TWI504737B - 低分子凝膠化劑所成之噴霧用基劑 - Google Patents

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Description

低分子凝膠化劑所成之噴霧用基劑
本發明係有關噴霧用基劑，詳而言係含有藉由媒體中之低分子凝膠化劑予以凝膠化之水性媒體，該低分子凝膠化劑係由具有介由自我集合化予以凝膠化水性媒體之能力的低分子化合物群所選出之一種或二種以上化合物所成之噴霧用基劑，可以維持於凝膠狀態之下，即在不會滴下其液體之情形下噴霧，噴霧後，塗佈面上之液滴可以極容易凝膠化，不會滴下其液狀物之噴霧用基劑者。
本發明之噴霧用基劑係可做為皮膚保養製品、頭髮保養製品、外用醫藥品、芳香劑、消臭劑、防蟲劑、殺蟲劑、農藥、洗淨劑、塗料、防帶電用塗料、防腐劑等噴霧用基劑者，更適於做為形成被膜或薄膜之基劑極適於以利用者。
近年來噴霧製品已被適用於廣泛之領域，其大多數係以在液狀母液中混合目的用途之配合物做為噴霧用製劑者。對這種噴霧用製品所希望，要求之特性係通常為(1)在任何環境下均可以實現極良好之噴霧者，(2)母液滴可以極順利地附著於所吹塗之表面，且不會發生有不均勻之噴霧，(3)母液滴不容易在垂直面或傾斜面垂滴下來，以及(4)固定附著之母液滴乾燥體，既使經較長時間亦不會傷及被吹塗之面(尤其皮膚)，安全性高者等。
為滿足此等被要求之特性(1)~(3)，以往曾有各種技術被提案。
例如有母液中溶解高分子增黏劑，以提高母液黏度，企能防止(3)之液體垂滴的提案[專利文獻1]。惟通常在高分子化合物之溶液中若過份提高母液之黏度以期使其能有效防止液體垂滴之程度時，通常其本身即無法予以噴霧。因此為使其能吸上噴嘴，且可以噴霧起見，必須設計為母液之黏度達到某一程度之低黏度，惟這時又必須擔心無法充分地防止其滴液。即，最重要係必須防止滴液又要可以圓滿地噴霧，為此最適當之母液黏度乃成極難為的一件事。除此外，高分子化合物之溶液係噴霧時具有會抽絲之特有性質(抽絲性)，所以很難成為液滴可分別獨立的理想之油霧狀態，與不加入增黏劑時之情形相比，其霧化之程度會極度降低，有時會成為噴霧不均勻之原因，成為其問題。
另一方面，為配合母液中之界面活性劑，也有試藉由水相中之膠束構造成形使其增黏，或控制噴霧後之母液滴的表面張力試以改善上述(2)或(3)之特性[專利文獻2，3]。
惟因此母液係具有流動性，常無法以顛倒之狀態下噴霧，而無法徹底達成上述(1)之特性。更為提高其防止液滴性而增加界面活性劑量時。例如噴霧該噴霧劑於皮膚時很容易對皮膚造成刺激，會對上述(4)安全性造成各種問題。
為滿足上述(1)或(3)之要求特性，亦有提案改善容器 之構造面(例如專利文獻4)。惟如果想在被覆表面上固定薄層之油霧狀時因無法得到較佳之結果，欲吹塗多量時，即，想塗為較厚時，仍會發生滴液，所以本質上仍無法解決防止滴液之問題。
又，為較均衡地達成上述(1)~(4)要求之特性，也有揭示使用以親水性蒙脫石所成鋰蒙脫石為主成份之膠狀組成物的噴霧劑(專利文獻5，專利文獻6)。惟所揭示之技術因係使用安全性上不佳之無機物做為主成份者，更會因鋰蒙脫石會在酒精等噴霧用組成物之主要分散媒中產生凝聚，為此而降低其噴霧特性，仍然有問題。
為此亦有針對纖維素分散體之噴霧性，形狀形成能力與其保有性、搖溶性、分散安定性等著眼，亦有進行開發利用該分散體之噴霧劑者。惟纖維素類係與脂溶性藥劑或其他界面活性劑之互溶性不佳，極易產生相分離，很難應用於外用醫藥品、香料化粧品、農藥製劑。
另外，在實際之使用場面上言，仍要求可以藉由複數化合物之包合．徐放而可以形成油霧之噴霧用製劑。因為例如外用醫藥品或香料化粧品會有需要同時使親水性化合物與疏水性化合物溶解之情形，這時例如必須施予導入親水性官能基於疏水性化合物中等化學上處理。上述已有之技術中並未發現有可滿足做為噴霧用基劑之性能，且可以同時滿足實際用途之化合物的包合．徐放之性能的材料。
另一方面，做為以水為媒質之活體適合性高的原材料，在廣泛之領域中被使用水凝膠，通常對於高分子化合 物所成水凝膠，低分子化合物之自我集合化所成水凝膠曾被加以各種檢討。
使用共有結合，或離子結合或氫結合進行高分子化合物間之交聯所得高分子凝膠(化學凝膠、物理凝膠)係使用於噴霧時會使溶液固化，所以可以防止自容器漏液，所以較有效，但如高分子凝膠經化學交聯者係很難在膠體狀態下噴霧，既使為高分子物理凝膠亦其大多數均無法噴霧。又，可以噴霧者亦因不可能進行藥物等低分子化合物之包合．徐放，又由於此等與藥劑等或其他添加物間之互溶性不佳，所以仍有會引起相分離等問題。
由低分子化合物所成低分子水凝膠化劑的研究雖有在水中低分子化合物之自行組織化的機構解明上與分子設計上較難，但對於其功能性卻引起極大之關心，近年來已盛行這方面的研究。結果有幾種低分子水凝膠化劑被發現[非專利文獻1、2]。其大多數係組合疏水部之長鏈烷基與親水性部之兩親媒性化合物，例如親水性部為胺基酸者(非專利文獻3)、肽者[專利文獻7、8]、單多糖類[非專利文獻4、5]或多醇[非專利文獻6]者。又有提案藉由纈胺酸所構成之肽可以極容易採取β-薄片構造之點的低分子凝膠化劑[非專利文獻7]。
除此外尚有報告指出低分子水凝膠化劑雖無法凝膠化醇類水溶液或有機溶劑水溶液，更無法凝膠化水單體，有機溶劑單體，但亦有可凝膠化醇類水溶液或有機溶劑水溶液者。此等低分子凝膠之共有特徵係可以很快速地對外部 來之應力反應，而可自凝膠變換為溶膠係為人所知者。
發明之概要
如上述以往所提案之噴霧用基劑並沒有一種可以充分地滿足對噴霧性能及安全性有關之上述(1)~(4)所要求之特性，且可以對噴霧對象之各種藥劑或添加劑間的互溶性極佳，更可以形成複數化合物之包合．徐放的油霧等性能者。
既使為活體適合性高之原材料的水凝膠，由高分子化合物所成之水凝膠係無法充分滿足上述性能，仍然無人提案使用由低分子化合物所成水凝膠的噴霧用基劑。
本發明係依據上述實況而完成者，其欲解決之課題係以可以提供防止自噴霧容器漏液，且可以在一般可能之全部使用條件下(例如倒立狀態)亦可以噴霧，噴霧時不致於飛散，可以完整地全部被覆於目的物(噴霧面)之表面，自噴霧面不會有液體滴下來，更可以既使噴霧於皮膚面等亦極安全等，可以提供可安心、安全地使用之噴霧用基劑為目的者。另外，不僅可以得極佳之噴霧，亦可以不論其為親水性或疏水性，還可以對不論其是為使用於農醫藥或香料化粧品的生理活性化合物或芳香成份等低分子化合物，亦可以使雙方共存予以包合，更可使其具備緩釋放性之噴霧用基劑，以提供其為目的者。
本發明人等係針對解決上述課題，經銳意檢討之結果，完全了本發明。
即，做為第1觀點係有關包含藉由媒體中之低分子凝膠化劑予以凝膠化之水性媒體，而該低分子凝膠化劑係由選自一種或二種以上藉由自我集合化具有可以使水性媒體凝膠化之能力的低分子化合物所成群之化合物所成的噴霧用基劑。
第2觀點係有關第1觀點所記載之噴霧用基劑，其中該低分子化合物之分子量為1000以下者。
第3觀點係有關第1觀點或第2觀點中之噴霧用基劑，其中該被凝膠化之水性媒體中的該低分子化合物的濃度為0.0001~20%(w/v)者。
第4觀點係有關第1觀點至第3觀點中任一記載之噴霧用基劑，其中該低分子化合物係具有疏水性部位與親水性部位者。
