KR100581647B1

KR100581647B1 - 라타노프로스트 제조를 위한 방법 및 중간체

Info

Publication number: KR100581647B1
Application number: KR1020047000521A
Authority: KR
Inventors: 케빈 이. 헤네거
Original assignee: 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨
Priority date: 2001-07-17
Filing date: 2002-06-24
Publication date: 2006-05-22
Also published as: US6689901B2; RU2004101053A; TWI242551B; KR20060006980A; CN1533372A; WO2003008368A1; IL159632A0; CN1263726C; ZA200400163B; RU2005123682A; PL366372A1; US20030045571A1; EP1406854A1; JP2004535465A; MXPA04000473A; BR0211204A; JP2007016050A; RU2267480C2; HK1065781A1; KR100602549B1

Abstract

본 발명은 신규 중간체, 하기 화학식 (VI)의 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 (1) 반응 혼합물 온도를 약 -50° 내지 약 0° 범위로 유지하면서 상응하는 에논을 (-)-클로로디이소피노캄페일보란와 접촉시키고, (2) 단계 (1)의 반응 혼합물을 붕소 착화제와 접촉시키는 것을 포함하는, 15(S)-프로스타글란딘 중간체 화합물 (IV) 및 (XVIII)의 제조 방법을 포함한다.

<화학식 VI>

라타노프로스트, 클로로디이소피노캄페일보란, 프로스타글란딘

Description

라타노프로스트 제조를 위한 방법 및 중간체 {Process and Intermediates to Prepare Latanoprost}

1. 발명의 분야

본 발명은 라타노프로스트 (Latanoprost)(안과 증상 치료에 유용한 제약 제제)를 제조하기 위한, 중간체를 포함하는 방법이다.

2. 관련 업계의 문헌

미국 특허 제5,422,368호에는 라타노프로스트 (실시예 2) 및 안과 제제로서 그의 유용성을 개시하고 있다. 상기 특허에는 라타노프로스트 및 매우 관련된 2종의 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다 (실시예 2).

클로로디이소피노캄페일보란을 사용하여 α,β-불포화 에논을 환원시키는 예는 매우 제한된 수만이 존재한다. 문헌[J. Am. Chem. Soc., 110(5), 1539-46 (1988)]에는 클로로디이소피노캄페일보란을 사용하여 아크릴 아릴 에논 (4-페닐-3-부텐-2-온)을 환원시켜, 81%의 거울상이성질체 선택성을 얻는 단지 하나의 예가 기재되어 있고, 단순 아크릴 비-아릴 공액 에논의 예는 기재되어 있지 않다.

문헌[Bull. Korean Chem. Soc., 15(12), 1033-4 (1994)]에는 클로로디이소피노캄페일보란으로의 1,2 환원 대 1,4 환원이 기재되어 있으나, 환원의 거울상선택성 또는 부분입체선택성을 개시하지는 않는다.

문헌[Tetrahedron Letters 1067-1070 (1976)]에는 측쇄가 어떠한 방향족 관능기도 함유하지 않는 시클로펜탄 디올-산이 개시되어 있다.

발명의 요약

본 발명에서는 하기 화학식 (VI)의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염을 개시하고 있다.

상기 식 중:

(1) R₃은 -H이고 R₄는 -H이거나,

(2) R₃은 -H이고 R₄는 -O-CH₃이거나,

(3) R₃ 및 R₄는 함께 페닐 고리의 3- 및 4-위치에 부착되어 5-원 고리를 형성하며, 이 제2 고리는 R₃-위치에서 R₄-위치까지가 -CH-CH-O-이고,

은 단일 결합 또는 이중 결합이다.

또한, 본 발명에서는

(1) 반응 혼합물 온도를 약 -50˚ 내지 약 0˚의 범위로 유지하면서, 하기 화합물 (III) 또는 하기 화합물 (XVIIa)으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 (-)-클로로디이소피노캄페일보란과 각각 접촉시키고,

(2) 상기 단계 (1)의 반응 혼합물을 붕소 착화제와 접촉시키는 것을 포함하는,

하기 화합물 (IV) 및 하기 화합물 (XVIIIa)로 이루어진 군으로부터 선택된 15(S)-프로스타글란딘 중간체의 제조 방법을 개시하고 있다.

