JP2014527026A - プロスタグランジンアミドの新規製造方法 - Google Patents
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Abstract
のプロスタグランジンアミドの製造方法であり、上記式中、破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、5,6位及び13,14位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、Qはヒドロキシル基を表し、Zはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、R1及びR2は独立して水素原子、又は場合により−ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状C1−10アルキル基もしくはアラルキル基、又はヘテロ原子を含むアラルキル基もしくはアリール基を表し、R3は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和C4−6炭化水素基、又はC4−10アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、C7−10アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、Yは(CH2)n基又はO原子又はS原子を表し、n=0〜3である。
Description
破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、5,6位及び13,14位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
Qはヒドロキシル基を表し、Zはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
R1及びR2は独立して水素原子、又は場合により−ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状C1−10アルキル基もしくはアラルキル基、又はヘテロ原子を含むアラルキル基もしくはアリール基を表し、
R3は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和C4−6炭化水素基、又はC4−10アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、C7−10アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Yは(CH2)n基又はO原子又はS原子を表し、
n=0〜3である。
破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、5,6位及び13,14位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
Qはヒドロキシル基を表し、Zはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
R3は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和C4−6炭化水素基、又はC4−10アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、C7−10アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Yは(CH2)n基又はO原子又はS原子を表し、
n=0〜3である。]の酸を、
i)R4基[なお、R4は式a):
NHR1R2 IV
(式中、R1及びR2の意味は上記に定義した通りである。)のアミンと反応させるか、あるいは、
ii)R5基[なお、R5は式b)、c)、d)又はe):
R3は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和C4−6炭化水素基、又はC4−10アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、C7−10アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Yは(CH2)n基又はO原子又はS原子を表し、
n=0〜3である。]の化合物は、本発明に従い、一般式(XII):
Yは(CH2)n基又はO原子又はS原子を表し、n=0〜3である。]のラクトールトリオール誘導体は新規化合物である。
a)[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸((3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−4−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテン−1−イル]−2−ヒドロキシ−2H−シクロペンタ[b]フラン−5−イル)エステル(PPB−ラクトールトリオール)の製造
−65〜−85℃のテトラヒドロフラン(THF)溶媒1000ml中で下式:
融点:91.1〜91.7℃。
[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸((3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−4−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテン−1−イル]−2−ヒドロキシ−2H−シクロペンタ[b]フラン−5−イル)エステル(PPB−ラクトールトリオール)の油状物46.2gをメタノール230mlに溶解し、K2CO36.6gの添加後、35〜45℃にて脱アシル化した。−5〜0℃にて0.5Mリン酸溶液を加えて反応混合物のpHを7〜8に調整した。析出した結晶を濾別し、メタノールと水の混液で洗浄した。母液を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、乾燥剤を濾別し、ヘキサンを加えて生成物を結晶化させた。白色結晶生成物26gを得た。