第5觀點係有關請求項1至請求項4中任一記載之噴霧用基劑，其中該低分子化合物為以下式(1)所示脂質肽或其藥學上可使用之鹽所成者， (式中R1示碳數9至23之脂肪族基，R2示氫原子或可具有碳數1或2之支鏈的碳數1~4之烷基，R3示-(CH2)n-X基，n示1至4，X示胺基、胍基、-CONH2基或由可具有1~3之氮原子的五員環或六員環、或五員環與六員環所構成之縮合雜環)。
第6觀點係有關第5觀點之噴霧用基劑，其中該式(1)中，R3為-(CH2)n-X基，n為1~4之數，X為胺基、胍基、-CONH2基、或可具有1至2個氮原子之五員環或五員環與六員環所構成之縮合雜環者。
第7觀點係有關第5觀點之噴霧用基劑，其中該式(1)中，R1為具有0至2個不飽和鍵的碳數11~21之直鏈狀脂肪族基者。
第8觀點係有關第5觀點之噴霧用基劑，其中該式(1)中，R2為氫原子或可具有碳數1之支鏈的碳數1~3之烷基者。
第9觀點係有關第6觀點之噴霧用基劑，其中該式(1)中，n為1~4之數，且X為胺基、胍基或-CONH2基，或n為1，且X為吡咯基、咪唑基、吡唑基或咪唑基者。
第10觀點係第1觀點至第9觀點中任一項之噴霧用 基劑，其中更含有生理活性物質或功能性物質者。
第11觀點係有關薄膜者，其特徵為含有一種或二種以上選自可介由自我集合化予以凝膠化水性媒體之能力的低分子化合物群之化合物與水性媒體者。
第12觀點係有關第11觀點之薄膜，其中該自我集合化之形態為纖維構造者。
第13觀點係有關薄膜之製作方法，其特徵為藉由噴霧法將第1觀點至第10觀點中任一項記載之噴霧用基劑予以塗佈者。
第14觀點係有關一種溶膠，其特徵為將藉由媒體中之低分子凝膠化劑被凝膠化之水性媒體，以機械使其崩壞所得之溶膠，該低分子凝膠化劑係具有介由自我集合化使水性媒體凝膠化之能力的低分子化合物群中被選出之一種或二種以上之化合物者。
第15觀點係有關一種噴霧用基劑，其特徵為含有上述之溶膠者。
第16觀點係有關第15項記載之噴霧用基劑，其中可成為使用於形成溶膠之低分子凝膠化劑的低分子化合物為以式(1)所示之脂質肽或其藥學上可使用之鹽所成， (式中R1示碳數9至23之脂肪族基，R2示氫原子或可具有碳數1或2之支鏈的碳數1~4的烷基，R3示-(CH2)n-X基，n示1至4，X示胺基、胍基、-CONH2基或由可具有1~3之氮原子的五員環或六員環、或五員環與六員環所構成之縮合雜環)。
第17觀點係有關第16觀點之噴霧用基劑，其中該式(1)中，R3示-(CH2)n-X基，n為1~4之數，X為胺基、胍基、-CONH2基，或可具有1至2個氮原子之五員環或五員環與六員環所構成之縮合雜環者。
第18觀點係有關第16觀點之噴霧用基劑，其中該式(1)中，R1為可具有0至2個不飽和鍵的碳數11~21之直鏈狀脂肪族基者。
第19觀點係有關第16觀點之噴霧用基劑，其中該式(1)中，R2為氫原子或可具有碳數1之支鏈的碳數1~3之烷基者。
第20觀點係有關第17觀點之噴霧用基劑，其中該式(1)中，n為1~4之數，且X為胺基、胍基或-CONH2基，或n為1，且X為吡咯基、咪唑基、吡唑基或咪唑基者。
第21觀點係有關一種溶膠，其特徵為含有上述式(1)所示化合物與水性媒體者。
第22觀點係有關噴霧用基劑，其特徵為含第21觀點之溶膠者。
第23觀點係有關第1觀點至第4觀點中任一項記載 的噴霧用基劑者，其中該低分子化合物為以下式(2)所示之脂質肽或其藥學上可使用之鹽 (式中R4表示碳數9至23之脂肪族基，R5至R8係示氫原子，或可具有碳數1或2之支鏈之碳數1至4之烷基，或-(CH2)n-X基，且R5至R8中之至少一個以上為表示-(CH2)n-X基，n係1至4之數，X係示胺基、胍基、-CONH2基、或可具有1至3個氮原子的五員環或六員環、或五員環與六員環所構成之縮合雜環)。
本發明之噴霧用基劑係使用低分子凝膠化劑使水性媒體(水、水溶液、醇水溶液、有機溶劑水溶液)凝膠化後所得噴霧用基劑。藉由凝膠化水性媒體可以防止自噴霧容器漏出液體。
本發明之噴霧用基劑使用之低分子凝膠化劑的形成凝膠機制係與一般被商品化之高分子水凝膠的凝膠形成機制完全不同，係一種構成該低分子凝膠化劑之低分子化合物經由自我集合化形成為纖維狀形態，該纖維會再形成為網目構造，在此網目構造中包圍入水或各種水溶液、醇水、 有機溶劑水等，形成為凝膠者。在此所稱之「自我集合化」係指在當初為隨機狀態下之物質(分子)群中，分子會在適當之外部條件下，藉由分子間的非共有結合性相互作用、自發地結合、成長為宏觀之功能性集合者。
因此，藉由本發明使用之噴霧用基劑的低分子凝膠化劑所得的凝膠係可藉由施加適當之應力即可以很快地自凝膠變成溶膠，成為溶膠狀態者會通過細管狀之噴霧用噴嘴者。
即，只要在水或各種水溶液等中添加上述低分子凝膠化劑，即可以自凝膠的固體狀態作成可以噴霧的噴霧用基劑。
結果既使倒立容器，因成為被凝膠所固化之狀態，可以使基劑存留在容器底部亦可以加以噴霧，可以滿足上述(1)之要求特性。即，在任何環境下均可作成可噴霧用之基劑。
又，本發明之噴霧用基劑的低分子凝膠係既使施予應力使其自凝膠狀變為溶膠狀予以改變亦因其本身之集合化構造所以可維持纖維狀態，而且藉由該纖維狀態被構築成之網目構造亦不致於被破壞之狀態存在於其中。為此噴霧時不致於飛散至不需要之周圍環境，可以均勻地被覆於一定範圍內之面積。另外，噴塗後亦可維持於自我集合化之纖維狀態與網目構造狀態，所以可在附著面轉換成凝膠狀態，既使傾斜其附著面亦可維持凝膠狀態，所以可防止其液滴。所以使用這種低分子凝膠化劑可以提供能滿足上述 (2)與(3)所要求特性之噴霧用基劑。
另外，本發明之噴霧用基劑中使用之低分子凝膠化劑係其疏水性部位、親水性部位均使用脂肪酸或二肽等來自天然物質，所以係安全性高之低分子凝膠化劑，可以提供滿足上述(4)所要求特性的噴霧用基劑。
又，如上述，本發明之噴霧用基劑係含有自我集合化之纖維與由其所構築之由網目構造所形成之凝膠者。而且該凝膠係只要為生理活性物質或芳香成份，或色素或染料等低分子化合物，只要為疏水性低分子化合物即可以包合於疏水環境下之纖維內，若為親水性化合物時可以包合於網目構造內之水相中，尤其親水性且具有極性官能基之化合物係可附著於纖維表面。換言之，本發明之噴霧用基劑係不論其為親水性/疏水性可以將藥效成份等各種成份包合於基劑中，噴霧後可以在附著面(黏著面)保持或釋放其必要成份。
另外，本發明之噴霧用基劑係可藉由低分子凝膠化劑之使用量，既使以未被凝膠化狀態下被調製之噴霧用基劑，又，成凝膠狀態者既使藉由應力等物理性因子變成崩解之狀態(溶膠狀態)，其低分子凝膠化劑之自我集合化狀態，即纖維狀態或網目構造亦不致於被崩壞。為此不會損傷其做為生理活性物質或芳香成份，及色素或染料等低分子化合物之溶解功能．包合功能予以發揮做為噴霧用基劑的功能，更可以防止噴霧時飛散，可以極周全地被覆於其表面，亦不會有自被覆之部份滴下其液體。
又，使用於本發明之噴霧用基劑的低分子凝膠化劑亦可以使溶解有酸或鹼之水溶液予以凝膠化，所以亦可以做為這種水溶液之噴霧用基劑使用。在其可作成在具有可以恢復肌肉表面水份量之效果的乳酸鉀中添加乳酸做為緩衝液之溶液等，亦可作成配合皮膚或其用途可調整其pH值之具有保水、保濕功效之溶液的噴霧用基劑。
