JP2017061555A - プロスタグランジンアミドの新規製造方法 - Google Patents

プロスタグランジンアミドの新規製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】プロスタグランジンアミド誘導体を経済的に製造するための、適切な置換基をもつプロスタン酸及びその製造方法の提供。
【解決手段】結晶形態の式（ＩＩＢ）で表される化合物。前記化合物を含有する混合物に酢酸エチル等のエステル系溶媒とエジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒の混液を加えて結晶化させる製造方法。
Figure 2017061555

【選択図】なし

Description

本発明の対象は一般式（Ｉ）のプロスタグランジンアミドの製造方法である。
一般式（Ｉ）：
Figure 2017061555
 の化合物において、置換基の意味は以下の通りである。
破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、５，６位及び１３，１４位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
Ｑはヒドロキシル基を表し、Ｚはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
Ｒ１及びＲ２は独立して水素原子、又は場合により−ＯＮＯ２基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基もしくはアラルキル基、又はヘテロ原子を含むアラルキル基もしくはアリール基を表し、
Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、
ｎ＝０〜３である。
プロスタグランジンアミド誘導体を経済的に製造するためには、適切な置換基をもつプロスタン酸を活性化させる必要がある。
現在の最新技術によると、カルボン酸をその混合酸無水物、活性化エステル又は活性化アミドに転化させて活性化させた後、これらの化合物を適切なアミンと反応させることにより目的とするプロスタグランジンアミド誘導体に更に転化させることができる。
上記経路のうち、化学的感受性の高いプロスタグランジン酸をエステル形成により活性化させる方法は例えばＥＰ０６６０７１６に記載されている。
この方法によると、ハロゲン化アルキルを用いて出発材料のエステルを形成した後、アミド官能基を付与するのに適したアミンと前記エステルを反応させる。
ハロゲン化アルキルは遺伝毒性物質であることが分かっているため、この方法には、合成の最後の最終工程でハロゲン化アルキルの使用を避ける必要があるという欠点がある。
更に、得られたエステルを高温で適切なアミンにより長時間処理する必要があり、転化
率が５０％を越えることは稀である（ＥＰ０６６０７１６、第４２頁、実施例１２）。周知の通り、プロスタグランジンは感温性であるため、高温処理はこうして得られるプロスタグランジン誘導体の不純物プロファイルと収率に悪影響を与える。
混合酸無水物の製造及び適切な置換基をもつアミンとのその反応はＷＯ９１５３２０６に実証されている。
この方法の欠点は、混合酸無水物の製造に使用される活性アルキル化剤であるハロゲン化ギ酸エステル、塩化ピバロイル等が遺伝毒性化合物であることが分かっているという点である。
ＷＯ２００５０５８８１２（第２３頁）に記載されている方法では、活性化剤である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ ＨＣｌ）とエチルアミンを使用することにより出発材料であるカルボン酸をエチルアミドに直接転化させている。アミド化反応中に、１１位と１５位のヒドロキシル基をテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）保護基で保護した後に脱離させている。
欧州特許出願公開第０６６０７１６号明細書 国際公開第２００９１５３２０６号 国際公開第２００５０５８８１２号
本発明者らは本発明の新規活性化エステルと新規活性化アミドを介して一般式（Ｉ）の化合物を温和な反応条件下に高収率及び高純度で製造できることを見出した。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は一般式（ＩＩ）：
Figure 2017061555
 ［式中、
破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、５，６位及び１３，１４位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
Ｑはヒドロキシル基を表し、Ｚはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、
ｎ＝０〜３である。］の酸を、
ｉ）Ｒ４基［なお、Ｒ４は式ａ）：
Figure 2017061555
 の基を表す。］を導入するのに適した化合物と反応させ、こうして得られた一般式（ＩＩＩ）：
Figure 2017061555
 （式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）のアミドを一般式（ＩＶ）：
ＮＨＲ１Ｒ２ ＩＶ
（式中、Ｒ１及びＲ２の意味は上記に定義した通りである。）のアミンと反応させるか、あるいは、
ｉｉ）Ｒ５基［なお、Ｒ５は式ｂ）、ｃ）、ｄ）又はｅ）：
Figure 2017061555
 の基を表し、上記式中、Ｘはハロゲン原子又は水素原子を表す。］を導入するのに適した化合物と反応させ、こうして得られた一般式（Ｖ）：
Figure 2017061555
 （式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）の活性化エステルを一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１及びＲ２の意味は上記に定義した通りである。）のアミンと反応させることにより製造することができる。
本発明者らは更に２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドと塩基の存在下で一般式（ＩＩ）の化合物を一般式（ＩＶ）（式中、各置換基の意味は上記に定義した通りである。）の化合物と反応させても本発明の一般式（Ｉ）の化合物を製造できることを見出した（手法ｉｉｉ）。
一般式（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の中間体は新規化合物である。
Ｒ４基を導入するのに適した化合物としては、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＤＣＩ）又は１，１’−チオカルボニルジイミダゾールが好ましく、Ｒ５基を導入するためには、場合により活性化剤の存在下でＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルベン−エンド−２，３−ジカルボキサミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（ＤＳＣ）又は蓚酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル、特に炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルを利用すればよい。
