CH628029A5 - Procede de preparation de derives du cyclopentane. - Google Patents
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Description
Cette invention concerne un nouveau procédé de préparation de certains aldéhydes qui sont utiles pour être transformés en homologues de Prostaglandine.
Les Prostaglandines sont des acides gras insaturés en C-20 qui présentent divers effets physiologiques. La chimie, la stéréochimie, la nomenclature de ces composés et leurs utilisations sont décrites de manière importante dans la littérature, et résumées dans le brevet belge N° 800580 et également dans le brevet belge N° 843236.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation des aldéhydes optiquement actifs de formule générale:
R*
65 —
son antipode optique ou leur mélange racémique, formules dans lesquelles R', R et Q sont tels que définis précédemment, pourvu que, quand R° est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R soit
628029
4
un groupement diméthyl-t-butylsilyloxy, en faisant réagir le composé VIIA' avec l'ylure d'un composé de formule ch3o ch3o
>'
Y
ch2-c-a dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à une température de 0 à 80°c, jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement terminée, A étant un groupement alkyle de 4 à 8 atomes de carbone, 2-indanyle ou un groupement de formule:
Ar—(ch2)n— ou Ar'—o—ch2—
où n vaut 1 ou 2, Ar est un groupement a-naphtyle, ß-naphtyle, a-furyle, a-thiényle, phényle ou phényle monosubstitué dont le substituant est un atome de fluor ou de chlore ou un groupement trifluorométhyle, phényle ou alkyle ou alcoxy en à c6, et Ar' est un groupement phényle ou phényle monosubstitué dont le substituant est un atome de fluor ou de chlore ou un groupement trifluorométhyle, phényle ou alkyle ou alcoxy en ci à c6.
Un mode de réalisation préféré de ce dernier procédé est celui dans lequel la substance de départ a la formule:
son antipode optique ou leur mélange racémique, où R est un atome d'hydrogène ou un groupement tétrahydropyran-2-yloxy on diméthyl-t-butylsilyloxy;
Q est un groupement tétrazol-5-yle,
? î ? ?
-CNHCR'", -CNHS02R"' ou -COH;
R'" est un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou phényle, et 1 m vaut 2 ou 3,
procédé qui consiste à faire réagir un composé optiquement actif de formule:
(V)
20
H-0
H
i
.N;
R*
(VIIB)
"N
CHO
R*
Un mode de réalisation particulièrement préféré du procédé est celui dans lequel la substance de départ a la formule:
O
O-C-CH
\ /
(VIIC)
CNHS02CH3
25 son antipode optique ou leur mélange racémique, où R et m sont tels que définis précédemment, avec un ylure d'un composé de formule
Br©
0
30 03-p-(ch2)4-q'
dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à une température de —30 à + 80°C jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement terminée. On préfère le procédé de préparation du composé de formule VI', quand Q' est un groupement COOH ou tétrazol-5-yle, et est 35 particulièrement préféré quand Q' est un groupement C0NHS02R"' et plus particulièrement préféré quand Q' est un groupement conhso2ch3.
Certains des composés de formule (VIIA) sont nouveaux et, en conséquence, la présente invention fournit de préférence un composé 40 optiquement actif de formule:
OR'
(VIIA)
CHO
p *
_ où R est tel que défini précédemment.
On préfère également le procédé de préparation d'un composé de formule VIIA quand A est Ar-(CH2) — ou Ar'—O—CH2 — et on préfère tout particulièrement ledit procédé quand A est un groupement C6HS—OCH2 —.
On préfère également ledit procédé de préparation du composé de formule (VIIIA) quand R' est COR" et en particulier quand R' est COCH3. On préfère en outre ledit procédé où R' est COCH3, quand Q est COOR ou un groupement tétrazol-5-yle, et on le préfère particulièrement quand Q est un groupement C0NHS02R'", et tout particulièrement quand Q est un groupement C0NHS02CH3.
La présente invention fournit en outre un procédé de préparation d'un composé optiquement actif de formule générale:
OH
* (VI')
45
CHO
son antipode optique et leur mélange racémique, où R', R", R, Q, R° et R'" ont la signification donnée ci-dessus, pourvu que, quand R est 50 un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R soit un groupement diméthyl-t-butylsilyloxy.
Les composés préférés de formule (VIIA) obtenus selon l'invention sont les suivants:
i) un composé optiquement actif de formule:
O
OC-CH-,
R'
65 r"
•CHO
0vL_LCH2)
m son antipode optique ou leur mélange racémique, où R est tel que défini précédemment et où Q est COOR et R est tel que défini
5
628029
précédemment, et où Q est un groupement C0NHS02R" particulier CONHSO2CH3, ou tétrazol-5-yle, et ii) un composé de formule:
OH
, en
'CHO
R*
son antipode optique ou leur mélange racémique, où R est tel que défini précédemment et où Q est un groupement COOR0 et R° est tel u que défini précédemment, et où Q est un groupement tétrazol-5-yle ou CONHSO2R'", en particulier C0NHS02CH3.
De préférence, on utilise, comme matière de départ, un composé optiquement actif de formule:
20
OR'
(VIA')
R"
<C[Vm son antipode optique ou leur mélange racémique, où R' est un atome d'hydrogène ou un groupement
1
-CR"
et R" est un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ß-naphtyle, phényle, p-biphényle ou phénylalkyle de 7 à 9 atomes de carbone; R est un atome d'hydrogène ou un groupement diméthyl-t-butylsilyloxy ou tétrahydropyran-2-yloxy; Q est un groupement 5 tétrazol-5-yle,
y ï ? ?
-CNHCR'", — CNHSOjR'" ou -COR0;
10 où R° est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, phényle, phénylalkyle de 7 à 9 atomes de carbone, ß-naphtyle ou p-biphényle; R'" est un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou phényle, et m vaut 2 ou 3.
Les composés préférés de formule (VIA') ci-dessus sont ceux dans lesquels R' est un atome d'hydrogène et dans lesquels Q est un groupement tétrazol-5-yle, COOR0, en particulier COOH ou COOCH3, ou C0NHS02R"', en particulier C0NHS02CH3, et leurs antipodes optiques et leurs mélanges racémiques.
D'autres composés préférés de formule (C) sont ceux dans lesquels R' est un groupement — COCH3 et dans lesquels Q est un groupement C0NHS02R"', en particulier C0NHS02CH3, tétrazol-5-yle, ou COOR0, en particulier COOH ou COOCH3, et leurs antipodes optiques ou leurs mélanges racémiques.
La présente invention sera maintenant décrite plus en détail en se référant aux schémas de réaction qui illustrent les procédés de préparation des nouveaux intermédiaires de formules (VIIA), (VA) et (V), ainsi que les homologues de Prostaglandine de formule (VIIIA). Un exemple de la présente invention est le procédé de préparation des composés désignés par les formules (Vili) et (XIV) dans le schéma B ci-après. Ces composés sont des intermédiaires utiles à la production d'homologues de Prostaglandine comme il sera décrit ci-après.
Le schéma de réaction A suivant illustre les étapes conduisant à la préparation de l'hémithioacétal de formule (VI) qui est un intermédiaire clé. Dans ce schéma et les schémas suivants, les symboles R, Q et R" ont les mêmes significations que précédemment.
30
Schéma A
628029
6
Considérons le schéma de réaction A; on prépare le lactol intermédiaire de formule (V) par réduction de la lactone IV par Fhydrure de diisobutylaluminium. Cette réduction est le plus facilement accomplie en mettant la lactone IV en contact à une basse température, typiquement — 75°C, dans le toluène sec, avec une solution à 20% d'hydrure de diisobutylaluminium dans l'hexane. On peut utiliser des températures de réaction supérieures s'il ne se produit pas de réduction plus poussée. On ajoute l'hydrure de diisobutylaluminium au mélange prérefroidi de la lactone IV dans le toluène, en environ 20 à 30 min. Puis on agite le mélange réactionnel pendant 30 min supplémentaires et on arrête la réaction par addition goutte à goutte de méthanol. On évapore les solvants sous pression réduite et on isole le produit. On peut purifier le produit par Chromatographie sur colonne de gel de silice.