如上述，使用本發明所得低分子凝膠的噴霧用基劑係不但具有極佳之噴霧功能，對活體或環境均為極為安全者，並且對於使用於醫農藥或香料化粧品之生理活性化合物或芳香成份等低分子化合物，不論其為親水性或疏水性，均可以使兩種共存使其包合，更兼具緩釋放性，所以可廣泛地利用於對病患部位或受傷部位具標識功能之創傷被覆劑，防止黏附癒傷處膜、藥物速效劑、皮膚保養製品、頭髮保養製品、外用醫藥品、芳香劑、消臭劑、防蟲劑、殺蟲劑、農藥噴霧用基劑、洗淨劑、塗料、防帶電用塗佈劑、防腐劑、被膜或薄膜形成用之基劑等。
實施本發明之形態
本發明之噴霧用基劑係以包含藉由媒體中之低分子凝膠化劑予以凝膠化之水性媒體，該低分子凝膠化劑係一種或二種以上選自具有可介由自我集合化予以凝膠化水性媒體之能力的低分子化合物群之化合物所成的噴霧用基劑為特徵者。
上述低分子凝膠化劑係較佳為分子量1000以下，尤其可用具有疏水性部位之脂質部與親水性部位之肽部的低分子化合物(所謂脂質肽或其藥學上可使用之鹽)者。
上述具有疏水性部位與親水性部位之低分子化合物可為例如以下式(1)所示之脂質肽，該脂質肽係由具有高脂溶性之鏈的脂質部(烷羰基)與肽部(二肽、三肽或四肽)所構成者。
上述式(1)中，包含於脂質部的R1係表示碳數9至23之脂肪族基，較佳係R1為可具有0~2不飽和鍵之碳數11至23的直鏈狀脂肪族基。
R1及鄰接之羰基所構成的脂質部(醯基)之具體例有十二醯基、十二羰基、十四醯基、十四羰基、十六醯基、十七醯基、油醯基、反油醯基、亞麻油基、十八醯基、十八碳烯基、十八羰基、花生四烯基、二十羰基、廿二醯基、二十二烯基、廿二烷羰基、廿四烷基及廿四烯基等，較佳者係十二醯基、十四醯基、十六醯基、十七醯基、十八醯基、油醯基、反油醯基及廿二醯基。
上述式(1)中肽部中所含R2係示具有碳數1或2之支 鏈的碳數1至4之烷基。
上述可具有碳數1或2之支鏈的碳數1至4之烷基係主鏈之碳數1至4，且具有碳數1或2之支鏈之烷基，其具體例可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基等。
上述R2係較佳為氫原子或具有碳數1之支鏈的碳數1~3的烷基，更佳係氫原子。
可具有碳數1之支鏈的碳數1至3的烷基係主鏈之碳數為1至3，且具有碳數1之支鏈的烷基，其具體例可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基或第二丁基等，較佳係甲基、異丙基、異丁基或第二丁基。
上述式(1)中R3係示-(CH2)n-X基。
上述-(CH2)n-X基中，n示1至4之數，X係胺基、胍基、-CONH2基，或示可具有1至3之氮原子的五員環或六員環或五員環與六員環所構成之縮合雜環。
上述-(CH2)n-X基中，X係較佳為胺基、胍基、-CONH2基、吡咯基、咪唑基、吡唑基或吲哚基，較佳係咪唑基者。
又，上述-(CH2)n-X基中，n係較佳為1或2，更佳係1。
所以上述-(CH2)n-X基係較佳為胺甲基、2-胺乙基、3-胺丙基、4-胺丁基、胺甲醯甲基、2-胺甲醯乙基、3-胺甲醯丁基、2-胍乙基、3-胍丁基、吡咯甲基、咪唑甲基、吡唑甲基、或3-吲哚甲基，較佳係4-胺丁基、胺甲醯甲基、2-胺甲醯乙基、3-胍丁基、咪唑甲基或3-吲哚甲基，更佳 係咪唑甲基。
上述式(1)所示化合物中，做為低分子凝膠化劑最佳之脂質肽係由以下脂質部與肽部(胺基酸集合部)所形成之化合物。又，做為胺基酸之簡稱各以丙胺酸(Ala)、天冬胺酸(Asn)、麩胺酸(Gln)、甘胺酸(Gly)、組織胺酸(His)、異白胺酸(Ile)、白胺酸(Leu)、賴胺酸(Lys)、色胺酸(Trp)、纈胺酸(Val)。十二醯基-Gly-His、十二醯基-Gly-Gln、十二醯基-Gly-Asn、十二醯基-Gly-Trp、十二醯基-Gly-Lys、十二醯基-Ala-His、十二醯基-Ala-Gln、十二醯基-Ala-Asn、十二醯基-Ala-Trp、十二醯基-Ala-Lys、十四醯基-Gly-His、十四醯基-Gly-Gln、十四醯基-Gly-Asn、十四醯基-Gly-Trp、十四醯基-Gly-Lys、十四醯基-Ala-His、十四醯基-Ala-Gln、十四醯基-Ala-Asn、十四醯基-Ala-Trp、十四醯基-Ala-Lys、十六醯基-Gly-His、十六醯基-Gly-Gln、十六醯基-Gly-Asn、十六醯基-Gly-Trp、十六醯基-Gly-Lys、十六醯基-Ala-His、十六醯基-Ala-Gln、十六醯基-Ala-Asn、十六醯基-Ala-Trp、十六醯基-Ala-Lys；十八醯基-Gly-His、十八醯基-Gly-Gln、十八醯基-Gly-Asn、十八醯基-Gly-Trp、十八醯基-Gly-Lys、十八醯基-Ala-His、十八醯基-Ala-Gln、十八醯基-Ala-Asn、十八醯基-Ala-Trp、十八醯基-Ala-Lys。
最佳者為十二醯基-Gly-His、十二醯基-Ala-His；十四醯基-Gly-His、十四醯基-Ala-His、十六醯基-Gly-His、十六醯基-Ala-His；十八醯基-Gly-His、十八醯基-Ala- His。
又做為上述具有疏水性部位與親水性部位之另一種低分子化合物之例，有例如以下式(2)所示脂質肽。
上述式(2)中，R4係示碳數9~23的脂肪族基，較佳之具體例可為如上述R1中所定義一樣之基。
R5至R8係示氫原子，或可具有1或2個碳原子數之支鏈的碳原子數1至4之烷基，或-(CH2)n-X基，且R5至R8中之至少一個以上為示-(CH2)n-X基。n係示1至4之數，X係示胺基、胍基、-CONH2基、或可具有1至3個氮原子之五員環或六員環、或由五員環與六員環所構成之縮合雜環。在此R5至R8之較佳具體例可為與前述R2或R3所定義者中之相同基。
上述式(2)所示化合物中，做為低分子凝膠化劑最佳的尤其最佳之脂質肽可為十二醯基-Gly-Gly-Gly-His、十四醯基-Gly-Gly-Gly-His、十六醯基-Gly-Gly-Gly-His、十六醯基-Gly-Gly-His-Gly、十六醯基-Gly-His-Gly-Gly-、十六醯基-His-Gly-Gly-Gly、十八醯基-Gly-Gly-Gly-His等。
本發明之噴霧用基劑使用之被凝膠化的水性媒體係含有上述低分子凝膠化劑及水性媒體(溶劑)予以形成者。
上述溶劑係只要不會妨礙低分子凝膠化劑之纖維化或水膠體化者即可，並不特別予以限制，較佳可用水、醇、水與醇之混合溶劑、水與水溶性有機溶劑之混合溶劑。較佳係水或水與醇之混合溶劑，更佳係水。
上述醇係較佳為可自由地溶解於水之水溶性醇，更佳係碳數1至6的醇，最佳係甲醇、乙醇、2-丙醇、異丁醇、丙二醇、1,3-丁二醇、丙三醇、最佳係乙醇、2-丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、丙三醇或聚乙二醇。
上述所指水溶性有機溶劑係指醇以外之有機溶劑，且可以用任意之組成溶解於水之有機溶劑而言者。所用之水溶性有機溶劑之例可為丙酮或二噁烷。
上述被凝膠化之水性媒體亦可含酸及/或鹽。該酸及鹽可以在形成為水凝膠之過程中的任何階段予以加入，惟要加入水凝膠化劑之前最好先加入溶劑中使其成為溶液較佳。
酸及鹽亦可以加入複數種類者，又，酸與鹽亦可以混合加入，酸或鹽係較佳為1~3種，加入2種鹽，或加入1~2種酸與1~2種鹽，可以使溶液具緩衝能力，是較佳者。