活性化剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、好ましくはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドを利用すればよい。
本発明の手法ｉ）の過程では、エーテル系溶媒又は芳香族溶媒又は極性非プロトン性溶媒又はその混液中でＲ４基を導入することができ、例えばジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アニソール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、特にテトラヒドロフランを使用する。得られた一般式（ＩＩＩ）の活性化アミドを単離後、又は単離せずに一般式（ＩＶ）のアミンと反応させる。
Ｒ４基の導入時の反応温度は２０〜８０℃、好ましくは７０℃とし、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物の反応は２０〜８０℃、好ましくは室温で実施する。
本発明の手法ｉｉ）の過程では、エーテル系溶媒又は芳香族溶媒又は極性非プロトン性溶媒又はその混液中でＲ５基の導入を実施し、例えばジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アニソール、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、特にテトラヒドロフランを使用する。得られた一般式（Ｖ）の活性化エステルを単離後、又は単離せずに一般式（ＩＶ）のアミンと反応させる。
Ｒ５基の導入時の反応温度は０〜８０℃、好ましくは室温とし、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物の反応は２０〜８０℃、好ましくは室温で実施する。
本発明の手法ｉｉｉ）の過程では、エーテル系溶媒又は芳香族溶媒又は極性非プロトン性溶媒又はその混液中で反応を実施し、例えばジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アニソール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン又はテトラヒドロフランを使用する。塩基としては、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン又はトリエチルアミン等の通常利用される塩基を利用すればよい。
反応は、一般式（ＩＩ）の化合物の有機溶媒溶液に０〜７０℃、好ましくは３０℃で一般式（ＩＶ）の化合物と２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドと２モル当量の塩基を加えるといった方法により、０〜７０℃の温度で実施する。混合物を先ずこの温度で撹拌した後、出発材料がなくなるまで徐々に加熱する。反応をＴＬＣによりモニターする。
手法ｉ、ｉｉ又はｉｉｉは「ワンポット」条件下で実施してもよい。
一般式（ＩＶ）のアミンとしては、最終化合物に適したアミンを使用すればよく、ビマトプロストの場合にはエチルアミンを使用すればよい。
一般式（ＩＡ）：
Figure 2017061555
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）の化合物を製造するためには、本発明の一般式（ＩＩＡ）の化合物を出発材料として使用する。
一般式（ＩＩＡ）：
Figure 2017061555
 ［式中、
Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、
ｎ＝０〜３である。］の化合物は、本発明に従い、一般式（ＸＩＩ）：
Figure 2017061555
 （式中、Ｒ３、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）のラクトンジオールを還元し、一般式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2017061555
 （式中、Ｒ３、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）のラクトントリオールとし、式（ＸＩＩＩ）の化合物の保護基を除去し、こうして得られた一般式（ＸＩＶ）：
Figure 2017061555
 （式中、Ｒ３、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）の化合物をウィッティヒ反応により一般式（ＩＩＡ）の化合物に転化させることにより製造すればよい。
一般式（ＸＩＩ）の化合物の還元は例えばテトラヒドロフラン溶媒中で水素化ジイソブチルアルミニウムを使用して公知方法により実施すればよい。保護基は酸性又はアルカリ性溶媒中、好ましくはアルカリ性溶媒中で公知方法により除去することができる。
一般式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2017061555
 ［式中、Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３である。］のラクトールトリオール誘導体は新規化合物である。
本発明の別の実施形態によると、Ｒ３がフェニル基を表し、Ｙが−（ＣＨ２）−基を表す一般式ＩＩＡの特定化合物である式（ＩＩＢ）：
Figure 2017061555
 の化合物を結晶形態で製造することもできる。
結晶形態の式（ＩＩＢ）の化合物は新規である。
式（ＩＩＢ）の化合物は式（ＩＩＢ）の化合物を含有する混合物にエステル系溶媒とエーテル系溶媒の混液を加えるといった方法により、結晶形態で製造することができる。
この方法によると、エーテル系溶媒としてはジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、好ましくはジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテルを使用し、エステル系溶媒としては酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、好ましくは酢酸イソプロピルを使用する。
結晶化は−３０℃〜３０℃、好ましくは０〜２５℃で実施する。
こうして得られた結晶懸濁液を１〜２４時間、好ましくは８時間撹拌後、濾過し、エーテル系溶媒、好ましくはジイソプロピルエーテルで洗浄する。
濾過した結晶を２５〜５０℃、好ましくは３５〜４０℃で減圧乾燥する。
一般式（ＩＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物は例えばＵＳ５３５９０９５、ＷＯ９３／００３２９に記載されているような公知方法により製造すればよい。
本発明の方法の利点は目的とする最終生成物としてビマトプロストが所望される場合に結晶質ビマトプロスト酸を介して合成できるという点にある。本発明の方法の他の利点は所望により単離することもできるし、所望により結晶化又はクロマトグラフィーにより精製することもできる新規中間体、結晶質活性化エステル又はアミドを介して目的とする最終生成物を合成するという点にある。カルボン酸活性化剤（例えばＤＳＣ、ＤＣＩ）を利用するので、９位、１１位及び１５位の２級ヒドロキシル基の保護が不要であり、活性化エステル又は活性化アミドの場合でも、最終アミド形成条件下でも、並発反応（例えば二量体形成）は認められず、本発明の活性化カルボン酸誘導体は高収率と高純度で容易に単離された。