상기 식 중,

R₃, R₄ 및

은 상기 정의된 바와 같고,

X₁₁은 페닐, 또는 1 내지 3개의 C₁-C₄ 알킬, 1 내지 3개의 C₁-C ₄ 알콕시, 1개의 페닐, 1 내지 3개의 -F, -Cl, -Br 및 -I로 치환된 페닐이다.

라타노프로스트 (XVI)는 미국 특허 제5,422,368호의 실시예 2에 공지되어 있다.

본 발명의 방법은 반응식 A 및 B, 및 실시예 1 내지 12에서 설명된다.

에논 (III), 및 본 발명의 다른 화합물은 기저부 측쇄의 페닐 고리 상에 치환되는 3가지 가능성을 갖는다. 여기서, R₃ 및 R₄는:

(1) R₃이 -H이고 R₄가 -H이어서 페닐을 형성하거나,

(2) R₃이 -H이고 R₄가 -O-CH₃이어서 4-메톡시페닐을 형성하거나,

(3) R₃ 및 R₄가 함께 페닐 고리의 3- 및 4-위치에 부착하여 5원 고리를 형성 하며, 이 제2 고리는 R₃-위치에서 R₄-위치까지가 -CH-CH-O-이고;

은 단일 결합 또는 이중 결합이고,

X₁₁은 페닐, 또는 1 내지 3개의 C₁-C₄ 알킬, 1 내지 3개의 C₁-C ₄ 알콕시, 1개의 페닐, 1 내지 3개의 -F, -Cl 및 -Br로 치환된 페닐이다. R₃ 및 R₄가 모두 -H인 것이 바람직하다. X₁₁이 페닐인 것이 바람직하다.

에논 (III)은 당업자들에게 공지된 바와 같이 C-11 위치에서 보호되어야만 한다. 보호기로는 -CO-X₁₁이 바람직하며, 여기서 X₁₁은 페닐 또는 1 내지 3개의 C₁-C₄ 알킬, 1 내지 3개의 C₁-C₄ 알콕시, 1개의 페닐, 1 내지 3개의 -F, -Cl 및 -Br로 치환된 페닐이다. α,β-불포화 에논 (III)의 (-)-클로로디이소피노캄페일보란 환원에 관련하여, 이 환원은 에논 (III)을 적절하게 용해시키는 임의의 화학적 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매에는 THF, 메틸렌 클로라이드 및 DME, 및 이들의 혼합물이 포함된다. MTBE 및 톨루엔 단독으로는 실시가능하지 않다. 헥산, 헵탄, 이소옥탄 또는 유사 탄화수소와 같은 공동용매의 사용이 필수적이지는 않지만 이들을 사용하는 것이 바람직하다. (-)-클로로디이소피노캄페일보란이 이러한 용매 중의 용액으로서 시판되므로 상기 사실이 중요하다. MTBE 및 톨루엔은 공동용매로서 사용될 수 있다. 용매의 특성은 생성물 중의 15(S)/15(R) 비율에 관련해서는 사실상 효과가 없다. 약 3 내지 약 4 당량의 (-)-클로로디이소피노캄페일보란을 사용하는 것이 바람직하고, 3.5 당량 이상의 (-)-클로로디이소피노캄페일보란을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 이보다 적은 당량으로는 반응이 완료되지 않고, 이보다 많은 당량으로는 속도 또는 선택성이 향상되지 않는다. (-)-클로로디이소피노캄페일보란을 α,β-불포화 에논 (III)과 접촉시키는 경우, 온도는 0° 미만으로 유지되어야만 한다. 온도를 -20° 미만으로 유지하는 것이 바람직하고, 온도를 약 -35° 내지 약 -45°로 유지하는 것이 보다 바람직하다. -35° 초과에서는 선택성이 감소하고, 약 -45° 미만에서는 수행 속도가 너무 느려진다.

