CN102361951B - 包含低分子胶凝剂的喷射用基材 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题是提供喷射用基材，其可以防止从喷射容器漏液，且在所有环境下(例如颠倒状态)均可以喷射，在喷射时可以不飞散而均匀地被覆目标物(喷雾面)的表面，不发生从喷雾面流挂，此外，由即使向皮肤面等喷射也安全的化合物构成，从而可以放心·安全地使用。此外，本发明提供了喷射用基材，其不仅可以实现良好的喷射喷雾，而且可以将用于医药和农药、香妆品的生理活性化合物、芳香成分等低分子化合物包合，不论低分子化合物是亲水性还是疏水性甚至是使两者共存，所述喷射用基材还具备缓释性。作为解决本发明课题的方法是提供一种喷射用基材，其包含通过介质中的低分子胶凝剂而被凝胶化了的水性介质，该低分子胶凝剂包含选自具有通过自组装而使水性介质凝胶化的能力的低分子化合物中的1种或2种以上化合物。

Description

包含低分子胶凝剂的喷射用基材
技术领域
本发明涉及喷射用基材，详细地说，本发明涉及喷射用基材，其包含通过介质中的低分子胶凝剂而被凝胶化了的水性介质，该低分子胶凝剂包含选自具有通过自组装而使水性介质凝胶化的能力的低分子化合物中的1种或2种以上化合物，所述喷射用基材可以在凝胶状态下、即在液体不滴落的状态下喷射，喷射后，涂布面上的液滴容易凝胶化而不易发生液体流挂。
本发明的喷射用基材可以适合用作护肤制品、护发制品、外用药品、芳香剂、除臭剂、防虫剂、杀虫剂、农药、洗涤剂、涂料、防静电用涂层、防腐剂等喷射用基材、以及用于形成皮膜、薄膜的基材。
背景技术
近年来，喷射制品被应用于广泛的领域，多数是将在液体的母液中混合目标用途的配合物而成的物质作为喷射用制剂。关于对这种喷射制品所期望的要求特性，一般而言，可列举：(1)在所有环境下均可以实现良好的喷雾、(2)母液滴良好地固定在喷射之后的表面上而不发生喷雾不均、(3)在垂直面、倾斜面不易发生母液滴的液体流挂、以及(4)固定后的母液滴的干燥体经过长时间也不会使喷射面(特别是皮肤等)损伤，安全性高等。
为了满足这些要求特性(1)～(3)，以往提出了各种技术。
例如，提出了通过使高分子增稠剂溶解在母液中而提高母液的粘度，从而谋求(3)防止液体流挂的发生[专利文献1]。然而，在通常的高分子化合物的溶液中，如果在有效地防止液体流挂程度过度地提高母液的粘度，则有时喷射本身变得不可能。因此，为了可以吸入到喷嘴且可以喷雾，必须一定程度地将母液的粘度设计成低粘度，在该情况下，此次不能充分地实现液体流挂防止性。即，兼有液体流挂的防止和顺利的喷射是重要的，因此，母液粘度的最佳化可以说是极其困难的。此外，由于高分子化合物的溶液在喷雾时具有容易抽丝这样的特有性质(拉丝性)，因此液滴不形成各个独立的理想的雾状态，与未添加增稠剂的情况相比，雾化程度大幅度恶化，成为喷雾不均的原因也是问题。
另一方面，多次尝试通过在母液中配合表面活性剂，利用水相中的胶束结构形成而使其增稠，或通过控制喷雾后的母液滴的表面张力来改善上述(2)、(3)的特性[专利文献2、3]。
然而，由于该母液具有流动性，因此在颠倒的状态下不能喷雾等，不能根本性地实现上述(1)的特性。此外，如果为了提高液体流挂防止性而使表面活性剂的量增大，则在例如对皮肤喷雾的喷射剂的情况下，存在易于产生皮肤刺激性，在上述(4)的安全性方面发生不良状况等问题。
为了满足上述(1)、(3)的要求特性，也提出了在容器结构方面的改善(例如，专利文献4)。然而，虽然在使雾薄薄地固定于被覆表面上的情况下可获得良好的结果，但是在进行大量喷射时，即在厚涂时，由于仍然发生液体流挂，因此关于液体流挂防止，没有本质上解决。
此外，作为平衡较好地实现上述(1)～(4)的要求特性的物质，公开了使用了以包含亲水性蒙皂石的锂蒙脱石为主成分的凝胶状组合物的喷射剂(专利文献5、专利文献6)。然而，所公开的技术存在如下问题：将安全方面缺乏使用成效的无机物作为主成分，以及锂蒙脱石在醇等喷射用组合物的主要分散介质中发生凝聚，这会使喷雾特性降低。
其中，也关注于纤维素分散体的喷雾性、泡沫形成能力及其保持性、触变性、分散稳定性，进行利用了该分散体的喷射剂的开发。然而，对于纤维素类而言，与脂溶性药剂、其它表面活性剂的相容性差，易于发生相分离，对外用药品、香妆品、农药制剂的应用困难。
此外，在实际使用的情况下，要求可以形成可包合、缓释多个化合物的雾的喷射用制剂。例如，在外用药品、香妆品中，也有时有必要使亲水性化合物与疏水性化合物同时溶解，在该情况下，有必要实施例如对疏水性化合物导入亲水性官能团等化学处理。在上述现有技术中，还未发现满足作为喷射用基剂的性能、而且同时满足包括实际用途中包合、缓释必要化合物的性能的材料。
另一方面，作为以水为介质的生物适应性高的材料，在广泛的领域中使用水凝胶，对包含高分子化合物的水凝胶、和由低分子化合物的自组装而形成的水凝胶进行了各种研究。
关于通过使用共价键、或离子键、氢键等将高分子化合物间进行交联而得的高分子凝胶(化学凝胶、物理凝胶)，在用于喷射的情况下，由于使溶液固化，因此在能够防止从容器漏液方面是有效的，但是如高分子化学凝胶那样化学交联而成的凝胶难以在凝胶状态下喷射，此外，即使是高分子物理凝胶，其大多数也不能喷射。此外，由于可以喷射的物质不能实现药物等低分子化合物的包合、缓释，以及与这些药剂等、其它添加物的相容性差，因此具有引起相分离等问题。
在包含低分子化合物的低分子水凝胶化剂的研究中，虽然水中的低分子化合物的自组织化的机制阐明和分子设计有困难，但对其功能性有较大兴趣，近年来，其研究盛行。其结果是，发现了若干低分子水凝胶化剂[非专利文献1、2]。其大多数是作为疏水部的长链烷基和亲水性部组合成的两亲性化合物，可列举例如，亲水性部为氨基酸的两亲性化合物[非专利文献3]、肽的两亲性化合物[专利文献7、8]、作为单多糖类[非专利文献4、5]或多元醇的两亲性化合物[非专利文献6]。此外，也提出了利用了由缬氨酸构成的肽容易得到β-折叠结构情况的低分子胶凝剂[非专利文献7]。
此外，对于低分子水凝胶化剂，报告了将醇水溶液、有机溶剂水溶液凝胶化的水凝胶化剂，或虽然不能将水单体、有机溶剂单体凝胶化但可将醇水溶液、有机溶剂水溶液凝胶化的水凝胶化剂。作为这些低分子凝胶的共同特征，已知对来自外部的应力迅速反应而从凝胶向溶胶转变。
发明内容
本发明所要解决的课题
如上所述，关于现有的喷射用基材，没有提出满足下述条件的喷射用基材，即，满足与喷射性能和安全性相关的上述(1)～(4)的要求特性，且与喷射对象的各种药剂、添加剂的相容性良好，而且也充分地满足可以形成可包合、缓释多个化合物的雾这样的性能。
即使是作为生物适应性高的材料的水凝胶，包含高分子化合物的水凝胶不能充分地满足上述性能，而还未提出使用了包含低分子化合物的水凝胶的喷射用基材。
本发明是基于上述情况而提出的，其所要解决的课题是，提供一种喷射用基材，其可防止从喷射容器漏液，且可以在通常可能的所有使用条件下(例如颠倒状态)进行喷射，在进行喷射时可以不飞散而均匀地被覆目标物(喷雾面)的表面，不发生从喷雾面流挂，以及即使对皮肤面等喷射也是安全的等可以放心、安全地使用。此外，本发明的目的是提供一种喷射用基材，其不仅可以实现良好的喷射喷雾，而且可以将用于医药和农药、香妆品的生理活性化合物、芳香成分等低分子化合物包合，不论该低分子化合物是亲水性还是疏水性甚至使两者共存，此外还具有缓释性。
用于解决本发明课题的方法
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果完成了本发明。
即，作为第1观点，涉及一种喷射用基材，其包含通过介质中的低分子胶凝剂而被凝胶化了的水性介质，该低分子胶凝剂包含选自具有通过自组装而使水性介质凝胶化的能力的低分子化合物中的1种或2种以上化合物。
作为第2观点，涉及第1观点所述的喷射用基材，所述低分子化合物的分子量为1000以下。
作为第3观点，涉及第2观点或第3观点所述的喷射用基材，其特征在于，所述被凝胶化了的水性介质中的所述低分子化合物的浓度为0.0001～20％(w/v)。
作为第4观点，涉及第1观点～第3观点的任一项所述的喷射用基材，其特征在于，所述低分子化合物具有疏水性部位和亲水性部位。
作为第5观点，涉及权利要求1～4的任一项所述的喷射用基材，其特征在于，所述低分子化合物包含式(1)所示的脂质肽或其可药用的盐，
式中，R1表示碳原子数9～23的脂肪族基，R2表示氢原子、或可以具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基，R3表示-(CH2)n-X基，n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基、或可以具有1～3个氮原子的5元环或6元环或者由5元环和6元环构成的稠合杂环。
