MX2013014034A - Nuevos procesos para la preparacion de las amidas de prostaglandina. - Google Patents
Nuevos procesos para la preparacion de las amidas de prostaglandina.Info
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Abstract
La material de la invención es el proceso para la preparación de las amidas de prostaglandina de la fórmula general I, donde, en la fórmula, los enlaces marcados con las líneas discontinuas pueden ser enlaces simples o dobles, en el caso de los enlaces dobles en las posiciones 5,6 y 13,14 pueden estar en la orientación cis o trans, Q representa un grupo hidroxilo y Z representa un grupo hidroxilo u oxo, R1 y R2 representan independientemente el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o aralquilo de 1 a 10 átomos de carbono, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con el grupo ONO2, o un grupo aralquilo o arilo que contiene el heteroátomo, R3 representa un grupo hidrocarburo de 4 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, saturado o no saturado, o un grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, o grupo fenilo, alquilarilo o hetarilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo alquilo o con un átomo de halógeno, Y representa el grupo (CH2) o el átomo O o el átomo S, y donde n0-3.
Description
NUEVOS PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE LAS AMIDAS DE PROSTAGLANDINA Descripción de la Invención La materia de la invención es un proceso para la preparación de las amidas de prostaglandina de la fórmula general En los compuestos de la fórmula general los significados de los sustituyentes son como los enlaces marcados con líneas discontinuas pueden ser enlaces simples o en el caso de los enlaces dobles en las posiciones 6 y 14 pueden estar en la orientación cis o Q representa el grupo hidroxi y Z representa el grupo hidroxi u R1 y R2 representan independientemente el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o aralquilo de 1 a 10 átomos de carbono lineal o opcionalmente sustituido con el grupo O un grupo aralquilo o que contiene el R3 representa un grupo hidrocarburo de 4 a 6 átomos de carbono lineal o saturado o no o un grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilo de 4 a 10 átomos de u opcionalmente el grupo alquilo o el grupo a I q I a r i I o o hetarilo de 7 a 10 átomos de carbono sustituido con un átomo de Y representa el grupo o el átomo O o el átomo y n Para preparar los derivados de amida de prostaglandina de manera el ácido prostanóico apropiadamente sustituido tiene que De acuerdo con el presente estado de la los ácidos carboxílicos pueden activarse por medio de la transformación en sus anhídridos mezclados ésteres activados o amidas y estos compuestos entonces pueden transformarse adicionalmente en los derivados de amida de prostaglandina deseados por medio de la reacción con las aminas De las posibilidades la activación de los ácidos de prostaglandina químicamente muy sensibles a través de la formación de éster se describe por ejemplo en EP 0 660 De acuerdo con el el éster inicial se forma con la ayuda de los halogenuros de alquilo y el éster entonces se hace reaccionar con la amina apropiada para dar la función de La desventaja del es que se evita el uso de los halogenuros de alquilo al final de una síntesis en la última etapa puesto que los halogenuros de alquilo mostraron ser agentes el éster resultante tiene que tratarse con la amina apropiada a una temperatura alta durante un largo periodo de tiempo y la conversión excede raramente el página ejemplo En vista de la sensibilidad a la temperatura conocida de las su tratamiento a alta temperatura afecta desfavorablemente el perfil de impureza y la producción de los derivados de prostaglandina obtenidos de esta La preparación del anhídrido mezclado y su reacción con la amina apropiadamente sustituida se muestran en La desventaja del método es que los agentes alquilizantes activos usados para la preparación de los anhídridos mezclados los ésteres de ácido fórmico los cloruros de pivaloilo y demostraron ser compuestos En el método descrito en W02005058812 el ácido carboxílico inicial se transforma directamente en la etilamida por medio del agente activador clorhidrato de 1 y Durante la reacción de amidación los grupos hidroxilo en las posiciones 1 1 y 15 se protegen con el grupo de protección tetrahidropirano por sus siglas en que entonces se Se descubrió que a través de los nuevos ésteres activados y de las nuevas amidas activadas de acuerdo con la los compuestos de la fórmula general pueden prepararse bajo condiciones de reacción moderadas con mayor producción y Los compuestos de la fórmula general de acuerdo con la invención pueden prepararse al hacer reaccionar un ácido de la fórmula general donde en la fórmula los enlaces marcados con líneas discontinuas pueden ser enlaces simples o en el caso de los enlaces dobles en las posiciones 6 y 14 pueden estar en la orientación cis o Q representa el grupo hidroxi y Z representa el grupo hidroxi u R3 representa un grupo hidrocarburo de 4 a 6 átomos de carbono lineal o saturado o no o un grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilo de 4 a 10 átomos de u opcionalmente el grupo alquilo o el grupo a I q u i I a r i I o o hetarilo de 7 a 10 átomos de carbono sustituido un átomo Y representa el grupo o el átomo O o el átomo y n con un compuesto conveniente para la introducción del grupo donde R4 representa un grupo de formula y haciendo reacionar la amida de la fórmula general I obtenida