上述酸係無機酸或有機酸者，較佳的無機酸可為碳酸、硫酸或磷酸。更佳係磷酸、最佳係磷酸。又，較佳之有機酸有乙酸、檸檬酸、琥珀酸、或乳酸，最佳係乳酸。
上述鹽係無機鹽或有機鹽。較佳之無機鹽可為無機乳酸鹽、無機碳酸鹽、無機硫酸鹽或無機磷酸鹽。較佳係乳 酸鉀、乳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉，更佳係乳酸鉀、乳酸鈉、碳酸鈣、硫酸鎂、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉。又，較佳之有機鹽的例係有機胺之鹽酸鹽或有機胺乙酸鹽、更佳係乙二胺鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽。
本發明之噴霧用基劑中被凝膠化之水性媒體中的上述低分子凝膠化劑濃度係為0.0001~20%(w/v)，以0.05~10(w/v)為宜，更以0.1~5%(w/v)為最佳。
又，本發明之噴霧用基劑中可含有之生理活性物質可為吲哚美辛等抗發炎症．免疫劑、鹽酸胱胺等抗菌．殺菌劑、EGF(上皮細胞增殖因子epidermal growth factor)、FGF(纖維母細胞成長因子fibroblast growth factor)、膠原、透明質酸等抗老化劑。
又，做為功能性物質則可為薄荷醇、樟腦、迷迭香等香料、清涼劑、亮藍、螢光素、胡蘿蔔素、核黃素、皂土、矽土、氧化鈦、滑石、碳酸鉀等色素．染料．著色料．顏料、抗壞血酸等之維生素、生育酚等美白劑、胺基酸、尿素、神經醯胺等保濕因子等。
本發明係又為使藉由媒體中之低分子凝膠化劑被凝膠化之水性媒體，藉由例如機械性地破壞後所得之溶膠，而該低分子凝膠化劑係具有可介由自我集合化使水性媒體凝膠化之能力的低分子化合物群中被選出之一種或二種以上化合物所成之溶膠，以及含有該溶膠之噴霧用基劑者。
上述溶膠係由上述低分子凝膠化劑，較佳為一種或二種以上選自上述式(1)或式(2)所示低分子化合物(脂質肽)群之化合物所成者，與含有上述水性媒體(溶劑)所形成之被膠體化的水性媒體，較佳為經由機械式地崩壞後所得者。
[凝膠之形成歷程]
本發明噴霧用基劑使用之低分子凝膠化劑，尤其上述式(1)(或式(2))所示低分子化合物(脂質肽)係投入水溶液或醇溶液系中時，式(1)中之肽部會因氫結合而形成分子間非共有結合，另一方面，式(1)中之脂質部會疏水性地像要填密似地自我集合化(或稱為自行組織化)，而形成纖維。纖維之形狀雖不被限定，但可為筒狀或板狀。
做為參考在圖1中示脂質肽之自我集合化及凝膠化之概念圖一例(惟本發明之噴霧用基劑中並不限於全部之脂質肽為採用如圖1所示之自我集合化及凝膠化之形態)。該脂質肽分子(a)係以疏水性部位之脂質部做為中心進行集合(b)自我集合化後形成為纖維(c)。
纖維之形成可為使用一種上述低分子水凝膠化劑，亦可以組合使用二種以上。較佳係使用一種或二種，更佳係使用一種。惟使用二種時係可以期待得到與一種時不同之性質。
使用於本發明噴霧用基劑之低分子凝膠化劑可為界面活性劑或混合油，藉此使其自我集合化，亦可形成纖維。 該界面活性化劑可為陰離子界面活性劑，非離子界面活性劑或正離子界面活性劑。又，做為其油，可為礦物油、三十碳烷、橄欖油等。
當上述纖維在水溶液或酒精水溶液中形成時，此纖維會形成為三次元網目構造(例如圖1中之(d)，在纖維表面之親水性部份(肽部)與水性溶劑間形成非共有結合而予以膨潤、水溶系或醇水溶液之全部會凝膠化、水性媒體會被凝膠化。
如上述，使用於本發明噴霧用基劑的低分子凝膠化劑係不但在凝膠化之水性媒體中，既使在溶膠狀態，或未達到可凝膠化之添加量，亦可以在水性媒體中形成自我集合體，噴霧後亦可維持其自我集合體。
因此使用本發明之噴霧用基劑時，不必將目的物離較遠飛散，亦可以噴霧，可以充分均勻地被覆目的物之表面，不致於從被覆黏著面滴下其液體，可以充分地噴霧。
又，由於使用如脂肪酸或胺基酸之類的天然由來之原料所構成低分子凝膠化劑，被覆到皮膚面亦可以安心且安全地使用。
為此，本發明之噴霧用基劑係可廣泛地利用於具有可對患部或損傷部位辨識之創傷被覆劑、防止癒合黏膜、藥物速成系統、癒後製品、護髮製品、外用醫藥品、芳香劑、去臭劑、防蟲劑、殺蟲劑、農藥噴霧用基劑、洗淨劑、塗料、防帶電用塗敷、防腐劑、被膜或薄膜形成之類的基劑。
實施例
以下舉實施例及比較例，更具體說明本發明，惟本發明並非被限定於以下所示實施例者。
又，以下實施例中使用之各記號係代表如下所指意義者。
Gly：甘胺酸
His：組織胺酸
HBTU：2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲-六氟化磷酸酯(渡邊化學工業公司)
HOBt：1-羥基-苯并三唑(Peptide研究所)
DMF：二甲基甲醯胺
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺(東京化成工業公司)
TFA：三氟化乙酸(渡邊化學工業公司)
TIS：三異丙基矽烷(渡邊化學工業公司)
DMSO：二甲亞碸
WSCD：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺
又，「Me」係甲基、「Et」係乙基、「tBu」係第三丁基、「Ac」係醯基、「Trt」係三苯甲基(保護基)。
[合成脂質肽]
脂質肽係依以下所示Fmoc固相肽合成法之順序予以合成。樹脂係主要使用胺基酸-Barlos Resin。合成規模係 以0.3mmol進行。
[合成例1：N-十六醯基-Gly-His三氟化乙酸(TFA)鹽之固相合成]
在肽合成裝置配置秤取163mg(0.125毫莫爾，0.77毫莫爾/g H-His(Trt)-Trt(2-Cl)樹脂(渡邊化學工業公司)之反應容器，以Fmoc法縮合149mg(4eq)Fmoc-Gly-OH(渡邊化學工業公司)，得H-Gly-His(Trt)-Trt(2-Cl)樹脂。
將維持於濕潤情況下之所得肽樹脂移至手動反應裝置中，加入160mg(5eq)十六烷酸(Aldrich公司製)，85mg(5eq)HOBt、235mg(5eq)HBTU、1ml DMF、2ml NMP後予以攪拌，再加入0.22ml DIPEA。攪拌1小時後，取樣少量之樹脂，確認反應完結。過濾反應液後，依序以NMP，甲醇洗淨樹脂，減壓下乾燥，得187mg N-十六醯基-Gly-His(Trt)-Trt(2-Cl)樹脂。
以1.8ml TFA-TIS-水(95：2.5：2.5)處理全量之乾燥樹脂，以使用ODS管柱之分取HPLC裝置精製所得之 37mg粗肽。收集目的之純度溶離之差示液，餾去乙腈，經由凍結乾燥，得32mg N-十六醯基-Gly-His(TFA鹽)。
．1H NMR(300MHz DMSO-d6 δ ppm)：8.93(1H，s)，8.22(1H，d，J=8.4Hz)，8.05(1H，t，J=6.3Hz)，7.35(1H，s)，4.54(1H，m)，3.65(2H，d=5.7Hz)，3.14(1H，m)，2.99(1H，m)，2.10(2H，t，J=7.5Hz)，1.47(2H，m)，1.23(24H，s)，0.85(3H，t，J=6.6Hz)，．MS(EI)m/z：451.4(M++1)
．HPLC精製條件：
管柱：YMC-Pack ODS-A(250×20mm I.D.)