実施例１ａのラクトールトリオールのＩＲスペクトルを示す。 実施例１／ｃ１のビマトプロスト酸のＩＲスペクトルを示す。 実施例１４／ａの形態ＩのＩＲスペクトルを示す。 実施例１０の形態ＩＩのＩＲスペクトルを示す。 実施例１４／ａの形態ＩのＤＳＣ曲線を示す。 実施例１０の形態ＩＩのＤＳＣ曲線を示す。 実施例１４／ａの形態ＩのＸ線回折曲線を示す。 実施例１０の形態ＩＩのＸ線回折曲線を示す。 実施例１／ｃ２のビマトプロスト酸のＸ線回折曲線を示す。 実施例１／ｃ２のビマトプロスト酸のＤＳＣ曲線を示す。
驚くべきことに、本発明の結晶質活性化カルボン酸誘導体は不純物を除去するために結晶化工程により容易に精製できると共に、温和な反応条件下に高収率で目的とするアミド最終生成物に簡単に転化できることが判明した。
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の場合には不純物濃度が重要な問題となり、ビマトプロストの場合には全未知不純物の量を０．１％未満まで下げる必要があることは周知である。本発明の方法によると、この非常に厳しい規制を遵守するために、ＷＯ０９１５３２０６に記載されている高価な分取ＨＰＬＣ分離法の代わりにビマトプロスト酸の結晶化と活性カルボン酸誘導体の結晶化を使用した。
本発明の他の実施形態は式（ＩＢ）：
Figure 2017061555
 の高融点結晶形態ＩＩのビマトプロストの製造方法である。
本発明の方法によると、化学的及び熱力学的に安定であり、他の結晶形態を含まない高融点結晶形態ＩＩのビマトプロストを製造することができる。
以下の特許出願、即ちＵＳ２００５／０２０９３３７Ａ１、ＷＯ２００９／１５３２０６Ａ２、ＵＳ２００９／０１６３５９６Ａ１はビマトプロスト生成物の結晶化について記載している。
ＵＳ２００５／０２０９３３７Ａ１の実施例３０では、高融点結晶形態のビマトプロスト（ＤＳＣピーク読取値７９℃）（以下、結晶形態ＩＩと言う）をそのＸ線回折、ＫＢｒ錠剤におけるそのＩＲスペクトル、並びにそのＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線により特徴付けている。
ＷＯ２００９／１５３２０６は分取ＨＰＬＣ後に結晶化させることによるビマトプロスト生成物の精製について記載している。結晶化はアセトニトリル溶媒から又は溶解溶媒としてのアセトニトリルと析出溶媒としてのＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）から実施される。同文献の記載によると、この方法により高融点結晶形態のビマトプロスト（ＤＳＣピーク読取値７９℃）を製造することができる。しかし、本発明者らがこの方
法を追試した処、高融点結晶形態のビマトプロストを得ることはできなかった。
ＵＳ２００９／０１６３５９６は結晶形態Ｉのビマトプロストとその製造について開示している。結晶形態Ｉのビマトプロストをその融点（６２〜６４℃）、ＤＳＣ、Ｘ線回折及びＩＲ解析により特徴付けている。同文献は（沸点付近の温度の有機溶媒中又は溶解用と析出用の有機溶媒混液中の）溶解工程、冷却工程、析出した結晶を母液から分離する工程及び（低温減圧下の）乾燥工程等の結晶化工程について詳細に記載している。しかし、ＵＳ２００９／０１６３５９６に記載されている方法により高融点結晶形態（ＤＳＣピーク読取値７９℃）のビマトプロストを製造することはできない。
本発明の方法によると、化学的及び熱力学的に安定であり、結晶形態Ｉを含まない高融点結晶形態ＩＩのビマトプロスト（＝高融点結晶形態（ＤＳＣピーク読取値７９℃））を製造することができる。形態ＩＩはその融点（７２〜７８℃）、ＤＳＣ解析並びにＩＲ及びＸ線粉末回折試験により特徴付けられる。
前記方法の最も重要な点は、プロトン性溶媒又はエーテル系溶媒からの結晶化を介して、ワークアップと蒸発後のビマトプロストを含有する反応混合物から、又は任意結晶形態もしくは非結晶形態のビマトプロストもしくは任意比のその混合物から熱力学的に安定した純粋な形態ＩＩを製造する点にある。結晶化工程では、油性又は結晶質粗製ビマトプロストに計算量の溶媒を加えた後、乾燥し、周期的に機械的作用を加える。
上記の通り、本発明はワークアップと蒸発後のビマトプロストを含有する反応混合物、又は任意結晶形態もしくは非結晶形態のビマトプロストもしくは任意比のその混合物に計算量のエーテル系溶媒又はプロトン性溶媒を加え、得られた混合物に所望により機械的作用を加えた後、乾燥及びホモジナイズすることを特徴とする式（ＩＢ）の形態ＩＩのビマトプロストの製造方法に関する。
上記方法で得られた結晶形態ＩＩの融点は７２〜７８℃であり、ＤＳＣ解析による吸熱ピークは７３〜７９℃であり、融解熱は７５Ｊ／ｇを上回る。
図ＶＩ、ＶＩＩＩ及びＩＶは夫々本発明の方法で得られた結晶形態ＩＩのＤＳＣ曲線、Ｘ線粉末回折曲線及びＩＲスペクトルを示す。
図Ｖ、ＶＩＩ及びＩＩＩは夫々結晶形態ＩのＤＳＣ曲線、Ｘ線粉末回折曲線及びＩＲスペクトルを示す。
本発明の方法では、計算量、有利には２０〜６０質量％、好ましくは３５質量％の量のプロトン性溶媒、特にメタノール、エタノール等のアルコール類及び／又は水を使用する。プロトン性溶媒として水を使用することが好ましい。
機械的作用としては、撹拌又は擦る又はその両方を利用する。加えた溶媒を乾燥により除去する。乾燥は−６０℃〜７０℃、特に３５℃の温度で減圧下に実施する。
エーテル系溶媒として、本発明では計算量、好ましくは２０００〜８０００質量％の量のジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、好ましくはジエチルエーテルを利用する。加えた溶媒を乾燥により除去する。乾燥は低温、好ましくは０〜−５０℃で窒素ガスを通じることにより実施する。
以下の分析計器を使用して生成物の同定を行った。
ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ−Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ−５００ＭＨｚ計器により記録し、ＤＳＣ曲線はＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ １／７００計器により記録し、ＩＲスペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｋｔｒｕｍ ４００ ＦＴ−ＩＲ分光光度計により記録し、ＭＳスペクトルはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−ＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ計器により記録した。融点はＢｕｃｈｉ Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｂ−５４５装置により測定した。
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
１．出発材料の製造
ａ）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテン−１−イル］−２−ヒドロキシ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イル）エステル（ＰＰＢ−ラクトールトリオール）の製造