作为第6观点，涉及第5观点所述的喷射用基材，其特征在于，所述式(1)中，R3为-(CH2)n-X基，n为1～4的数，X为氨基、胍基、-CONH2基、或可以具有1～2个氮原子的5元环或由5元环和6元环构成的稠合杂环。
作为第7观点，涉及第5观点所述的喷射用基材，其特征在于，所述式(1)中，R1为可以具有0～2个不饱和键的碳原子数11～21的直链状脂肪族基。
作为第8观点，涉及第5观点所述的喷射用基材，其特征在于，所述式(1)中，R2为氢原子、或可以具有碳原子数1的支链的碳原子数1～3的烷基。
作为第9观点，涉及第6观点所述的喷射用基材，其特征在于，所述式(1)中，n为1～4的数，并且X为氨基、胍基或-CONH2基，或n为1，并且X为吡咯基、咪唑基、吡唑基或咪唑基。
作为第10观点，涉及第1观点～第9观点的任一项所述的喷射用基材，其特征在于，还含有生理活性物质或功能性物质。
作为第11观点，涉及一种薄膜，其包含选自具有通过自组装而使水性介质凝胶化的能力的低分子化合物中的1种或2种以上化合物、和水性介质。
作为第12观点，涉及第11观点所述的薄膜，其特征在于，所述自组装的形态为纤维结构。
作为第13观点，涉及一种薄膜的制作方法，其特征在于，通过喷射法涂布第1观点～第10观点的任一项所述的喷射用基材。
作为第14观点，涉及一种溶胶，是使通过介质中的低分子胶凝剂而被凝胶化了的水性介质机械崩解而得的溶胶，该低分子胶凝剂包含选自具有通过自组装而使水性介质凝胶化的能力的低分子化合物中的1种或2种以上化合物。
作为第15观点，涉及一种喷射用基材，其特征在于，含有所述溶胶。
作为第16观点，涉及权利要求15所述的喷射用基材，其特征在于，构成用于形成所述溶胶的低分子胶凝剂的低分子化合物包含式(1)所示的脂质肽或其可药用的盐，
式中，R1表示碳原子数9～23的脂肪族基，R2表示氢原子、或可以具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基，R3表示-(CH2)n-X基，n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基、或可以具有1～3个氮原子的5元环或6元环或者由5元环和6元环构成的稠合杂环。
作为第17观点，涉及第16观点所述的喷射用基材，其特征在于，所述式(1)中，R3为-(CH2)n-X基，n为1～4的数，X为氨基、胍基、-CONH2基、或可以具有1～2个氮原子的5元环或由5元环和6元环构成的稠合杂环。
作为第18观点，涉及第16观点所述的喷射用基材，其特征在于，所述式(1)中，R1为可以具有0～2个不饱和键的碳原子数11～21的直链状脂肪族基。
作为第19观点，涉及第16观点所述的喷射用基材，其特征在于，所述式(1)中，R2为氢原子、或可以具有碳原子数1的支链的碳原子数1～3的烷基。
作为第20观点，涉及第17观点所述的喷射用基材，其特征在于，所述式(1)中，n为1～4的数，并且X为氨基、胍基或-CONH2基，或n为1，并且X为吡咯基、咪唑基、吡唑基或咪唑基。
作为第21观点，涉及一种溶胶，其含有上述式(1)所示的化合物和水性介质。
作为第22观点，涉及一种喷射基材，其特征在于，含有第21观点所述的溶胶。
作为第23观点，涉及第1观点～第4观点的任一项所述的喷射用基材，其特征在于，所述低分子化合物包含式(2)所示的脂质肽或其可药用的盐，
式中，R4表示碳原子数9～23的脂肪族基，R5～R8表示氢原子、或可以具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基、或-(CH2)n-X基，且R5～R8中的至少一个以上表示-(CH2)n-X基，n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基、或可以具有1～3个氮原子的5元环或6元环或者由5元环和6元环构成的稠合杂环。
发明的有益效果
本发明的喷射用基材是通过使用低分子胶凝剂，使水性介质(水、水溶液、醇水溶液、有机溶剂水溶液)凝胶化而得的喷射用基材。通过使水性介质凝胶化，从而可以防止从喷射容器漏液。
本发明的喷射用基材中使用的低分子胶凝剂的凝胶形成机制，与被商品化的高分子水凝胶的凝胶形成机制完全不同，构成该低分子胶凝剂的低分子化合物自组装而形成纤维状的形态，进而该纤维形成交联网状结构，在该交联网状结构中围入水、各种水溶液、醇水、有机溶剂水等，形成凝胶。这里“自组装”是指，在最初处于任意状态的物质(分子)组中，分子在适当的外部条件下利用分子间的非共价键性相互作用等而自发地聚集，生长为大的功能性组装体。
因此，通过本发明的喷射用基材中使用的低分子胶凝剂获得的凝胶，通过施加适当的应力而迅速从凝胶向溶胶转变，变成溶胶状态的物质可以通过喷射的喷嘴那样的细管。
即，通过在水、各种水溶液等中添加上述低分子胶凝剂，从而可以制成可从凝胶的固体状态喷射的喷射用基材。
其结果是，即使颠倒，也会由于被凝胶凝固的状态，因此可以在容器底部留下基材，进行喷射，并可以满足上述(1)的要求特性。即，可以制成无论在怎样的环境下都能够喷射的基材。
此外，即使对作为本发明的喷射用基材的低分子凝胶提供应力而从凝胶状态向溶胶状态转变，也可维持作为自组装结构的纤维状态，且通过该纤维状态而构建的交联网状结构也在一定程度上不被破坏地存在。因此，在喷雾时，不存在必要量以上飞散到周围的情况，可以使一定范围内的面积均匀地被覆。此外，由于刚被喷射后也可维持自组装的纤维状态和交联网状结构，因此在附着面转变为凝胶状态，即使使附着面倾斜也可以维持凝胶状态，从而可以防止液体流挂。通过这样使用低分子胶凝剂，从而可以提供满足上述(2)和(3)的要求特性的喷射用基材。
此外，本发明的喷射用基材中使用的低分子胶凝剂的疏水性部位、亲水性部位都使用脂肪酸或二肽这样的源自天然的物质，是安全性高的低分子胶凝剂，因此可以提供满足上述(4)的要求特性的喷射用基材。
此外，如上所述，本发明的喷射用基材含有由自组装成的纤维和由该纤维构建成的交联网状结构而形成的凝胶。而且，对于该凝胶，如果是疏水性的低分子化合物，则生理活性物质、芳香成分、或色素、染料等低分子化合物可以进入疏水环境下的纤维内，如果是亲水性化合物，则生理活性物质、芳香成分、或色素、染料等低分子化合物可以进入交联网状结构内的水相，特别是可以使亲水性且具有极性官能团的化合物附着于纤维表面。即，在本发明的喷射用基材中，不论亲水性/疏水性如何都可以使基材内包合药效成分等各种成分，并可以在喷射后在附着面(粘结面)保持或缓释必要成分。
此外，本发明的喷射用基材即使是由于低分子胶凝剂的使用量而以不凝胶化的状态调制成的喷射用基材，而且即使凝胶状态的物质由于应力等物理因素而形成崩解了的状态(溶胶状态)，低分子胶凝剂的自组装状态即纤维状态、交联网状结构都不会崩解。因此，可以作为不损害生理活性物质、芳香成分、或色素、染料等低分子化合物的溶解功能、包合功能的喷射用基材起作用，以及可以防止喷射时的飞散，可以均匀地被覆表面，被覆后的部分也不会发生液体流挂。
此外，由于本发明的喷射用基材中使用的低分子胶凝剂也可以将溶解有酸和碱的水溶液凝胶化，因此可以作为这样的水溶液的喷射用基材使用。特别地，也可以制成具有恢复肌肤表面水分量的效果的在乳酸钾中添加乳酸而作为缓冲液的溶液等、根据肌肤或用途调整pH的有保水、保湿效果的溶液的喷射基材。
如上所述，对于使用了由本发明获得的低分子凝胶的喷射用基材，不仅可以实现良好的喷射喷雾，而且是对生物体、环境安全的物质，且可以使医药和农药、香妆品中使用的生理活性化合物、芳香成分等低分子化合物包合，不论该低分子化合物是亲水性还是疏水性甚至使两者共存，此外，由于也兼备缓释性，因此可以广泛用于具有患部或损伤部位识别能力的创伤被覆剂、粘连防止膜、药物快速递送系统、护肤制品、护发制品、外用药品、芳香剂、除臭剂、防虫剂、杀虫剂、农药喷射用基材、洗涤剂、涂料、防静电用涂层、防腐剂、用于形成皮膜、薄膜的基材等。
附图说明
图1为显示脂质肽的自组装和随后凝胶化的示意图的图。
图2为显示评价由实施例调制的喷射的涂布性的装置的图。
具体实施方式
本发明的喷射用基材的特征在于，包含通过介质中的低分子胶凝剂而被凝胶化了的水性介质，该低分子胶凝剂包含选自具有通过自组装而使水性介质凝胶化的能力的低分子化合物中的1种或2种以上化合物。
