재현했을 때, 본 발명자들은 비마토프로스트의 고융점 결정 형태를 수득하는 데 성공하지 못했다.
US 제2009/0163596호는 비마토프로스트의 결정 형태 I 및 이의 제조를 기재한다. 비마토프로스트의 결정 형태 I은 이의 융점(62 내지 64℃), DSC, X-선 회절 및 IR 검사에 의해 특성확인된다. 이 문헌은 용해 공정(비등점에 가까운 온도에서 유기 용매 중에 또는 유기 용해- 및 침전-용매의 혼합물 중에), 냉각 공정, 모액으로부터의 침전 결정의 분리 및 건조 공정(저온에서 진공 중에)과 같은 결정화 공정을 상세하게 기술한다. US 제2009/0163596호에 기술된 방법들에 의해서는 비마토프로스트의 고융점 결정 형태(DSC 피크 판독값 79℃)를 제조할 수 없다.
본 발명의 방법에 의해 화학적 및 열역학적으로 안정한 비마토프로스트의 고융점 결정 형태 II(= 고융점 결정 형태(DSC 피크 판독값 79℃))가 제조될 수 있고, 이는 결정 형태 I을 갖지 않는다. 결정 형태 II는 이의 융점(72 내지 78℃), DSC 검사 및 IR 및 X-선 분말 회절 연구에 의해 특성확인된다.
상기 방법의 본질은, 후처리 및 증발 후의 비마토프로스트-함유 반응 혼합물로부터, 또는 비마토프로스트의 임의의 결정성인 형태 또는 비결정성인 형태로부터, 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물들로부터, 양성자성 또는 에테르-타입 용매로부터의 결정화를 통해 열역학적으로 안정한 순수한 결정 형태 II가 제조된다는 것이다. 결정화 공정은 다음과 같다: 오일상 또는 결정성의 조 비마토프로스트에 계산된 양의 용매를 첨가한 다음, 이를 건조시키고 기계적 시행(mechanical effect)에 주기적으로 노출시킨다.
상기한 바에 따르면, 본 발명은, 후처리 및 증발 후의 비마토프로스트-함유 반응 혼합물에, 또는 비마토프로스트의 임의의 결정성인 형태 또는 비결정성인 형태에, 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물들에, 계산된 양의 에테르-타입 또는 양성자성 용매를 첨가하고, 필요한 경우 수득된 혼합물을 기계적 시행에 노출시킨 다음, 이를 건조시키고 균질화시킴을 특징으로 하는, 화학식 IB의 비마토프로스트 결정 형태 II의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 방법에서 수득되는 결정 형태 II의 융점은 72 내지 78℃이고, DSC 검사를 기준으로, 흡열 피크는 73 내지 79℃에 있고, 융해열은 75J/g보다 높다.
도 6, 8 및 4는 각각 본 발명에 따른 방법에서 수득되는 결정 형태 II의 DSC 곡선, X-선 분말 회절 곡선 및 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 5, 7 및 3은 각각 결정 형태 I의 DSC 곡선, X-선 분말 회절 곡선 및 IR 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명에 따른 방법에서, 본 발명자들은 양성자성 용매, 특히 메탄올, 에탄올 및/또는 물과 같은 알코올을 계산된 양, 유리하게는 20 내지 60질량%, 바람직하게는 35질량%의 양으로 사용한다. 바람직하게는 물이 양성자성 용매로서 사용된다.
기계적 시행으로서, 본 발명자들은 교반 또는 스크래칭(scratching) 또는 이들 둘 다를 적용한다. 첨가된 용매는 건조에 의해 제거된다. 건조는 (-)60℃ 내지 70℃, 특히 35℃의 온도에서 진공 중에 수행된다.
에테르-타입 용매로서, 본 발명자들은 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 바람직하게는 디에틸 에테르를 계산된 양, 바람직하게는 2000 내지 8000질량%의 양으로 적용한다. 첨가된 용매는 건조에 의해 제거된다. 건조는 저온, 바람직하게는 0 내지 (-)50℃에서 질소 기체에 통과시킴으로써 수행된다.