de esa manera donde los significados de Y y n son tal como se definieron con una amina de la fórmula general NHR1 R2 donde los significados de R1 y R2 son tal como se definieron o con un compuesto conveniente para la introducción del grupo donde R5 representa un grupo de fórmula o donde X representa el átomo de halógeno o de y haciendo reaccionar el activado de la fórmula general obtenido de esa manera donde los significados de Y y n son tal como se definieron se hace reaccionar con una amina de la fórmula general donde los significados de R1 y R2 son tal como se definieron Además se descubrió que los compuestos de la fórmula general de acuerdo con la invención pueden tambien prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general con un compuesto de la fórmula general donde en las fórmulas los significados de ios sustituyentes son tal como se definieron en presencia de cloruro de 1 y de una base I I Los intermedios de la fórmula general I y son nuevos En cuanto un compuesto conveniente para introducir el grupo puede aplicarse preferiblemente 1 carbonildiimidazol por sus siglas en o 1 para introducir el grupo en un caso dado en presencia de un agente 1 hexafluorofosfato de carbonato de por sus siglas en u oxalato de N especialmente carbonato de N En cuanto al agente activador puede aplicarse N N o cloruro de preferiblemente N diisopro pilca En el transcurso del método de acuerdo con la el grupo R4 puede introducirse en un solvente de tipo éter o solvente aromático o solvente aprótico polar o en sus por usando metiltetrahidofuran especialmente La amida activada resultante de la fórmula general I se hace reaccionar con la amina de la fórmula general después o sin La temperatura de reacción durante la introducción del grupo R4 es de entre preferiblemente de mientras la reacción de los compuestos de fórmula I y se realiza entre preferiblemente a temperatura En el transcurso del método de acuerdo con la la introducción del grupo R5 se realiza en un solvente de tipo éter o en un solvente aromático o aprótico polar o en sus por usando metiltetrahidofuran anisol especialmente El éster activado resultante de la fórmula general se hace reaccionar con la amina de la fórmula general después o sin La temperatura de reacción durante la introducción del grupo R5 es de entre preferiblemente a temperatura mientras la reacción de los compuestos de fórmula y se realiza entre preferiblemente a temperatura 5 En el transcurso del metodo de acuerdo con la la reacción se realiza en un solvente de tipo éter o en un solvente aromático o aprótico polar o en sus por usando o 10 En cuanto a la pueden emplearse las bases comúnmente como 1 1 o La reacción se realiza a una temperatura de entre ís de una manera tal que a la solución del compuesto de la fórmula general en un solvente orgánico se agregan a preferiblemente a el compuesto de la fórmula general el cloruro de y una cantidades equivalente a 2 moles de la La mezcla primero se agita a 20 esa temperatura y en seguida se calienta gradualmente hasta que desaparezca el material de La reacción es seguida por Los métodos ii o iii pueden realizarse también bajo las condiciones de 25 En cuanto a la amina de la fórmula general puede usarse la amina apropiada para el compuesto en el caso de la etilamina de Para la preparación de los compuestos de la fórmula general donde en la fórmula los significados de R1 Y y n son tal como se definieron los compuestos de la fórmula general de acuerdo con la invención se usan como materiales de Los compuestos de la fórmula general donde en la fórmula R3 representa un grupo hidrocarburo de 4 a 6 átomos de carbono lineal o saturado o no o un grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilo de 4 a 10 átomos de u opcionalmente el grupo alquilo o el grupo alquilarilo o hetarilo de 7 a 10 átomos de carbono sustituido con un átomo de Y representa el grupo o el átomo O o el átomo y n pueden prepararse de acuerdo con la invención al reducir el lactondiol de la fórmula general donde los significados de Y y n son tal como se definieron lactontriol de la fórmula general I donde los significados de Y y n son tal como se definieron el grupo de protección del compuesto de fórmula I entonces se y el compuesto de la fórmula general obtenido de esa donde los significados de Y y n son tal como se definieron se transforman por medio de la reacción de Wittig al compuesto de la fórmula general La reducción de los compuestos de la fórmula general puede realizarse por medio de los métodos por con hidruro de diisobutilaluminio en medio de El grupo de protección puede eliminarse por medio de los métodos conocidos en un medio ácido o preferiblemente en un medio Los derivados de lactoltriol de la fórmula general I donde R3 representa un grupo hidrocarburo de 4 a 6 átomos de carbono lineal o saturado o no o un grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilo de 4 a 10 átomos de u opcionalmente el grupo alquilo o el grupo 5 a I q u i I a r i I o hetarilo de 7 a 10 átomos de carbono sustituido con el átomo de Y representa el grupo o el átomo O o el átomo y n son nuevos De acuerdo con otra modalidad de la invención el compuesto especial de la fórmula general 11 A donde R3 representa un grupo fenilo y Y representa un grupo el compuesto de fórmula 11 B tambien puede prepararse en forma 2Ü La forma cristalina del compuesto de la fórmula es El compuesto de fórmula puede prepararse en forma de una manera tal que a una mezcla que contiene el 25 compuesto de fórmula I se agrega una