c1)4−カルボキシブチルホスホニウムブロミド(KBFBr)108gをTHF800mlに溶解し、この溶液を0〜−5℃まで冷却した。この溶液に先ずカリウムtert−ブチレート(KOtBu)91gを加えた後、撹拌し、−10〜−15℃まで冷却後、ラクトールトリオール25gのTHF溶液を加えた。予想転化率に達したら、反応混合物を水でクエンチした後、EtOAcを加えた。水相をEtOAcで洗浄した。水層をNaHSO4溶液でpH=2まで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせて15%NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化させた。結晶を濾別し、洗浄し、濾液を蒸発させた。ジイソプロピルエーテル−アセトンを溶離液とし、得られた黄色い油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、油状物25.5gを得た。
実施例1/c2のビマトプロスト酸27.5gをTHF270mlに溶解し、これに室温にてN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド13.7gを加えた後、N−ヒドロキシスクシンイミド13.7gを加えた。混合物をこの温度にて撹拌後、1N NaHSO4溶液とtert−ブチルメチルエーテル(TBME)の混液に注いだ。相分離した。有機相を1N NaHCO3溶液で洗浄し、アルカリ水相をTBMEで抽出した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサンとアセトンの混液から結晶化させ、白色結晶生成物30.04gを得た。
ビマトプロスト酸2gをTHF20mlに溶解し、この溶液に室温にてN−ヒドロキシフタルイミド1gとN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド1mlを加えた。反応混合物を2時間撹拌後、1N NaHSO4溶液とtert−ブチルメチルエーテル(TBME)の混液に注いだ。相分離し、有機相を1N NaHCO3溶液で洗浄し、アルカリ水相をTBMEで抽出した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサンとアセトンの混液から結晶化させ、白色結晶生成物1.5gを得た。
ビマトプロスト酸27.5gをTHF270mlに溶解し、この溶液に室温にてN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド13.7gを加えた後、N−ヒドロキシスクシンイミド13.7gを加えた。混合物を室温で撹拌した。得られた活性化エステルを単離しなかった。
MSスペクトル:
正イオン化:
C25H37NO4
厳密な質量測定値:438.2648[M+Na]+
厳密な質量予想値:438.2615[M+Na]+
ΔM=3.3mDa及び7.53ppm。
C25H35NO3(M−H2O)
厳密な質量測定値:398.2655[M−H2O+H]+
厳密な質量予想値:398.2690[M−H2O+H]+
ΔM=−3.5mDa及び8.79ppm。
C25H35NO3(M−H2O)
厳密な質量測定値:420.2520[M−H2O+Na]+
厳密な質量予想値:420.2509[M−H2O+Na]+
ΔM=1.1mDa及び2.62ppm。
C25H32NO3(M−H2O−5H)
厳密な質量測定値:394.2366[M−H2O−5H]+
厳密な質量予想値:394.2377[M−H2O−5H]+
ΔM=−1.1mDa及び2.79ppm。
C25H30NO2(M−2xH2O−5H)
厳密な質量測定値:376.2258[M−2xH2O−5H]+
厳密な質量予想値:376.2271[M−2xH2O−5H]+
ΔM=−1.3mDa及び3.46ppm。
ビマトプロスト酸27.5gをTHF270mlに溶解し、この溶液に室温にて炭酸カリウム11.5gと炭酸N,N’−ジスクシンイミジル19.6gを加えた。反応混合物を撹拌下に60℃まで徐々に加熱した。得られた活性化エステルを単離しなかった。
ビマトプロスト酸27.5gをピリジン270mlに溶解し、これに1,1’−カルボニルジイミダゾール13.7gを加えた。活性化アミド形成が生じるまで混合物を20〜25℃にて撹拌した。得られた活性化アミドを単離しなかった。
実施例3の活性化エステル30.9gをTHF270mlに溶解し、この溶液にエチルアミンの2M THF溶液70mlを加えた。反応の完了後、混合物を1N NaHSO4溶液とEtOAcの混液に注いだ。有機相を1N NaHCO3溶液で洗浄した。アルカリ水相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせてNaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を蒸発させた。得られた油状物に35質量%の水を加え、生成物を結晶化させた。99.5%を上回る純度の白色ビマトプロスト結晶24.8gを得た。
ビマトプロスト酸2.00gをテトラヒドロフラン(THF)20mlに溶解し、30℃にて先ず2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロリド(DMC)1.29gとトリエチルアミン1.44mlを加えた後、10分間撹拌後にエチルアミンの2M THF溶液2.57mlを加えた。反応混合物を1時間かけて70℃まで徐々に加熱し、出発材料がなくなるまで(約1時間)混合物をこの温度で撹拌した。反応をTLCによりモニターした。
実施例6に従って製造したビマトプロスト油状物に35質量%の量の精製水を加えた。混合物を強く撹拌後、2時間おきに撹拌及び擦りながら最高温度35℃にて減圧乾燥した。完全に乾燥後、混合物をホモジナイズした。この生成物のIRスペクトルを図IVに示し、この生成物のDSC曲線を図VIに示す。生成された形態IIのX線回折曲線を図VIIIに示す。
収率:96.9%
Mp.:78℃
DSC開始温度:73.56℃。
実施例5に従って製造した粗製ビマトプロストを加熱下に3000倍量のジエチルエーテルに溶解した。次に窒素ガスを緩やかに通じることにより、−20〜−30℃にて溶媒を除去した。得られた結晶をホモジナイズするか、又は先ず機械的作用を加えた後にホモジナイズした。