생성물의 확인은 다음의 분석 기기들의 도움으로 수행되었다:
NMR 스펙트럼은 브루커-애반스(Bruker-Avance) III-500 MHz 기기에 의해, DSC 곡선은 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo) DSC 1/700 기기에 의해, IR 스펙트럼은 퍼킨-엘머 스펙트럼(Perkin-Elmer Spektrum) 400 FT-IR 분광광도계에 의해, MS 스펙트럼은 시마즈(Shimadzu) LC-MS-IT-TOF 기기에 의해 기록되었다. 융점은 뷔히 멜팅 포인트(Buchi Melting Point) B-545 장치에 의해 측정되었다.
본 발명의 추가의 상세 내용을 실시예에서 기술하지만, 본 발명은 이들 실시예에 제한되지 않는다.
도 1은 실시예 1a의 락톨트리올의 IR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 2는 실시예 1/c1의 비마토프로스트 산의 IR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 3은 실시예 14/a의 비마토프로스트 결정 형태 I의 IR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 4는 실시예 10의 비마토프로스트 결정 형태 II의 IR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 5는 실시예 14/a의 비마토프로스트 결정 형태 I의 DSC 곡선을 나타낸 도이다.
도 6은 실시예 10의 비마토프로스트 결정 형태 II의 DSC 곡선을 나타낸 도이다.
도 7은 실시예 14/a의 비마토프로스트 결정 형태 I의 X-선 분말 회절 곡선을 나타낸 도이다.
도 8은 실시예 10의 비마토프로스트 결정 형태 II의 X-선 분말 회절 곡선을 나타낸 도이다.
도 9는 실시예 1/c2의 비마토프로스트 산의 X-선 분말 회절 곡선을 나타낸 도이다.
도 10은 실시예 1/c2의 비마토프로스트 산의 DSC 곡선을 나타낸 도이다.
실시예
1) 출발 물질의 제조
a) [1,1'-바이페닐]-4-카복실산 ((3aR,4R,5R,6aS)-헥사하이드로-4-[(1E,3S)-3-하이드록시-5-페닐-1-펜텐-1-일]-2-하이드록시-2H-사이클로펜타[b]푸란-5-일) 에스테르 (PPB-락톨트리올)의 제조
화학식
Figure 112019108435522-pat00019
의 [1,1'-바이페닐]-4-카복실산 ((3aR,4R,5R,6aS)-헥사하이드로-4-[(1E,3S)-3-하이드록시-5-페닐-1-펜텐-1-일]-2-옥소-2H-사이클로펜타[b]푸란-5-일) 에스테르 (PPB-락톤디올) 55g의 락톤 그룹을 (-)65 내지 (-)85℃에서 테트라하이드로푸란(THF) 용매 1000㎖ 중에 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H) 422㎖의 헥산 용액으로 환원시킨다. 상기 반응 혼합물을 NaHS04 용액으로 분해시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 NaHC03 용액으로 세척하고, 용매를 40 내지 50℃에서 제거한다. 상기 조 물질을 증발시켜서 오일 46.2g을 수득한다.
수득된 PPB-락톨트리올의 구조식:
Figure 112019108435522-pat00020
상기 조 오일로부터 3급-부틸 메틸 에테르(TBME):헥산 혼합물 중의 결정화 후, 백색 결정 41.6g이 수득된다.
융점: 91.1 내지 91.7℃
실시예 1a의 락톨트리올의 IR 스펙트럼이 도 1에 도시된다.