mezcla de los solventes de tipo y de tipo De acuerdo con el dimetiléter de se usan preferiblemente dietiléter y diisopropiléter como los solventes de tipo y acetato de acetato de acetato de preferiblemente acetato de isopropilo como los solventes de tipo La cristalización se realiza entre y preferiblemente entre La suspensión de obtenida de esa manera se agita durante 1 preferiblemente durante 8 después se filtra y se lava con el solvente de tipo preferiblemente con Los cristales filtrados se secan bajo vacío entre preferiblemente a Los compuestos de las fórmulas generales y pueden prepararse por medio de los métodos por tal como se describe en US WO La ventaja del método de acuerdo con la invención es que el producto final deseado de bimatoprost si se desea puede sintetizarse a través de un ácido de bimatoprost La ventaja adicional del método de acuerdo con la invención es que el producto final deseado se sintetiza a través de un nuevo un éster o amida que si se desea puede aislarse si se desea puede purificarse por medio de la cristalización o de la Debido a los agentes activadores aplicados de ácido carboxílico la protección de los grupos de hidroxilo secundarios en las posiciones 1 1 y 15 no es no se observaron las reacciones por la formación de ya sea en el caso del activado o de la amida o bajo las condiciones de la formación final de y los derivados de ácido carboxílico activados de acuerdo con la invención se aislaron fácilmente con alta producción y Asombrosamente se descubrió que los derivados de ácido carboxílico activados cristalinos de la invención pueden purificarse fácilmente por medio de los procesos de cristalización para eliminar las impurezas y también pueden transformarse en el producto final deseado de amida bajo condiciones moderadas de reacción y en alta producción Es bien conocido que en caso de un ingrediente farmacéutico activo por sus siglas en el nivel de las impurezas es una cuestión en caso de la cantidad de cada impureza desconocida debe reducirse por debajo de De acuerdo con el proceso de la invención para mantener esta limitación muy terminante la cristalización del ácido de bimatoprost y la cristalización de los derivados de ácido carboxílico activos se usaron en lugar de la costosa resolución con HPLC preparativa descrita en La modalidad adicional de esta invención es un proceso para la preparación de una forma cristalina de algo grado de fusión I I de bimatoprost de fórmula Por medio del proceso de acuerdo con la invención puede prepararse una forma cristalina I I de alto grado de libre de otras formas química y termodinámicamente de Las siguientes solicitudes de patente abordan la cristalización del producto de US A1 WO A1 En el ejemplo 30 de US A1 la forma cristalina de alto punto de fusión de bimatoprost leído máximo de DSC de forma cristalina se caracteriza por su difracción de rayos por su espectro I R en gránulos de KBr y por sus curvas de DSC y de WO describe la purificación del producto de bimatoprost por HPLC seguida por la cristalización La cristalización se realiza a partir del solvente de acetonitrilo o del acetonitrilo como la disolución y TBM E como solvente de precipitación De acuerdo con la descripción por medio de ese puede prepararse la forma cristalina alto punto de fusión de bimatoprost leído máximo de Al reproducir el método no hubo éxito en obtener la forma cristalina de alto punto de fusión de US describe la forma cristalina I de bimatoprost y su preparación La forma cristalina I de bimatoprost se caracteriza por su punto de fusión por difracción de rayos X e investigación mediante Describe en detalle el proceso de cristalización como el proceso de disolución un solvente orgánico o en la mezcla de un solvente orgánico de disolución y de precipitación a una temperatura de aproximadamente el punto de el proceso de la separación de los cristales precipitados del licor de madre y el proceso de secado vacío a baja La forma cristalina de alto punto de fusión máximo leído por DSC a de puede no prepararse por medio de los métodos descritos en US Por medio del proceso de la invención puede prepararse una forma cristalina I I de alto punto de fusión qu ímica y termodinámicamente estable de bimatoprost forma cristalina de alto punto de fusión máximo leído a por la cual está libre de la forma cristalina La forma I I se caracteriza por su punto de fusión por la investigación de DSC y por los estudios de difracción en polvo de I R y rayos La esencia del proceso que a partir de una mezcla de reacción que contiene bimatoprost despues del tratamiento y de la o a partir de cualquier forma cristalina o no cristalina de bimatoprost o a partir de sus mezclas de cualquier a través de la cristalización de un solvente prótico o de tipo se prepara la forma pura I I termodinámicamente El proceso de cristalización es el al bimatoprost crudo aceitoso o cristalino se agrega la cantidad calculada del después se seca y se expone de manera periódica al efecto De acuerdo con lo esta invención se relaciona con un proceso para la preparación de la forma I I de bimatoprost de fórmula caracterizada porque a una mezcla de reacción que contiene bimatoprost después del tratamiento y de la o a cualquier forma cristalina o no cristalina de bimatoprost o a sus mezclas de cualquier se agrega la cantidad calculada de un solvente de tipo éter o si se desea la mezcla resultante se expone al efecto después se seca y se El punto de fusión de la forma cristalina I I obtenida en el proceso anterior es de entre