−６５〜−８５℃のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒１０００ｍｌ中で下式：
Figure 2017061555
 の［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテン−１−イル］−２−オキソ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イル）エステル（ＰＰＢ−ラクトンジオール）５５ｇのラクトン基を水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）のヘキサン溶液４２２ｍｌにより還元した。反応混合物をＮａＨＳＯ４溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、４０〜５０℃にて溶媒を除去した。粗生成物を蒸発させ、油状物４６．２ｇを得た。
得られたＰＰＢ−ラクトールトリオールの構造式：
Figure 2017061555
粗製油状物からｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）とヘキサンの混液中で結晶化後に白色結晶４１．６ｇを得た。
融点：９１．１〜９１．７℃。
実施例１ａのラクトールトリオールのＩＲスペクトルを図Ｉに示す。
１３Ｃ及び１Ｈ ＮＭＲデータ：
Figure 2017061555
Figure 2017061555
ｂ）（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテン−１−イル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２，５−ジオール（ラクトールトリオール）の製造：
［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテン−１−イル］−２−ヒドロキシ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イル）エステル（ＰＰＢ−ラクトールトリオール）の油状物４６．２ｇをメタノール２３０ｍｌに溶解し、Ｋ２ＣＯ３６．６ｇの添加後、３５〜４５℃にて脱アシル化した。−５〜０℃にて０．５Ｍリン酸溶液を加えて反応混合物のｐＨを７〜８に調整した。析出した結晶を濾別し、メタノールと水の混液で洗浄した。母液を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥剤を濾別し、ヘキサンを加えて生成物を結晶化させた。白色結晶生成物２６ｇを得た。
生成物の構造式：
Figure 2017061555
 融点：９８〜１０３℃。
１３Ｃ及び１Ｈ ＮＭＲデータ：
Figure 2017061555
Figure 2017061555
ｃ）７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ
）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテン−１−イル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸（（５Ｚ）−ビマトプロスト酸）の製造：
ｃ１）４−カルボキシブチルホスホニウムブロミド（ＫＢＦＢｒ）１０８ｇをＴＨＦ８００ｍｌに溶解し、この溶液を０〜−５℃まで冷却した。この溶液に先ずカリウムｔｅｒｔ−ブチレート（ＫＯｔＢｕ）９１ｇを加えた後、撹拌し、−１０〜−１５℃まで冷却後、ラクトールトリオール２５ｇのＴＨＦ溶液を加えた。予想転化率に達したら、反応混合物を水でクエンチした後、ＥｔＯＡｃを加えた。水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＮａＨＳＯ４溶液でｐＨ＝２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて１５％ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化させた。結晶を濾別し、洗浄し、濾液を蒸発させた。ジイソプロピルエーテル−アセトンを溶離液とし、得られた黄色い油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、油状物２５．５ｇを得た。
得られたビマトプロスト酸のＩＲスペクトルを図ＩＩに示す。
ｃ２）実施例１／ｃ１で得られた生成物を酢酸イソプロピル６０ｍｌに溶解し、これに撹拌下にジエチルエーテル４０ｍｌを加えた。少量のビマトプロスト酸種晶を反応混合物に加えた。撹拌下に０℃まで徐々に冷却し、これにジイソプロピルエーテル約６０ｍｌを加えた。懸濁液をこの温度にて一晩撹拌後、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。結晶質ビマトプロスト酸２０．４ｇを得た。
得られたビマトプロスト酸のＤＳＣ曲線を図Ｘに示し、Ｘ線粉末回折曲線を図ＩＸに示す。
生成物の構造式：
Figure 2017061555
 融点：６３．０〜６５．５℃。
１３Ｃ及び１Ｈ ＮＭＲデータ：
Figure 2017061555
Figure 2017061555
２．７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペント−１−エニル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エステル（活性化エステル）の製造
実施例１／ｃ２のビマトプロスト酸２７．５ｇをＴＨＦ２７０ｍｌに溶解し、これに室温にてＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド１３．７ｇを加えた後、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１３．７ｇを加えた。混合物をこの温度にて撹拌後、１Ｎ ＮａＨＳＯ４溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）の混液に注いだ。相分離した。有機相を１Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、アルカリ水相をＴＢＭＥで抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサンとアセトンの混液から結晶化させ、白色結晶生成物３０．０４ｇを得た。
生成物：
Figure 2017061555
 融点：９３．５〜１０３．４℃。
３）実施例１／ｃ１のビマトプロスト酸２７．５ｇをＴＨＦ２７０ｍｌに溶解し、この溶液に室温にて炭酸カリウム１１．５ｇと炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル１９．６ｇを加えた。反応混合物を撹拌下に６０℃まで徐々に加熱した後、１Ｎ ＮａＨＳＯ４溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）の混液に注いだ。相分離し、有機相を１Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、アルカリ水相をＴＢＭＥで抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサンとアセトンの混液から結晶化させ、白色結晶生成物３０．９ｇを得た。