流速：10ml/min
溶離：MeCN/0.1%TFAaq.=45/55-(80min,liner gradient)-65/35
檢出波長：220nm
溫度：室溫
[合成例2：N-十六醯基-Gly-His TFA鹽之液相合成] <合成N-十六醯基-Gly-OtBu>
將8.82g(52.6mmol)Gly-tBu．HCl，15.2ml(50.1毫莫爾)十六醯基氯溶解於200ml氯仿，冰冷下攪拌中以10分鐘之時間滴下14.6ml(105mmol)三乙胺，然後慢慢恢復至室溫，攪拌15小時。加入水經分液後，以飽和食鹽水洗淨有機層，以硫酸鎂乾燥。減壓濃縮後，以己烷洗淨殘渣，經濾別後得17.4g(94%)之無色固體的目的化合物。
．1H-NMR(300MHz DMSO-d6 δ ppm)：8.09(1H，t，J=6.3Hz)，3.67(2H，d，J=6.3Hz)，2.09(2H，t，J=7.8Hz)，1.48(2H，m)，1.39(9H，s)，1.23(24H，brs)，0.85(3H，t，J=6.9Hz)。
．MS(EI)m/z：314.3(M+-Boc+H)
<合成N-十六醯基-Gly>
在17.4g(47.1毫莫爾)N-十六醯基-Gly-OtBu中，加入118ml(0.471毫莫爾)4M HCl/AcOEt，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以己烷洗淨殘渣，經過濾得11.4g(77%)無色粉末之目的化合物。
．1H-NMR(300MHz DMSO-d6 δ ppm)：12.43(1H，brs)，8.07(1H，t，J=6.0Hz)，3.70(2H，d，J=5.7Hz)，2.09(2H，t，J=7.8Hz)，1.47(2H，m)，1.23(24H，brs)，0.85(3H，t，J=6.9Hz)。
<合成N-十六醯基-Gly-His(Trt)-OtBu>
在10.0g(31.9毫莫爾)N-十六醯基-Gly中加入15.0g(33.1毫莫爾)His(Trt)-OtBu，5.13g(33.5毫莫爾)HOBt．H2O，冰冷下攪拌，再加入6.42g(33.5毫莫爾)WSCD．HCl，冰冷下攪拌30分鐘，再於室溫攪拌18小時。加入500ml水，400ml乙酸乙酯予以分液，水層以200ml乙酸乙酯萃取。與有機層合在一起，依序以飽和碳酸氫鈉水，飽和食鹽水，10%檸檬酸水溶液，飽和食鹽水 洗淨，以硫酸鎂乾燥、減壓濃縮、得28.1g(118%)淺黃色油狀物質之目的化合物。
．1H-NMR(300MHz DMSO-d6 δ ppm)：7.77(1H，d，J=7.8Hz)，7.35-7.29(10H，m)，7.13-7.07(6H，m)，6.64-6.58(2H，m)，4.67(1H，m)，3.98(2H，m)，2.98(2H，m)，2.22(2H，m)，1.61(2H，m)，1.34(9H，s)，1.25(24H，brs)，0.87(3H，t，J=6.6Hz)。
<合成N-十六醯基-Gly-His TFA鹽>
冰冷下在23.0g(30.8毫莫爾)N-十六醯基-Gly-His(Trt)-OtBu中加入206ml TFA-10.8ml TIS-10.8ml H2O之混合物，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，先以二異丙醚，繼而以二乙醚洗淨後，以膜濾器予以濾取。以35ml TFA-800ml二乙醚使之再沈澱，減壓下乾燥，得16.2g(93%)目的化合物。
．1H-NMR(300MHz DMSO-d6 δ ppm)：8.96(1H，s)，8.21(1H，d，J=8.4Hz)，8.04(1H，t，J=6.0Hz)，7.36(1H，s)，4.57-4.50(1H，m)，3.65(2H，d=6.3Hz)，3.14(1H，m)，2.99(1H，m)，2.10(2H，t，J=7.5Hz)，1.47(2H，m)，1.23(24H，s)，0.85(3H，t，J=6.6Hz)。
．MS(EI)m/z：451.4(M++1)
[合成例3：N-十六醯基-Gly-His TFA鹽之無保護合成法]
<N-十六醯氧基-琥珀醯亞胺之合成>
冰冷攪拌下，在165ml(0.544莫爾)之氯化十六醯基1l氯仿溶液中，逐以少量加入69.8g(0.598莫爾)N-羥基琥珀醯亞胺後，以30分鐘之時間滴下83.1ml(0.598莫爾)三乙胺後，冰冷下攪拌30分鐘，慢慢恢復至室溫，攪拌7小時。以500ml水洗3次後，以硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，得260.3g(quant)無色固體。
．1H-NMR(300MHz DMSO-d6 δ ppm)：2.80(4H，s)，2.65(2H，t，J=7.2Hz)，1.61(2H，quintet，J=7.2Hz)，1.24(24H，s)，0.85(3H，t，J=6.3Hz)。
<合成N-十六醯基-Gly>
將260.3g上述合成之N-十六醯氧基-琥珀醯亞胺之量懸濁於750ml DMF，冰冷攪拌下，將溶解56.3g(0.750莫爾)Gly與83.2ml(0.598莫爾)三乙胺於250ml水中，再於冰冷下攪拌30分鐘後，慢慢恢復至室溫攪拌15小時。將100ml 6N鹽酸溶解於1L水予以調製之pH3水溶液於冰冷 下攪拌，在其中滴下先前之含N-十六醯氧基-琥珀醯亞胺的反應溶液，濾取其析出之固體。以2l水，繼而以1l己烷洗淨後回收，得114g(67%)目的化合物。
．1H-NMR(300MHz DMSO-d6 δ ppm)：8.10(1H，t，J=6Hz)，3.71(2H，d，J=6Hz)，2.10(2H，t，J=7.2Hz)，1.48(2H，m)，1.23(24H，s)，0.85(3H，t，J=6.3Hz)。
<合成N-十六醯氧基-甘胺醯氧基琥珀醯亞胺>
將上述合成之114g(0.364莫爾)N-十六醯基-Gly，44.0g(0.382莫爾)N-羥基琥珀醯亞胺懸濁於620ml DMF，於冰冷下攪拌，在其中加入73.2g(0.382莫爾)WSCD之鹽酸鹽，冰冷下攪拌30分鐘，再於室溫攪拌20小時。加入1.5l冰水。濾取不溶物，以5l水洗淨，再於1.5l乙醚中洗淨後，減壓下乾燥所得固體物，定量地得198g無色固體。
．1H-NMR(300MHz DMSO-d6 δ ppm)：8.46(1H，t，J=5.7Hz)，4.22(2H，d，J=5.7Hz)，2.89(4H，s)，2.13(2H，t，J=7.2Hz)，1.49(2H，m)，1.23(24H，s)，0.85(3H，t，J=6.3Hz)。
<合成N-十六醯基-Gly-His TFA鹽>
將198g上述合成之N-十六醯氧基-甘胺醯氧基琥珀醯亞胺之全量懸濁於DMF，冰冷攪拌下，加入懸濁113g(0.728莫爾)L-組織胺與55.6ml(0.400莫爾)三乙胺於 350ml水中者。其後在冰冷下攪拌30分鐘後，昇溫至室溫，再攪拌17小時。直接濾出之固體，得到固體。將此加入混合有120ml三氟乙酸與1.5l冰水之溶液攪拌後濾取不溶物，將所得固體放入瓶中，以2l水洗淨三次，其後於減壓下乾燥。將所得乾燥固體溶解於400ml三氟化乙酸，以膜濾液濾去少量之不溶物後，減壓濃縮濾液至約一半之量後，以二乙醚洗淨，減壓下乾燥固體。以適當之次數用水洗淨此固體，減壓下乾燥所得固體，得112g(54%)無色固體。
[合成例4：合成N-十六醯基-Gly-His(游離體)]
在2.0g(4.86毫莫爾)實施例3之合成中間體的N-十六醯氧基-甘胺醯氧基琥珀醯亞胺中加入175ml DMF，在冰浴中使其冷卻，其後加入45ml水，0.74ml(5.46毫莫爾，1.1eq)三乙胺，1.50g(9.72毫莫爾，2.0eq)H-L-His-OH，進行30分鐘之反應。其後自然昇溫至室溫，於室溫反應23.5小時。
反應完後，離心分離(4℃，10,000rpm，15分鐘)反應溶液(凝膠狀)，進行凍結乾燥(7小時×2)。將去除上澄液後之凝膠狀生成物溶解於350ml甲醇，過濾不溶物，減壓濃縮濾液，將其做為(A)液。
另一方面，在冰箱中冷卻15小時經離心分離後之上澄液(DMF/水層)，經離心分離(4℃，10,000rpm，25分鐘)後，除去上澄液進行冷凍乾燥(7小時×3)。然後溶解於 250ml甲醇，過濾不溶物，做為(B)液。
在(A)液中加入(B)液，減壓濃縮，以150ml氯仿、150ml水洗淨，得698.3mg(32%)白色固體。
．1H-NMR(300MHz DMSO-d6 δ ppm)：8.12(1H，d，J=7.8Hz)，8.06(1H，t，J=5.7Hz)，7.56(1H，s)，6.81(1H，s)，4.38(1H，q，J=7.8Hz)，3.69(2H，dd，J=5.7Hz and J=10.2Hz)，2.89(2H，m)，2.20(2H，t，J=6.9Hz)，1.48(2H，m)，1.23(24H，s)，0.85(3H，t，J=7.2Hz)。