el pico con base en la investigación de es de entre y el calor de fusión es mayor que 75 Las figuras VI VI II e presentan la curva de la curva de difracción en polvo de los rayos X y el espectro I R de la forma cristalina II obtenida en el proceso de acuerdo con la Las figuras Vi l e I I I presentan la curva de la curva de difracción en polvo de los rayos X y el espectro IR de la forma cristalina 5 En el proceso de acuerdo con la invención se usó la cantidad favorablemente de en preferiblemente de en masa de la cantidad de solvente especialmente alcoholes como etanol El agua se usa preferiblemente como solvente ío Como el efecto mecánico se aplicó la agitación o la o El solvente agregado se elimina por medio de El secado se realiza a una temperatura de entre y especialmente a al Como el solvente de tipo se aplicó la cantidad 15 preferiblemente en masa de la cantidad de preferiblemente El solvente agregado se elimina por medio del El secado se realiza a baja preferiblemente de entre mediante el paso a través del gas de 20 La identificación de los productos se realizó con la ayuda de los siguientes instrumentos Los espectros de NMR se registraron por medio del instrumento l l las curvas de DSC por medio del instrumento DSC 1 los espectros I R 25 por medio del espectrofotómetro Spektrum los espectros MS por medio del instrumento Shimadzu Los puntos de fusión se determinaron por medio del aparato Büchi Melting Los detalles adicionales de la invención se describen en los sin limitar la invención a los Ejemplos 1 Preparación del material de inicio Preparación de de ácido El grupo lactona de 55 g de id ni de ácido se reduce en 1000 mi de solvente de tetrahidrofurano por sus siglas en a con la solución de hexano de 422 mi de hidruro de diisobutilaluminio por sus siglas en La mezcla de reacción se destruye con la solución de la fase acuosa se extrae con acetato de la fase orgánica se lava con la solución de NaHCO3 y el solvente se elimina a El material crudo se evapora para obtener g de Fórmula estructural del A partir del aceite crudo despues de la cristalización en por sus siglas en se obtiene la mezcla de 41 g de cristales de color Punto de 91 El espectro I R del lactoltriol del ejemplo 1 a se muestra en la figura I Datos de 13C y de 1 H NM 29 de 1 H NMR traslapadas número entre parentesis significa el número de posición del grupo indicado en el espectro de dirección hacia disminuir los de 13C NMR que se traslapan con el multiplete del solvente de Preparación de g del aceite h id de ácido se disuelven en 230 mi de metanol y después se agrega g de desacilado a El pH de la mezcla de reacción se ajusta a a con solución de ácido fosfórico a M Los cristales precipitados se filtran y se lavan con mezcla de Se evapora el licor se extrae con acetato de la fase orgánica se seca sobre el material de secado se filtra y el producto se cristaliza por medio de la adición de Se obtienen 26 g del material cristalino de color Fórmula estructural del Punto de fusión Datos de 13C y 1 H traslapadas de 1 H NM número entre parentesis significa el número de posición del grupo indicado en el espectro de dirección hacia disminuir los Preparación de ácido 7 de c1 108 g de bromuro de por sus siglas en se disuelven en 800 mi de THF y la solución se enfría a A esta solución primero se agregan 91 g de de potasio por sus siglas en y entonces después de agitar y de enfriar a se agrega la solución de 25 g de lactoltriol en TH Cuando se alcanza la conversión la mezcla de reacción se destruye con después se agrega La fase acuosa se lava con La capa acuosa se acidifica con la solución de a pH 2 y se extrae con La fase orgánica unida se lava con la solución de NaCI al se seca sobre se filtra y se El residuo se cristaliza de la mezcla de acetato de etilo y de Los cristales se filtran y se se evapora la solución del El aceite de color amarillo resultante se purifica por medio de cromatografía en gel de sílice usando el eluyente de Se obtiene g de El espectro I R del ácido de bimatoprost obtenido se muestra en la figura I I El producto obtenido en el ejemplo se disuelve en 60 mi de acetato de isopropilo y bajo agitación se agrega 40 mi de dietiléter al La pequeña cantidad de cristal de siembra de ácido de bimatoprost se agrega a la mezcla de Bajo agitación con enfriamiento gradual a aproximadamente 60 mi de diisopropiléter se agregan al La suspensión se agita a esta temperatura durante una después se filtra y se lava con diisopropiléter y se seca bajo Se obtienen g de ácido de bimatoprost La curva de DSC del ácido de bimatoprost obtenido se muestra en la figura X y la curva de difracción en polvo de los rayos X se muestra en la figura Fórmula estructural del Punto de fusión Datos de 13C y 1 H NM parcial o completamente traslapadas de 1H número entre parentesis significa el número de posición del grupo indicado en el espectro de hacia disminuir los Preparación de de ácido heptenoico g de ácido de bimatoprost del ejemplo 1 se disuelven en 270 mi de THF y se agregan a temperatura ambiente g de N seguido por g de La mezcla se agita esa temperatura y después se vierte sobre la mezcla de solución de 1 N y de Se separan las La fase orgánica se lava con la solución de 1 N la fase se extrae con La fase orgánica unida se seca sobre se filtra y se El residuo se cristaliza de la mezcla de para obtener g de material cristalino de color éster activado Punto de g de ácido de bimatoprost del ejemplo se disuelven en 270 mi de THF y a esta solución se agregan a temperatura ambiente g