On prépare la lactone IV à partir de la lactone III par protection de son groupement hydroxy par un groupement protecteur approprié labile aux acides. De tels groupements protecteurs sont typiquement les groupements tétrahydropyran-2-yloxy ou diméthyl-t-butylsilyloxy. Un quelconque groupement suffisamment labile aux acides est satisfaisant; cependant, le plus habituel est le groupement tétra-hydropyrannyle que l'on peut introduire dans la molécule par traitement par le dihydropyranne et un catalyseur acide en milieu anhydre. On met la lactone III typiquement en contact avec du dihydropyranne fraîchement distillé dans du chlorure de méthylène sec à une température de 0 à 5°C, en présence d'un catalyseur acide comme l'acide-p-toluènesulfonique. On peut par ailleurs utiliser d'autres catalyseurs acides non aqueux. On agite ce mélange réactionnel jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement terminée, typiquement après 1 à 2 h à une température de réaction de 0°C, puis on isole le produit. On prépare la lactone III à partir de l'ester parabiphénylique de formule II, en mettant ledit ester parabiphényli-que en contact avec un mélange hétérogène de carbonate de potassium anhydre et de méthanol absolu. On effectue commodément cette réaction à la température ambiante pendant environ 24 h. On prépare l'ester parabiphénylique de formule (II) à partir de l'aldéhyde connu I par traitement dudit aldéhyde avec le
2-merceptoéthanol dans le chlorure de méthylène, à basse tempéra-40 ture, typiquement 0°C, sous azote, en présence d'un catalyseur qui est un acide de Lewis comme le complexe éther éthylique trifluorure de bore. La durée de réaction est environ 10 à 30 min. On réchauffe ensuite la solution résultante jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 2 h supplémentaires. Puis on isole le produit. On peut 45 former un autre groupe protecteur du type hémithioacétal, approprié pour la fonction aldéhyde, en remplaçant le 2-mercaptoéthanol par le
3-mercaptopropanol dans la réaction précédente. Dans ce cas, le groupement protecteur est un hémithioacétal à six chaînons au lieu de l'élément à cinq chaînons représenté sur la formule (II).
50 Le schéma de réaction A illustre en outre la préparation de l'hémithioacétal de formule (VI) qui est un intermédiaire clé dans la séquence de synthèse de la présente invention.
Dans la préparation de l'hémithioacétal de formule (VI), on prépare l'ylure désiré à partir du sel de phosphonium approprié 55 dissous dans le diméthylsulfoxyde, en ajoutant à la solution une solution de méthylsulfonylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde selon un rapport molaire d'environ 2; 1 (anion;sel). On ajoute ensuite le lactol de formule (V) (dissous dans le méthylsulf-oxyde) à la solution d'ylure préparée précédemment, et l'on agite le <>o mélange réactionnel jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement terminée. La durée de réaction variera selon le choix du sel de phosphonium, et les durées de réaction types sont de 1 à 16 h. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau et on isole le produit par des procédés connus de l'homme de l'art. On peut 65 effectuer cette réaction à une température de — 30 à + 80°C et la température de réaction la plus couramment utilisée est la température ambiante. Le choix du sel de phosphonium est dicté par la structure du produit final désiré. Quand Q est un groupement
7
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COOH, le sel utilisé est l'acide 5-triphénylphosphoniopentanoïque; quand Q doit être un groupement COOR, on estérifie le produit obtenu dans la réaction précédente où Q est un groupement COOH, à l'aide par exemple d'un diazoalcane ou par traitement de l'acide avec un mélange de dicyclohexylcarbodiimide et du composé hy-droxylê approprié. Quand Q est un groupement tétrazol-5-yle, le sel de phosphonium approprié est le bromure de [4-(tétrazol-5-yl)-n-
butyl]triphénylphosphonium. Quand Q est un groupement N-méthanesulfonylaminocarbonyle, on utilise le bromure de (4-méthanesulfonylaminocarbonyl-n-butyl)triphénylphosphonium. Le choix approprié du sel sera évident pour l'homme de l'art, ainsi s que la façon de préparer ledit sel.
La séquence de réactions partant de l'intermédiaire de formule (VI) et conduisant aux nouveaux aldéhydes intermédiaires de formules (VII) et (XIII), est illustrée dans le schéma de réaction B suivant:
Schéma B
OH
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HO'
Le procédé illustré dans le schéma de réaction B comprend, entre autres, la réaction d'un composé de formule (VII) ou (XIII) avec l'ylure d'un phosphonate approprié de formule ch3
ch.,
O, .O'
î
:p-ch,-c-a dans laquelle A est tel que défini précédemment, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction à une température de 0 à 80°C, jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement terminée.
On effectue le plus commodément la réaction en préparant d'abord l'ylure sous azote dans un solvant approprié comme le diméthoxyéthane, l'éther ou le tétrahydrofuranne, en ajoutant une base appropriée, comme l'hydrure de sodium ou le n-butyllithium, lentement, à une solution du phosphonate approprié dans le même solvant, à une température de réaction de 0 à 25° C, généralement 0e C. La formation de l'ylure est généralement terminée en 1 h. A ce moment, on ajoute l'aldéhyde de formule (VII) ou (XIII), dissous dans le même solvant, et on agite le mélange réactionnel à une température de 0 à 80°C, typiquement à la température ambiante, généralement jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement terminée et généralement pendant 1 h. On utilise l'aldéhyde VII pour préparer des intermédiaires de la synthèse de Prostaglandines et de leurs homologues de la série F et on utilise l'aldéhyde XIII pour préparer des intermédiaires de Prostaglandines et leurs homologues de la série E. On porte ensuite le mélange réactionnel à pH 6-7 et on en isole le produit. On effectue typiquement la purification du produit par Chromatographie sur gel de silice.
Le choix du phosphonate à partir duquel on prépare l'ylure est imposé par la structure du produit final désiré. Par exemple, quand on désire que le produit final possède une chaîne latérale inférieure à 5 carbones en C1 s (c'est-à-dire A est un groupement C5Hj ,), le phosphonate utilisé est le (2-oxoheptyl)phosphonate de diméthyle, et si l'on désire en Ci5 une chaîne latérale inférieure méthylènephénoxy (c'est-à-dire A est 0—OCH2), le phosphonate utilisé est le 2-oxo-3-phénoxypropylphosphonate de diméthyle.
Selon la présente invention, on prépare les substances de départ pour la réaction précédente, c'est-à-dire les composés de formules (VII) et (XIII), à partir des composés de formules (VI) et (XII) respectivement, comme indiqué dans le schéma B par élimination du groupement protecteur hémithioacétal. On effectue cela en faisant réagir une solution de l'hémithioacétal dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple un mélange 4:1 d'acétonitrile et d'eau, avec le chlorure mercurique à une température de réaction d'environ 25 à 80°C jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement terminée. Les durées de réaction varient quelque peu avec le substrat, mais une durée de réaction type va de 0,5 à 2,0 h. On effectue de préférence la réaction en présence dans le mélange réactionnel d'un carbonate de métal alcalino-terreux, car on obtient les rendements les plus favorables quand cette substance est présente. Le carbonate de métal alcalino-terreux préféré est le carbonate de calcium, de préférence dans un rapport molaire de 6:1 (CaC03:VI ou CaC03:XII).
On obtient l'hémithioacétal XII à partir du composé VI par acylation. Cela est le plus commodément obtenu en utilisant l'anhydride d'acide approprié, en présence de pyridine, bien que l'on puisse utiliser d'autres systèmes d'acylation comme les chlorures d'acide ou les cétènes.
Comme indiqué dans le schéma B, on peut transformer directement l'intermédiaire VIII en intermédiaire XIV par acylation. Comme indiqué précédemment, une telle réaction d'acylation est commodément effectuée en utilisant l'anhydride d'acide du groupe-15 ment acyle désiré en présence de pyridine.