반응이 완료되면, 잉여 (-)-클로로디이소피노캄페일보란을 물, C₁-C₆ 알콜 및 디올, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 붕소 착화제를 사용하여 파괴해야만 한다. 붕소 착화제가 물 및 디에탄올아민의 군인 것이 바람직하고, 착화제가 물인 것이 보다 바람직하다.

단계 (2) 전에, 단계 (1)의 반응 혼합물을 용이하게 환원가능한 알데히드 또는 케톤과 접촉시키는 것이 바람직하다. 용이하게 환원가능한 알데히드 또는 케톤은 C₁-C₆ 알데히드 및 케톤, 및 벤즈알데히드로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 바람직하고, 용이하게 환원가능한 알데히드 또는 케톤이 아세톤 또는 메틸에틸케톤인 것이 보다 바람직하다. 붕소 착화제를 첨가하는 경우, 염기를 함께 첨가하는 것이 또한 바람직하다. 염기가 탄산염, 중탄산염, 모노-, 디- 및 트리-C₁-C₆ 알킬아민, 피리딘 및 C₁-C₄ 알킬로 치환된 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하고, 염기가 중탄산염 또는 탄산염인 것이 보다 바람직하다. 염기가 중탄산염인 것이 보다 더 바람직하다.

단계 (2) 전에 또는 후에, 반응 혼합물을 약 15° 내지 약 25°로 가온하는 것이 바람직하다. 반응 혼합물을 약 1 내지 약 3 시간동안 가온하는 것이 바람직하다.

라타노프로스트 (XVI)는 안과 제약 제제로서 유용한 것으로 공지되어 있으며, 미국 특허 제5,296,504호 및 제5,422,368호를 참조한다. 또한, 국제 공개번호 W098/30900에는 라타노프로스트 (XVI)가 또다른 안과 증상인 근시 치료에 유용함이 개시되어 있다.

반응식 B (및 실시예 11 ＆ 12)의 방법은 공지된 에논 (XVII)에서 출발하여, 이것을 제약상 유용한 프로스타글란딘 제조시 유용하다고 공지된 15-알콜 (XVIII) 중간체로 변형시킨다 (문헌[Tetrahedron Letters, 1076-1070 (1976); J. Am. Chem. Soc. 92, 397-8 (1970)]참조). 비-아릴 α,β-불포화 케톤 (XVII)의 환원 방법은 아릴 α,β-불포화 케톤 (III)의 환원 방법과 유사하다.

R₃이 -H이고 R₄가 -O-CH₃인 경우의 생성물 및 R₃ 및 R₄가 함께 페닐 고리의 3- 및 4-위치에 부착되어 5원 고리를 형성하며, 이 제2 고리는 R₃-위치에서 R₄-위치까지가 -CH-CH-O-이인 경우의 생성물도 또한 유용한 제약 제제로 공지되어 있다. 상기 2가지 제제는 또한 본 발명의 방법으로 제조될 수 있다.

정의 및 약정

하기 정의 및 설명은 본 명세서 및 청구항을 비롯한 전체 문헌에 통틀어 사용되는 용어이다.

정의

모든 온도는 ℃이다.

라타노프로스트 (XVI)는 (5Z)-(9CI)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-5-페닐펜틸]시클로펜틸]-5-헵텐산 1-메틸에틸 에스테르를 나타낸다. 이것은 또한 17-페닐-18,19,20-트리노르-PF_2α 이소프로필 에스테르로서 공지되어 있다.

MTBE는 메틸 t-부틸 에테르를 나타낸다.

TLC는 박층 크로마토그래피를 나타낸다.

THF는 테트라히드로푸란을 나타낸다.

THP는 테트라히드로피라닐을 나타낸다.

염수는 포화 염화나트륨 수용액을 나타낸다.