de carbonato de potasio y g de carbonato de La mezcla de reacción bajo agitación se calienta gradualmente a y despues se vierte sobre la mezcla de solución de 1N y de Se separan las la fase orgánica se lava con la solución de NaHCO3 1N y la fase se extrae con La fase orgánica unida se seca sobre se filtra y se El residuo se cristaliza de la mezcla de para obtener g de material cristalino de color y NMR traslapado por la señal de Señales traslapadas de 1H O Preparación de 1 de ácido 2 g de ácido de bimatoprost se disuelven en 20 mi de THF y a esta solución se agrega a temperatura 15 ambiente 1 g de y 1 mi de La mezcla de reacción se agita durante 2 horas y después se vierte sobre la mezcla de solución de NaHS04 1N y de por sus siglas en Se separan las la fase 20 orgánica se lava con la solución de 1N y la fase se extrae con La fase orgánica unida se seca sobre se filtra y se El residuo se cristaliza de la mezcla de para obtener g de material cristalino de color 25 Punto de Datos de 13C y 1H 21 13C NMR traslapado por la señal de traslapadas de 13C Señales traslapadas de 1 H Preparación de a traves del éster activado g de ácido de bimatoprost se disuelve en 270 mi de THF y a la solución se agregan a temperatura ambiente g de N y después g de La mezcla se agita a temperatura El activado resultante no se éster activado Después de completar la formación de 70 mi de etilamina 2M en la solución de THF se agregan a la mezcla de reacción Se agita la mezcla hasta que se alcance la conversión después se vierte sobre la mezcla de solución de 1 N y de Se separan las la fase orgánica se lava con la solución de NaHCO3 1 N y la fase alcalina se extrae con La fase orgánica unida se seca sobre se filtra y se evapora para obtener g de C25H37NO4 Datos de 13C y Datos de MS Espectro de Ionización Fórmula C25H37NO4 Masa exacta Masa exacta DM mDa y ppm C25H35N O3 Masa exacta Masa exacta DM mDa y ppm MSMS Fórmula C25H35NO3 Masa exacta Masa exacta mDa y ppm C25H32NO3 Masa exacta Masa exacta mDa y ppm Masa exacta Masa exacta mDa y ppm Preparación de bimatoprost a del éster activado g de ácido de bimatoprost se disuelve en 270 mi de TH F y a esta solución se agregan a temperatura ambiente 1 1 g de carbonato de potasio y g de carbonato de N La mezcla de reacción se calienta gradualmente a bajo agitación El éster activado resultante no se Después de la formación del áster 70 mi de etilamina 2M en la solución de THF se agregan a la mezcla de Cuando se completa la la mezcla se vierte sobre la mezcla de solución de 1 N y de La fase orgánica se lava con la solución de NaHCO3 1 la fase se extrae con La fase orgánica unida se lava con la solución de NaCI y se seca sobre El material de secado se el líquido filtrado se evapora para obtener g de Preparación de bimatoprost a traves de la amida activada g de ácido de bimatoprost se disuelven en 270 mi de piridina y g de 1 se agregan al La mezcla se agita a hasta que ocurra la formación de la amida La amida activada resultante no se amida activada 4 70 mi de etilamina 2M en la solución de TH F se agregan a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita la mezcla hasta que se alcance la conversión La mezcla entonces se vierte sobre la mezcla de solución de 1 N y de Se separan las la fase orgánica se lava con la solución de 1 N y la fase se extrae con La fase orgánica unida se seca sobre se filtra y el filtrado se evapora para obtener g de C25H37NO4 Preparación de bimatoprost a partir del áster activado purificado g de áster activado de acuerdo con ejemplo 3 se disuelven en 270 mi de THF y a esta solución se agregan 70 mi de etilamina 2M disuelta en Después de completar la reacción la mezcla se vierte sobre la mezcla de solución de 1 N y de La fase orgánica se lava con la solución de NaHC03 1 N La fase se extrae con La fase orgánica unida se lava con la solución de NaCI y se seca sobre Na2S0 El material de secado se filtra y se evapora el Al aceite resultante se agrega en masa de agua y se cristaliza el Se obtienen g de cristales de bimatoprost de color blanco de más de de C25H37NO4 Punto de fusión 71 H de menos de de de otras impurezas Preparación de bimatoprost de acuerdo con el metodo g de ácido de bimatoprost se disuelven en 20 mi de tetrahidrofurano y a primero se agregan 1 g de cloruro de y 1 mi de entonces después de 10 minutos de agitación se agregan mi de etilamina 2M en la solución de La mezcla de reacción se calienta gradualmente durante 1 hora a y la mezcla se agita en esa temperatura hasta que desaparezca la material de inicio 1 La reacción es seguida por Después de completar la la mezcla se vierte sobre la mezcla de solución de 1 N y de acetato de isopropilo La fase orgánica se lava con la solución de NaHCO3 1 N la fase se extrae con La fase orgánica unida se lava con la solución de NaCI y se seca sobre El material de secado se filtra y el filtrado se evapora para obtener 1 g de Bimatoprost C26H37NO4 Preparación de la forma cristalina II de bimatoprost a partir del aceite crudo de bimatoprost Al bimatoprostoil preparado de acuerdo con el ejemplo se agrega la cantidad de en masa de agua La mezcla se agita intensivamente y despues se seca al vacío a temperatura máxima de mientras cada 2 horas se agita y se Después de completar el secado se homogeneiza la El espectro I R de este producto se muestra en la figura IV y la curva de DSC de este producto se muestra en la figura VI La curva de difracción de rayos X de la forma I I producida se muestra en la figura VI I I Inicio de 11 Preparación de la