作为上述低分子胶凝剂，优选分子量1000以下，特别是可以使用具有作为疏水性部位的脂质部和作为亲水性部位的肽部的低分子化合物(所谓的脂质肽或其可药用的盐)。
作为上述具有疏水性部位和亲水性部位的低分子化合物，可列举例如下述式(1)所示的脂质肽，该脂质肽由具有脂溶性高的链的脂质部(烷基羰基)和肽部(二肽、三肽或四肽)构成。
在上述式(1)中，期望脂质部中包含的R1表示碳原子数9～23的脂肪族基，优选R1为可以具有0～2个不饱和键的碳原子数11～23的直链状脂肪族基。
作为由R1和邻接的羰基构成的脂质部(酰基)的具体例，可列举月桂酰基、十二烷基羰基、肉豆蔻酰基、十四烷基羰基、棕榈酰基、十七烷酰基、油酰基、反油酰基、亚油酰基、硬脂酰基、11-十八碳烯酰基、十八烷基羰基、花生酰基、二十烷基羰基、山萮酰基、芥酰基(エルカノイル基)、二十二烷基羰基、二十四烷酰基、和神经酰基等，作为特别优选的脂质部，可列举月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、十七烷酰基、硬脂酰基、油酰基、反油酰基和山萮酰基。
在上述式(1)中，肽部中包含的R2表示可以具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基。
上述可以具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基是指主链的碳原子数为1～4，并且可以具有碳原子数1或2的支链的烷基，作为其具体例，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等。
上述R2优选为氢原子、或可以具有碳原子数1的支链的碳原子数1～3的烷基，更优选为氢原子。
可以具有碳原子数1的支链的碳原子数1～3的烷基是指主链的碳原子数为1～3，并且可以具有碳原子数1的支链的烷基，作为其具体例，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基或仲丁基等，优选为甲基、异丙基、异丁基或仲丁基。
在上述式(1)中，R3表示-(CH2)n-X基。
在上述-(CH2)n-X基中，n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基、或可以具有1～3个氮原子的5元环或6元环或者由5元环和6元环构成的稠合杂环。
在上述-(CH2)n-X基中，X优选为氨基、胍基、-CONH2基、吡咯基、咪唑基、吡唑基或吲哚基，更优选为咪唑基。此外，在上述-(CH2)n-X基中，n优选为1或2，更优选为1。
因此，上述-(CH2)n-基优选表示氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丁基、2-胍基乙基、3-胍基丁基、吡咯甲基、咪唑甲基、吡唑甲基、或3-吲哚甲基，更优选表示4-氨基丁基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-胍基丁基、咪唑甲基或3-吲哚甲基，进一步优选为咪唑甲基。
在上述式(1)所示的化合物中，作为特别适合作为低分子胶凝剂的脂质肽，是以下的由脂质部和肽部(氨基酸组装部)形成的化合物。另外，作为氨基酸的简称，表示为丙氨酸(Ala)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、色氨酸(Trp)、缬氨酸(Val)。月桂酰-Gly-His、月桂酰-Gly-Gln、月桂酰-Gly-Asn、月桂酰-Gly-Trp、月桂酰-Gly-Lys、月桂酰-Ala-His、月桂酰-Ala-Gln、月桂酰-Ala-Asn、月桂酰-Ala-Trp、月桂酰-Ala-Lys；肉豆蔻酰-Gly-His、肉豆蔻酰-Gly-Gln、肉豆蔻酰-Gly-Asn、肉豆蔻酰-Gly-Trp、肉豆蔻酰-Gly-Lys、肉豆蔻酰-Ala-His、肉豆蔻酰-Ala-Gln、肉豆蔻酰-Ala-Asn、肉豆蔻酰-Ala-Trp、肉豆蔻酰-Ala-Lys；棕榈酰-Gly-His、棕榈酰-Gly-Gln、棕榈酰-Gly-Asn、棕榈酰-Gly-Trp、棕榈酰-Gly-Lys、棕榈酰-Ala-His、棕榈酰-Ala-Gln、棕榈酰-Ala-Asn、棕榈酰-Ala-Trp、棕榈酰-Ala-Lys；硬脂酰-Gly-His、硬脂酰-Gly-Gln、硬脂酰-Gly-Asn、硬脂酰-Gly-Trp、硬脂酰-Gly-Lys、硬脂酰-Ala-His、硬脂酰-Ala-Gln、硬脂酰-Ala-Asn、硬脂酰-Ala-Trp、硬脂酰-Ala-Lys。
作为最优选的化合物，可列举月桂酰-Gly-His、月桂酰-Ala-His；肉豆蔻酰-Gly-His、肉豆蔻酰-Ala-His；棕榈酰-Gly-His、棕榈酰-Ala-His；硬脂酰-Gly-His、硬脂酰-Ala-His。
此外，作为上述具有疏水性部位和亲水性部位的其它低分子化合物的例，可列举例如下述式(2)所示的脂质肽。
在上述式(2)中，R4表示碳原子数9～23的脂肪族基，作为优选的具体例，可列举与前述的R1中定义的基团相同的基团。
R5～R8表示氢原子、或可以具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基、或-(CH2)n-X基，且R5～R8中的至少一个以上表示-(CH2)n-X基。n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基、或可以具有1～3个氮原子的5元环或6元环或者由5元环和6元环构成的稠合杂环。这里，作为R5～R8优选的具体例，可列举与前述的R2或R3中定义的基团相同的基团。
在上述式(2)所示的化合物中，作为特别最适合作为低分子胶凝剂的脂质肽，可列举月桂酰-Gly-Gly-Gly-His、肉豆蔻酰-Gly-Gly-Gly-His、棕榈酰-Gly-Gly-Gly-His、棕榈酰-Gly-Gly-His-Gly、棕榈酰-Gly-His-Gly-Gly、棕榈酰-His-Gly-Gly-Gly、硬脂酰-Gly-Gly-Gly-His等。
本发明的喷射用基材中使用的被凝胶化了的水性介质含有上述低分子胶凝剂和水性介质(溶剂)而形成。
作为上述溶剂，只要是不阻碍低分子胶凝剂的纤维化、水凝胶化的溶剂即可，没有特别地限制，可以优选使用水、醇、水和醇的混合溶剂、水和水溶性有机溶剂的混合溶剂。更优选水、或水和醇的混合溶剂，进一步优选为水。
上述醇优选为在水中自由地溶解的水溶性醇，更优选为碳原子数1～6的醇，进一步优选为甲醇、乙醇、2-丙醇、异丁醇、丙二醇、1，3-丁二醇、甘油，进一步特别优选为乙醇、2-丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇、甘油或聚乙二醇。
上述水溶性有机溶剂是指除了醇以外的有机溶剂，并且在水中以任意比例溶解的有机溶剂。作为所用的水溶性有机溶剂的例子，可列举丙酮或二烷等。
上述被凝胶化了的水性介质可以含有酸和/或盐。可以在水凝胶形成过程的任何阶段添加这样的酸和盐，优选在添加水凝胶化剂之前，添加到溶剂中制成溶液。
可以添加多种酸和盐，而且可以将酸和盐混合添加，酸或盐优选为1～3种。通过添加2种盐、或1～2种酸和1～2种盐，期望溶液具有缓冲能力。
上述酸为无机酸或有机酸。作为优选的无机酸，可列举碳酸、硫酸、或磷酸。更优选为磷酸，进一步优选为磷酸。另外，作为优选的有机酸的例子，可列举乙酸、柠檬酸、琥珀酸、或乳酸。更优选为乳酸。
上述盐为无机盐或有机盐。作为优选的无机盐的例子，可列举无机乳酸盐、无机碳酸盐、无机硫酸盐或无机磷酸盐。更优选为乳酸钾、乳酸钠、碳酸钙、碳酸钠、碳酸钾、硫酸钠、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠，进一步优选为乳酸钾、乳酸钠、碳酸钙、硫酸镁、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。另外，作为优选的有机盐的例子，可列举有机胺的盐酸盐或有机胺乙酸盐。更优选为乙二胺盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐。
在本发明的喷射用基材中，被凝胶化了的水性介质中的上述低分子胶凝剂的浓度为0.0001～20％(w/v)，优选为0.05～10(w/v)，更优选为0.1～5％(w/v)。