크로마토그래피 (컬럼 및 플래쉬 크로마토그래피)는 (지지체, 용리액)으로 표현되는 화합물의 정제/분리를 나타낸다. 적절한 분획을 모으고 농축하여 목적하는 화합물(들)을 얻는 것을 이해한다.

CMR은 C-13 자기 공명 분광법을 나타내고, 화학 이동은 TMS로부터 ppm (δ) 낮은장으로 기록된다.

NMR은 핵 (양성자) 자기 공명 분광법을 나타내고, 화학 이동은 테트라메틸실란으로부터 ppm (δ) 낮은장으로 기록된다.

TMS는 트리메틸실릴을 나타낸다.

-Φ는 페닐(C₆H₅)기를 나타낸다.

MS는 m/e, m/z 또는 질랑/전하 단위로 표현되는 질량 분석법을 나타낸다.

[M + H]⁺는 모체와 수소 원자의 양이온을 나타낸다. EI는 전자 충돌을 나타낸다. CI는 화학 이온화를 나타낸다. FAB는 빠른 원자 충격을 나타낸다.

HRMS는 고 해상도 질량 분석법을 나타낸다.

"제약상 허용되는"이란 약물학상/독물학상 관점에서 환자에게 허용되고, 제약업 화학자에게 조성, 제형, 안정성, 환자 용인성 및 생체이용률에 관한 물리/화학적 관점에서 허용되는 성질 및(또는) 성분에 대한 것을 나타낸다.

psi는 평방 인치당 파운드를 나타낸다.

용매가 쌍으로 사용되는 경우, 사용된 용매의 비율은 부피/부피 (v/v)이다.

용매 중 고체의 용해도가 사용되는 경우, 용매에 대한 고체의 비율은 중량/부피 (wt/v)이다.

DIBAL은 디이소부틸 알루미늄 수소화물을 나타낸다.

THAM은 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 나타낸다.

추가 설명 없이도, 당업자들은 상기 설명을 이용하여 본 발명을 모든 방법으로 수행할 수 있다고 생각된다. 하기 상세 실시예는 다양한 화합물의 제조 방법 및(또는) 본 발명의 다양한 방법의 수행 방법을 기재하며, 단지 설명으로 해석되어 어떤 방법으로든 하기 개시를 제한하지 않는다. 당업자들은 반응물에 따른 절차 및 반응 조건 및 기술에 따른 절차로부터 적절한 변형법을 신속하게 알아낼 것이다.

제조예 1 칼륨 5-(트리페닐포스포라닐리덴)펜타오네이트

4-카르복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.91 g)을 THF (10 mL) 중에 교반하고, 슬러리를 0°로 냉각시켰다. THF 중 칼륨 t-부톡시드 (20% w/v, 7.6 mL) 용액을 0°로 냉각시켰다. 부톡시드 용액을 슬러리에 적가하면서 온도를 0° 내지 5°로 유지한 다음 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 일리드 용액을 -10°로 냉각시켰다.

실시예 1 [3aR-[3aα,4α(E),5β,6aα]]-5-(벤조일옥시)헥사히드로-4-(3-옥소-5-페닐-1-펜테닐)-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 (III)

염화리튬 (2.6 g)을 THF (170 mL) 중에 용해시켰다. 디메틸 (2-옥소-4-페닐부틸)포스포네이트 (II, 7.87g) 및 트리에틸아민 (4.3 mL)을 가하였다. 혼합물을 교반하고 -10°로 냉각시켰다. 코레이 (Corey) 알데히드 벤조에이트 용액, 즉 THF (75 mL) 중 (1S,5R,6R,7R)-6-포르밀-7-(벤질옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 (I, 8.42 g)을 반응 혼합물에 3시간에 걸쳐 가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 -10°에서 교반하였다. 이 시간이 끝날 때, MTBE (100 mL)를 가하고, 혼합물을 0° 내지 +20°로 가온하였다. 중아황산나트륨 (38%, 100 mL)을 가하고, 2-상의 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이 상들을 분리하고, 유기상을 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 mL)으로 세척하였다. 상기 유기상을 분리하고 감압하에서 부피 100 mL 미만으로 농축하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 가하고, 그 혼합물 을 부피 50 mL로 농축하였다. MTBE (100 mL)를 가하고, 그 혼합물을 1 시간 동안 20 내지 25°로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 2 시간 동안 -20°로 냉각시켰다. 고체를 여과하고 MTBE로 세척하고 압축 질소 상에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