生成物：
Figure 2017061555
 融点：９３．５〜１０３．４℃。
１３Ｃ及び１Ｈ ＮＭＲデータ：
Figure 2017061555
Figure 2017061555
４）７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペント−１−エニル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルエステル（活性化エステル）の製造
ビマトプロスト酸２ｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、この溶液に室温にてＮ−ヒドロキシフタルイミド１ｇとＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド１ｍｌを加えた。反応混合物を２時間撹拌後、１Ｎ ＮａＨＳＯ４溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）の混液に注いだ。相分離し、有機相を１Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、アルカリ水相をＴＢＭＥで抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサンとアセトンの混液から結晶化させ、白色結晶生成物１．５ｇを得た。
生成物：
Figure 2017061555
 融点：８３．２〜８４．５℃。
１３Ｃ及び１Ｈ ＮＭＲデータ：
Figure 2017061555
Figure 2017061555
５）活性化エステルを介する７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテニル］シクロペンチル］−Ｎ−エチル−５−ヘプテンアミド（（５Ｚ）−ビマトプロスト）の製造
ビマトプロスト酸２７．５ｇをＴＨＦ２７０ｍｌに溶解し、この溶液に室温にてＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド１３．７ｇを加えた後、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１３．７ｇを加えた。混合物を室温で撹拌した。得られた活性化エステルを単離しなかった。
Figure 2017061555
エステル形成の完了後、エチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ溶液７０ｍｌを反応混合物に加えた。予想転化率に達するまで混合物を撹拌後、１Ｎ ＮａＨＳＯ４溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）の混液に注いだ。相分離し、有機相を１Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、アルカリ水相をＴＢＭＥで抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、油状物２５．４ｇを得た。
生成物：
Figure 2017061555
１３Ｃ及び１Ｈ ＮＭＲデータ：
Figure 2017061555
Figure 2017061555
ＭＳデータ
ＭＳスペクトル：
正イオン化：
Figure 2017061555
予想される式：
Ｃ２５Ｈ３７ＮＯ４
厳密な質量測定値：４３８．２６４８［Ｍ＋Ｎａ］＋
厳密な質量予想値：４３８．２６１５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ΔＭ＝３．３ｍＤａ及び７．５３ｐｐｍ。
Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ３（Ｍ−Ｈ２Ｏ）
厳密な質量測定値：３９８．２６５５［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋
厳密な質量予想値：３９８．２６９０［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋
ΔＭ＝−３．５ｍＤａ及び８．７９ｐｐｍ。
ＭＳＭＳ（前駆体イオン：４３８．２６）：
Figure 2017061555
予想される式：
Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ３（Ｍ−Ｈ２Ｏ）
厳密な質量測定値：４２０．２５２０［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｎａ］＋
厳密な質量予想値：４２０．２５０９［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｎａ］＋
ΔＭ＝１．１ｍＤａ及び２．６２ｐｐｍ。
Ｃ２５Ｈ３２ＮＯ３（Ｍ−Ｈ２Ｏ−５Ｈ）
厳密な質量測定値：３９４．２３６６［Ｍ−Ｈ２Ｏ−５Ｈ］＋
厳密な質量予想値：３９４．２３７７［Ｍ−Ｈ２Ｏ−５Ｈ］＋
ΔＭ＝−１．１ｍＤａ及び２．７９ｐｐｍ。
Ｃ２５Ｈ３０ＮＯ２（Ｍ−２ｘＨ２Ｏ−５Ｈ）
厳密な質量測定値：３７６．２２５８［Ｍ−２ｘＨ２Ｏ−５Ｈ］＋
厳密な質量予想値：３７６．２２７１［Ｍ−２ｘＨ２Ｏ−５Ｈ］＋
ΔＭ＝−１．３ｍＤａ及び３．４６ｐｐｍ。
６）活性化エステルを介するビマトプロストの製造
ビマトプロスト酸２７．５ｇをＴＨＦ２７０ｍｌに溶解し、この溶液に室温にて炭酸カリウム１１．５ｇと炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル１９．６ｇを加えた。反応混合物を撹拌下に６０℃まで徐々に加熱した。得られた活性化エステルを単離しなかった。
Figure 2017061555
活性化エステルの形成後、エチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ溶液７０ｍｌを反応混合物に加えた。反応が完了したら、混合物を１Ｎ ＮａＨＳＯ４溶液とＥｔＯＡｃの混液に注いだ。有機相を１Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、アルカリ水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせてＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を蒸発させ、油状物２５．７ｇを得た。
生成物：
Figure 2017061555
７）活性化アミドを介するビマトプロストの製造
ビマトプロスト酸２７．５ｇをピリジン２７０ｍｌに溶解し、これに１，１’−カルボニルジイミダゾール１３．７ｇを加えた。活性化アミド形成が生じるまで混合物を２０〜２５℃にて撹拌した。得られた活性化アミドを単離しなかった。
Figure 2017061555
エチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ溶液７０ｍｌを室温にて反応混合物に加え、予想転化率に達するまで混合物を撹拌した。次に混合物を１Ｎ ＮａＨＳＯ４溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）の混液に注いだ。相分離し、有機相を１Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、アルカリ水相をＴＢＭＥで抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させ、油状物２３．８２ｇを得た。