収率:94.4%
Mp.:75.9℃
DSC開始温度:72.92℃。
実施例6に従って製造した粗製ビマトプロストに35質量%の量のメタノールを加えた。混合物を強く撹拌後、2時間おきに撹拌及び擦りながら最高温度35℃にて減圧乾燥した。完全に乾燥後、混合物をホモジナイズした。
収率:95.8%
Mp.:77.2℃
DSC開始温度:73.07℃。
実施例6に従って製造した粗製ビマトプロストに17.5質量%の量の精製水と17.5質量%の量のエタノールを加えた。混合物を強く撹拌後、2時間おきに撹拌及び擦りながら最高温度35℃にて減圧乾燥した。完全に乾燥後、混合物をホモジナイズした。
収率:92.3%
Mp.:72.9℃
DSC開始温度:72.96℃。
a)(特許出願US20090163596の実施例38による)ビマトプロスト結晶形態Iの製造
粗製ビマトプロスト5.2gをアセトニトリル106gから結晶化させた。混合物を沸点付近の温度まで加熱し、高温の溶液を室温まで冷却し、混合物をこの温度で1時間撹拌後、0〜5℃で2時間撹拌した。析出した結晶を濾別し、冷温(0〜5℃)のアセトニトリル20gで洗浄し、0〜5℃にて1時間、室温にて30分間、更に30〜40℃にて2時間減圧乾燥した。
収率:83%
Mp.:62.1℃
DSC開始温度:63.61℃。
実施例14aに従って製造した結晶形態Iのビマトプロストに35質量%の量の精製水を加えた。混合物を強く撹拌後、2時間おきに撹拌及び擦りながら最高温度35℃にて減圧乾燥した。完全に乾燥後、混合物をホモジナイズした。
収率:97.3%
Mp.:77.7℃
DSC開始温度:73.14℃。
結晶形態II及びIのビマトプロストの50%−50%混合物に35質量%の量の精製水を加えた。混合物を強く撹拌後、2時間おきに撹拌及び擦りながら最高温度35℃にて減圧乾燥した。完全に乾燥後、混合物をホモジナイズした。
収率:97.6%
Mp.:78.2℃
DSC開始温度:73.77℃。
Claims (42)
- 一般式(I):
破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、5,6位及び13,14位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
Qはヒドロキシル基を表し、Zはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
R1及びR2は独立して水素原子、又は場合により−ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状C1−10アルキル基もしくはアラルキル基、又はヘテロ原子を含むアラルキル基もしくはアリール基を表し、
R3は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和C4−6炭化水素基、又はC4−10アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、C7−10アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Yは(CH2)n基又はO原子又はS原子を表し、n=0〜3である。]のプロスタグランジンアミドの製造方法であって、
一般式(II):
破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、5,6位及び13,14位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
Qはヒドロキシル基を表し、Zはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
R3は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和C4−6炭化水素基、又はC4−10アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、C7−10アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Yは(CH2)n基又はO原子又はS原子を表し、n=0〜3である。]の酸を、
i)R4基[なお、R4は式a):
NHR1R2 IV
(式中、R1及びR2は上記に定義した意味である。)のアミンと反応させるか、あるいは
ii)R5基[なお、R5は式b)、c)、d)又はe):
iii)2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロリドと塩基の存在下で一般式(IV)(式中、R1及びR2の意味は上記に定義した通りである。)のアミンと反応させることを特徴とする方法。 - 一般式(V):
破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、5,6位及び13,14位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
Qはヒドロキシル基を表し、Zはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
R3は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和C4−6炭化水素基、又はC4−10アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、C7−10アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Yは(CH2)n基又はO原子又はS原子を表し、n=0〜3であり、
R5は式b)、c)、d)又はe):
- R4基を導入するのに適した化合物が1,1’−カルボニルジイミダゾール又は1,1’−チオカルボニルジイミダゾールであることを特徴とする請求項1に記載の手法i)の方法。