Les intermédiaire XIV et VIII peuvent être transformés respectivement en Prostaglandines E et F de la manière suivante:
Pour produire des Prostaglandines de la série F, on transforme le 2o composé VIII en composé IX par réduction par le borohydrure de zinc. On effectue généralement cette réduction dans le diméthoxyéthane, avec un rapport molaire du borohydrure de zinc au composé VIII de 1:2. On effectue généralement la réaction à la température ambiante sous azote et pendant la durée nécessaire pour une 25 réduction complète. On peut utiliser d'autres agents réducteurs comme les trialkylborohydrures de lithium et on peut utiliser des solvants comme le tétrahydrofuranne. Puis on refroidit dans un bain de glace le mélange réactionnel, on arrête la réaction du mélange froid par addition de bitartrate de sodium et on isole le produit. On 30 sépare les deux épimères produits par cette réaction, par Chromatographie sur colonne de gel de silice.
On peut ensuite transformer le composé IX en l'homologue de PGF2x désiré, par une hydrolyse acide du groupement tétrahydropy-rannyle. On peut utiliser un quelconque acide qui ne provoque pas la 35 destruction de la molécule au cours de l'élimination du groupement protecteur. Cependant, cela est effectué le plus souvent en utilisant de l'acide acétique aqueux à 65%, à la température ambiante pendant environ 18 h. On purifie le produit comme précédemment.
40 On peut obtenir les Prostaglandines de la série E et leurs homologues, à partir de l'intermédiaire XIV comme indiqué dans le schéma C. La réduction en composé XV est effectuée de la même manière que la réduction du composé VIII en composé IX comme précédemment. Les isomères obtenus par cette réduction sont séparés 4J par Chromatographie sur colonne. Puis on protège l'alcool XV comme indiqué dans le schéma de réaction A, réaction III -► IV,
dans les mêmes conditions que celles décrites pour cette transformation, puis on hydrolyse le composé protégé résultant XVI en le mettant en contact, dans un solvant ou un mélange de solvants 50 appropriés, comme un mélange 1:1 de méthanol et de tétrahydrofuranne, avec une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium. On effectue cette réaction à la température ambiante sous azote pendant des durées allant généralement de 8 à 24 h, bien que des durées de réaction plus longues soient parfois nécessaires pour effectuer une 55 hydrolyse totale. Puis on acidifie le mélange réactionnel par addition d'acide chlorhydrique IN et on extrait la solution acidifiée par de l'acétate d'éthyle pour obtenir le produit désiré. On peut purifier le produit, si on le désire, par Chromatographie sur colonne.
Puis on oxyde le produit résultant XVII pour obtenir le composé 60 XVIII. On effectue généralement cette réaction en utilisant le réactif de Jones dans l'acétone, à des températures de réaction de —15 à —20°C. Après avoir ajouté la quantité appropriée de réactif de Jones, on agite généralement le mélange réactionnel pendant 15 ou 20 min supplémentaires, puis on arrête la réaction par addition 65 d'alcool isopropylique. On isole ensuite le produit de la manière habituelle.
On transforme ensuite le cétone XVIII en la Prostaglandine désirée ou son homologue désiré, par hydrolyse des groupements
9
;
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protecteurs de la même manière et dans les mêmes conditions que ensuite purifier le composé résultant XIX, si on le désire, par décrit pour la transformation du composé IX en composé X. On peut Chromatographie sur colonne de gel de silice.
Schéma C
O
OCR"
OCR"
n
Les diverses étapes illustrées dans les schémas B et C, partant des composés VII et XIII et conduisant aux homologues de prostaglan- 60 OR'
dine de formule (XIX), sont analogues aux méthodes connues dans la * (VIIA)
technique, mais la production des composés intermédiaires VII et XIII à partir de l'hémithioacétal de formule (VI) qui est un '
intermédiaire clé, est nouvelle et fournit une route surprenante et \
avantageuse pour la préparation des Prostaglandines finales. 65 \ /
En conséquence, l'invention ouvre de nouvelles voies dans les • Vrh techniques de préparation d une Prostaglandine, a partir d un • CHO
aldéhyde intermédiaire optiquement actif de formule: R
628029
10
de son antipode optique ou de leur mélange racémique, où R' est un atome d'hydrogène ou un groupement
Y
-CR"
et R" est un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ß-naphtyle, phényle, p-biphényle ou phénylalkyle de 7 à 9 atomes de carbone; R est un atome d'hydrogène ou un groupement tétrahydropyran-2-yloxy ou diméthyl-t-butylsilyloxy; et Q est un groupement tétrazol-5-yle,
Y Y Y
Y
son antipode optique ou leur mélange racémique, où R', R et Q sont tels que définis précédemment et m vaut 2 ou 3, avec le chlorure mercurique dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à une température de 25 à 80° C jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement complète.
Un mode de réalisation préféré du procédé précédent est celui dans lequel l'intermédiaire de formule (VIIA) est un aldéhyde où Q est un groupement
-CNHCR'", — CNHS02R"' ou —COR0
où R° est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, phényle, phénylalkyle de 7 à 9 atomes de carbone, ß-naphtyle ou p-biphényle et R'" est un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou phényle, par des procédés connus dans la technique, par l'amélioration due au fait que l'on prépare l'aldéhyde de formule (VIIA) en faisant réagir un composé optiquement actif de formule:
OR'
(VIA)
R"
Y
R' est un groupement
-cnhso2ch3,
Y
-cch3,
et R est un groupement tétrahydropyran-2-yloxy, et la Prostaglandine finale est le N-méthanesulfonyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-phénoxy-5-vis-13-trans-17,18,19,20-tétranorprostadiénamide.
Pour la préparation des homologues 11-désoxy de Prostaglandines, on prépare l'hémithioacétal intermédiaire de formule (VI) où R 30 est un atome d'hydrogène, à partir de la lactone III' connue, par le même mode opératoire que celui illustré dans le schéma A ci-dessus, selon le schéma de réaction illustré dans le schéma D suivant.
Schéma D
CHO
III1
OH
V1
VI (R = H)
Lorsqu'on les utilise ici, toutes les formules développées sont considérées comme représentant indifféremment un composé optiquement actif, son antipode ou le mélange racémique des deux.
L'homme de l'art verra que les séquences des synthèses précédentes selon la présente invention possèdent la grande souplesse qui est très recherchée dans la préparation des homologues de Prostaglandine.
Dans les séquences décrites précédemment, il existe une grande latitude dans le choix du groupement protecteur utilisé en un stade particulier. Ainsi, pour protéger les alcools, on peut utiliser des groupements dihydropyrannyloxy ou des groupements diméthyl-t-butylsilyle dans le cas où le groupement protecteur est représenté par R dans les formules. De même, on peut choisir le groupement acyle des composés XII à XVI dans une large gamme de groupements acyle comme les groupements formyle, alcanoyle de 2 à 4 atomes de carbone, ß-naphtylcarbonyle, benzoyle, parabiphénylcarbonyle ou phénylalkylcarbonyle où le groupement alkyle peut avoir de 7 à 9 atomes de carbone.
On a démontré dans de nombreux essais in vivo et in vitro que les homologues de Prostaglandine préparés par le procédé de la présente invention possèdent des activités physiologiques comparables à celles que présentent les prostalglandines naturelles. Ces essais comprennent, entre autres, un essai sur l'effet sur le muscle lisse isolé de l'utérus de cobaye et de l'utérus de rate, l'inhibition du bronchospasme induit par I'histamine chez le cobaye, et un effet sur la tension sanguine chez le chien, l'inhibition des ulcérations induites par les contraintes chez le rat, l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et de pepsine chez le rat et le chien, l'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines due au collagène ou à l'ADP et l'activité abortive chez les rates et les cobayes par des mécanismes lutéolyti-ques et non lutéolytiques.