此外，作为本发明的喷射用基材中可以含有的生理活性物质，可列举茚甲新(indomethacin)等抗炎症或免疫剂、苄烷铵(benzalkonium)等抗菌或杀菌剂、EGF(上皮细胞生长因子，epidermal growth factor，エピダ一マル·グロ一ス·フアクタ一)、FGF(成纤维细胞生长因子，fibroblastgrowth factor，フアイブロブラスト·グロ一ス·フアクタ一)、胶原、透明质酸等防老剂。
此外，作为功能性物质，可列举薄荷醇、樟脑、迷迭香等香料或清凉剂、亮蓝(Brilliant Blue)、荧光素、胡萝卜素、核黄素、膨润土、二氧化硅、氧化钛、滑石、碳酸钾等色素或染料或着色剂或颜料、抗坏血酸等维生素类、生育酚等美白剂、氨基酸、尿素、神经酰胺等保湿因子等。
本发明还涉及溶胶、以及含有该溶胶的喷射用基材，所述溶胶是使通过介质中的低分子胶凝剂而被凝胶化了的水性介质例如机械崩解而得的溶胶，该低分子胶凝剂包含选自具有通过自组装而使水性介质凝胶化的能力的低分子化合物中的1种或2种以上化合物。
通过使含有上述低分子胶凝剂、优选为包含选自上述式(1)或式(2)所示的低分子化合物(脂质肽)中的1种或2种以上化合物的低分子胶凝剂、和上述水性介质(溶剂)而形成的被凝胶化了的水性介质优选进行机械崩解来获得上述溶胶。
[凝胶形成机制]
如果将本发明的喷射用基材中使用的低分子胶凝剂，特别是上述式(1)(或式(2))所示的低分子化合物(脂质肽)添加至水溶液或醇溶液系中，则式(1)中的肽部通过氢键而形成分子间非共价键，另一方面，式(1)中的脂质部以疏水性填充(packing)的方式进行自组装(或者也称为自组织化)，形成纤维。纤维的形状没有限定，可列举筒状或板状的形状。
作为参考，图1显示脂质肽的自组装和凝胶化的示意图的一例(其中，在本发明的喷射用基材中，所有的脂质肽不限于形成图1中显示的自组装和凝胶化的形态)。该脂质肽分子(a)以作为疏水性部位的脂质部为中心进行组装(b)，通过自组装而形成纤维(c)。
在纤维形成时，既可以使用1种上述低分子水凝胶化剂，也可以将2种以上组合使用。优选使用1种或2种，进一步优选使用1种。其中在使用2种的情况下，可以期望获得与使用1种时不同的性质。
在本明的喷射用基材中使用的低分子胶凝剂也可以通过混合表面活性剂或油而自组装，从而形成纤维。作为这样的表面活性剂，可列举阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或阳离子表面活性剂。此外，作为油，可列举矿物油、角鲨烷、橄榄油等。
如果在水溶液或醇水溶液等中形成上述纤维，则该纤维形成三维交联网状结构(例如参照图1中的(d))，进而，通过在纤维表面的亲水性部分(肽部)与水性溶剂之间形成非共价键而溶胀，从而水溶系或醇水溶液整体凝胶化，水性介质被凝胶化。
如上所述，关于本发明的喷射用基材中使用的低分子胶凝剂，在被凝胶化了的水性介质中当然为溶胶状态，或即使为不满足凝胶化的添加量，也可以在水性介质中形成自组装体，在喷射后也维持自组装体。
因此，如果使用本发明的喷射用基材，则可以在不会较大偏离目标物而飞散的情况下喷射，并可以将目标物表面均匀地被覆，可以不从被覆粘结面发生液体流挂地进行喷射。
此外，通过使用由脂肪酸、氨基酸等源自天然的原料构成的低分子胶凝剂，从而在皮肤面等的被覆时可以放心、安全地使用。
因此，本发明的喷射用基材可以广泛地用于具有患部或损伤部位识别能力的创伤被覆剂、粘连防止膜、药物快速递送系统、护肤制品、护发制品、外用药品、芳香剂、除臭剂、防虫剂、杀虫剂、农药喷射用基材、洗涤剂、涂料、防静电用涂层、防腐剂、用于形成皮膜、薄膜的基材等。
实施例
以下，列举实施例和比较例，对本发明进行更具体地说明，但本发明不限定于下述实施例。
另外，以下的实施例中使用的缩写的意思如下。
Gly：甘氨酸
His：组氨酸
HBTU：2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲-六氟磷酸盐(渡边化学工业(株))
HOBt：1-羟基-苯并三唑((株)ペプチド研究所)
DMF：二甲基甲酰胺
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
DIPEA：N，N-二异丙基乙基胺(东京化成工业(株))
TFA：三氟乙酸(渡边化学工业(株))
TIS：三异丙基硅烷(渡边化学工业(株))
DMSO：二甲亚砜
WSCD：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
此外，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“tBu”表示叔丁基，“Ac”表示乙酰基，“Trt”表示三苯甲基(保护基)。
[脂质肽的合成]
根据以下所示的Fmoc固相肽合成法的步骤，合成脂质肽。树脂主要使用氨基酸-Barlos树脂。合成规模以0.3mmol进行。
[合成例1：N-棕榈酰-Gly-His三氟乙酸(TFA)盐的固相合成]
在肽合成装置中安装称取了H-His(Trt)-Trt(2-Cl)树脂(渡边化学工业(株))163mg(0.125mmol，0.77mmol/g)的反应容器，使Fmoc-Gly-OH(渡边化学工业(株))149mg(4eq)通过Fmoc法缩合，获得H-Gly-His(Trt)-Trt(2-Cl)树脂。
将所得的肽树脂以湿润的状态转移至手动反应装置中，添加棕榈酸(Aldrich公司制)160mg(5eq)、HOBt 85mg(5eq)、HBTU 235mg(5eq)、DMF1ml、NMP 2ml并搅拌，进一步添加DIPEA 0.22ml。搅拌1小时后，取样少量的树脂，确认反应结束。过滤反应液，然后将树脂用NMP、甲醇依次洗涤，在减压下干燥，获得N-棕榈酰-Gly-His(Trt)-Trt(2-Cl)树脂187mg。
将干燥树脂的总量用TFA-TIS-水(95∶2.5∶2.5)1.8ml处理，将所得的37mg的粗肽通过使用ODS柱的分离HPLC装置进行纯化。收集目标纯度的洗脱分级液，蒸馏除去乙腈，通过冷冻干燥，获得N-棕榈酰-Gly-His(TFA盐)32mg。
·1H NMR(300MHz DMSO-d6δppm)：8.93(1H，s)，8.22(1H，d，J＝8.4Hz)，8.05(1H，t，J＝6.3Hz)，7.35(1H，s)，4.54(1H，m)，3.65(2H，d＝5.7Hz)，3.14(1H，m)，2.99(1H，m)，2.10(2H，t，J＝7.5Hz)，1.47(2H，m)，1.23(24H，s)，0.85(3H，t，J＝6.6Hz).·MS(EI)m/z：451.4(M++1)
·HPLC纯化条件：
柱：YMC-Pack ODS-A(250×20mm I.D.)
流速：10ml/分钟
洗脱：MeCN/0.1％TFAaq.
＝45/55-(80分钟，线性梯度)-65/35
检测波长：220nm
温度：室温
[合成例2：N-棕榈酰-Gly-His TFA盐的液相合成]
<N-棕榈酰-Gly-OtBu的合成>
通过将Gly-tBu·HCl(8.82g，52.6mmol)、棕榈酰氯(15.2ml，50.1mmol)溶解在氯仿200ml中，在冰冷却下搅拌时滴加三乙胺(14.6ml，105mmol)10分钟，然后逐渐地回到室温并搅拌15小时。添加水进行分液，然后将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，然后将残渣用己烷洗涤，过滤，从而获得作为无色固体的目标化合物17.4g(94％)。
·1H-NMR(300MHz DMSO-d6 δppm)：8.09(1H，t，J＝6.3Hz)，3.67(2H，d，J＝6.3Hz)，2.09(2H，t，J＝7.8Hz)，1.48(2H，m)，1.39(9H，s)，1.23(24H，brs)，0.85(3H，t，J＝6.9Hz).
·MS(EI)m/z：314.3(M+-Boc+H)
<N-棕榈酰-Gly的合成>
通过在N-棕榈酰-Gly-OtBu(17.4g，47.1mmol)中添加4MHCl/AcOEt(118ml，0.471mmol)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩，然后将残渣用己烷洗涤，过滤，从而获得作为无色粉末的目标化合物11.4g(77％)。
·1H-NMR(300MHz DMSO-d6 δppm)：12.43(1H，brs)，8.07(1H，t，J＝6.0Hz)，3.70(2H，d，J＝5.7Hz)，2.09(2H，t，J＝7.8Hz)，1.47(2H，m)，1.23(24H，brs)，0.85(3H，t，J＝6.9Hz).