forma cristalina II de bimatoprost El bimatoprost crudo preparado de acuerdo con el ejemplo 5 se disuelve bajo calentamiento en una cantidad de 3000 veces de El solvente entonces se elimina a lentamente mediante el paso a través del gas de Los cristales resultantes se homogeneizan o primero se exponen al efecto mecánico y después se homogeneizan Producción Inicio de Preparación de la forma cristalina II de bimatoprost Al bimatoprost crudo preparado de acuerdo con el ejemplo se agrega la cantidad de en masa de La mezcla se agita intensivamente y después se seca al vacío a una temperatura máxima de mientras cada 2 horas se agita y se Después de completar el secado se homogeneiza la Inicio de Preparación de la forma cristalina II de bimatoprost Al bimatoprost crudo preparado de acuerdo con el ejemplo se agrega la cantidad de en masa de agua purificada y la cantidad de en masa de La mezcla se agita intensivamente y despues se seca al vacío a una temperatura máxima mientras cada 2 horas se agita y se Después de completar el secado se homogeneiza la Inicio de Preparación de la forma cristalina I de bimatoprost acuerdo con el ejemplo 38 de la solicitud de patente US200901 g de bimatoprost crudo se cristaliza a partir de 106 g de la mezcla se calienta a una temperatura cerca del punto de ebullición la solución caliente se enfría a temperatura ambiente y la mezcla se agita en esa temperatura durante 1 entonces a durante 2 Los cristales precipitados se se lavan con 20 g de acetonitrilo frío y se secan al vacío a durante 1 a temperatura ambiente durante media hora y a durante 2 Se obtienen g de la forma cristalina I de Su espectro I R se muestra en la figura I I I su curva de DSC se muestra en la figura V y su curva de difracción de rayos X de la forma I se muestra en la figura Vi l Inicio de Preparación de la forma cristalina II de bimatoprost iniciando a partir de la forma A la forma cristalina I de bimatoprost preparada de acuerdo con el ejemplo se agrega la cantidad de en masa de agua La mezcla se agita intensivamente y despues se seca al vacío a la temperatura máxima de mientras cada 2 horas se agita y se Después de completar el secado se homogeneiza la Inicio de Preparación de la forma cristalina II de una mezcla de la forma cristalina II e I de bimatoprost A una mezcla de la forma cristalina II e I de bimatoprost se agrega la cantidad de en masa de agua La mezcla se agita intensivamente y después se seca al vacío a la temperatura máxima de mientras cada 2 horas es agita y se Después de completar el secado se homogeneiza la Producción Inicio de insufficientOCRQuality
Claims (42)
1 . El proceso para la preparación de las amidas de prostaglandina de la fórmula general (I), donde en la fórmula los enlaces marcados con líneas discontinuas pueden ser enlaces simples o dobles, en el caso de los enlaces dobles en las posiciones 5, 6 y 13, 14 pueden estar en la orientación cis o trans, Q representa el grupo hidroxilo y Z representa el grupo hidroxilo u oxo, R1 y R2 representan independientemente el átomo de hidrógeno o un grupo lineal o ramificado alquilo o a r a I q u i I i I o de 1 a 10 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con el grupo -ONO2, O un grupo aralquilo o arilo, que contiene el heteroátomo, R3 representa un grupo hidrocarburo de 4 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, saturado o no saturado, o un grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, u opcionalmente el grupo alquilo o el grupo fenilo, a I q u i I a r i I o o hetarilo de 7 a 10 átomos de carbono sustituido con el átomo de halógeno, Y representa el grupo (CH2)n o el átomo O o el átomo S, y donde n=0-3, caracterizado porque un ácido de la fórmula general (II), donde en la fórmula los enlaces marcados con las líneas discontinuas pueden ser enlaces simples o dobles, en el caso de los enlaces dobles en las posiciones 5, 6 y 13, 14 pueden estar en la orientación cis o trans, Q representa el grupo hidroxilo y Z representa el grupo hidroxilo u oxo, R3 representa un grupo hidrocarburo de 4 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, saturado o no saturado, o el grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, u opcionalmente el grupo alquilo o el grupo fenilo, a I q u i I a r i I o o hetarilo de 7 a 10 átomos de carbono sustituido con el átomo de halógeno, Y representa el grupo (CH2)n o el átomo O o el átomo S, y donde n=0-3, se hace reaccionar i) con un compuesto conveniente para introducir el grupo R4, donde R4 representa a.) el grupo de formula a) y se hace reaccionar la amida de la fórmula general (I I I), obtenida de esa manera donde los significados de Q , Z, R3, R4, Y y n son tal como se definieron anteriormente, con una amina de la fórmula general (IV) NHR1 R2 IV. donde R1 y R2 tienen los significados tal como se definieron anteriormente, o ii) con un compuesto conveniente para introducir el grupo R5, donde R5 representa un grupo de fórmula b), c), d) o e), donde (X) representa el átomo de halógeno o de hidrógeno y se hace reaccionar el ester activado de la fórmula general (V), obtenido de esa manera donde los significados de Q, Z, R3, R5, Y ; y n son tal como se definieron anteriormente, con una amina de la fórmula general (IV), donde los significados de R1 y de R2 son tal como se definieron anteriormente, o iii) con una amina de la fórmula general (IV), donde los significados de R1 y de R2 son tal como se definieron anteriormente en presencia de cloruro de 2 -cloro-1 ,3- dimetilimidazolinio y una base.