生成物：
Figure 2017061555
８）精製活性化エステルからのビマトプロストの製造
実施例３の活性化エステル３０．９ｇをＴＨＦ２７０ｍｌに溶解し、この溶液にエチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ溶液７０ｍｌを加えた。反応の完了後、混合物を１Ｎ ＮａＨＳＯ４溶液とＥｔＯＡｃの混液に注いだ。有機相を１Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。アルカリ水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせてＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を蒸発させた。得られた油状物に３５質量％の水を加え、生成物を結晶化させた。９９．５％を上回る純度の白色ビマトプロスト結晶２４．８ｇを得た。
生成物：
Figure 2017061555
 融点：７１．９〜７２．５℃。
ＨＰＬＣ：ビマトプロスト９９．６％、トランス体ビマトプロスト０．３％未満、他の不純物０．１％。
９）手法ｉｉｉ）によるビマトプロストの製造
ビマトプロスト酸２．００ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍｌに溶解し、３０℃にて先ず２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＤＭＣ）１．２９ｇとトリエチルアミン１．４４ｍｌを加えた後、１０分間撹拌後にエチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ溶液２．５７ｍｌを加えた。反応混合物を１時間かけて７０℃まで徐々に加熱し、出発材料がなくなるまで（約１時間）混合物をこの温度で撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。
反応の完了後、混合物を１Ｎ ＮａＨＳＯ４溶液と酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）の混液に注いだ。有機相を１Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、アルカリ水相をｉＰｒＯＡｃで抽出した。有機相を合わせてＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を蒸発させ、油状物１．４１ｇを得た。
生成物：
Figure 2017061555
１０）粗製ビマトプロスト油状物から結晶形態ＩＩのビマトプロストの製造
実施例６に従って製造したビマトプロスト油状物に３５質量％の量の精製水を加えた。混合物を強く撹拌後、２時間おきに撹拌及び擦りながら最高温度３５℃にて減圧乾燥した。完全に乾燥後、混合物をホモジナイズした。この生成物のＩＲスペクトルを図ＩＶに示し、この生成物のＤＳＣ曲線を図ＶＩに示す。生成された形態ＩＩのＸ線回折曲線を図ＶＩＩＩに示す。
収率：９６．９％
Ｍｐ．：７８℃
ＤＳＣ開始温度：７３．５６℃。
１１）結晶形態ＩＩのビマトプロストの製造
実施例５に従って製造した粗製ビマトプロストを加熱下に３０００倍量のジエチルエーテルに溶解した。次に窒素ガスを緩やかに通じることにより、−２０〜−３０℃にて溶媒を除去した。得られた結晶をホモジナイズするか、又は先ず機械的作用を加えた後にホモジナイズした。
収率：９４．４％
Ｍｐ．：７５．９℃
ＤＳＣ開始温度：７２．９２℃。
１２）結晶形態ＩＩのビマトプロストの製造
実施例６に従って製造した粗製ビマトプロストに３５質量％の量のメタノールを加えた。混合物を強く撹拌後、２時間おきに撹拌及び擦りながら最高温度３５℃にて減圧乾燥した。完全に乾燥後、混合物をホモジナイズした。
収率：９５．８％
Ｍｐ．：７７．２℃
ＤＳＣ開始温度：７３．０７℃。
１３）結晶形態ＩＩのビマトプロストの製造
実施例６に従って製造した粗製ビマトプロストに１７．５質量％の量の精製水と１７．５質量％の量のエタノールを加えた。混合物を強く撹拌後、２時間おきに撹拌及び擦りながら最高温度３５℃にて減圧乾燥した。完全に乾燥後、混合物をホモジナイズした。
収率：９２．３％
Ｍｐ．：７２．９℃
ＤＳＣ開始温度：７２．９６℃。
１４）
ａ）（特許出願ＵＳ２００９０１６３５９６の実施例３８による）ビマトプロスト結晶形態Ｉの製造
粗製ビマトプロスト５．２ｇをアセトニトリル１０６ｇから結晶化させた。混合物を沸点付近の温度まで加熱し、高温の溶液を室温まで冷却し、混合物をこの温度で１時間撹拌後、０〜５℃で２時間撹拌した。析出した結晶を濾別し、冷温（０〜５℃）のアセトニトリル２０ｇで洗浄し、０〜５℃にて１時間、室温にて３０分間、更に３０〜４０℃にて２時間減圧乾燥した。
結晶形態Ｉのビマトプロスト４．３ｇが得られた。形態ＩのＩＲスペクトルを図ＩＩＩに示し、そのＤＳＣ曲線を図Ｖに示し、そのＸ線回折曲線を図ＶＩＩに示す。
収率：８３％
Ｍｐ．：６２．１℃
ＤＳＣ開始温度：６３．６１℃。
ｂ）形態Ｉから出発したビマトプロスト結晶形態ＩＩの製造
実施例１４ａに従って製造した結晶形態Ｉのビマトプロストに３５質量％の量の精製水を加えた。混合物を強く撹拌後、２時間おきに撹拌及び擦りながら最高温度３５℃にて減圧乾燥した。完全に乾燥後、混合物をホモジナイズした。
収率：９７．３％
Ｍｐ．：７７．７℃
ＤＳＣ開始温度：７３．１４℃。
１５）ビマトプロスト結晶形態ＩＩ及びＩの混合物から結晶形態ＩＩの製造
結晶形態ＩＩ及びＩのビマトプロストの５０％−５０％混合物に３５質量％の量の精製水を加えた。混合物を強く撹拌後、２時間おきに撹拌及び擦りながら最高温度３５℃にて減圧乾燥した。完全に乾燥後、混合物をホモジナイズした。
収率：９７．６％
Ｍｐ．：７８．２℃
ＤＳＣ開始温度：７３．７７℃。

Claims (42)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2017061555
     ［式中、
    破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、５，６位及び１３，１４位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
    Ｑはヒドロキシル基を表し、Ｚはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
    Ｒ１及びＲ２は独立して水素原子、又は場合により−ＯＮＯ２基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基もしくはアラルキル基、又はヘテロ原子を含むアラルキル基もしくはアリール基を表し、
    Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
    Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３である。］のプロスタグランジンアミドの製造方法であって、
    一般式（ＩＩ）：
    Figure 2017061555
     ［式中、