Les réactions physiologiques observées dans ces essais sont utiles pour déterminer l'utilité de la substance d'essai dans le traitement de divers états naturels et pathologiques. Les utilités déterminées comprennent: une activité antihypertensive, une activité de bronchodilatation, une activité antithrombogène, une activité antiulcères, une activité sur les muscles lisses (utilisable comme agent antifertilité, pour provoquer un accouchement et comme moyen abortif), et une activité antifertilité par un mécanisme n'affectant pas les muscles lisses, par exemple par des mécanismes lutéolytiques, et la synchronisation du cycle œstral chez les animaux de ferme.
Les homologues de Prostaglandine préparés par le procédé de cette invention possèdent des profils d'activité plus sélectifs que les Prostaglandines naturelles correspondantes et, dans de nombreux cas, ils présentent une plus longue durée d'action. Par exemple, le N-méthanesulfonyl-16-phénoxy-cû-tétranorprostaglandine E2 carbox-amide qui présente une activité de stimulation des muscles lisses comparable à celle de la PGE2, est inactif en ce qui concerne l'inhibition des spasmes bronchiques induits par I'histamine chez les cobayes. En outre, la dose seuil de la réponse hypotensive du N-méthanesulfonyl-16-phénoxy-u-tétranor-PGE2carboxamide chez les chiens est supérieure à celle de la PGE2. Un autre exemple essentiel de l'importance thérapeutique de ces homologues de Prostaglandine est l'efficacité de la 2-décarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-l 1-désoxy-16-phényl-co-tétranorprostaglandine E2 et de la 2-décarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-11 -désoxy-16-(p-fluorophényl)-w-tétranor-prostaglandine E2 qui présentent une activité hypotensive de puissance et de durée nettement accrues par rapport à celle de la PGE2 elle-même. En même temps, l'activité de stimulation des muscles lisses est nettement diminuée par rapport à celle de la PGE2.
Sont particulièrement utiles pour la régulation de la fertilité, l'avortement et pour provoquer un accouchement, les 16-phénoxy-co-tétranorprostaglandines, les 15-indanyl-<o-pentanorprosta-glandines et les 17-âryl-w-trisnorprostaglandines des séries E2 et en raison d'une activité de stimulation des muscles lisses particulièrement remarquable, et en raison du fait qu'en même temps elles possèdent des effets réduits de diarrhée, de bronchodilatation ou sur la tension sanguine.
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Sont particulièrement utiles pour l'activité antiulcères les 16-aryl-u-tétranorprostaglandines de la série E2 en raison de leur activité antiulcères et antisécrétion remarquable, et de leurs effets simultanément réduits sur la diarrhée et les muscles lisses.
Sont également utiles pour leur activité antihypertensive les 2-décarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-11 -désoxy-16-aryl-w-tétranorprosta-glandines de la série E2, en raison de leur activité hypotensive remarquable par voie orale et de leurs effets simultanément réduits sur la diarrhée et les muscles lisses.
Les homologues de Prostaglandine qui possèdent un groupement ß-hydroxyle en C-15 ont une action qui est similaire à celle de leurs épimères. Dans certains cas cependant, la sélectivité que ce composé présente dépasse celle des composés épimères.
Pour provoquer l'avortement, on administre à des doses orales d'environ 0,1 à 20 mg, en utilisant 1 à 7 doses/d, des comprimés ou une suspension aqueuse ou une solution alcoolique des w-pentanor-prostaglandines substituées en position 15 des séries E et F. Pour une administration intravaginale, une composition appropriée serait des comprimés de lactose ou un tampon imprégné du même agent. Pour de tels traitements, des doses appropriées seraient d'environ 0,1 à 20 mg/dose, en utilisant 1 à 7 doses. Pour une administration intra-amniotique, une composition appropriée serait une solution aqueuse contenant 0,05 à 10 mg/dose, en utilisant 1 à 7 doses. Pour une administration extra-amniotique, une formulation appropriée serait une solution aqueuse contenant 0,005 à 1 mg/dose, en utilisant 1 à 5 doses. Ou bien on peut administrer les w-pentanorprostaglandines substituées en position 15 des séries E et F de cette invention par perfusion intraveineuse pour provoquer l'avortement, à des doses de 0,05 à 50 (ig/min pendant une période d'environ 1 à 24 h.
Une autre utilisation des co-pentanorprostaglandines substituées en position 15 des séries E et F consiste à les utiliser pour provoquer l'accouchement. Dans ce but, on utilise une solution saline éthanoli-que sous la forme d'une perfusion intraveineuse, à raison d'environ 0,1 à 10 [ig/kg/min pendant environ 1 à 24 h.
Une autre utilisation des co-pentanorprostaglandines substituées en position 15 des séries E et F est la régulation de la fertilité. Dans ce but, on utilise un comprimé pour administration intravaginale ou orale, contenant 0,1 à 20 mg de prostaglandine/d, en utilisant 1 à 7 d, au moment du ou après le jour prévu pour la menstruation. Pour la synchronisation du cycle œstral chez les truies, les brebis, les vaches ou les juments, on administre par voie sous-cutanée pendant 1 à 4 d une solution ou une suspension contenant 0,03 à 30 mg/dose d'«-pentanorprostaglandine substituée en position 15 des séries E ou F.
Les co-pentanorprostaglandines 15-substituées de la série E sont des agents antiulcères et antisécrétions gastriques utiles. Pour le traitement des ulcères peptiques, on administre de préférence ces composés par voie orale sous forme de capsules ou de comprimés, à des doses de 0,001 à 0,1 mg/kg/d.
Les homologues d'w-pentanorprostaglandines substituées en position 15 de la série E de la présente invention sont des agents hypotenseurs utiles. Pour le traitement de l'hypertension, ces composés pourraient être administrés de manière appropriée sous la forme d'une injection intraveineuse, à des doses d'environ 0,5 à 10 jig/kg, ou de préférence sous forme de capsules ou de comprimés à des doses de 0,005 à 0,5 mg/kg/d.
Pour préparer l'une quelconque des formes posologiques précédentes ou l'une quelconque des nombreuses autres formes possibles, on peut utiliser divers diluants, excipients ou supports inertes vis-à-vis de la réaction. Ces substances comprennent, par exemple, l'eau, l'éthanol, les gélatines, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliques, les gommes, les polyalkylèneglycols, la vaseline, le cholestérol et d'autres supports connus pour les médicaments. Si on le désire, ces compositions pharmaceutiques peuvent contenir des substances auxiliaires comme des agents de conservation, des agents mouillants, des agents stabilisants ou d'autres agents thérapeutiques comme des antibiotiques.
Les préparations et exemples suivants illustrent la préparation des intermédiaires et des Prostaglandines finales; les exemples sont
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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12
selon les procédés de cette invention. Les points de fusion et les points d'ébullition sont donnés en degrés Celsius et ne sont pas corrigés. Les données infrarouges sont exprimées en microns, et les données RMN sont exprimées en parties par million en utilisant le tétraméthylsilane comme référence.
Préparation A:
'(-Lactone de l'acide 2-[3a-(p-biphénylcarboxy)-5a.-hydroxy-2[i-( 2-thioxalanyl) cyclopent-1'j.-ylJ acétique (II)
A une solution de 21 g (0,06 mol) de la y-lactone de l'acide 2-[3a-(p-biphenylcarboxy)-5a-hydroxy-2ß-formylcyclopent-la-yl]-acétique dans 500 ml de chlorure de méthylène sec et de 4,68 g (0,06 mol) de 2-mercaptoéthanol, refroidie à 0°C sous azote, on ajoute 4 ml (0,03 mol) du complexe éther éthylique/trifluorure de bore, en 15 min. On réchauffe la solution résultante à la température ambiante et on l'agite pendant 2 h. On dilue le mélange réactionnel à 900 ml avec davantage de chlorure de méthylène et on le lave à l'eau (2 x 100 ml). Le séchage de la couche de chlorure de méthylène avec Na2S04 anhydre, puis la filtration et l'évaporation sous pression réduite fournissent une huile qui se solidifie par trituration avec de l'hexane. La filtration, le lavage avec de l'hexane et le séchage sous vide fournissent le composé cité en titre (23,9 g, rendement de 97%), p.f. 146°.