2. Los compuestos de la fórmula general (I I I), donde en la fórmula los enlaces marcados con las líneas discontinuas pueden ser enlaces simples o dobles, en el caso de los enlaces dobles en las posiciones 5, 6 y 13, 14 pueden estar en la orientación cis o trans, Q representa el grupo hidroxilo y Z representa el grupo hidroxilo u oxo, R3 representa un grupo hidrocarburo de 4 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, saturado o no saturado, o el grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, u opcionalmente el grupo alquilo o el grupo fenilo, alquilarilo o hetarilo de 7 a 10 átomos de carbono sustituido con el átomo de halógeno, Y representa el grupo (CH2)n o el átomo O o el átomo S, y a.) el grupo de formula a) .
3. Los compuestos de la fórmula general (V), donde en la fórmula los enlaces marcados con líneas discontinuas pueden ser enlaces simples o dobles, en el caso de los enlaces dobles en las posiciones 5, 6 y 13, 14 pueden estar en la orientación cis o trans, Q representa el grupo hidroxilo y Z representa el grupo hidroxilo u oxo, R3 representa un grupo hidrocarburo de 4 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, saturado o no saturado, o el grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, u opcionalmente el grupo alquilo o el grupo fenilo, a I q u i I a r i I o o hetarilo de 7 a 10 átomos de carbono sustituido con el átomo de halógeno, Y representa el grupo (CH2)n o el átomo O o el átomo S, y n = 0-3, y R5 representa un grupo de fórmula b), c), c) o c), donde X representa el átomo de halógeno o el átomo de hidrógeno.
4. El proceso de acuerdo con el metodo i) de la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto conveniente para introducir el grupo R4, es 1 , 1’-carbonildiimidazol o 1 , 1’- tiocarbonildiimidazol.
5. El procesar de acuerdo con el metodo ii) de la reivindicación 1 , caracterizado porque para la introducción del grupo R5, se usa N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, N- 5 hidroxi-5-norben-endo-2,3-dicarboxamida, 1 -hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 - iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio, carbonato de N,N'-disuccinimidilo u oxalato de N , N'-disuccinimidilo, en un caso dado en presencia de un agente activador. ío
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque el agente activador aplicado es N , N’- diisopropilcarbodiimida, N. N’-dicicIohexilcarbodiimida o cloruro de 2-cloro-1 ,3-dimethilimidazolinio.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , 15 caracterizado porque la reacción se realiza en un solvente de tipo éter, o solvente aromático, o polar aprótico, o en la mezcla de ellos.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o, caracterizado porque la introducción del grupo R4 se realiza a una 20 temperatura de entre 20-80°C , preferiblemente a 70°C.
9. El proceso de acuerdo con el método i) de la reivindicación 1 , caracterizado porque la reacción de los compuestos de las fórmulas (iii) y (iv) se realiza a una temperatura de entre 20-80°C. 25
10. El proceso de acuerdo con el método ii) de la reivindicación 1 , caracterizado porque la reacción se realiza en un solvente de tipo eter o un solvente aromático o polar aprótico, o en la mezcla de ellos.
1 1 . El proceso de acuerdo con el método ii) de la 5 reivindicación 1 , caracterizado porque la introducción del grupo R5 se realiza a una temperatura de entre 0-80°C.
12. El proceso de acuerdo con el método ii) de la reivindicación 1 , caracterizado porque la reacción de los compuestos de las fórmulas (V) y (IV) se realizada a una ío temperatura de entre 20-80°C, preferiblemente a temperatura ambiente.
13. El proceso de acuerdo con los métodos i) o ii) de la reivindicación 1 , caracterizado porque los derivados de ácido carboxílico activados de las fórmulas (I I I) o (V) se purifican por 15 medio de la cristalización y/o por medio de la cromatografía.
14. El proceso de acuerdo con el método iii) de la reivindicación 1 , caracterizado porque la reacción se realiza en un solvente de tipo éter o aromático o polar aprótico, o en la mezcla de ellos. 20
15. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 7, 10 o 14, caracterizado porque el tetrahidrofurano se usa como solvente.