13C 및 1H NMR 데이터:
Figure 112019108435522-pat00021
* 중첩된 1H NMR 신호(괄호 안의 숫자는 PMR 스펙트럼에서의 신호 그룹의 위치 번호를 나타냄, 방향: 감소하는 시프트(shift)를 향함)
** DMSO 용매의 다중선과 중첩된 13C NMR 신호
b) (3aR,4R,5R,6aS)-헥사하이드로-4-[(1E,3S)-3-하이드록시-5-페닐-1-펜텐-1-일]-2H-사이클로펜타[b]푸란-2,5-디올 (락톨트리올)의 제조:
[1,1'-바이페닐]-4-카복실산 ((3aR,4R,5R,6aS)-헥사하이드로-4-[(1E,3S)-3-하이드록시-5-페닐-1-펜텐-1-일]-2-하이드록시-2H-사이클로펜타[b]푸란-5-일) 에스테르(PPB-락톨트리올) 오일 46.2g을 메탄올 230㎖에 용해시키고, K2C03 6.6g을 첨가한 후, 이를 35 내지 45℃에서 데스아실화(desacylated)시킨다. 상기 반응 혼합물의 pH를 (-)5 내지 0℃에서 0.5M 인산 용액에 의해 pH 7 내지 8로 조절한다. 침전된 결정을 여과하고, 메탄올:물 혼합물로 세척한다. 상기 모액을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 Na2S04로 건조시키고, 건조 물질을 여과하고, 생성물을 헥산의 첨가에 의해 결정화한다. 백색 결정 물질 26g이 수득된다.
생성물의 구조식:
Figure 112019108435522-pat00022
융점: 98 내지 103℃
13C 및 1H NMR 데이터:
Figure 112019108435522-pat00023
* 중첩된 1H NMR 신호(괄호 안의 숫자는 PMR 스펙트럼에서의 신호 그룹의 위치 번호를 나타냄, 방향: 감소하는 시프트를 향함)
c) 7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-[(1E,3S)-3-하이드록시-5-페닐-1-펜텐-1-일]-사이클로펜틸]-5-헵텐산, (5Z)-(비마토프로스트 산)의 제조:
c1) 4-카복시부틸포스포늄 브로마이드(KBFBr) 108g을 THF 800㎖에 용해시키고, 상기 용액을 0 내지 (-5)℃로 냉각시킨다. 이 용액에 먼저 칼륨 3급-부틸레이트(KOtBu) 91g을 첨가한 다음, 교반하고, (-10) 내지 (-15)℃로 냉각시킨 후, THF 중 락톨트리올 25g의 용액을 첨가한다. 예상 전환율에 도달하면, 상기 반응 혼합물을 물로 분해시킨 다음, EtOAc를 첨가한다. 수성 상을 EtOAc로 세척한다. 수성 층을 NaHS04 용액에 의해 pH=2로 산성화시키고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 상을 15% NaCl 용액으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 결정화시킨다. 상기 결정을 여과 및 세척하고, 여액 용액을 증발시킨다. 수득된 황색 오일을 실리카 겔 상에서 디이소프로필 에테르-아세톤 용리액을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제한다. 오일 25.5g이 수득된다.
수득된 비마토프로스트 산의 IR 스펙트럼이 도 2에 도시된다.
c2) 실시예 1/c1에서 수득된 생성물을 이소프로필-아세테이트 60㎖에 용해시키고, 여기에 디에틸-에테르 40㎖를 교반하에 첨가한다. 소량의 비마토프로스트 산 시딩 결정을 상기 반응 혼합물에 첨가한다. 교반하에 0℃로 서서히 냉각시키고, 여기에 디이소프로필-에테르 약 60㎖를 첨가한다. 상기 현탁액을 이 온도에서 밤새 교반한 후, 이를 여과하고 디이소프로필-에테르로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 결정성 비마토프로스트 산 20.4g이 수득된다.
수득된 비마토프로스트 산의 DSC 곡선이 도 10에 도시되고, X-선 분말 회절 곡선이 도 9에 도시된다.
생성물의 구조식:
Figure 112019108435522-pat00024
융점: 63.0 내지 65.5℃
13C 및 1H NMR 데이터:
Figure 112019108435522-pat00025
Figure 112019108435522-pat00026
* 부분적으로 또는 완전히 중첩된 1H NMR 신호(괄호 안의 숫자는 PMR 스펙트럼에서의 신호 그룹의 위치 번호를 나타냄, 방향: 감소하는 시프트를 향함).