<N-棕榈酰-Gly-His(Trt)-OtBu的合成>
在N-棕榈酰-Gly(10.0g，31.9mmol)中添加His(Trt)-OtBu(15.0g，33.1mmol)、HOBt·H2O(5.13g，33.5mmol)，在冰冷却下搅拌，进一步添加WSCD·HCl(6.42g，33.5mmol)，在冰冷却下搅拌30分钟，再在室温下搅拌18小时。添加水(500ml)、乙酸乙酯(400ml)进行分液，将水层用乙酸乙酯(200ml)萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水、10％柠檬酸水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，获得作为淡黄色油状物质的目标化合物28.1g(118％)。
·1H-NMR(300MHz DMSO-d6 δppm)：7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.35-7.29(10H，m)，7.13-7.07(6H，m)，6.64-6.58(2H，m)，4.67(1H，m)，3.98(2H，m)，2.98(2H，m)，2.22(2H，m)，1.61(2H，m)，1.34(9H，s)，1.25(24H，brs)，0.87(3H，t，J＝6.6Hz).
<N-棕榈酰-Gly-His TFA盐的合成>
将N-棕榈酰-Gly-His(Trt)-OtBu(23.0g，30.8mmol)在冰冷却下添加TFA(206ml)-TIS(10.8ml)-H2O(10.8ml)混合物，在室温下搅拌1小时。减压浓缩，然后用二异丙醚，接着用乙醚洗涤，然后用膜滤器滤取。将其用TFA(35ml)-乙醚(800ml)再沉淀，在减压下干燥，获得目标化合物16.2g(93％)。
·1H-NMR(300MHz DMSO-d6δppm)：8.96(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8.4Hz)，8.04(1H，t，J＝6.0Hz)，7.36(1H，s，)，4.57-4.50(1H，m)，3.65(2H，d＝6，3Hz)，3.14(1H，m)，2.99(1H，m)，2.10(2H，t，J＝7.5Hz)，1.47(2H，m)，1.23(24H，s)，0.85(3H，t，J＝6.6Hz).
·MS(EI)m/z：451.4(M++1)
[合成例3：N-棕榈酰-Gly-His TFA盐的无保护合成法]
<N-棕榈酰氧基-琥珀酰亚胺的合成>
在棕榈酰氯(165ml，0.544mol)的氯仿1L溶液中，在冰冷却搅拌下，每次少量分次添加N-羟基琥珀酰亚胺(69.8g，0.598mol)，然后滴加三乙胺(83.1ml，0.598mol)30分钟，然后在冰冷却下搅拌30分钟，逐渐地回到室温并搅拌7小时。用水(500ml×3)洗涤，然后用硫酸镁干燥，然后减压浓缩，获得无色固体260.3g(quant)。
·1H-NMR(300MHz DMSO-d6 δppm)：2.80(4H，s)，2.65(2H，t，J＝7.2Hz)，1.61(2H，quintet，J＝7.2Hz)，1.24(24H，s)，0.85(3H，t，J＝6.3Hz).
<N-棕榈酰-Gly的合成>
使上述合成的N-棕榈酰氧基-琥珀酰亚胺的总量(260.3g)悬浮于DMF750ml中，在冰冷却搅拌下，滴加在水250ml中溶解有Gly(56.3g，0.750mol)和三乙胺(83.2ml，0.598mol)的溶液，再在冰冷却下搅拌30分钟，然后逐渐地回到室温并搅拌15小时。在冰冷却下搅拌将6N盐酸100ml溶解在水1L中而调制的pH3的水溶液，向其中滴加前述包含N-棕榈酰氧基-琥珀酰亚胺的反应溶液，滤取由此析出的固体。将其用水2L洗涤，接着用己烷1L洗涤，然后回收，获得目标化合物114g(67％)。
·1H-NMR(300MHz DMSO-d6 δppm)：8.10(1H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，d，J＝6Hz)，2.10(2H，t，J＝7.2Hz)，1.48(2H，m)，1.23(24H，s)，0.85(3H，t，J＝6.3Hz).
<N-棕榈酰氧基-甘氨酰氧基琥珀酰亚胺的合成>
使上述合成的N-棕榈酰-Gly 114g(0.364mol)、N-羟基琥珀酰亚胺(44.0g，0.382mol)悬浮在DMF 620ml中，在冰冷却下搅拌，向其中添加WSCD的盐酸盐(73.2g，0.382mol)，在冰冷却下搅拌30分钟，再在室温下搅拌20小时。添加冰水1.5L，滤取不溶物质，用5L的水洗涤，再用1.5L的乙醚洗涤，然后在减压下干燥所得的固体物质，定量地获得无色固体198g。
·1H-NMR(300MHz DMSO-d6 δppm)：8.46(1H，t，J＝5.7Hz)，4.22(2H，d，J＝5.7Hz)，2.89(4H，s)，2.13(2H，t，J＝7.2Hz)，1.49(2H，m)，1.23(24H，s)，0.85(3H，t，J＝6.3Hz).
<N-棕榈酰-Gly-HisTFA盐的合成>
使上述合成的N-棕榈酰氧基-甘氨酰氧基琥珀酰亚胺总量198g悬浮在DMF中，在冰冷却搅拌下，添加在水350ml中悬浮有L-组氨酸113g(0.728mol)和三乙胺55.6ml(0.400mol)的溶液。然后，在冰冷却下搅拌30分钟，然后升温至室温，再搅拌17小时。直接滤取析出的固体，获得固体。将该固体添加至混合有三氟乙酸120ml和冰水1.5L的溶液中并搅拌，然后滤取不溶物质，将所得的固体倒入瓶(jug)中，用2L水进行洗涤三次，然后在减压下干燥。将所得的干燥固体溶解在三氟乙酸400ml中，用膜滤器滤去少量的不溶物质，然后将滤液减压浓缩至约半量，然后用乙醚洗涤，使固体在减压下干燥。将该固体水洗涤适当次数，将所得的固体在减压下干燥，获得无色固体112g(54％)。
[合成例4：N-棕榈酰-Gly-His(游离体)的合成]
在作为实施例3的合成中间体的N-棕榈酰氧基-甘氨酰氧基琥珀酰亚胺2.0g(4.86mmol)中添加DMF 175mL，通过冰浴进行冷却。然后，添加水45mL、三乙胺0.74mL(5.46mmol，1.1eq)、H-L-His-OH 1.50g(9.72mmol，2.0eq)，进行反应30分钟。然后，自然升温至室温，在室温下进行反应23.5小时。
反应结束后，将反应溶液(凝胶状)离心分离(4℃，10,000rpm，15分钟)，进行冷冻干燥(7小时×2)。将除去了上清液的凝胶状的生成物溶解于甲醇350mL中，过滤不溶物质，减压浓缩滤液，制成(A)液。
另一方面，将离心分离后的上清液(DMF/水层)在冷藏库中冷却15小时，离心分离(4℃，10,000rpm，25分钟)，然后除去上清液，进行冷冻干燥(7小时×3)。然后，溶解在甲醇250mL中，过滤不溶物质，制成(B)液。
在(A)液中添加(B)液，减压浓缩，用氯仿150mL、水150mL洗涤，获得白色固体698.3mg(32％)。
·1H-NMR(300MHz DMSO-d6 δppm)：8.12(1H，d，J＝7.8Hz)，8.06(1H，t，J＝5.7Hz)，7.56(1H，s)，6.81(1H，s)，4.38(1H，q，J＝7.8Hz)，3.69(2H，dd，J＝5.7Hz和J＝10.2Hz)，2.89(2H，m)，2.20(2H，t，J＝6.9Hz)，1.48(2H，m)，1.23(24H，s)，0.85(3H，t，J＝7.2Hz)
·MS(EI)m/z：451.43(M++1，bp)
[合成例5：通过N-棕榈酰-Gly-His TFA盐的中和进行的游离体合成]
在样品瓶中量取N-棕榈酰-Gly-His的三氟乙酸盐500mg，向其中加入milli-Q水10ml，然后加入0.05M的氢氧化钠水溶液17.7ml并混合。将其浸入90℃的热水浴中，轻微振荡使其完全地溶解，自然冷却，然后冷冻干燥而得到固体，将获得的固体用水洗涤适当次数，然后在减压下进行干燥，定量地获得中和体399g。
[实施例1：1％(w/v)磷酸缓冲液(1)]
将由上述合成例2获得的N-棕榈酰-Gly-His TFA盐(250.1mg)加入螺口管((株)マルエム，No.7)中，以1％(w/v)(w是指质量(g)，v是指体积(mL))浓度添加磷酸缓冲液(和光纯药工业(株)制磷酸盐缓冲剂粉末，1/15mol/L，pH＝7.4，组成：Na2HPO47.6g，KH2PO41.8g/L)，用干式恒温器(Dry-bathIncubator)(First Gene社制)加热(100℃，10分钟)，将所得的溶解液转移至喷射瓶(spray vial)((株)マルエム，No.3L)中，自然冷却至室温。
确认自然冷却后，溶液的流动性消失，即使倒置样品管(喷射瓶)，溶液也不流下的状态，由此判定为已凝胶化。
[实施例2]
采用微管型混合器(Micro Tube Mixer)((株)日伸理化制)使由实施例1获得的凝胶以2,600rpm振动10分钟，获得溶胶(使凝胶机械崩解而成为溶胶)。