    破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、５，６位及び１３，１４位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
    Ｑはヒドロキシル基を表し、Ｚはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
    Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
    Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３である。］の酸を、
    ｉ）Ｒ４基［なお、Ｒ４は式ａ）：
    Figure 2017061555
     の基を表す。］を導入するのに適した化合物と反応させ、こうして得られた一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 2017061555
     （式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）のアミドを一般式（ＩＶ）：
    ＮＨＲ１Ｒ２ ＩＶ
    （式中、Ｒ１及びＲ２は上記に定義した意味である。）のアミンと反応させるか、あるいは
    ｉｉ）Ｒ５基［なお、Ｒ５は式ｂ）、ｃ）、ｄ）又はｅ）：
    Figure 2017061555
     の基を表し、上記式中、Ｘはハロゲン原子又は水素原子を表す。］を導入するのに適した化合物と反応させ、こうして得られた一般式（Ｖ）：
    Figure 2017061555
     （式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）の活性化エステルを一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１及びＲ２の意味は上記に定義した通りである。）のアミンと反応させるか、あるいは
    ｉｉｉ）２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドと塩基の存在下で一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１及びＲ２の意味は上記に定義した通りである。）のアミンと反応させることを特徴とする方法。
  2. 一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 2017061555
     ［式中、
    破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、５，６位及び１３，１４位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
    Ｑはヒドロキシル基を表し、Ｚはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
    Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
    Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３であり、
    Ｒ４は式ａ）：
    Figure 2017061555
     の基を表す。］の化合物。
  3. 一般式（Ｖ）：
    Figure 2017061555
     ［式中、
    破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、５，６位及び１３，１４位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
    Ｑはヒドロキシル基を表し、Ｚはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
    Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
    Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３であり、
    Ｒ５は式ｂ）、ｃ）、ｄ）又はｅ）：
    Figure 2017061555
     の基を表し、上記式中、Ｘはハロゲン原子又は水素原子を表す。］の化合物。
  4. Ｒ４基を導入するのに適した化合物が１，１’−カルボニルジイミダゾール又は１，１’−チオカルボニルジイミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の手法ｉ）の方法。
  5. Ｒ５基を導入するために、場合により活性化剤の存在下でＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルベン−エンド−２，３−ジカルボキサミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、炭酸Ｎ，
    Ｎ’−ジスクシンイミジル又は蓚酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルを使用することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉ）の方法。
  6. 利用する活性化剤がＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
  7. エーテル系溶媒又は芳香族溶媒又は極性非プロトン性溶媒又はその混液中で反応を実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
  8. Ｒ４基の導入を２０〜８０℃の温度、好ましくは７０℃で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
  9. 式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物の反応を２０〜８０℃の温度で実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉ）の方法。
  10. エーテル系溶媒又は芳香族溶媒又は極性非プロトン性溶媒又はその混液中で反応を実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉ）の方法。
  11. Ｒ５基の導入を０〜８０℃の温度で実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉ）の方法。
  12. 式（Ｖ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物の反応を２０〜８０℃の温度、好ましくは室温で実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉ）の方法。
  13. 式（ＩＩＩ）又は（Ｖ）の活性化カルボン酸誘導体を結晶化及び／又はクロマトグラフィーにより精製することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉ）又はｉｉ）の方法。