실시예 2 [3aR-[3aα,4α(1E,3S*),5β,6aα]]-5-(벤조일옥시)헥사히드로-4-(3-히드록시-5-페닐-1-펜테닐)-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 (IV)

THF (100 mL) 중 [3aR-[3aα,4α(E),5β,6aα]]-5-(벤조일옥시)헥사히드로-4-(3-옥소-5-페닐-1-펜테닐)-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 (III, 실시예 1, 10.0 g, 0.0247 몰)의 혼합물을 -38° 내지 -42°로 냉각시켰다. (-)-클로로디이소피노캄페일보란 용액 (헥산 중 2M; 43 mL)을 에논 (III) 혼합물에 가하면서 내부 온도를-35° 미만으로 유지하였다. 첨가를 완료하면, 혼합물을 -38° 내지 -42°에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 아세톤 (12.7 mL)을 가하고, 혼합물을 20 내지 25°로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. MTBE (100 mL)를 가한 다음, 중탄산나트륨 (10 g) 수용액 (150 mL)을 가하였다. 2-상의 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 이 상들을 분리하고, 유기상을 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기상을 감압하에 농축하였다. MTBE (300 mL)를 가한 다음, 그 혼합물을 농축하였다. 아세토니트릴 (100 mL)을 가하고, 혼합물을 다시 농축하였다. 아세토니트릴 (150 mL) 및 헵탄 (100 mL)을 가하였다. 2-상의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 그대로 두었다. 이 상들을 분리하였다. 아세토니트릴상을 헵탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 아세토니트릴상을 농축하였다. 한 부분의 농축액을 취하여 크로마토그래피 (실리카겔, 230-400 메쉬; 헵탄/에틸 아세테이트, 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 3 [3aR-[3aα,4a(1E,3S*),5β,6aα]]-5-(벤조일옥시)헥사히드로-4-(3-히드록시-5-페닐-1-펜틸)-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 (V)

[3aR-[3aα,4a(1E,3S*),5β,6aα]]-5-(벤조일옥시)헥사히드로-4-(3-히드록시-5-페닐-1-펜테닐)-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 (IV, 실시예 2)을 THF (125 mL) 중에 용해시켰다. 탄소 촉매 상 백금 (5%, 1 g) 및 트리에틸아민 (3.4 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼징한 다음, 혼합물을 5 psi 수소하 20°± 5°에서 격렬하게 교반하였다. HPLC로 측정한 바와 같이 반응이 완결되면, 반응물을 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 셀라이트 상에 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 생성물의 한 부분을 취하여 크로마토그래피 (실리카겔, 230-400 메쉬; 헵탄/에틸 아세테이트, 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 4 2-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-5-페닐펜틸]시클로펜틸]아세트산 (VI)