2) 7-[3,5-디하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-5-헵텐산(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일) 에스테르 (활성화된 에스테르)의 제조
실시예 1/c2의 비마토프로스트 산 27.5g을 THF 270㎖에 용해시키고, 여기에 N,N'-디이소프로필카보디이미드 13.7g에 이어 N-하이드록시석신이미드 13.7g을 실온에서 첨가한다. 상기 혼합물을 이 온도에서 교반한 다음, 1N NaHS04 용액과 3급-부틸 메틸 에테르(TBME)의 혼합물에 붓는다. 상들을 분리시킨다. 유기 상을 1N NaHC03 용액으로 세척하고, 수성-알칼리성 상을 TBME로 추출한다. 합한 유기 상을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물을 헥산:아세톤 혼합물로부터 결정화시켜서 백색 결정성 물질 30.04g을 수득한다.
생성물:
Figure 112019108435522-pat00027
융점: 93.5 내지 103.4℃
3) 실시예 1/c1의 비마토프로스트 산 27.5g을 THF 270㎖에 용해시키고, 이 용액에 탄산칼륨 11.5g 및 N,N'-디석신이미딜 카보네이트 19.6g을 실온에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 60℃로 서서히 가열한 다음, 1N NaHS04 용액과 3급-부틸 메틸 에테르(TBME)의 혼합물에 붓는다. 상들을 분리시키고, 유기 상을 1N NaHC03 용액으로 세척하고, 수성-알칼리성 상을 TBME로 추출한다. 합한 유기 상을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물을 헥산:아세톤 혼합물로부터 결정화시켜서 백색 결정성 물질 30.9g을 수득한다.
생성물:
Figure 112019108435522-pat00028
융점: 93.5 내지 103.4℃
13C 및 1H NMR 데이터:
Figure 112019108435522-pat00029
4) 7-[3,5-디하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐-펜트-1-에닐)-사이클로펜틸]-5-헵텐산 1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일 에스테르 (활성화된 에스테르)의 제조
비마토프로스트 산 2g을 THF 20㎖에 용해시키고, 이 용액에 N-하이드록시-프탈이미드 1g 및 N,N'-디이소프로필카보디이미드 1㎖를 실온에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 1N NaHS04 용액과 3급-부틸 메틸 에테르(TBME)의 혼합물에 붓는다. 상들을 분리시키고, 유기 상을 1N NaHC03 용액으로 세척하고, 수성-알칼리성 상을 TBME로 추출한다. 합한 유기 상을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물을 헥산:아세톤 혼합물로부터 결정화시켜서 백색 결정성 물질 1.5g을 수득한다.
생성물:
Figure 112019108435522-pat00030
융점: 83.2 내지 84.5℃
13C 및 1H NMR 데이터:
Figure 112019108435522-pat00031
5) 활성화된 에스테르를 통한 7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-[(1E,3S)-3-하이드록시-5-페닐-1-펜테닐]-사이클로펜틸]-N-에틸-5-헵텐아미드, (5Z(-)비마토프로스트)의 제조
비마토프로스트 산 27.5g을 THF 270㎖에 용해시키고, 이 용액에 N,N'-디이소프로필카보디이미드 13.7g에 이어 N-하이드록시석신이미드 13.7g을 실온에서 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 교반한다. 수득된 활성화된 에스테르를 단리하지 않는다.
Figure 112019108435522-pat00032
에스테르 형성이 완료된 후, THF 중 2M 에틸아민 용액 70㎖를 상기 반응 혼합물에 첨가한다. 상기 혼합물을 예상 전환율에 도달할 때까지 교반한 다음, 이를 1N NaHS04 용액과 3급-부틸 메틸 에테르(TBME)의 혼합물에 붓는다. 상들을 분리시키고, 유기 상을 1N NaHC03 용액으로 세척하고, 수성-알칼리성 상을 TBME로 추출한다. 합한 유기 상을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 오일 25.4g을 수득한다.