Si l'on remplace le 2-mercaptoêthanol par le 3-mercapto-1-propanol dans le mode opératoire précédent, on obtient l'aldéhyde protégé homologue correspondant que l'on peut transformer en Prostaglandines E2 et F* selon les modes opératoires qui suivent.
Préparation B:
•r-Lactone de l'acide 2-[5a.-hydroxy-2$-(2-thioxalanyl) cyclopent-la-yl]acétique (III')
A une solution de 18,5 g (0,12 mol) de la y-lactone de l'acide 2-[5x-hydroxy-2S-formylcyclopent-1 a-yl]acétique dans 500 ml de chlorure de méthylène sec et de 9,36 g (0,12 mol) de 2-mercaptoéthanol, refroidie à 0° sous azote, on ajoute 8 ml (0,06 mol) de complexe éther éthylique/trifluorure de bore, en 15 min. On réchauffe le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 2 h. On dilue le mélange réactionnel à 900 ml avec davantage de chlorure de méthylène et on le lave à l'eau (2 x 100 ml). Le séchage de la couche de chlorure de méthylène avec Na2S04 anhydre, puis la filtration et l'évaporation sous pression réduite fournissent le composé cité en titre.
On peut transformer le produit en 11-désoxyprostaglandines selon les modes opératoires qui suivent. Le traitement de la formyl-lactone de départ par le 3-mercapto-l-propanol dans les conditions décrites précédemment fournit l'aldéhyde protégé correspondant que l'on peut transformer en 11-désoxyprostaglandines selon les modes opératoires à décrire.
Préparation C:
'{-Lactone de l'acide 2-[3a.,5a.-dihydroxy-2$- (2-thioxalanyl) cyclopent-1%-ylJ acétique (III)
On agite à la température ambiante pendant une nuit un mélange hétérogène de 23,5 g (0,057 mol) de la y-lactone brute de l'acide 2-[3a-(p-biphénylcarboxy)-5a-hydroxy-2(5-(2-thioxalanyl)cyclopent-la-yljacétique, de 230 ml de méthanol absolu et de 3,95 g (0,028 mol) de carbonate de potassium anhydre finement pulvérisé. On filtre le solide qui précipite et on le lave au méthanol. On évapore le filtrat à environ 100 ml et on le refroidit dans de la glace. A la solution refroidie, on ajoute goutte à goutte HCl 0,1N pour amener la solution à un pH de 3, et on filtre les solides qui ont précipité. On sature la couche aqueuse avec du chlorure de sodium solide et on l'extrait avec 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle. Le séchage avec Na2S04 anhydre des couches organiques réunies puis l'évaporation donnent le composé cité en titre (12,6 g, rendement de 96%).
Préparation D:
•(-Lactone de l'acide 2-[3a-(tëtrahydropyran-2-yloxy)-5o.-hydroxy-2ß- (2-thioxalanyl) cyclopent-la-yl]acétique (IV)
A une solution refroidie (0,5°) de 2,5 g (10,9 mol) de la y-lactone brute de l'acide 2-[3a,5a-dihydroxy-2ß-(2-thioxalanyl)cyclopent-la-yl]acétique et de 1,47 ml (16,3 mmol) de dihydropyranne fraîchement distillé dans 25 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute 250 mg (1,31 mmol) d'acide p-tol'uènesulfonìque monohydraté. On agite le mélange réactionnel pendant 1 !4 h à 0°C, puis on le dilue avec 60 ml d'éther. On lave la couche organique avec 10 ml de bicarbonate de sodium saturé, 10 ml d'une saumure saturée, puis on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. Une concentration sous vide fournit le composé cité en titre (3,4 g, rendement de 100%) sous la forme d'une huile.
Préparation E:
■(-Lactone de l'acide 2-[3a.-(diméthyl-t-butylsilyloxy)-5a.-hydroxy-2$-(2-thioxalanyl) cyclopent-la-yl]acétique (IV)
On agite sous azote à 37°C pendant 18 h un mélange de 2,25 g (10 mmol) de la y-lactone de l'acide 2-[3a,5a-dihydroxy-2ß-(2-thioxalanyl)cyclopent-la-yl]acétique, de 1,88 g (12,5 mmol) de chlorure de diméthyl-t-butylsilyle et de 1,87 g (27,5 mmol) d'imidazole dans 5 ml de diméthylformamide. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on le dilue avec du chlorure de méthylène. On lave à l'eau la solution organique, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous pression réduite. La purification du produit brut par Chromatographie sur gel de silice fournit le composé cité en titre.
On peut transformer le composé ci-dessus en 11-hydroxy-prostaglandines par les modes opératoires donnés ci-après.
Préparation F:
y-Hémiacétal du 2-[3a-( tétrahydropyran-2-yloxy)-5a-hydroxy-2ß- (2-thioxalanyl) cyclopent-lx-yljacétaldéhy de (V)
A une solution, refroidie à —75° sous azote, de 3,24 g (10,3 mmol) de la y-lactone brute de l'acide 2-[3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5a-hydroxy-2ß-(2-thioxalanyl)cyclopent-1 a-yl]acétique dans 50 ml de toluène sec, on ajoute en 25 min une solution à 20% d'hydrure de diisobutylaluminium dans de l'hexane (14,9 ml, 12,0 mmol). Après 30 min supplémentaires, on arrête la réaction par addition goutte à goutte de méthanol et on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On évapore le toluène sous pression réduite et on dilue le résidu avec de l'éther (200 ml). On lave la solution organique avec une solution à 50% de tartrate de sodium et de potassium (trois fois), une saumure saturée, puis on la sèche sur Na2S04 anhydre et on la concentre, ce qui donne 3,1 g (rendement de 95%) du composé cité en titre, sous la forme d'une huile. On purifie le produit par Chromatographie sur colonne, sur 90 g de gel de silice Baker (74-250 jj.) en utilisant comme éluants des mélanges allant du benzène à l'acétate d'éthyle, pour obtenir le composé cité en titre pur (2,9 g).
On peut traiter le produit ci-dessus par un phosphorane de structure
Br©
®
03P(CH2)4Q'
où Q' est un groupement tétrazol-5-yle,
Y ? Y
-CNHCR'", — CNHS02R"' ou -COH,
où R'" est un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, selon le mode opératoire de la préparation G. On peut transformer le produit de cette réaction en Prostaglandines E2 et selon les modes opératoires qui suivent.
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Préparation G:
Acide 7-[2ß-(2-thioxalanyl)-Joe-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5a--hydroxy cy clopent-lx-yl]-cis-5-hepténoïque (VI)
A une solution de 23,045 g (52,0 mmol) d'acide 5-triphényl-phosphoniopentanoïque dans 46 ml de diméthylsulfoxyde sec, on ajoute goutte à goutte une solution environ 2,ON de méthylsulfinyl-méthylure de sodium (49,3 ml, 98,6 mmol) dans le diméthylsulfoxyde. A la solution rouge résultante, on ajoute en 1 h une solution de 6,6 g (20,8 mmol) du -/-hémiacêtal du 2-[2ß-(2-thioxalanyl)-3K*-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5(x-hydroxycyclopent-la-yl]-acétaldéhyde dans 63 ml de diméthylsulfoxyde sec. Après avoir agité pendant 'A h supplémentaire, on verse le mélange réactionnel dans 600 ml d'eau et de glace. On extrait la solution aqueuse basique avec un mélange 2:1 d'acétate d'éthyle et d'éther (2 x 300 ml). On recouvre la couche aqueuse froide avec de l'acétate d'éthyle et on acidifie à pH environ 3 avec de l'acide chlorhydrique à 10%. On extrait ensuite la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 x 200 ml) et on lave à l'eau puis à la saumure les extraits organiques réunis. Le séchage de la couche organique sur sulfate de sodium anhydre et la concentration fournissent une huile jaune pesant 20 g. L'addition de 150 ml d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther (2:1) fait précipiter un produit que l'on filtre, qu'on lave à l'éther puis on évapore le filtrat. On obtient 10,2 g (120%) du composé brut cité en titre, que l'on utilise directement dans l'étape suivante.