메탄올 (300 ml) 중 수산화칼륨 (10)과 물 (5 mL)의 혼합물을 [3aR-[3aα,4a(1E,3S*),5β,6aα]]-5-(벤조일옥시)헥사히드로-4-(3-히드록시-5-페닐-1-펜틸)-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 (V, 실시예 3)에 가하였다. 혼합물을 교반하고 80°의 유조에서 약 2 시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 경우, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 물 (100 mL) 및 MTBE (100 mL)를 가하고, 그 혼합물을 20 내지 25°에서 15 분 동안 교반하였다. 이 상들을 분리하였다. 생성물은 수성상 중에 있으므로, 유기상을 제거하고 따라버린다. 수성상의 pH를 염산 (3 N, 약 60 mL가 요구됨)을 첨가하여 1 내지 1.5로 조정하였다. 용액을 20 내지 25°에서 교반하였다. 30 분 후에, MTBE (100 mL)를 가하고, 그 혼합물을 20 내지 25°에서 약 12 시간 동안 교반하였다. 이 상들을 분리하고, 수성상을 MTBE (50 mL)로 1회 추출하였다. MTBE 상을 합하고 탄산나트륨 (1 N, 50 mL)으로 세척하였다. MTBE 혼합물을 수산화칼륨 (2.8 g, 42.5 mmole) 수용액 (100 mL)으로 30 분 동안 교반하였다. 이 상들을 분리하고, 수성상을 20 내지 25°에서 시트르산 일수화물 (8.90 g)과 에틸 아세테이트 (100 mL)의 슬러리에 가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 이 상들을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (5 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨 (8.90 g) 상에서 15 분 동안 건조시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 감압하에 부피 100 mL로 농축하면서 내부 온도를 30° 미만으로 유지하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 가하고, 그 혼합물을 다시 부피 100 mL로 농축하였다. 생성된 슬러리를 0 내지 5°에서 30 분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 헵탄/에틸 아세테이트 (1/1, 35 mL)로 세척한 다음, 압축 질소 상에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

실시예 5 [3aR-[3aα,4α(R*),5β,6aα]]-헥사히드로-5-히드록시-4-(3-히드록시-5-페닐펜틸)-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 (VII)

2-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-5-페닐펜틸]시클로펜틸]아세트산 (VI, 실시예 4, 4.80g) 및 톨루엔 (100 mL)을 교반하고, 그 슬러리를 30 분 동안 환류 가열하였다. 30 분 후에, 톨루엔을 1 기압에서 서서히 증류하여 물을 제거하였다. 증류한지 약 1 시간 후에, 모든 히드록시산이 용해되었다. 이어서, 용액을 부피 약 50 mL로 증류시켰다. 그 다음, 혼합물을 약 80°로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)를 가하였다. 이어서, 이 혼합물을 약 30°로 냉각시키고, 헵탄 (20 mL)을 가하였다. 혼합물을 소량의 표제 화합물로 시딩하였다. 혼합물을 약 30°에서 10 분동안 교반하고, 이 시간 동안 대량의 결정이 발생하였다. 생성물이 결정화된 후에, 헵탄 (30 mL)을 15 분에 걸쳐 가하였다. 슬러리를 20 내지 25°로 냉각시키고 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 질소하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

실시예 6 (3aR,4R,5R,6aS)-5-(1-에톡시에톡시)-4-[(3R)-3-(1-에톡시에톡시)-5-페닐 펜틸]헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 (X)

[3aR-[3aα,4α(R*),5β,6aα]]-헥사히드로-5-히드록시-4-(3-히드록시-5-페닐펜틸)-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 (VII, 실시예 5, 1.0 g, 3.3 mmoles)을 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중에 용해시키고, 그 혼합물을 시판되는 압력 튜브에 넣었다. 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 트리클로로아세트산 (0.27 g) 혼합물 1.0 mL을 첨가한 다음 에틸 비닐 에테르 (6.3 mL)를 첨가하였다. 압력 튜브를 닫고 유조에서 약 8 시간 동안 45°로 가열하였다. 이 시점에서, 트리에틸아민 (0.12 mL)을 가하고, 그 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하였다.

실시예 7 (3aR,4R,5R,6aS)-5-(1-에톡시에톡시)-4-[(3R)-3-(1-에톡시에톡시)-5-페닐펜틸]헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-올 (XI)

(3aR,4R,5R,6aS)-5-(1-에톡시에톡시)-4-[(3R)-3-(1-에톡시에톡시)-5-페닐펜틸]헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 (X, 실시예 6)을 THF (14 mL) 중에 용해시키고, 그 혼합물을 -40°로 냉각시켰다. 주사기 펌프를 이용하여, DIBAL (1.0 M, 톨루엔 중 3.78 mL)를 15 분에 걸쳐 첨가하면서, 내부 온도를 -30° 미만으로 유지하였다. 상기 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (0.38 mL)를 가하였다. 혼합물을 칼륨 나트륨 타르타르산염 용액 (물 30 mL 중 1O g)에 붓고 20 내지 25°로 가온하였다. 2-상의 혼합물을 1 시간 동안 45°로 가열한 다음 냉각시켰다. 이 상들을 분리하고, 유기상을 농축하였다.