생성물:
Figure 112019108435522-pat00033
13C 및 1H NMR 데이터:
Figure 112019108435522-pat00034
MS 데이터
MS 스펙트럼:
양성 이온화:
Figure 112019108435522-pat00035
예상되는 화학식:
C25H37N04
측정된 정밀 질량(exact mass): 438.2648 [M+Na]+
예상되는 정밀 질량: 438.2615 [M+Na]+, ΔΜ=3.3 mDa 및 7.53 ppm
C25H35N03 (M-H20)
측정된 정밀 질량: 398.2655 [M-H20+H]+
예상되는 정밀 질량: 398.2690 [M-H20+H]+ ΔΜ=-3.5 mDa 및 8.79 ppm
MSMS (전구체 이온: 438.26):
Figure 112019108435522-pat00036
예상되는 화학식:
C25H35N03 (M-H20)
측정된 정밀 질량: 420.2520 [M-H20+Na]+
예상되는 정밀 질량: 420.2509 [M-H20+Na]+ ΔΜ= 1.1 mDa 및 2.62 ppm
C25H32N03 (M-H20-5H)
측정된 정밀 질량: 394.2366 [M-H20-5H]+
예상되는 정밀 질량: 394.2377 [M-H20-5H]+ ΔΜ= -1.1 mDa 및 2.79 ppm
C25H30NO2 (M-2×H20-5H)
측정된 정밀 질량: 376.2258 [M-2xH20-5H]+
예상되는 정밀 질량: 376.2271 [M-2xH20-5H]+ ΔΜ= -1.3 mDa 및 3.46 ppm
6) 활성화된 에스테르를 통한 비마토프로스트의 제조
비마토프로스트 산 27.5g을 THF 270㎖에 용해시키고, 이 용액에 탄산칼륨 11.5g 및 N,N'-디석신이미딜 카보네이트 19.6g을 실온에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 60℃로 서서히 가열한다. 수득된 활성화된 에스테르를 단리하지 않는다.
Figure 112019108435522-pat00037
활성화된 에스테르 형성 후, THF 중 2M 에틸아민 용액 70㎖를 상기 반응 혼합물에 첨가한다. 상기 반응이 완료되었을 때, 상기 혼합물을 1N NaHS04 용액과 EtOAc의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 1N NaHC03 용액으로 세척하고, 수성-알칼리성 상을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 상을 NaCl 용액으로 세척하고, Na2S04로 건조시킨다. 상기 건조 물질을 여과하고, 여액을 증발시켜서 오일 25.7g을 수득한다.
생성물:
Figure 112019108435522-pat00038
7) 활성화된 아미드를 통한 비마토프로스트의 제조
비마토프로스트 산 27.5g을 피리딘 270㎖에 용해시키고, 여기에 1,1'-카보닐디이미다졸 13.7g을 첨가한다. 상기 혼합물을 활성화된 아미드 형성이 발생할 때까지 20 내지 25℃에서 교반한다. 수득된 활성화된 아미드를 단리하지 않는다.
Figure 112019108435522-pat00039
THF 중 2M 에틸아민 용액 70㎖를 실온에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 예상 전환율에 도달할 때까지 교반한다. 그런 다음, 상기 혼합물을 1N NaHS04 용액과 3급-부틸 메틸 에테르(TBME)의 혼합물에 붓는다. 상들을 분리시키고, 유기 상을 1N NaHC03 용액으로 세척하고, 수성-알칼리성 상을 TBME로 추출한다. 합한 유기 상을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 오일 23.82g을 수득한다.
생성물:
Figure 112019108435522-pat00040
8) 정제된 활성화된 에스테르로부터의 비마토프로스트의 제조
실시예 3에 따른 활성화된 에스테르 30.9g을 THF 270㎖에 용해시키고, 이 용액에 THF 중 용해된 2M 에틸아민 70㎖를 첨가한다. 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 1N NaHS04 용액과 EtOAc의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 1N NaHC03 용액으로 세척한다. 수성-알칼리성 상을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 상을 NaCl 용액으로 세척하고, Na2S04로 건조시킨다. 상기 건조 물질을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 수득된 오일에 물 35질량%를 첨가하고, 상기 생성물을 결정화시킨다. 순도 99.5% 초과의 백색 비마토프로스트 결정 24.8g이 수득된다.