On peut estérifier le produit obtenu selon le mode opératoire de la préparation H avec un dérivé alkyldiazoïque de 1 à 6 atomes de carbone ou phénylalkyldiazoïque de 7 à 9 atomes de carbone. Ou bien on peut mettre un équivalent du produit obtenu en contact avec 10 Eq de phénol, de ß-naphtol ou de p-phénylphénol et 1,2 Eq de phénol, de ß-naphtol ou de p-phénylphénol et 1,2 Eq de dicyclohexyl-carbodiimide. On peut transformer les esters résultants en Prostaglandines E2 et F2a par les modes opératoires qui sont décrits par la suite.
Préparation H:
7-[2ß-(2- Thioxalanyl) -3 a.- ( tètrahydropyran-2-yloxy ) -5a-hydroxy-cyclopent-la-ylJ-cis-5-hepténoate de mëthyle (VI)
On titre à la température ambiante avec une solution de diazométhane éthérée, jusqu'à ce que la couleur jaune persiste pendant 5 min, une solution de 520 mg (1,3 mmol) d'acide 7-[2ß-(2-thioxalanyl)-3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5ix-hydroxycyclo-pent-1 a-yl]-cis-5-hepténoïque dans 5 ml d'éther anhydre. Puis on décolore le mélange réactionnel par addition goutte à goutte d'acide acétique glacial. Puis on lave la solution éthérée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et une saumure saturée, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous pression réduite, ce qui donne le composé cité en titre.
On peut transformer le produit obtenu en Prostaglandines E2 et F* selon les modes opératoires donnés ci-après.
Exemple I:
Acide 7-[2$-formyl-3«.-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5n-hydroxycyclo-pent-la-yl]-cis-5-hepténoïque (VII)
A une solution de 2,0 g (0,005 mol) d'acide 7-[2ß-(2-thioxalanyl)-3ix-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5(x-hydroxycyclopent-lœ-yl]cis-5-hepténoïque dans 85 ml d'un mélange 4:1 d'acétonitrile et d'eau, on ajoute dans l'ordre 2,87 g (0,029 mol) de carbonate de calcium anhydre et 5,4 g (0,020 mol) de chlorure mercurique. On agite le mélange et on le chauffe à 50°C sous azote pendant 'A h. On filtre le mélange sur célite et on le lave avec 250 ml d'éther. On agite les filtrats réunis et on les traite par 3 ml d'acide chlorhydrique IN. On sépare la couche éthérée et on la lave avec une saumure (3x15 ml). Le séchage sur sulfate de sodium anhydre et la concentration en pression réduite fournissent 1,7 g (100%) du composé cité en titre sous forme d'une huile.
On peut traiter le produit de cet exemple par un phosphonate de formule
(MeO)2PCH2CA
où A est un groupement alkyle de 4 à 8 atomes de carbone,
2-indanyle ou un substituant de formule Ar(CH2)„ — ou Ar'OCH2 — où n vaut 1 ou 2 et Ar est un groupement a-naphtyle, ß-naphtyle, a-furyle, a-thiényle, phényle ou phényle monosubstitué dont le substituant est un atome de fluor ou de chlore ou un groupement trifluorométhyle, phényle ou alkyle ou alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, et Ar' est un groupement phényle ou phényle monosubstitué dont le substituant est un atome de fluor ou de chlore ou un groupement trifluorométhyle, phényle ou alkyle ou alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, selon le mode opératoire de l'exemple II. On peut transformer le produit de cette réaction en Prostaglandines de la série F2a, par les modes opératoires des préparations J et K.
Exemple II:
Acide 9a-hydroxy-lla.-(tétrahydropyran-2-yloxy)-15-oxocis-5-trans-13-prostadiénoïque (VIII)
A une solution sous azote de 2 g (0,009 mol) de (2-oxoheptyI)-phosphonate de diméthyle dans 30 ml de diméthoxyéthane, refroidie à 0°C, on ajoute goutte à goutte 3,96 ml (0,087 mol) de n-butyl-lithium 2,2M. Après 1 h d'agitation, on ajoute rapidement 1,02 g (0,003 mol) d'acide 7-[2p-formyl-3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5a-hydroxycyclopent-la-yl]cis-5-hepténoïque dissous dans 6ml de diméthoxyéthane et on agite le mélange à la température ambiante pendant lA h, puis on porte à pH environ 7 avec de l'acide acétique glacial. On concentre la solution neutralisée dans un évaporateur rotatif et on met le solide résultant en suspension dans du benzène puis on filtre. La concentration du filtrat fournit le composé cité en titre brut que l'on purifie par Chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un gradient benzène -» acétate d'éthyle pour obtenir 710 mg du composé pur cité en titre.
On peut acyler le produit de cet exemple selon le mode opératoire de la préparation L pour former le produit de la préparation N.
Préparation J:
Acide 9u,15-dihydroxy-llx-( tétrahydropyran-2-yloxy) cis-5-trans-13-prostadiénoïque (IX)
A une solution de 0,15 g (0,343 mmol) d'acide 9a-hydroxy-l la-(tétrahydropyran-2-yloxy)-15-oxocis-5-trans-13-prostadiénoïque dans 3 ml de diméthoxyéthane, on ajoute une solution 0,5M de borohydrure de zinc (1,75 ml, 0,17 mmol) dans le diméthoxyéthane. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous azote pendant 2,5 h, puis on le refroidit dans de la glace. On arrête la réaction du mélange froid par addition d'une solution saturée de bitartrate de sodium goutte à goutte jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène s'arrête. On dilue le mélange avec 25 ml d'acétate d'éthyle, on acidifie à environ pH 4 avec HCl IN froid et en agitant rapidement. On sèche sur sulfate de sodium la couche d'acétate d'éthyle et on la concentre, ce qui donne le mélange épimère huileux des composés cités en titre pesant 0,13 g (Rf 0,25 en CCM utilisant un mélange 15:5:2 de benzène-dioxanne: acide formique comme éluant), que l'on peut utiliser directement dans l'étape suivante.
Préparation K:
PGF2^{X)
On agite sous azote à la température ambiante pendant 16 h une solution homogène de l'acide 9a,I5a-dihydroxy-l la-(tétra-hydropyran-2-yloxy)cis-5-trans-13-prostadiénoïque brut (0,117 g, 0,267 mmol) dans un mélange 65:35 d'acide acétique glacial et d'eau (5 ml), puis on concentre par évaporation dans un évaporateur rotatif puis sous une pompe à huile à 25°C. On Chromatographie l'huile résistante sur 5 g de gel de silice (Mallincrodt CC-7) en utilisant un gradient chloroforme -+ acétate d'éthyle, ce qui donne
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15 mg de 15-épi-PGF2a puis 30 mg de PGF2tc, identiques à un échantillon authentique par infrarouge et RMN.
Préparation Gl:
N-Méthanesulfonyl-7-[2$-(l,3-oxathialan-2-yl)-3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5cL-hydroxycyclopent-Ict-ylJcis-5-hepténamide (VI)
A une solution de 27,0 g (52,0 mmol) de bromure de (4-méthanesulfonylaminocarbonyl-n-butyl)triphénylphosphonium dans 46 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute goutte à goutte 49,3 ml (98,6 mmol) d'une solution 2,0M de méthylsulfonylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde. A la solution rouge résultante, on ajoute en 15 min une solution de 6,6 g (20,8 mmol) de l'hémiacétal préparé dans la préparation F dans 63 ml de diméthylsulfoxyde. Après avoir agité pendant 2,0 h supplémentaires, on verse le mélange réactionnel sur 600 ml d'eau et de glace. On recouvre la couche aqueuse froide avec de l'acétate d'éthyle et on acidifie à pH environ 3 avec de l'acide chlorhydrique à 10%. On extrait ensuite la couche aqueuse acidifiée avec de l'acétate d'éthyle (2 x 200 ml) et on lave à l'eau puis avec une saumure les extraits organiques réunis. Le séchage de la couche organique sur sulfate de sodium anhydre et la concentration fournissent le produit brut que l'on triture avec de l'éther. La concentration de l'éther fournit le N-méthanesulfonyl-7-[23-(l,3-oxathialan-2-yl)-3*-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5a-hydroxy-cyclopent-1 a-yl]cis-5-hepténamide (VI).