．MS(EI)m/z：451.43(M++1，bp)
[合成例5：藉由中和N-十六醯基-Gly-His TFA鹽以合成游離體]
秤取500mg N-十六醯基-Gly-His之三氟化乙酸鹽於樣品瓶中，在其中放入10ml超純水milli-Q水後，放入17.7ml 0.05M氫氧化鈉水溶液後予以混合。將其放在90℃溫水浴中，輕輕地振盪使其完全溶解，放冷後，對於凍結乾燥所得固體以水洗淨適當之次數後，減壓下乾燥得定量之399g中和體。
[實施例1：1%(w/v)磷酸緩衝液(1)]
將250.1mg上述合成例2所得之N-十六醯基-Gly-His TFA鹽放入螺旋管(maruemu co.No.7)，添加磷酸緩衝液(和光純藥工業公司製，phosphate buffer powder， 1/15mol/l，pH=7.4，組成：Na2HPO4 7.6g，KH2PO4 1.8g/l)使其成為1%(w/v)(w示質量(g)，v示體積(ml))之濃度，以乾式浴恆溫器(First Gene公司製)於100℃加熱10分鐘，將所得溶解液移至噴霧瓶(maruemu公司，No.3L)，放冷至室溫。
放冷後使溶液失去流動性，確認其放入試管(噴霧管)中倒置亦不會使溶液流下之狀態，藉此判斷已凝膠化。
[實施例2]
於微管混合機(日伸理化公司製)，以10分鐘2600rpm振動實施例1所得凝膠，得到溶膠(使凝膠機械崩解成為溶膠)。
[實施例3：0.5%(w/v)超純水(1)]
將232.3mg上述合成例2所得N-十六醯基-Gly-His TFA鹽放入螺旋管(maruemu公司，No.7)中，添加超純水(栗田工業公司製)使其成為0.5%(w/v)濃度，以乾式浴恆溫器(First Gene公司製)加熱為100℃經10分鐘，將所得溶解液移去噴霧瓶(maruemu公司，No.3l)放冷至室溫。
放冷後，會失去溶液之流動性，確認倒置樣品管亦不致於使其溶液滴下之狀態，藉此判定已凝膠化。
[實施例4]
以微管混合機(日伸理化公司製)，以2600rpm振動10 分鐘實施例3所得凝膠，得到溶膠(機械性地崩解凝膠使其溶膠)。
[實施例5：3%(w/v)乙醇水溶液(70%(v/v))]
將300.0mg上述合成例2所得N-十六醯基-Gly-His TFA鹽放入噴霧瓶(maruemu公司，No.3l)為使其成為3%(w/v)濃度，加入70%(v/v)乙醇(EtOH)水溶液，經1小時之超音波破壞(井內盛榮堂(現．Az．One公司)製38kHz，200w)後，靜置於室溫經一晚。
溶液已失去流動性，確認倒置試樣管亦不會有溶液倒流，藉此判定已凝膠化。
[實施例6]
以微管混合機(日伸理化公司製)，以2600rpm振動實施例5所得凝膠10分鐘，得到溶膠(機械式地崩解凝膠使其成溶膠)。
[實施例7：0.1%(w/v)甘油水溶液(70%(w/w))]
將10.0mg上述合成例4所得N-十六醯基-Gly-His游離體放入螺旋管(maruemu公司，No.7)，添加70%(w/w)甘油水溶液使其成為0.1%(w/v)濃度，以乾式浴恆溫器(First Gene公司製)加熱(95℃，30分鐘)，將所得溶解液移至噴霧瓶(maruemu公司，No.3l)，放冷至室溫。
放冷後，溶液失去流動性，確認倒置試管亦無溶液流 下，判定藉此已使其凝膠化。
[實施例8：0.1%(w/v)甘油水溶液(50%(w/w))]
將20.0mg上述合成例4所得N-十六醯基-Gly-His游離體放入螺旋管(maruemu公司，No.7)中，添加50%(w/w)甘油水溶液使其成0.1%(w/v)濃度，以乾式浴恆溫器(First Gene公司製)於95℃加熱30分鐘，將所得溶解液移至噴霧瓶(maruemu公司，No.3l)，放冷至室溫。
放冷後，溶液失去流動性，確認倒置試管亦無溶液流下，判定藉此已使其凝膠化。
[實施例9：0.25%(w/v)丙二醇水溶液(70%(w/w))]
將19.9mg上述合成例4所得N-十六醯基-Gly-His游離體放入螺旋管(maruemu公司，No.7)中，添加70%(w/w)丙二醇水溶液使其成0.25%(w/v)濃度，以乾式浴恆溫器(First Gene公司製)於75℃加熱10分鐘，將所得溶解液移至噴霧瓶(maruemu公司，No.3L)，放冷至室溫。
放冷後，溶液失去流動性，確認倒置試管亦無溶液流下之狀態，判定藉此已使其凝膠化。
[實施例10：2%(w/v)1,3-丁二醇水溶液(70%(w/w))]
將15.0mg上述合成例4所得N-十六醯基-Gly-His游離體放入螺旋管(maruemu公司，No.7)中，添加70%(w/w)1,3-丁二醇水溶液使其成2%(w/v)濃度，以乾式 浴恆溫器(First Gene公司製)於95℃加熱30分鐘，將所得溶解液移至噴霧瓶(maruemu公司，No.3L)，放冷至室溫。
放冷後，溶液失去流動性，確認倒置試管亦無溶液流下之狀態，判定藉此已使其凝膠化。
[實施例11：0.5%(w/v)乙醇水溶液(50%(w/w))]
將50.2mg上述合成例4所得N-十六醯基-Gly-His游離體放入螺旋管(maruemu公司，No.7)中，添加50%(w/w)乙醇水溶液使其成0.5%(w/v)濃度，以乾式浴恆溫器(First Gene公司製)於100℃加熱3分鐘，將所得溶解液移至噴霧瓶(maruemu公司，No.3L)，放冷至室溫。
放冷後，溶液失去流動性，確認倒置試管亦無溶液流下之狀態，判定藉此已使其凝膠化。
[實施例12：2%(w/v)乙醇水溶液(50%(w/w))]
將200mg上述合成例4所得N-十六醯基-Gly-His游離體放入螺旋管(maruemu公司，No.7)中，添加50%(w/w)乙醇水溶液使其成2%(w/v)濃度，以乾式浴恆溫器(First Gene公司製)於100℃加熱3分鐘，將所得溶解液移至噴霧瓶(maruemu公司，No.3L)，放冷至室溫。
放冷後，溶液失去流動性，確認倒置試管亦無溶液流下之狀態，判定藉此已使其凝膠化。
[實施例13：1%(w/v)超純水(2)]
將50.0mg上述合成例4所得N-十六醯基-Gly-His游離體放入螺旋管(maruemu公司，No.7)中，添加超純水(栗田工業公司製)使其成1%(w/v)濃度，以乾式浴恆溫器(First Gene公司製)於110℃加熱10分鐘，將所得溶解液移至噴霧瓶(maruemu公司，No.3L)，放冷至室溫。
放冷後，溶液失去流動性，確認倒置試管亦無溶液流下之狀態，判定藉此已使其凝膠化。
[實施例14：2%(w/v)超純水(3)]
將100mg上述合成例4所得N-十六醯基-Gly-His游離體放入螺旋管(maruemu公司，No.7)中，添加超純水(栗田工業公司製)使其成2%(w/v)濃度，以乾式浴恆溫器(First Gene公司製)於110℃加熱10分鐘，將所得溶解液移至噴霧瓶(maruemu公司，No.3L)，放冷至室溫。
放冷後，溶液失去流動性，確認倒置試管亦無溶液流下之狀態，判定藉此已使其凝膠化。
[實施例15：1%(w/v)磷酸緩衝液(2)]
將50.4mg上述合成例4所得N-十六醯基-Gly-His游離體放入螺旋管(maruemu公司，No.7)中，添加磷酸緩衝液(和光純藥工業公司製，phosphate buffer powder，1/15莫爾/L，pH=7.4，組成Na2HPO4 7.6g，KH2PO4 1.8g/L)使其成為1%(w/v)濃度，以乾式浴恆溫器(First Gene公司製) 於100℃加熱5分鐘，將所得溶液移至噴霧瓶(maruemu公司，No.3L)，放冷至室溫。
放冷後，溶液失去流動性，確認倒置試管亦無溶液流下之狀態，判定已藉此使其凝膠化。
[實施例16：0.25%(w/v)丙二醇水溶液(65%(w/w)(添加乳酸．乳酸鉀))
將25mg上述合成例4所得N-十六醯基-Gly-His游離體放入螺旋管(maruemu公司，No.7)中，加入65%(w/w)丙二醇水溶液使其成為0.25%(w/v)濃度，再添加乳酸鉀：乳酸(95：5(重量比))使其對溶解液全體可成為5%(w/w)濃度，於75℃以乾式浴恆溫器(First Gene公司製)加熱10分鐘，將所得溶解液移至噴霧瓶(maruemu公司，No.3L)，放冷至室溫。
放冷後，溶液失去流動性，確認倒置試料管亦無溶液流下之狀態，判定藉此已使其凝膠化。
[實施例17：0.2%(w/v)丙二醇水溶液(65%(w/w))(添加乳酸．乳酸鉀)]