생성물:
Figure 112019108435522-pat00041
융점: 71.9 내지 72.5℃
HPLC: 비마토프로스트 99.6%, 트랜스-비마토프로스트 0.3% 미만, 기타 불순물 0.1%
9) 방법 iii)에 따른 비마토프로스트의 제조
비마토프로스트 산 2.00g을 테트라하이드로푸란(THF) 20㎖에 용해시키고, 30℃에서 먼저 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(DMC) 1.29g 및 트리에틸아민 1.44㎖를 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, THF 중 2M 에틸아민 용액 2.57㎖를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 1시간 내에 70℃로 서서히 가열하고, 상기 혼합물을 출발 물질이 소멸될 때까지(약 1시간) 이 온도에서 교반한다. 상기 반응 후에 TLC를 수행한다.
반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 1N NaHS04 용액과 이소프로필 아세테이트(iPrOAc)의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 1N NaHC03 용액으로 세척하고, 수성-알칼리성 상을 iPrOAc로 추출한다. 합한 유기 상을 NaCl 용액으로 세척하고, Na2S04로 건조시킨다. 상기 건조 물질을 여과하고, 여액을 증발시켜서 오일 1.41g을 수득한다.
생성물:
Figure 112019108435522-pat00042
10) 조 비마토프로스트 오일로부터의 비마토프로스트 결정 형태 II의 제조
실시예 6에 따라 제조된 비마토프로스트 오일에 정제수 35질량%를 첨가한다. 상기 혼합물을 철저하게 교반한 다음, 2시간마다 이를 진탕 및 스크래칭시키면서 최대 35℃ 온도에서 진공하에 건조시킨다. 완전히 건조된 후, 상기 혼합물을 균질화시킨다. 이 생성물의 IR 스펙트럼이 도 4에 도시되고, 이 생성물의 DSC 곡선이 도 6에 도시된다. 제조된 결정 형태 II의 X-선 회절 곡선이 도 8에 도시된다.
수율: 96.9%
융점: 78℃
DSC 개시: 73.56℃
11) 비마토프로스트 결정 형태 II의 제조
실시예 5에 따라 제조된 조 비마토프로스트를 가열하에 3000배의 양의 디에틸 에테르에 용해시킨다. 그런 다음, (-)20 내지 (-)30℃에서 질소 기체에 서서히 통과시킴으로써 용매를 제거한다. 수득된 결정을 균질화시키거나, 기계적 시행에 먼저 노출시킨 다음 균질화시킨다.
수율: 94.4%
융점: 75.9℃
DSC 개시: 72.92℃
12) 비마토프로스트 결정 형태 II의 제조
실시예 6에 따라 제조된 조 비마토프로스트에 메탄올 35질량%를 첨가한다. 상기 혼합물을 철저하게 교반한 다음, 2시간마다 이를 진탕 및 스크래칭시키면서 최대 35℃ 온도에서 진공하에 건조시킨다. 완전히 건조된 후, 상기 혼합물을 균질화시킨다.
수율: 95.8%
융점: 77.2℃
DSC 개시: 73.07℃
13) 비마토프로스트 결정 형태 II의 제조
실시예 6에 따라 제조된 조 비마토프로스트에 정제수 17.5질량% 및 에탄올 17.5질량%를 첨가한다. 상기 혼합물을 철저하게 교반한 다음, 2시간마다 이를 진탕 및 스크래칭시키면서 최대 35℃ 온도에서 진공하에 건조시킨다. 완전히 건조된 후, 상기 혼합물을 균질화시킨다.