실시예 8 7-[(1R,2R,3R,5S)-3-(1-에톡시에톡시)-5-히드록시-2-[(3R)-3-(1-에톡시에톡시)-5-페닐펜틸]시클로펜틸-5-헵텐산 (XII)

(3aR,4R,5R,6aS)-5-(1-에톡시에톡시)-4-[(3R)-3-(1-에톡시에톡시)-5페닐펜틸]헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-올 (XI, 실시예 7)을 건조 THF (10 mL) 중에 용해시키고, -10 내지 -5°에서 칼륨 5-(트리페닐포스포라닐리덴)펜타오네이트 (제조예 1) 용액을 함유하는 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 약 3 시간 동안 -5° 미만에서 교반하였다. 물 (30 mL; 0°)을 10 분에 걸쳐 가한 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 THAM 수용액 (10 mL)을 가하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 THAM 수용액 (15%, 2 x 15 mL)으로 세척하였다. 수성상을 합하고 에틸 아세테이트 (15 mL)로 1회 세척하였다. MTBE (50 mL)를 합한 수성상에 가하였다. 그 혼합물을 수성 인산(40%)을 사용하여 pH = 3로 산성화하였다. 유기상을 분리하고 감압하에 20 mL로 농축하였다. 고체 (5-디페닐포스피노펜탄산)를 결정화하였다. MTBE (50 mL)를 가하고, 슬러리를 감압하에서 부피 20 mL로 농축하였다. 고체를 여과하고 MTBE (100 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 9 라타노프로스트 산; (5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-5-페닐펜틸]시클로펜틸]-5-헵텐산 (XV)

7-[(1R,2R,3R,5S)-3-(1-에톡시에톡시)-5-히드록시-2-[(3R)-3-(1-에톡시에톡시)-5-페닐펜틸]시클로펜틸-5-헵텐산 (XII, 실시예 8)을 THF (30 mL) 중에 용해시켰다. 물 (15 mL) 및 인산 (85 중량%; 0.67 mL)을 가하고, 그 혼합물을 약 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, MTBE (30 mL)를 가하였다. 이 상들을 분리하였다. 유기상을 염수 (100 mL)로 1회 세척하였다. 유기상을 감압하에 농축하였다. MTBE (3 x 50 mL)를 가하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 10 라타노프로스트; (5Z)-(9CI)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-5-페닐펜틸]시클로펜틸]-5-헵텐산 1-메틸에틸 에스테르 (XVI)

라타노프로스트 산 (XV, 실시예 9)을 DMF (10 mL) 중에 용해시키고 DMF (10 mL) 중의 탄산세슘 슬러리 (1.6 g)에 가하였다. 2-요오도프로판 (0.49 mL)을 가하고, 그 슬러리를 45°로 약 6 시간 동안 가열하였다. 반응이 완결되면, MTBE (40 mL) 및 물 (50 mL)을 가하고, 그 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 이 상들을 분리하고, 수성상을 MTBE (20 mL)로 세척하였다. 유기상을 합하고 농축하였다. 농축액을 MTBE로 용리하면서 크로마토그래피하였다 (실리카, 150 g, 230-400 메쉬). 적절한 분획을 모아 농축하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 11 2-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-1-옥테닐]시클로펜틸]아세트산 (XIX)