將80mg上述合成例4所得N-十六醯基-Gly-His游離體放入螺旋管(maruemu公司，No.7)中，加入65%(w/w)丙二醇水溶液使其成為0.2%(w/v)濃度，再添加乳酸鉀：乳酸(95：5(重量比))使其對溶解液全體可成為5%(w/w)濃度，於93℃以乾式浴恆溫器(First Gene公司製)加熱5分 鐘，將所得溶解液移至噴霧瓶(maruemu公司，No.3L)，放冷至室溫。
放冷後，溶液失去流動性，確認倒置試料管亦無溶液流下之狀態，判定藉此已使其凝膠化。
[實施例18：0.3%(w/w)N-十六醯基-Gly-Gly-Gly-His TFA鹽(超純水)]
參考國際公開第2009/005151號文獻所記載方法，合成N-十六醯基-Gly-Gly-Gly-His TFA鹽。
將81.6mg所得N-十六醯基-Gly-Gly-Gly-His TFA鹽放入螺旋管(maruemu公司，No.7)，添加超純水(栗田工業公司製)使其成為0.3%(w/v)濃度，以乾式浴恆溫器(First Gene公司製)加熱於100℃ 10分鐘，將所得溶解液移至噴霧瓶(maruemu公司，No.3L)放冷至室溫。
放冷後，確認溶液失去流動性，倒置試料管亦無溶液流下之狀態，藉此判定已凝膠化。
[實施例19：0.3%(w/w)N-十六醯基-Gly-Gly-Gly-His TFA鹽(磷酸緩衝液)]
上述國際公開第2009/005151號文獻所記載之方法予以合成之81.6mg N-十六醯基-Gly-Gly-Gly-His TFA鹽放入螺旋管(maruemu公司，No.7)，添加磷酸緩衝液(和光純藥工業公司製，phosphate buffer powder，1/15莫爾/L，pH=7.4，組成：Na2HPO4 7.6g，KH2PO4 1.8g/L)使其成為 0.3%(w/v)濃度，以乾式浴恆溫器(First Gene公司製)於100℃加熱10分鐘，將所得溶解液移至噴霧瓶(maruemu公司，No.3L)，放冷至室溫。
放冷後，溶液失去流動性，確認倒置試管亦不會有溶液流下之狀態，藉此判定已凝膠化。
[比較例1：1.5%(w/v)纖維素凝膠]
在100g透明纖維素凝膠之cellodeenu 4M(纖維素凝膠4wt%，第一工業製藥公司製)中加入166g日本藥局方水，使其成為1.5%(w/v)之纖維素水分散體，使用攪拌裝置T.K.Mixing Analyzer MA2500(Plymixe公司製)，以5000rpm攪拌240分鐘，於室溫靜置。
溶液失去流動性，確認倒置試料管亦不會有溶液滴下之狀態，藉此判斷已凝膠化。
[比較例2：2%(w/v)羧基乙烯聚合物]
在0.252g羧基乙烯聚合物之Carbopol 940，(I.T.O公司製)中加入日本藥局方水，使其成為2%(w/v)濃度後，在水浴中加熱至其完全溶解，靜置於室溫使其凝膠化，確認其已凝膠化。
[比較例3：0.15%(w/v)羧基乙烯聚合物]
在0.252g羧基乙烯聚合物之Carbopol 940，(I.T.O公司製)中加入日本藥局方水，使其成為2%(w/v)濃度後，在 水浴中加溫至其完全溶解，加入15μl 6N NaOH，靜置於室溫使其凝膠化，確認其已凝膠化。
[比較例4：1.5%(w/v)氧雜蒽橡膠]
0.725g氧雜蒽橡膠(東京化成工業公司製)中加入日本藥局方水使其成為1.5%(w/v)濃度後，在水浴中加溫使其溶解為止，於室溫靜置使其凝膠化，確認其已凝膠化。
[比較例5：1%(w/v)瓊脂]
在1.0g瓊脂(朝日公司製)中加入日本藥局方水使其濃度成1%(w/v)後，在水浴中加熱使其得以溶解，於室溫靜置使其凝膠化，確認其已凝膠化。
[比較例6：70%(w/w)甘油]
在3.0g甘油(純正化學公司製)中加入超純水(栗田工業公司製)使其成70%(w/w)濃度，使其混溶。
[評估噴霧塗佈性(1)：實施例20~27、比較例7~11]
使用上述實施例1~6及實施例18及19、比較例1~5所得凝膠或溶膠進行噴霧塗佈。
向著距離噴霧管之噴嘴先端5cm距離的玻璃板(5cm×5cm)中心，以裝有上述凝膠或溶膠之噴霧管(maruemu公司，No.3L)連續噴霧三次(圖1)。觀察30秒後測量玻璃上噴霧物之長短及滴下之液體長度，自其長度+寬度算出平 均直徑，做為噴霧塗佈性之指標，結果示於表1。
如表1所示，噴霧試驗中使用70%乙醇水形成之3%(w/v)濃度的N-十六醯基-Gly-His(TFA鹽)之凝膠或溶膠(實施例24、實施例25)，使用磷酸緩衝液形成之1%(w/v)濃度之N-十六醯基-Gly-His(TFA鹽)之凝膠或溶膠(實施例20、實施例21)及使用超純水形成之0.5%(w/v)濃度之N-十六醯基-Gly-His(TFA鹽)之凝膠或溶膠(實施例22、實施例23)係在凝膠狀態，或在溶膠狀態下亦不會有液體滴下而可以噴霧。又，使用超純水(實施例26)及磷酸緩衝液(實施例27)形成之N-十六醯基-Gly-Gly-Gly-His TFA鹽之凝膠亦可成為凝膠狀態而加以噴霧。
又，可以看出噴霧物之平均直徑係可以看出比使用纖維素凝膠之比較例7大約同等或更加寬廣，且有同等以上之效果。
另一方面，使用含有2%(w/v)濃度之羧乙烯聚合物凝膠及0.15%(w/v)濃度之羧乙烯聚合物(中和體)的凝膠之噴霧物(比較例8及比較例9)雖看不出液體滴下，但噴霧的噴射狀成條狀，其噴霧物的範圍變成較狹小。
另外，使用含有1.5%(w/v)濃度之氧雜蒽橡膠的凝膠所成噴霧物(比較例10)係因噴霧時之噴射成棒狀，噴霧物無法擴大，還可以看液體滴下，又，具有1%(w/v)濃度之瓊脂的凝膠(比較例11)係無法噴霧噴射。
[噴霧塗佈性之評估(2)：實施例28~38、比較例12~14]
使用上述實施例7~17及比較例1、3及6所得凝膠或溶液進行噴霧塗佈。
使用裝有上述凝膠或溶液之噴霧管(maruemu公司，No.3L)，向著距離該噴霧管之噴嘴先端3.5cm距離所放之玻璃板(5cm×5cm)中心，連續噴霧二次(圖1)。經30秒後觀察，量取玻璃上之噴霧物之長寬、短寬及滴下液體的長度，自長距+短距長算出平均直徑，做為噴霧塗佈性之指標。結果示於表2。
如表2所示噴霧試驗中使用甘油水溶液、丙二醇水溶液、1,3-丁二醇水溶液、乙醇水溶液、超純水、磷酸緩衝液形成之N-十六醯基-Gly-His(游離體)之凝膠(實施例28~實施例36)係不會有液體滴下：可以廣泛地噴霧。又， 混合入乳酸鉀及乳酸於丙二醇水溶液中之N-十六醯基-Gly-His(游離體)之凝膠(實施例37及38)亦同樣不會液體滴下：可以得到被擴大之噴霧狀態。
又，此等之噴霧物的平均直徑係使用纖維素凝膠的比較例12亦可見到同樣之擴大，可得大約同等之效果。
另一方面，使用甘油作成之水溶液(比較例13)，以及使用N-十六醯基-Gly-Gly-Gly-His之凝膠(比較例14)係看到有液體滴下。
[實施例39：吲哚美辛包合凝膠]
在瑪瑙製攪盆中，於300mg上述合成例3所得N-十六醯基-Gly-His TFA鹽中慢慢添加8ml吲哚美辛液[0.375g吲哚美辛(東京化成工業公司製1.5g 1-薄荷醇(純正化學公司製)，0.005ml 50%氯化苄烷銨(純正化學公司製)，5ml丙二醇(純正化學公司製)，40ml乙醇)，使其懸濁後，加入2ml水(日本藥局方水(共榮製藥公司製))，充分地混合，作成含有3%(w/v)N-十六醯基-Gly-His TFA鹽含有液。將此溶液移至噴霧瓶(maruemu公司，No.3L)，於室溫靜置一晚使其凝膠化。又，凝膠化之判定係以溶液失去流動性，倒置試料管亦不會溶液流下之狀態來做確認。
[實施例40：吲哚美辛包合凝膠]
在瑪瑙製攪盆中，於300mg上述合成例3所得N-十六醯基-Gly-His TFA鹽中慢慢添加7ml吲哚美辛液 [0.375g吲哚美辛(東京化成工業公司製1.5g 1-薄荷醇(純正化學公司製)，0.005ml 50%氯化苄烷銨(純正化學公司製)，5ml丙二醇(純正化學公司製)，40ml乙醇)，使其懸濁後，加入3ml水(日本藥局方水(共榮製藥公司製))，充分地混合，作成含有3%(w/v)N-十六醯基-Gly-His TFA鹽含有液。將此溶液移至噴霧瓶(maruemu公司，No.3L)，於室溫靜置一晚使其凝膠化。又，凝膠化之判定係以溶液失去流動性，倒置試料管亦不會溶液流下之狀態來做確認。
[比較例15]
在3g Cellodinu 4M(纖維素凝膠4wt%，第一工業製藥公司製)中加入7ml上述吲哚美辛液或同量之水(日本藥局方水(共榮製藥公司製)，攪拌90分鐘。攪拌係使用IKA ULTR TURRAX攪拌裝置及ST20攪拌膠管，以4000rpm進行，加熱係以乾式浴恆溫器(First Gene公司製)進行。
Cellodinu 4M係經由混合吲哚美辛液亦未見凝膠化。
[噴霧塗佈性之評估：實施例41及實施例42]
使用上述實施例39及實施例40所得凝膠進行噴霧塗佈。