수율: 92.3%
융점: 72.9℃
DSC 개시: 72.96℃
14)
a) 비마토프로스트 결정 형태 I의 제조(특허 출원 US 제20090163596호의 실시예 38에 따름)
조 비마토프로스트 5.2g을 아세토니트릴 106g으로부터 결정화시키고, 상기 혼합물을 비등점에 가까운 온도로 가열하고, 상기 고온 용액을 실온으로 냉각시키고, 상기 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안, 이어서 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과하고, 냉각된(0 내지 5℃) 아세토니트릴 20g으로 세척하고, 0 내지 5℃에서 1시간 동안, 실온에서 30분 동안 및 30 내지 40℃에서 2시간 동안 진공하에 건조시킨다.
비마토프로스트 결정 형태 I 4.3g이 수득된다. 이의 IR 스펙트럼이 도 3에 도시되고, 이의 DSC 곡선이 도 5에 도시되고, 결정 형태 I의 X-선 회절 곡선이 도 7에 도시된다.
수율: 83%
융점: 62.1℃
DSC 개시: 63.61℃
b) 결정 형태 I로부터 출발하는 비마토프로스트 결정 형태 II의 제조
실시예 14a에 따라 제조된 비마토프로스트 결정 형태 I에 정제수 35질량%를 첨가한다. 상기 혼합물을 철저하게 교반한 다음, 2시간마다 이를 진탕 및 스크래칭시키면서 최대 35℃ 온도에서 진공하에 건조시킨다. 완전히 건조된 후, 상기 혼합물을 균질화시킨다.
수율: 97.3%
융점: 77.7℃
DSC 개시: 73.14℃
15) 비마토프로스트 결정 형태 II 및 I의 혼합물의 결정 형태 II의 제조.
비마토프로스트 결정 형태 II 및 I의 50%-50% 혼합물에 정제수 35질량%를 첨가한다. 상기 혼합물을 철저하게 교반한 다음, 2시간마다 이를 진탕 및 스크래칭시키면서 최대 35℃ 온도에서 진공하에 건조시킨다. 완전히 건조된 후, 상기 혼합물을 균질화시킨다.
수율: 97.6%
융점: 78.2℃
DSC 개시: 73.77℃

Claims (18)

  1. 63.0 내지 65.5℃의 융점을 갖고, X-선 분말 회절 곡선에서 13.6˚, 16.3˚, 18.5˚, 20.1˚ 및 21.9˚의 2세타 각도에서 반사특성을 갖는, 화학식 IIB의 화합물의 결정성인 형태(crystalline form)의 제조 방법으로서,
    화학식 IIB
    Figure 112020012145975-pat00056

    상기 화학식 IIB의 화합물을 함유하는 혼합물에 에스테르 타입 용매와 에테르 타입 용매의 혼합물을 첨가하고, 상기 에스테르 타입 용매로서 이소프로필-아세테이트를 사용하고, 상기 에테르 타입 용매로서 디에틸-에테르, 디이소프로필 에테르, 또는 이들 둘 다를 사용함을 특징으로 하는, 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, (-)30℃ 내지 30℃에서 결정화를 수행함을 특징으로 하는, 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 0 내지 25℃에서 결정화를 수행함을 특징으로 하는, 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 용매의 혼합물 첨가 후에 수득되는 상기 결정의 현탁액을 1 내지 24시간 동안 교반함을 특징으로 하는, 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 용매의 혼합물 첨가 후에 수득되는 상기 결정의 현탁액을 8시간 동안 교반함을 특징으로 하는, 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 용매의 혼합물 첨가 후에 수득되는 상기 결정의 현탁액을 여과하고, 에테르 타입 용매로 세척함을 특징으로 하는, 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 용매의 혼합물 첨가 후에 수득되는 상기 결정의 현탁액을 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척함을 특징으로 하는, 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서, 수득되는 상기 결정의 현탁액을 여과하고, 상기 여과된 결정을 25 내지 50℃에서 진공하에 건조시킴을 특징으로 하는, 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 여과된 결정을 35 내지 40℃에서 진공하에 건조시킴을 특징으로 하는, 제조 방법.
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