(-)-클로로디이소피노캄페일보란 (27.0 g)을 THF (90 mL) 중에 용해시키고 -35°로 냉각시켰다. THF (30 mL) 중 [3aR-[3aα,4α(E),5β, 6aα]]-5-(벤조일옥시)헥사히드로-4-(3-옥소-1-옥테닐)-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 (XVII, 문헌[J. Am. Chem. Soc., 96(18), 5865-76 (1974)], 7.4 g)의 혼합물을 가하면서, 혼합물의 내부 온도를 -35° 미만으로 유지하였다. 혼합물을 -35 내지 -40°에서 18 시간동안 교반하였다. 아세톤 (12.3 mL)을 가하고, 그 용액을 20 내지 25°에서 2 시간 동안 교반하였다. MTBE (50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)을 가하고, 2-상의 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 물 (50 mL)로 1회 세척한 다음, 감압하에 농축하였다. 이 혼합물을 메탄올 (75 mL), 물 (7.5 mL) 및 수산화칼륨 (4.76 g)과 함께 2 시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 농축물을 물 (75 mL)과 MTBE (75 mL)에 분배하였다. 수성상을 분리하고 MTBE (2 x 50 mL)로 추출하였다. 수성상의 pH를 염산 (3 M)을 사용하여 약 1.2로 조정하고 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화나트륨으로 포화시킨 다음, MTBE (4 x 75 mL)로 추출하였다. MTBE 혼합물을 합하고 탄산나트륨 용액 (1 M, 2 x 50 mL)으로 세척하였다. 탄산나트륨 용액을 MTBE (2 x 50 mL)로 다시 추출하였다. 합한 MTBE 추출물을 부피 약 100 mL로 농축한 다음, 수산화칼륨 (3.29 g) 수용액 (30 mL)과 함께 1 시간 동안 교반하였다. 수성상을 분리하고, 에틸 아세테이트 중 무수 시트르산 (9.68 g) 슬러리 (100 mL)에 가하였다. 이 상들을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산나트륨 (약 1O g)을 통해 여과하였다. 그 여액을 감압 (최고 온도 30°) 하에 부피 약 100 mL로 농축하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 가하고, 혼합물을 감압 (최고 온도 30°) 하에 부피 약 80 mL로 농축하였다. 생성된 슬러리를 1 시간 동안 -20°로 냉각시킨 다음 여과하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 12 (3aS,4S,5S,6aR)-헥사히드로-5-히드록시-4-[(1E,3R)-3-히드록시-1-옥테 닐]-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 (XX)

2-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-1-옥테닐]시클로펜틸]아세트산 (XIX, 실시예 11, 2.55 g)을 MTBE (100 mL)과 트리클로로아세트산 (0.102 g)과 함께 교반하였다. 슬러리를 1 시간 이상 동안 환류 가열하였다. 이어서, 트리에틸아민 (0.2 mL)을 가하였다. 혼합물을 냉각시키고 물 (50 mL)로 세척하였다. 혼합물을 무수 과립형 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축하여 표제 화합물을 얻는다.

Claims

하기 화학식 (VI)의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염.

<화학식 VI>

상기 식 중:

(1) R₃은 -H이고 R₄는 -H이거나,

(2) R₃은 -H이고 R₄는 -O-CH₃이거나,

(3) R₃ 및 R₄는 함께 페닐 고리의 3- 및 4-위치에 부착되어 5-원 고리를 형성하며, 이 제2 고리는 R₃-위치에서 R₄-위치까지가 -CH-CH-O-이고,

은 단일 결합 또는 이중 결합이다.
제1항에 있어서, 염의 양이온이 나트륨, 칼륨, 리튬, 세슘, 및 R₁, R₂ 및 R₃이 동일하거나 상이하며 C₁-C₄ 알킬, α-메틸벤질아민, 피리딘, C₁-C ₄ 알킬, 벤질아민 및 β-펜에틸아민으로 치환된 피리딘인 R₁R₂R₃N⁺-H인 화합물.
제2항에 있어서, 양이온 아민이 트리메틸아민 또는 피리딘인 화합물.
제1항에 있어서, R₃ 및 R₄가 모두 -H이고,
이 단일 결합이어서 2-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-5-페닐펜틸]시클로펜틸]아세트산인 화합물.
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