以裝有上述凝膠之噴霧瓶(maruemu公司，3L)向著距離該噴霧瓶之噴嘴先端5cm之處所放的玻璃板(5cm×5cm)中心連續噴霧3次(圖1)。觀察30秒後，計測玻璃上之噴霧物之長徑、短徑及垂下液體之長度，自長徑+短徑算出 平均直徑做為噴霧塗佈性之指標，結果示於表3。
如表3所示，包含吲哚美辛之3%(w/v)濃度的N-十六醯基-Gly-His(游離體)之凝膠(實施例35、36)係不會液體垂下，可成噴霧狀。
先行技術文獻 專利文獻
專利文獻1：特開2001-89359號公報
專利文獻2：特開2001-72999號公報
專利文獻3：特開2000-351726號公報
專利文獻4：特開2000-229255號公報
專利文獻5：特開平9-241115號公報
專利文獻6：特開2000-51682號公報
專利文獻7：國際公開第2009/005151號文件
專利文獻8：國際公開第2009/005152號文件
非專利文獻
非專利文獻1：松本真治，濱地格，DOJIN NEWS No.118, 1-16(2006)
非專利文獻2：Lara A.Estroff and Andrew D.Hamilton Chemical Review.2004, 104, 1201-1217。
非專利文獻3：Suzuki, Masahiro. Yumoto, Mariko. Mutsumi, Shirai. Hirofusa, Hanabusa, Kenji. Chemistry Letters, 33(11), 1496-1497。
非專利文獻4：Jong Hwa Jung, Georeg John, Mitsutosish Mausda, Kaname Yoshida, Seiji Shinnkai, and Toshimi Shimizu Langumir 2001, 17, 7229-7232
非專利文獻5：I.Hamachi, S. Kiyonaka, S. Shinkai, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 6141. I.Hamachi, S. Kiyonaka, S, Shinaki, Chem. Commun., 2000, 1281。
非專利文獻6：Masahiro Suzuki, Sanae Owa, Hirofusa Shirai and Kenji Hanabusa, Tetrahedron 2007 63 7302-7308。
非專利文獻7：Yoko Matsuzawa、Katsuyuki Ueki, Masaru Yoshida, Nobuyuki Tamaoki, Tohru Nakamura, Hideki Sakai, and Masahiko Abe, Adv. Funct. Mater. 2007, 17, 1507-1514
圖1：示脂質肽之自我集合化及其接續之凝膠化的概 念圖。
圖2：示評估實施例所調製噴霧之塗佈性用的裝置圖。

Claims (21)

  1. 一種噴霧用基劑，其特徵為含有藉由媒體中之低分子凝膠化劑被凝膠化之水性媒體，而該低分子凝膠化劑係由化合物所構成，該化合物係選自由具有經由自我集合化使水性媒體凝膠化之能力的低分子化合物所成群之一種或二種以上者；前述低分子化合物為由下式(1)所示脂質肽或其藥學上可使用之鹽所構成者； 式中R1表示碳數9至23之脂肪族基，R2表示氫原子或可具有碳數1或2的支鏈的碳數1~4之烷基，R3表示-(CH2)n-X基，n表示1至4之數，X表示胺基、胍基、-CONH2基或由可具有1~3個之氮原子的五員環或六員環、或五員環與六員環所構成之縮合雜環。
  2. 如申請專利範圍第1項之噴霧用基劑，其中前述低分子化合物之分子量為1000以下。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之噴霧用基劑，其中前述被凝膠化之水性媒體中的前述低分子化合物的濃度為0.0001~20%(w/v)。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之噴霧用基劑，其 中前述低分子化合物係具有疏水性部位與親水性部位。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項之噴霧用基劑，其中前述式(1)中，R3為-(CH2)n-X基，n為1至4之數，X為胺基、胍基、-CONH2基，或可具有1至2個氮原子的五員環或五員環與六員環所構成之縮合雜環。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之噴霧用基劑，其中前述式(1)中，R1為可具有0至2個不飽和鍵的碳數11~21之直鏈狀脂肪族基。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項之噴霧用基劑，其中前述式(1)中，R2為氫原子或可具有碳數1之支鏈的碳數1~3之烷基。
  8. 如申請專利範圍第5項之噴霧用基劑，其中前述式(1)中，n為1~4之數，且X為胺基、胍基或-CONH2基，或n為1，且X為吡咯基、咪唑基、吡唑基或咪唑基。
  9. 如申請專利範圍第1項或第2項之噴霧用基劑，其中更含有生理活性物質或功能性物質。
  10. 一種薄膜，其特徵為含有化合物與水性媒體，該化合物係選自由具有經由自我集合化使水性媒體凝膠化之能力的低分子化合物群之一種或二種以上者；前述低分子化合物為由下式(1)所示脂質肽或其藥學上可使用之鹽所成構者； 式中R1表示碳數9至23之脂肪族基，R2表示氫原子或可具有碳數1或2的支鏈的碳數1~4之烷基，R3表示-(CH2)n-X基，n表示1至4之數，X表示胺基、胍基、-CONH2基或由可具有1~3個之氮原子的五員環或六員環、或五員環與六員環所構成之縮合雜環。
  11. 如申請專利範圍第10項之薄膜，其中該自我集合化之形態為纖維構造。
  12. 一種薄膜之製作方法，其特徵為藉由噴霧法將如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之噴霧用基劑予以塗佈。
  13. 一種溶膠，其特徵為將藉由媒體中之低分子凝膠化劑被凝膠化之水性媒體，以使其機械性崩壞所得之溶膠，該低分子凝膠化劑係由化合物所構成，該化合物係選自由具有經由自我集合化使水性媒體凝膠化之能力的低分子化合物所成群之一種或二種以上者；前述成為使用於形成溶膠之低分子凝膠化劑的低分子化合物為由式(1)所示之脂質肽或其藥學上可使用之鹽所構成； 式中R1表示碳數9至23之脂肪族基，R2表示氫原子或可具有碳數1或2的支鏈的碳數1~4之烷基，R3表示-(CH2)n-X基，n表示1至4之數，X表示胺基、胍基、-CONH2基或由可具有1~3個之氮原子的五員環或六員環、或五員環與六員環所構成之縮合雜環。
  14. 一種噴霧用基劑，其特徵為含有上述如申請專利範圍第13項之溶膠。
  15. 如申請專利範圍第14項之噴霧用基劑，其中該式(1)中，R3為-(CH2)n-X基，n為1~4之數，X為胺基、胍基、-CONH2基，或可具有1至2個氮原子之五員環、或五員環與六員環所構成之縮合雜環。
  16. 如申請專利範圍第14項之噴霧用基劑，其中該式(1)中，R1為可具有0至2個不飽和鍵的碳數11~21之直鏈狀脂肪族基。
  17. 如申請專利範圍第14項之噴霧用基劑，其中該式(1)中，R2為氫原子，或可具有碳數1之支鏈的碳數1~3之烷基。
  18. 如申請專利範圍第15項之噴霧用基劑，其中該式(1)中，n為1~4之數，且X為胺基、胍基或-CONH2基，或n為1，且X為吡咯基、咪唑基、吡唑基或咪唑基者。
  19. 一種溶膠，其特徵為含下述式(1)所示化合物與水性媒體者，且前述低分子化合物為由下式(1)所示脂質肽或其藥學上可使用之鹽所成構者； 式中R1表示碳數9至23之脂肪族基，R2表示氫原子或可具有碳數1或2的支鏈的碳數1~4之烷基，R3表示-(CH2)n-X基，n表示1至4之數，X表示胺基、胍基、-CONH2基或由可具有1~3個之氮原子的五員環或六員環、或五員環與六員環所構成之縮合雜環。
  20. 一種噴霧用基劑，其特徵為含有如申請專利範圍第19項之溶膠者。
  21. 如申請專利範圍第1項或第2項之噴霧用基劑，其中該低分子化合物為以下式(2)所示之脂質肽或其藥學上可使用之鹽所構成； 式中R4表示碳數9至23之脂肪族基，R5至R8係表示有氫原子、或可具有碳數1或2之支鏈之碳數1至4之烷基，或-(CH2)n-X基，且R5至R8中之至少一個以上為表示-(CH2)n-X基，n係1至4之數，X係表示胺基、胍基、-CONH2基，或可具有1至3個氮原子的五員環或六員環、或五員環與六員環所構成之縮合雜環)。
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