[实施例3：0.5％(w/v)超纯水(1)]
将由上述合成例2获得的N-棕榈酰-Gly-His TFA盐(232.3mg)加入螺口管((株)マルエム，No.7)中，以0.5％(w/v)浓度添加超纯水(栗田工业(株)制)，用干式恒温器(First Gene社制)加热(100℃，10分钟)，将所得的溶解液转移至喷射瓶((株)マルエム，No.3L)中，自然冷却至室温。
确认自然冷却后，溶液的流动性消失，即使倒置样品管，溶液也不流下的状态，由此判定为已凝胶化。
[实施例4]
采用微管型混合器((株)日伸理化制)使由实施例3获得的凝胶以2,600rpm振动10分钟，获得溶胶(使凝胶机械崩解而成为溶胶)。
[实施例5：3％(w/v)乙醇水溶液(70％(v/v))]
将由上述合成例2获得的N-棕榈酰-Gly-His TFA盐(300.0mg)加入喷射瓶((株)マルエム，No.3L)中，以3％(w/v)浓度添加70％(v/v)乙醇(EtOH)水溶液，声波振荡((株)井内盛荣堂(现·アズワン(株))制38kHz，200w)1小时，然后室温静置1晚。
确认溶液的流动性消失，即使倒置样品管，溶液也不流下的状态，由此判定为已凝胶化。
[实施例6]
采用微管型混合器((株)日伸理化制)使由实施例5获得的凝胶以2,600rpm振动10分钟，获得溶胶(使凝胶机械崩解而成为溶胶)。
[实施例7：0.1％(w/v)甘油水溶液(70％(w/w))]
将由上述合成例4获得的N-棕榈酰-Gly-His游离体(10.0mg)加入螺口管((株)マルエム，No.7)中，以0.1％(w/v)浓度添加70％(w/w)甘油水溶液，用干式恒温器(First Gene社制)加热(95℃，30分钟)，将所得的溶解液转移至喷射瓶((株)マルエム，No.3L)中，自然冷却至室温。
确认自然冷却后，溶液的流动性消失，即使倒置样品管，溶液也不流下的状态，由此判定为已凝胶化。
[实施例8：0.1％(w/v)甘油水溶液(50％(w/w))]
将由上述合成例4获得的N-棕榈酰-Gly-His游离体(20.0mg)加入螺口管((株)マルエム，No.7)中，以0.1％(w/v)浓度添加50％(w/w)甘油水溶液，用干式恒温器(First Gene社制)加热(95℃，30分钟)，将所得的溶解液转移至喷射瓶((株)マルエム，No.3L)中，自然冷却至室温。
确认自然冷却后，溶液的流动性消失，即使倒置样品管，溶液也不流下的状态，由此判定为已凝胶化。
[实施例9：0.25％(w/v)丙二醇水溶液(70％(w/w))]
将由上述合成例4获得的N-棕榈酰-Gly-His游离体(19.9mg)加入螺口管((株)マルエム，No.7)中，以0.25％(w/v)浓度添加70％(w/w)丙二醇水溶液，用干式恒温器(First Gene社制)加热(75℃，10分钟)，将所得的溶解液转移至喷射瓶((株)マルエム，No.3L)中，自然冷却至室温。
确认自然冷却后，溶液的流动性消失，即使倒置样品管，溶液也不流下的状态，由此判定为已凝胶化。
[实施例10：2％(w/v)1，3-丁二醇水溶液(70％(w/w))]
将由上述合成例4获得的N-棕榈酰-Gly-His游离体(15.0mg)加入螺口管((株)マルエム，No.7)中，以2％(w/v)浓度添加70％(w/w)1，3-丁二醇水溶液，用干式恒温器(First Gene社制)加热(95℃，30分钟)，将所得的溶解液转移至喷射瓶((株)マルエム，No.3L)中，自然冷却至室温。
确认自然冷却后，溶液的流动性消失，即使倒置样品管，溶液也不流下的状态，由此判定为已凝胶化。
[实施例11：0.5％(w/v)乙醇水溶液(50％(w/w))]
将由上述合成例4获得的N-棕榈酰-Gly-His游离体(50.2mg)加入螺口管((株)マルエム，No.7)中，以0.5％(w/v)浓度添加50％(w/w)乙醇水溶液，用干式恒温器(First Gene社制)加热(100℃，3分钟)，将所得的溶解液转移至喷射瓶((株)マルエム，No.3L)中，自然冷却至室温。
确认自然冷却后，溶液的流动性消失，即使倒置样品管，溶液也不流下的状态，由此判定为已凝胶化。
[实施例12：2％(w/v)乙醇水溶液(50％(w/w))]
将由上述合成例4获得的N-棕榈酰-Gly-His游离体(200mg)加入螺口管((株)マルエム，No.7)中，以2％(w/v)浓度添加50％(w/w)乙醇水溶液，用干式恒温器(First Gene社制)加热(100℃，3分钟)，将所得的溶解液转移至喷射瓶((株)マルエム，No.3L)中，自然冷却至室温。
确认自然冷却后，溶液的流动性消失，即使倒置样品管，溶液也不流下的状态，由此判定为已凝胶化。
[实施例13：1％(w/v)超纯水(2)]
将由上述合成例4获得的N-棕榈酰-Gly-His游离体(50.0mg)加入螺口管((株)マルエム，No.7)中，以1％(w/v)浓度添加超纯水(栗田工业(株)制)，用干式恒温器(First Gene社制)加热(110℃，10分钟)，将所得的溶解液转移至喷射瓶((株)マルエム，No.3L)中，自然冷却至室温。
确认自然冷却后，溶液的流动性消失，即使倒置样品管，溶液也不流下的状态，由此判定为已凝胶化。
[实施例14：2％(w/v)超纯水(3)]
将由上述合成例4获得的N-棕榈酰-Gly-His游离体(100mg)加入螺口管((株)マルエム，No.7)中，以2％(w/v)浓度添加超纯水(栗田工业(株)制)，用干式恒温器(First Gene社制)加热(110℃，10分钟)，将所得的溶解液转移至喷射瓶((株)マルエム，No.3L)中，自然冷却至室温。
确认自然冷却后，溶液的流动性消失，即使倒置样品管，溶液也不流下的状态，由此判定为已凝胶化。
[实施例15：1％(w/v)磷酸缓冲液(2)]
将由上述合成例4获得的N-棕榈酰-Gly-His游离体(50.4mg)加入螺口管((株)マルエム，No.7)中，以1％(w/v)浓度添加磷酸缓冲液(和光纯药工业(株)制磷酸盐缓冲剂粉末，1/15mol/L，pH＝7.4，组成：Na2HPO47.6g，KH2PO41.8g/L)，用干式恒温器(First Gene社制)加热(100℃，5分钟)，将所得的溶解液转移至喷射瓶((株)マルエム，No.3L)中，自然冷却至室温。
确认自然冷却后，溶液的流动性消失，即使倒置样品管，溶液也不流下的状态，由此判定为已凝胶化。
[实施例16：0.25％(w/v)丙二醇水溶液(65％(w/w))(添加乳酸、乳酸钾)]
将由上述合成例4获得的N-棕榈酰-Gly-His游离体(25mg)加入螺口管((株)マルエム，No.7)中，以0.25％(w/v)浓度加入65％(w/w)丙二醇水溶液，然后相对于溶解液总体，以5％(w/w)浓度添加乳酸钾∶乳酸(95∶5(重量比))，用干式恒温器(First Gene社制)在75℃加热10分钟，将所得的溶解液转移至喷射瓶((株)マルエム，No.3L)中，自然冷却至室温。
确认自然冷却后，溶液的流动性消失，即使倒置样品管，溶液也不流下的状态，由此判定为已凝胶化。
[实施例17：0.2％(w/v)丙二醇水溶液(65％(w/w))(添加乳酸、乳酸钾)]
将由上述合成例4获得的N-棕榈酰-Gly-His游离体(80mg)加入螺口管((株)マルエム，No.7)中，以0.2％(w/v)浓度加入65％(w/w)丙二醇水溶液，然后相对于溶解液总体，以5％(w/w)浓度添加乳酸钾∶乳酸(95∶5(重量比))，用干式恒温器(First Gene社制)在93℃加热5分钟，将所得的溶解液转移至喷射瓶((株)マルエム，No.3L)中，自然冷却至室温。
确认自然冷却后，溶液的流动性消失，即使倒置样品管，溶液也不流下的状态，由此判定为已凝胶化。
[实施例18：0.3％(w/w)N-棕榈酰-Gly-Gly-Gly-His TFA盐(超纯水)]
参考国际公开第2009/005151号小册子所记载的方法，合成N-棕榈酰-Gly-Gly-Gly-His TFA盐。
将所得的N-棕榈酰-Gly-Gly-Gly-His TFA盐(81.6mg)加入螺口管((株)マルエムNo.7)中，以0.3％(w/v)浓度添加超纯水(栗田工业(株)制)，用干式恒温器(First Gene社制)加热(100℃，10分钟)，将所得的溶解液转移至喷射瓶((株)マルエム，No.3L)中，冷却至室温。
确认自然冷却后，溶液的流动性消失，即使倒置样品管，溶液也不流下的状态，由此判定为已凝胶化。
[实施例19：0.3％(w/w)N-棕榈酰-Gly-Gly-Gly-His TFA盐(磷酸缓冲液)]
将参考上述的国际公开第2009/005151号小册子所记载的方法而合成的N-棕榈酰-Gly-Gly-Gly-His TFA盐(81.6mg)加入螺口管((株)マルエムNo.7)中，以0.3％(w/v)的浓度添加磷酸缓冲液(和光纯药工业(株)制磷酸盐缓冲剂粉末，1/15mol/L，pH＝7.4，组成：Na2HPO47.6g，KH2PO41.8g/L)，用干式恒温器(First Gene社制)加热(100℃，10分钟)，将所得的溶解液转移至喷射瓶((株)マルエム，No.3L)中，冷却至室温。