16. El proceso de acuerdo con el método iii) de la reivindicación 1 , caracterizado porque la reacción se realiza a 25 una temperatura de entre 0-70°C.
17. El proceso de acuerdo con el metodo i¡i) de la reivindicación 1 , caracterizado porque la base aplicada es N- metilmorfolina, N , N-diisopropiletilamina, 1 ,5- diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno o 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. 5
18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque la base aplicada de la fórmula (IV) es etilamina.
19. El proceso de acuerdo con los métodos i, ii o iii) de la reivindicación 1 , caracterizado porque la reacción se realiza bajo ío las condiciones de “un recipiente”.
20. El proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula general (NA) donde en la fórmula R3 representa un grupo hidrocarburo de 4 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, saturado o no saturado, o el grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, u opcionalmente con el grupo fenilo, alquilarilo o hetarilo de 7 a 10 átomos de carbono sustituido con el átomo de halógeno, 25 Y representa el grupo (CH2)n o el átomo O o el átomo S, y n = 0-3, caracterizado porque, un lactondiol de la fórmula general (XI I), donde los significados de R3, Y y n son tal como se definieron anteriormente, se reduce en el lactontriol de la fórmula general (XI I I) donde los significados de R3, Y y n son tal como se definieron anteriormente, el grupo de protección del compuesto de fórmula (XII I) se elimina, y el compuesto resultante de la fórmula general (XIV), donde los significados de R3, Y y n son tal como se definieron anteriormente, se transforma por medio de la reacción de Wittig en el compuesto de la fórmula general (I IA).
21 . El lactontriol de la fórmula general (XI I I), donde R3 representa un grupo hidrocarburo de 4 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, saturado o no saturado , o el grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, u opcionalmente el grupo fenilo, a I q u i I a r i I o o hetarilo de 7 a 10 átomos de carbono sustituido con el átomo de halógeno, Y representa el grupo (CH2)n o el átomo O o el átomo S, y n = 0-3.
22. El compuesto de la fórmula ( 11 B) en forma cristalina
23. El proceso para la preparación del compuesto de fórmula ( 11 B ) en forma cristalina, caracterizado porque a una mezcla que contiene el compuesto de fórmula (II B) se agrega una mezcla de los solventes de tipo ester y de tipo éter.
24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque dimetiléter, dietiléter, diisopropiléter, preferiblemente dietiléter y diisopropiléter se usan como los solvente de tipo éteres.
25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, preferiblemente acetato de isopropilo se usan como los solventes de tipo éster.
26. El proceso de acuerdo con las reivindicación 23, caracterizado porque la cristalización se realiza entre (-)30°C y 30°C, preferiblemente entre 0-25°C.
27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque la suspensión de cristales se agita durante 1 -24 horas, preferiblemente durante 8 horas.
28. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque la suspensión cristalina se filtra y se lava con el solvente de tipo eter, preferiblemente con diisopropiléter.
29. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque los cristales filtrados se secan bajo vacío entre 25-50°C, preferiblemente a 35-40°C.
30. El proceso para la preparación de la forma cristalina I I de bimatoprost de la fórmula (I B) , caracterizado porque a una mezcla de reacción que contiene bimatoprost, después del tratamiento y de la evaporación, o a cualquier forma cristalina o no cristalina de bimatoprost o a sus mezclas de cualquier relación, se agrega la cantidad calculada del solvente éter o prótico, si se desea se expone al efecto mecánico, y después se seca y se homogeneiza.
31 . La forma cristalina II se preparó por medio del proceso de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizado porque su punto de fusión es de entre 72-78°C.
32. La forma cristalina II se preparó por medio del proceso de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizado porque con base en la investigación de DSC, el pico endotérmico es de entre 72-79°C y su calor de fusión es mayor que 75 J/g.
33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizado porque se aplica la cantidad de 20-60% en masa, la 5 preferiblemente la cantidad de 35% en masa de solvente prótico.
34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizado porque los alcoholes y/o el agua se usan como solventes apróticos.
35. El proceso de acuerdo con la reivindicación 34, ío caracterizado porque el metanol o el etanol se usan como alcohol.
36. El proceso de acuerdo con la reivindicación 34, caracterizado porque el agua se usa como solvente prótico.
37. El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizado porque se aplica la cantidad de 2000-8000% en 15 masa de solvente de tipo éter.
38. El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizado porque dimetiléter, dietiléter, diisopropiléter se usan como el solvente de tipo éter.
39. El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, 0 caracterizado porque la agitación o la raspadura, o ambos se aplican como un efecto mecánico.
40. El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizado porque el solvente agregado se elimina por medio del secado. 5
41 . El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 33 y 40, caracterizado porque el secado se realiza al vacío, a una temperatura de entre (-)60°C y 70°C .
42. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 37 y 40, caracterizado porque el secado se realiza a baja temperatura, preferiblemente entre 0-(-)50°C, mediante el paso a traves del gas de nitrógeno.
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