On peut acyler le produit obtenu selon le mode opératoire de la préparation L en utilisant soit
? ?
(R"C)20, soit R"CC1
où R" est un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ß-naphtyle, phényle, p-biphényle ou phénylalkyle de 7 à 9 atomes de carbone. Ce produit peut être transformé en Prostaglandines E2 selon les modes opératoires donnés ci-après.
Préparation L:
N-Méthanesulfonyl-7-[2$- ( 1,3-oxathialan-2-yl) -3 a- ( tétrahydropyran-2-yloxy)-5a.-acétoxycyclopent-la-yl]cis-5-hepténamide (XII)
On agite sous azote à 50° pendant une nuit un mélange de 1,69 g (3,54 mmol) du composé hydroxylé brut VI préparé dans la préparation Gl, de 5,0 ml de pyridine et de 0,368 ml (3,89 mmol) d'anhydride acétique. Puis on refroidit le mélange à la température ambiante et on le dilue avec 75 ml d'éther. On lave à l'eau une fois la solution éthérée et trois fois avec une solution saturée de sulfate de cuivre, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre, ce qui donne le N-méthanesulfonyl-7p[2p-(l,3-oxathialan-2-yl)-3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5a-acétoxycyclopent-1 a-yl]-cis-5-hepténamide désiré (XII).
Préparation M:
N-Méthanesulfonyl-7-[2$-formyl-3a-( tétrahydropyran-2-yloxy )-5a-acêtoxycyclopent-la-j>/]cis-S-hepténamide (XIII)
A une solution de 2,9 g (5,0 mmol) de l'hémithioacétal XII préparé dans la prépartion L, dans 85 ml d'un mélange 4:1 • d'acétonitrile et d'eau, on ajoute successivement 2,87 g (0,029 mmol) de carbonate de calcium anhydre et 5,4 g (0,020 mmol) de chlorure mercurique. On agite le mélange et on le chauffe à 50° sous azote pendant 'A h. On filtre le mélange sur célite et on le lave avec 250 ml d'éther. On agite les filtrats réunis et on les traite par 3 ml d'acide chlorhydrique IN. On sépare la couche éthérée et on la lave avec une saumure (3x15 ml). Le séchage sur sulfate de sodium anhydre et la concentration sous pression réduite fournissent le N-méthane-sulfonyl-7p[23-formyl-3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5a-acétoxycy-clopent-la-yl]cis-5-hepténamide désiré (XIII).
On peut traiter le produit obtenu par un phosphonate de formule
î ?
(MeO)2PCH2CA
où A est un groupement alkyle de 4 à 8 atomes de carbone,
2-indanyle ou un substituant de formule Ar(CH2)n — ou Ar'OCH2 — où n vaut 1 ou 2 et Ar est un groupement a-naphtyle, ß-naphtyle, a-furyle, a-thiényle, phényle ou phényle monosubstitué dont le substituant est un atome de fluor ou de chlore ou un groupement trifluorométhyle, phényle ou alkyle ou alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, et Ar' est un groupement phényle ou phényle monosubstitué dans lequel le substituant est le fluor ou le chlore ou un groupement trifluorométhyle, phényle ou alkyle ou alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, selon les modes opératoires de l'exemple II ou de la préparation N. On peut transformer le produit de cette réaction en Prostaglandines E2.
Préparation N:
N-Méthanesulfonyl-9a.-acétoxy-lla- ( tétrahydropyran-2-yloxy) -
15-oxo-5-cis-13-trans-I6-phênoxy-a-tétranorprostadiénamide(XlV) A une suspension de 220 mg (5,22 mmol) d'une dispersion à
57,0% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale, dans 20 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,34 g (5,22 mmol) de (2-oxo-
3-phénoxypropyl)phosphonate de diméthyle. On agite le mélange à la température ambiante penant 1 h sous azote, puis on ajoute une solution de 1,23 g (2,37 mmol) de l'aldéhyde brut XIII préparé dans la préparation M dans 4 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 2,0 h, sous azote. Puis on arrête la réaction par addition d'acide acétique glacial à pH environ 6 et on concentre dans un évaporateur rotatif. On dissout le mélange résultant dans de l'acétate d'éthyle, on lave la couche organique avec de l'acide chlorhydrique 0,1N, de l'eau et une saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on cncentre. La purification du produit brut par Chromatographie sur colonne fournit le N-méthanesuIfonyl-9a-acétoxy-l la-(tétra-hydropyran-2-yloxy)-15-oxo-5-cis-13-trans-16-phénoxy-co-tétranor-prostadiénamide désiré (XIV).
Préparation O:
N-Méthanesulfonyl-9«.-acétoxy-l la-( tëtrahydropyran-2-yloxy )-15a-hydroxy-16-phénoxy-5-cis-13-trans-u-tétranorprostadiênamide (XVa) et
N-Métlianesulfonyl-9x-acétoxy-lla.-(tétrahydropyran-2-yloxy)-15$-hydroxy-16-phénoxy-5-cis-13-trans-oi-tétranorprostadiénamide (XVb)
A une solution, refroidie à —78°C sous azote, de 1,24 g (2,1 mmol) de la lactone XIV (préparation N), dans 12 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 4,3 ml d'une solution 1,0M de triéthyl-borohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne. On agite le mélange au froid pendant 45 min, puis on arrête la réaction par addition d'un mélange 9:1 d'eau et d'acide acétique. Puis on laisse le mélange se réchauffer et on le dilue avec de l'acétate d'éthyle. On lave la solution organique à l'eau (deux fois) et avec une saumure saturée, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre. La purification du produit brut par Chromatographie sur colonne donne d'abord le N-méthanesulfonyI-9a-acétoxy-l la-(tétrahydropyran-2-yloxy)-15ß-hydroxy-16-phénoxy-5-cis-13-trans-<a-tétranorprosta-diénamide (XVb) et une élution ultérieure donne le N-méthane-sulfonyl-9a-acétoxy-l la-(tétrahydropyran-2-yloxy)-l 5a-hydroxy-
16-phénoxy-5-cis-13-trans-w-tétranorprostadiénamide (XV a). On peut transformer les composés 15ß obtenus en 15-épi-E-
prostaglandines par le mode opératoire des préparations suivantes.
Préparation P:
N-Méthanesulfonyl-9a.-acétoxy-l l«.,-15«.-bis- ( tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-5-cis-13-trans-a-tétranorprostadiénamide (XVI) On agite à la température ambiante sous azote pendant 20 min un mélange de 0,303 g (0,510 mmol) de l'alcool chromatographié XVa de la préparation O, de 0,14 ml (1,53 mmol) de dihydropyranne, de 4,2 ml de chlorure de méthylène et de 1 cristal d'acide p-toluène-sulfonique monohydraté. Puis on dilue le mélange réactionnel avec de l'éther, on le lave avec de l'eau et avec une saumure saturée, on le
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sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre, ce qui donne le N-méthanesulfonyl-9a-acétoxy-l la,15a-bis-(tétrahydro-pyran-2-yloxy)- 16-phénoxy-5-cis-13-trans-u-tétranorprostadién-amide désiré (XVI).
Préparation Q:
N-Méthanesulfonyl-9oL-hydroxy-lla.,15oi-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-5-cis-13-trans-u-tétranorprostadiénamide (XVII)
On agite sous azote pendant une nuit une solution homogène de 0,295 g (0,436 mmol) de l'éther brut de bis-THP de formule XVI préparé dans la préparation P, de 1,3 ml (1,30 mmol) d'une solution aqueuse 1,0N d'hydroxyde de sodium, de 1,3 ml de méthanol et de 1,3 ml de tétrahydrofuranne. Puis on arrête la réaction par addition de 1,30 ml (1,30 mmol) d'une solution aqueuse 1,0N d'acide chlorhydrique. On dilue la solution ensuite avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre. On purifie le produit brut par Chromatographie sur colonne, ce qui donne le N-méthanesulfonyl-9a-hydroxy-l la,15a-bis(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-5-cis-13-trans-w-tétranor-prostadiénamide désiré (XVII).