确认自然冷却后，溶液的流动性消失，即使倒置样品管，溶液也不流下的状态，由此判定为已凝胶化。
[比较例1：1.5％(w/v)微晶纤维素(cellulose gel)]
在作为透明微晶纤维素的セロデイ一ヌ4M(微晶纤维素4重量％，第一工业制药(株)制)100g中添加166g日本药典水，制成1.5％(w/v)的纤维素水分散体，使用搅拌装置T.K.Mixing Analyzer MA2500(プライミクス(株))以5,000rpm搅拌240分钟，室温静置。
确认溶液的流动性消失，即使倒置样品管，溶液也不流下的状态，由此判定为已凝胶化。
[比较例2：2％(w/v)羧基乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)]
在作为羧基乙烯基聚合物的Carbopol 940((株)アイ·テイ一·才一制)0.252g中以2％(w/v)浓度添加日本药典水，然后在水浴中加热直至溶解，室温静置，使其凝胶化，确认了凝胶化。
[比较例3：0.15％(w/v)羧基乙烯基聚合物]
在作为羧基乙烯基聚合物的Carbopol 940((株)アイ·テイ一·才一制)0.252g中以2％(w/v)浓度添加日本药典水，然后在水浴中加热直至溶解，添加6N NaOH 15μl，室温静置，使其凝胶化，确认了凝胶化。
[比较例4：1.5％(w/v)黄原酸胶]
在黄原酸胶(东京化成工业(株)制)0.725g中以1.5％(w/v)浓度添加日本药典水，然后在水浴中加热直至溶解，室温静置，使其凝胶化，确认了凝胶化。
[比较例5：1％(w/v)琼脂]
在琼脂((株)朝日制)1.0g中以1％(w/v)浓度添加日本药典水，然后在水浴中加热直至溶解，室温静置，使其凝胶化，确认了凝胶化。
[比较例6：70％(w/w)甘油]
在甘油(纯正化学(株)制)3.0g中以70％(w/w)浓度添加超纯水(栗田工业(株)制)，混合。
[喷涂性的评价(1)：实施例20～27、比较例7～11]
使用由上述实施例1～6以及实施例18和19、比较例1～5获得的凝胶或溶胶进行喷涂。
将加入了上述凝胶或溶胶的喷射瓶((株)マルエム，No.3L)朝向放置于距离该喷射瓶的喷嘴顶端5cm的距离的玻璃板(5cm×5cm)的中心，连续进行3次喷射(图1)。观察30秒，然后测量玻璃上的喷射物的长径、短径和液体流挂的长度，由长径+短径计算平均直径，作为喷涂性的指标。结果示于表1。
表1喷涂评价(1)
※1 实施例20～25中使用的N-棕榈酰-Gly-His和实施例26以及27中使用的N-棕榈酰-Gly-Gly-Gly-His都是三氟乙酸盐。
※2 添加量：(w/v)
如表1所示那样，在喷射试验中，使用70％乙醇水形成的3％(w/v)浓度的N-棕榈酰-Gly-His(TFA盐)的凝胶或溶胶(实施例24、实施例25)、使用磷酸缓冲液形成的1％(w/v)浓度的N-棕榈酰-Gly-His(TFA盐)的凝胶或溶胶(实施例20、实施例21)、以及使用超纯水形成的0.5％(w/v)浓度的N-棕榈酰-Gly-His(TFA盐)的凝胶或溶胶(实施例22、实施例23)，无论是在凝胶的状态下，还是在溶胶化后的状态下，都可以无液体流挂地喷射。此外，使用超纯水(实施例26)和磷酸缓冲液(实施例27)形成的N-棕榈酰-Gly-Gly-Gly-His·TFA盐的凝胶也可以以凝胶的状态喷射。
此外，可确认喷射物的平均直径与使用微晶纤维素的比较例7同等或以上的扩展，具有同等以上的效果。
另一方面，关于使用了含有2％(w/v)浓度的羧基乙烯基聚合物的凝胶和含有0.15％(w/v)浓度的羧基乙烯基聚合物(中和体)的凝胶的喷射物(比较例8和比较例9)，虽然未见液体流挂，但喷射成棒状，喷射物的扩展小。
此外，关于使用了含有1.5％(w/v)浓度的黄原酸胶的凝胶的喷射物(比较例10)，由于喷射为棒状，因此喷射物的扩展小，也确认了液体流挂，具有1％(w/v)浓度的琼脂的凝胶(比较例11)不可能喷射。
[喷涂性的评价(2)：实施例28～38、比较例12～14]
使用通过上述实施例7～17和比较例1、3和6获得的凝胶或溶液进行喷涂。
将加入了上述凝胶或溶液的喷射瓶((株)マルエム，No.3L)朝向放置于距离该喷射瓶的喷嘴顶端3.5cm的距离的玻璃板(5cm×5cm)的中心，连续进行2次喷射(图1)。观察30秒，然后测量玻璃上的喷射物的长径、短径和液体流挂的长度，由长径+短径计算平均直径，作为喷涂性的指标。结果示于表2。
表2喷涂评价(2)
※1 实施例28～38中使用的N-棕榈酰-Gly-His都是游离体。
※2 添加量：(w/v)
※3 65％(w/w)丙二醇，水，5％(w/w(相对于溶液整体))乳酸钾∶乳酸(95∶5(重量比))
如表2所示那样，在喷射试验中，使用甘油水溶液、丙二醇水溶液、1，3-丁二醇水溶液、乙醇水溶液、超纯水、磷酸缓冲液形成的N-棕榈酰-Gly-His(游离体)的凝胶(实施例28～实施例36)可以无液体流挂地进行有扩展的喷射。此外，在丙二醇水溶液中混入有乳酸钾和乳酸的N-棕榈酰-Gly-His(游离体)的凝胶(实施例37和38)也同样地可以无液体流挂地进行有扩展的喷射。
此外，对于这些喷射物的平均直径，可确认与使用了微晶纤维素的比较例12相同那样的扩展，为几乎同等的效果。
另一方面，关于使用甘油制成的水溶液(比较例13)、以及使用了N-棕榈酰-Gly-Gly-Gly-His的凝胶(比较例14)，可见液体流挂。
[实施例39：茚甲新包合凝胶]
在玛瑙制研钵上将茚甲新液[茚甲新(东京化成工业(株)制)0.375g，1-薄荷醇(纯正化学(株)制)1.5g、50％苯扎氯铵(纯正化学(株)制)0.005ml、丙二醇(纯正化学(株)制)5ml，乙醇40ml]8ml缓慢地添加到由上述合成例3获得的N-棕榈酰-Gly-His TFA盐(300mg)中，悬浮，然后添加水(日本药典水(共荣制药(株)制))2ml，充分地混合，制成含有3％(w/v)N-棕榈酰-Gly-HisTFA盐的溶液。将该溶液转移至喷射瓶((株)マルエム，No.3L)中，室温静置1晚，使其凝胶化。另外，凝胶化的判定通过确认溶液的流动性消失，即使倒置样品管，溶液也不流下的状态来进行。
[实施例40：茚甲新包合凝胶]
在玛瑙制研钵上将茚甲新液[茚甲新(东京化成工业(株)制)0.375g，l-薄荷醇(纯正化学(株)制)1.5g、50％苯扎氯铵(纯正化学(株)制)0.005ml、丙二醇(纯正化学(株)制)5ml，乙醇40ml]7ml缓慢地添加到由上述合成例3获得的N-棕榈酰-Gly-His TFA盐(300mg)中，悬浮，然后添加水(日本药典水(共荣制药(株)制))3ml，充分地混合，制成含有3％(w/v)N-棕榈酰-Gly-His TFA盐的溶液。将该溶液转移至喷射瓶((株)マルエム，No.3L)中，室温静置1晚，使其凝胶化。另外，凝胶化的判定通过确认溶液的流动性消失，即使倒置样品管，溶液也不流下的状态来进行。
[比较例15]
在セロデイ一ヌ4M(微晶纤维素4重量％，第一工业制药(株)制)3g中添加上述茚甲新液7ml或等量的水(日本药典水(共荣制药(株)制))，进行搅拌90分钟。使用IKA ULTR TURRAX搅拌装置和ST20搅拌管以4,000rpm进行搅拌，用干式恒温器(First Gene社制)进行加热。
セロデイ一ヌ4M通过与茚甲新液混合，从而未见凝胶化。
[喷涂性的评价：实施例41和实施例42]
使用由上述实施例39和实施例40获得的凝胶进行喷涂。
将加入了上述凝胶的喷射瓶((株)マルエム，3L)朝向放置于距离该喷射瓶的喷嘴顶端5cm的距离的玻璃板(5cm×5cm)的中心，连续进行3次喷射(图1)。观察30秒，然后测量玻璃上的喷射物的长径、短径和液体流挂的长度，由长径+短径计算平均直径，作为喷涂性的指标。结果示于表3。
表3茚甲新包合凝胶的喷射评价
※1 实施例41和42中使用的N-棕榈酰-Gly-His是三氟乙酸盐。
※2 添加量：(w/v)
如表3所示那样，包合有茚甲新的3％(w/v)浓度的棕榈酰-Gly-His(游离体)的凝胶(实施例35、36)可以无液体流挂地喷射。
现有技术文献：
专利文献
专利文献1：日本特开2001-89359号公报
专利文献2：日本特开2001-72999号公报
专利文献3：日本特开2000-351726号公报
专利文献4：日本特开2000-229255号公报
专利文献5：日本特开平9-241115号公报
专利文献6：日本特开2000-51682号公报
专利文献7：国际公开第2009/005151号小册子
专利文献8：国际公开第2009/005152号小册子
非专利文献
非专利文献1：松本真治，滨地格，ド一ジンニユ一スNo.118，1-16(2006)
非专利文献2：Lara A.Estroff and Andrew D.Hamilton ChemicalReview.2004，104，1201-1217.