  14. エーテル系溶媒又は芳香族溶媒又は極性非プロトン性溶媒又はその混液中で反応を実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉｉ）の方法。
  15. 溶媒としてテトラヒドロフランを使用することを特徴とする請求項７、１０又は１４に記載の方法。
  16. ０〜７０℃の温度で反応を実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉｉ）の方法。
  17. 利用する塩基がＮ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エンであることを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉｉ）の方法。
  18. 利用する式（ＩＶ）の塩基がエチルアミンであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  19. 「ワンポット」条件下で反応を実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉ）、ｉｉ）又はｉｉｉ）の方法。
  20. 一般式（ＩＩＡ）：
    Figure 2017061555
     ［式中、
    Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
    Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３である。］の化合物の製造方法であって、
    一般式（ＸＩＩ）：
    Figure 2017061555
     （式中、Ｒ３、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）のラクトンジオールを還元し、一般式（ＸＩＩＩ）：
    Figure 2017061555
     （式中、Ｒ３、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）のラクトントリオールとし、
    式（ＸＩＩＩ）の化合物の保護基を除去し、得られた一般式（ＸＩＶ）：
    Figure 2017061555
     （式中、Ｒ３、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）の化合物をウィッティヒ反応により一般式（ＩＩＡ）の化合物に転化させることを特徴とする前記方法。
  21. 一般式（ＸＩＩＩ）：
    Figure 2017061555
     ［式中、Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
    Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３である。］のラクトントリオール。
  22. 結晶形態の式（ＩＩＢ）：
    Figure 2017061555
     の化合物。
  23. 式（ＩＩＢ）の化合物を含有する混合物にエステル系溶媒とエーテル系溶媒の混液を加えることを特徴とする結晶形態の式（ＩＩＢ）の化合物の製造方法。
  24. エーテル系溶媒としてジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、好ましくはジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテルを使用することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
  25. エステル系溶媒として酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、好ましくは酢酸イソプロピルを使用することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
  26. −３０℃〜３０℃、好ましくは０〜２５℃で結晶化を実施することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
  27. 結晶懸濁液を１〜２４時間、好ましくは８時間撹拌することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
  28. 結晶懸濁液を濾過し、エーテル系溶媒、好ましくはジイソプロピルエーテルで洗浄することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
  29. 濾過した結晶を２５〜５０℃、好ましくは３５〜４０℃で減圧乾燥することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
  30. 式（ＩＢ）：
    Figure 2017061555
     の結晶形態ＩＩのビマトプロストの製造方法であって、ワークアップと蒸発後のビマトプロストを含有する反応混合物、又は任意結晶形態もしくは非結晶形態のビマトプロストもしくは任意比のその混合物に計算量のエーテル系溶媒又はプロトン性溶媒を加え、所望により機械的作用を加えた後、乾燥及びホモジナイズすることを特徴とする前記方法。
  31. その融点が７２〜７８℃であることを特徴とする請求項３０に記載の方法により製造された結晶形態ＩＩ。
  32. ＤＳＣ解析による吸熱ピークが７２〜７９℃であり、その融解熱が７５Ｊ／ｇを上回ることを特徴とする請求項３０に記載の方法により製造された結晶形態ＩＩ。
  33. ２０〜６０質量％の量、好ましくは３５質量％の量のプロトン性溶媒を利用することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
  34. プロトン性溶媒としてアルコール類及び／又は水を使用することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
  35. アルコールとしてメタノール又はエタノールを使用することを特徴とする請求項３４に記載の方法。
  36. プロトン性溶媒として水を使用することを特徴とする請求項３４に記載の方法。
  37. ２０００〜８０００質量％の量のエーテル系溶媒を利用することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
  38. エーテル系溶媒としてジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルを使用することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
  39. 機械的作用として撹拌又は擦る又はその両方を利用することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
  40. 加えた溶媒を乾燥により除去することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
  41. −６０℃〜７０℃の温度で減圧下に乾燥を実施することを特徴とする請求項３３及び４０に記載の方法。
  42. 低温、好ましくは０〜−５０℃で窒素ガスを通じることにより乾燥を実施することを特徴とする請求項３７及び４０に記載の方法。
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