Préparation R:
N-Mèthanesulfonyl-9-oxo-l la.,15a.-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-5-cis-13-trans-a-têtranorprostadiénamide (XVIII)
A une solution, refroidie sous azote à une température de —15 à
—20°, de 236 mg (0,371 mmol) du méthanesulfonimide chromato-graphié de formule XVII de la prépartion Q, dans 4,0 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte 0,163 ml (0,408 mmol) de réactif de Jones. On agite le mélange réactionnel au froid pendant 15 min, puis on s arrête la réaction par addition de 0,194 ml d'isopropanol. On agite le mélange réactionnel dont la réaction est arrêtée, au froid pendant 5 min, puis on le dilue avec de l'acétate d'éthyle. On lave la solution organique à l'eau (deux fois) et avec une saumure saturée (une fois), on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre, ce io qui donne le N-méthanesulfonyl-9-oxo-l la,l 5a-bis-(tétrahydro-pyran-2-yloxy)-16-phénoxy-5-cis-13-trans-co-tétranorprostadién-amide désiré (XVIII).
15 Préparation S:
N-Méthanesulfonyl-9-oxo-ll(x.,l5i-dihydroxy-16-phénoxy-5-cis-13-trans-h)-tétranorprostadiénamide (XIX)
On agite sous azote à la température ambiante pendant 18 h une 20 solution homogène de 208 mg (0,328 mmol) de l'éther de THP brut de formule XVIII de la préparation R dans 5 ml d'un mélange 65:35 d'acide acétique et d'eau. On concentre le mélange réactionnel dans un évaporateur rotatif puis sous une pompe à huile. On purifie le produit brut par Chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui 25 donne le N-mêthanesulfonyl-9-oxo-l l«,15a-dihydroxy-16-phénoxy-5-cis-13-trans-w-tétranorprostadiénamide désiré (XIX).
Claims (16)
- 6280292REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'un aldéhyde optiquement actif de formule:(vi ia)son antipode racémique ou le mélange racémique des antipodes, ou R', R et Q sont tels que définis dans la revendication 1, à partir d'un composé de formule:or'(via')_ cho de son antipode optique ou du mélange racémique des antipodes, formule dans laquelle:IIR' est un atome d'hydrogène ou un groupement — CR"où R" est un groupement alkyle en Ci à C4, ß-naphtyle, phényle, p-biphényle ou phénylalkyle en C7 à C5;R est un atome d'hydrogène ou un groupement tétrahydropyran-2-yloxy ou diméthyl-t-butylsilyloxy, etî î ?Q est un groupement tétrazol-5-yle, — CNHCR"', —CNHS02R"'Vou — COR0, où R° est un atome d'hydrogene ou un groupement alkyle en Q à C6, phényle, phénylalkyle en C7 à C9, ß-naphtyle ou p-biphényle, et R"' est un groupement alkyle en Ct à C4 ou phényle,caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé optiquement actif de formule:or1(VIA)son antipode optique ou le mélange racémique des antipodes.
- 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un carbonate de métal alcalino-terreux.
- 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le carbonate de métal alcalino-terreux est le carbonate de calcium.
- 6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R' dans la substance de départ de formule VIA' est un atome d'hydrogène ou un groupement25?3035-CCH3.
- 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que Q dans le composé de formule VIA' est un groupementOII-CORo,et R° est tel que défini dans la revendication 1.
- 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que Q, dans le composé de formule VIA', est un groupement tétrazol-5-yle.
- 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que Q, dans le composé de formule VIA', est un groupement son antipode optique ou le mélange racémique des antipodes, formule dans laquelle m = 2 ou 3, avec le chlorure mercurique dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction à une température de 25 à 80,J C, jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement terminée.
- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule VIIA dans laquelle Q est un groupement (j)-cnhso2ch3,4550R' est un groupement1-cch3-cnhs02r"',et r'" est tel que défini dans la revendication 1.
- 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que Q est un groupement de formuleY-cnhso2ch3.
- 11. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que m vaut 2.
- 12. Procédé de préparation d'un composé optiquement actif de formule:(viiia)55et R est un groupement tétrahydropyran-2-yloxy.
- 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé optiquement actif de formule:or'(viia') «r*:ho de son antipode optique ou du mélange racémique des antipodes, formule dans laquelle R, R' et Q sont tels que définis dans la revendication 1, pourvu que, quand R° dans Q est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R soit un groupement diméthyl-t-butylsilyloxy, et A est un groupement alkyle en C4 à C8 2-indanyle ou un substituant de formule:Ar—(CH2)n— ou Ar'—0-CH2 —3628029où n vaut 1 ou 2 et Ar est un groupement a-naphtyle, ß-naphtyle, a-furyle, a-thiényle, phényle ou phényle monosubstitué par un atome de fluor ou de chlore ou un groupement trifluorométhyle, phényle ou alkyle ou alcoxy en Q à C6; et Ar' est un groupement phényle ou phényle monosubstitué par un atome de fluor ou de chlore ou un groupement trifluorométhyle, phényle ou alkyle ou alcoxy en Cx à C6, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé selon la revendication 3 et qu'on fait ensuite réagir le composé de formule VIIA' obtenu, son antipode optique ou le mélange racémique des antipodes avec l'ylure d'un composé de formuleî ?(CH30)2P-CH2-C-Adans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction à une température comprise entre 0 et 80°C jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement terminée.
- 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que A est un groupement de formule:CHOR*de leurs antipodes optiques ou de leur mélange racémique, formule dans laquelle:Ar - (CH2)n - ou Ar' - O - CH2 -
- 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que Ar' est un groupement phényle.
- 15. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la substance de départ a la formule:?15 R' est un atome d'hydrogène ou un groupement — CR" dans lequel R" est un groupement alkyle en Q à C4, ß-naphtyle, phényle,p-biphényle ou phénylalkyle en C, à C9;R est un atome d'hydrogène ou un groupement tétrahydropyran-2-yloxy ou diméthyl-t-butylsilyloxy, et? ? ? ,Q est un groupement tétrazol-5-yle, —CNHCR'", — CNHS02R"'O-C-CH3J'•——4ou —COR0, où R° est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ct à C6, phényle, phénylalkyle en C7 à C9, ß-naphtyle ou p-biphényle, et R'" est un groupement alkyle en Cj à C4 ou un groupement phényle,qui consiste à faire réagir un composé optiquement actif de formule: ?R ' (VIA),NHSOoCH-où R est tel que défini dans la revendication 1.
- 16. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la substance de départ a la formule:R'z m?CHOoù R est tel que défini dans la revendication 1.40 son antipode optique ou le mélange racémique des antipodes où R', R et Q sont tels que définis précédemment et m vaut 2 ou 3, avec le chlorure mercurique dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, àjJj une température de 25 à 80°C, jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement terminée.Un mode de réalisation préféré du procédé est celui dans lequel est un atome d'hydrogène. Le procédé quand R' est un atome d'hydrogène est en outre préféré quand Q est COOR0 où R° est tel que défini précédemment. Par ailleurs, on préfère le procédé quand R' est un atome d'hydrogène et Q est un groupement tétrazol-5-yle. 50 On préfère particulièrement ledit procédé dans lequel R' est un atome d'hydrogène, quand Q est un groupement C0NHS02R"', et tout particulièrement quand Q est un groupement C0NHS02CH3.Selon la présente invention, on peut transformer le composé VIIA à groupe formyle en position 2ß, nommé VIIA', obtenu 55 comme décrit, en un composé optiquement actif de formule générale:OR*(VIIIA)
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