非专利文献3：Suzuki，Masahiro.Yumoto，Mariko.Mutsumi，Shirai.Hirofusa，Hanabusa，Kenji.Chemistry Letters，33(11)，1496-1497.
非专利文献4：Jong Hwa Jung，Georeg John，Mitsutosish Mausda，Kaname Yoshida，Seiji Shinnkai，and Toshimi Shimizu Langumir 2001，17，7229-7232
非专利文献5：I.Hamachi，S.Kiyonaka，S.Shinkai，Tetrahedron Lett.，2001，42，6141.I.Hamachi，S.Kiyonaka，S，Shinaki，Chem.Commun.，2000，1281.
非专利文献6：Masahiro Suzuki，Sanae Owa，Hirofusa Shirai andKenji Hanabusa，Tetrahedron 2007 63 7302-7308.
非专利文献7：Yoko Matsuzawa，Katsuyuki Ueki，Masaru Yoshida，Nobuyuki Tamaoki，Tohru Nakamura，Hideki Sakai，and MasahikoAbe，Adv.Funct.Mater.2007，17，1507-1514。

Claims (20)

1.一种喷射用基材，其包含通过介质中的低分子胶凝剂而被凝胶化了的水性介质，该低分子胶凝剂包含选自具有通过自组装而使水性介质凝胶化的能力的低分子化合物中的1种或2种以上化合物，
所述低分子化合物是式(1)所示的脂质肽或其可药用的盐，
式中，R1表示碳原子数9～23的脂肪族基，
R2表示氢原子、或可以具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基，
R3表示-(CH2)n-X基，
n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基、或可以具有1～3个氮原子的5元环或6元环或者由5元环和6元环构成的稠合杂环，
所述低分子化合物的分子量为1000以下，
所述被凝胶化了的水性介质中的所述低分子化合物的浓度以w/v计为0.0001～20％。
2.一种喷射用基材，其特征在于，其包含通过介质中的低分子胶凝剂而被凝胶化了的水性介质，该低分子胶凝剂包含选自具有通过自组装而使水性介质凝胶化的能力的低分子化合物中的1种或2种以上化合物，
所述低分子化合物是式(1)所示的脂质肽或其可药用的盐，
式中，R1表示碳原子数9～23的脂肪族基，
R2表示氢原子、或可以具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基，
R3表示-(CH2)n-X基，
n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基、或可以具有1～3个氮原子的5元环或6元环或者由5元环和6元环构成的稠合杂环，
还含有生理活性物质或功能性物质。
3.一种喷射用基材，其特征在于，其包含通过介质中的低分子胶凝剂而被凝胶化了的水性介质，该低分子胶凝剂包含选自具有通过自组装而使水性介质凝胶化的能力的低分子化合物中的1种或2种以上化合物，
所述低分子化合物是式(1)所示的脂质肽或其可药用的盐，
式中，R1表示碳原子数9～23的脂肪族基，
R2表示氢原子、或可以具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基，
R3表示-(CH2)n-X基，
n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基、或可以具有1～3个氮原子的5元环或6元环或者由5元环和6元环构成的稠合杂环，
所述低分子化合物的分子量为1000以下，
还含有生理活性物质或功能性物质。
4.一种薄膜的制作方法，其特征在于，通过喷射法涂布权利要求1～3的任一项所述的喷射用基材。
5.一种喷射用基材，其特征在于，含有下述溶胶，所述溶胶是使通过介质中的低分子胶凝剂而被凝胶化了的水性介质机械崩解而得的溶胶，该低分子胶凝剂包含选自具有通过自组装而使水性介质凝胶化的能力的低分子化合物中的1种或2种以上化合物，
所述低分子化合物是式(1)所示的脂质肽或其可药用的盐，
式中，R1表示碳原子数9～23的脂肪族基，
R2表示氢原子、或可以具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基，
R3表示-(CH2)n-X基，
n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基、或可以具有1～3个氮原子的5元环或6元环或者由5元环和6元环构成的稠合杂环。
6.根据权利要求5所述的喷射用基材，其特征在于，所述式(1)中，R3为-(CH2)n-X基，n为1～4的数，X为氨基、胍基、-CONH2基、或可以具有1～2个氮原子的5元环或由5元环和6元环构成的稠合杂环。
7.根据权利要求5所述的喷射用基材，其特征在于，所述式(1)中，R1为可以具有0～2个不饱和键的碳原子数11～21的直链状脂肪族基。
8.根据权利要求5所述的喷射用基材，其特征在于，所述式(1)中，R2为氢原子、或可以具有碳原子数1的支链的碳原子数1～3的烷基。
9.根据权利要求6所述的喷射用基材，其特征在于，所述式(1)中，n为1～4的数，并且X为氨基、胍基或-CONH2基，或n为1，并且X为吡咯基、咪唑基、吡唑基或吲哚基。
10.一种喷射基材，其特征在于，含有下述溶胶，所述溶胶含有式(1)所示的化合物和水性介质，
式中，R1表示碳原子数9～23的脂肪族基，
R2表示氢原子、或可以具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基，
R3表示-(CH2)n-X基，
n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基、或可以具有1～3个氮原子的5元环或6元环或者由5元环和6元环构成的稠合杂环。
11.一种组合物用作喷射用基材的用途，所述组合物包含通过介质中的低分子胶凝剂而被凝胶化了的水性介质，该低分子胶凝剂包含选自具有通过自组装而使水性介质凝胶化的能力的低分子化合物中的1种或2种以上化合物，
所述低分子化合物是式(1)所示的脂质肽或其可药用的盐，
式中，R1表示碳原子数9～23的脂肪族基，
R2表示氢原子、或可以具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基，
R3表示-(CH2)n-X基，
n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基、或可以具有1～3个氮原子的5元环或6元环或者由5元环和6元环构成的稠合杂环，
12.根据权利要求11所述的喷射用基材的用途，其特征在于，所述低分子化合物的分子量为1000以下。
13.根据权利要求12所述的喷射用基材的用途，其特征在于，所述被凝胶化了的水性介质中的所述低分子化合物的浓度以w/v计为0.0001～20％。
14.根据权利要求11或12所述的喷射用基材的用途，其特征在于，所述低分子化合物具有疏水性部位和亲水性部位。
15.根据权利要求11所述的喷射用基材的用途，其特征在于，所述式(1)中，R3为-(CH2)n-X基，n为1～4的数，X为氨基、胍基、-CONH2基、或可以具有1～2个氮原子的5元环或由5元环和6元环构成的稠合杂环。
16.根据权利要求11所述的喷射用基材的用途，其特征在于，所述式(1)中，R1为可以具有0～2个不饱和键的碳原子数11～21的直链状脂肪族基。
17.根据权利要求11所述的喷射用基材的用途，其特征在于，所述式(1)中，R2为氢原子、或可以具有碳原子数1的支链的碳原子数1～3的烷基。
18.根据权利要求15所述的喷射用基材的用途，其特征在于，所述式(1)中，n为1～4的数，并且X为氨基、胍基或-CONH2基，或n为1，并且X为吡咯基、咪唑基、吡唑基或吲哚基。
19.根据权利要求11或12所述的喷射用基材的用途，其特征在于，还含有生理活性物质或功能性物质。
20.根据权利要求11或12所述的喷射用基材的用途，其特征在于，所述低分子化合物是式(2)所示的脂质肽或其可药用的盐，
式中，R4表示碳原子数9～23的脂肪族基，
R5～R8表示氢原子、或可以具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基、或-(CH2)n-X基，且R5～R8中的至少一个以上表示-(CH2)n-X基，n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基、或可以具有1～3个氮原子的5元环或6元环或者由5元环和6元环构成的稠合杂环。
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