- R5基を導入するために、場合により活性化剤の存在下でN−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキサミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、炭酸N,N’−ジスクシンイミジル又は蓚酸N,N’−ジスクシンイミジルを使用することを特徴とする請求項1に記載の手法ii)の方法。
- 利用する活性化剤がN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロリドであることを特徴とする請求項5に記載の方法。
- エーテル系溶媒又は芳香族溶媒又は極性非プロトン性溶媒又はその混液中で反応を実施することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- R4基の導入を20〜80℃の温度、好ましくは70℃で実施することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 式(III)の化合物と式(IV)の化合物の反応を20〜80℃の温度で実施することを特徴とする請求項1に記載の手法i)の方法。
- エーテル系溶媒又は芳香族溶媒又は極性非プロトン性溶媒又はその混液中で反応を実施することを特徴とする請求項1に記載の手法ii)の方法。
- R5基の導入を0〜80℃の温度で実施することを特徴とする請求項1に記載の手法ii)の方法。
- 式(V)の化合物と式(IV)の化合物の反応を20〜80℃の温度、好ましくは室温で実施することを特徴とする請求項1に記載の手法ii)の方法。
- 式(III)又は(V)の活性化カルボン酸誘導体を結晶化及び/又はクロマトグラフィーにより精製することを特徴とする請求項1に記載の手法i)又はii)の方法。
- エーテル系溶媒又は芳香族溶媒又は極性非プロトン性溶媒又はその混液中で反応を実施することを特徴とする請求項1に記載の手法iii)の方法。
- 溶媒としてテトラヒドロフランを使用することを特徴とする請求項7、10又は14に記載の方法。
- 0〜70℃の温度で反応を実施することを特徴とする請求項1に記載の手法iii)の方法。
- 利用する塩基がN−メチルモルホリン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、1,5−ジアザビシクロ[4,3,0]ノン−5−エン又は1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−エンであることを特徴とする請求項1に記載の手法iii)の方法。
- 利用する式(IV)の塩基がエチルアミンであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 「ワンポット」条件下で反応を実施することを特徴とする請求項1に記載の手法i)、ii)又はiii)の方法。
- 一般式(IIA):
R3は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和C4−6炭化水素基、又はC4−10アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、C7−10アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Yは(CH2)n基又はO原子又はS原子を表し、n=0〜3である。]の化合物の製造方法であって、
一般式(XII):
式(XIII)の化合物の保護基を除去し、得られた一般式(XIV):
- 式(IIB)の化合物を含有する混合物にエステル系溶媒とエーテル系溶媒の混液を加えることを特徴とする結晶形態の式(IIB)の化合物の製造方法。
- エーテル系溶媒としてジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、好ましくはジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテルを使用することを特徴とする請求項23に記載の方法。
- エステル系溶媒として酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、好ましくは酢酸イソプロピルを使用することを特徴とする請求項23に記載の方法。
- −30℃〜30℃、好ましくは0〜25℃で結晶化を実施することを特徴とする請求項23に記載の方法。
- 結晶懸濁液を1〜24時間、好ましくは8時間撹拌することを特徴とする請求項23に記載の方法。
- 結晶懸濁液を濾過し、エーテル系溶媒、好ましくはジイソプロピルエーテルで洗浄することを特徴とする請求項23に記載の方法。
- 濾過した結晶を25〜50℃、好ましくは35〜40℃で減圧乾燥することを特徴とする請求項23に記載の方法。
- その融点が72〜78℃であることを特徴とする請求項30に記載の方法により製造された結晶形態II。
- DSC解析による吸熱ピークが72〜79℃であり、その融解熱が75J/gを上回ることを特徴とする請求項30に記載の方法により製造された結晶形態II。
- 20〜60質量%の量、好ましくは35質量%の量のプロトン性溶媒を利用することを特徴とする請求項30に記載の方法。
- プロトン性溶媒としてアルコール類及び/又は水を使用することを特徴とする請求項30に記載の方法。
- アルコールとしてメタノール又はエタノールを使用することを特徴とする請求項34に記載の方法。
- プロトン性溶媒として水を使用することを特徴とする請求項34に記載の方法。
- 2000〜8000質量%の量のエーテル系溶媒を利用することを特徴とする請求項30に記載の方法。
- エーテル系溶媒としてジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルを使用することを特徴とする請求項30に記載の方法。
- 機械的作用として撹拌又は擦る又はその両方を利用することを特徴とする請求項30に記載の方法。
- 加えた溶媒を乾燥により除去することを特徴とする請求項30に記載の方法。
- −60℃〜70℃の温度で減圧下に乾燥を実施することを特徴とする請求項33及び40に記載の方法。
- 低温、好ましくは0〜−50℃で窒素ガスを通じることにより乾燥を実施することを特徴とする請求項37及び40に記載の方法。
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