CN113548993B - 一种卡前列素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种卡前列素的制备方法,具体为卡前列素粗品在极性非质子溶剂中与含羟基的亚胺类化合物反应完全后,加入结晶溶剂搅拌析晶得到卡前列素酯化物,水解得到卡前列素。本发明的技术方案通过使卡前列素粗品与NHS结合后结晶、水解的方法实现了高收率、高纯度地制备得到卡前列素,具有操作简便、环境友好的优点,避免了现有的制备卡前列素的方法中收率低的问题。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种卡前列素的制备方法。
背景技术
卡前列素为前列腺素类化合物,通常以卡前列素氨丁三醇的形式用于促进子宫规律性收缩,其结构式具体如下所示:
卡前列素通常是通过有机合成而制备得到的,由于其工艺复杂致使合成产品中含有杂质,杂质通常为两种,一种是其15位碳上的手性异构体,另一种则是羧基取代的碳链的双键位置的反式异构体。手性药物的对映体在人体内的药理作用、代谢过程及毒性均存在着显著的差异,而以上两种杂质在疗效和安全性方面就均与卡前列素存在一定差异。通常采用柱层析的方法进行分离。Earl L.Copper等人报道了使用普通硅胶层析卡前列甲酯,其纯度和收率都并不足以令人满意(参见“Enantiomeric prostaglandins”,Journal of theAmerican Chemical Society,96(18),5876-5894页,1974年9月)。CN201110153194.5的专利申请中报道了一种高纯度的卡前列素酯化物及其制备方法,并报道了对主要杂质15-手性异构体和5,6-位反式异构体的分离纯化,但其仍需要使用硅胶柱对卡前列素酯化物进行纯化、再经水解得到卡前列素酸,该方法的合并收率也并不足以令人满意。
因此,迫切希望有一种新的卡前列素的制备方法,能解决当前合并收率低、后处理复杂的问题。
发明内容
本发明针对现有的制备卡前列素的方法中合并收率低的问题,以及后处理复杂的问题,提出了新的制备方法,通过使卡前列素粗品与N-羟基琥珀酰亚胺结合后结晶、水解的方法实现了高收率、高纯度地制备得到卡前列素,具有操作简便、环境友好的优点。
本发明为了实现上述技术目的,提供如下技术方案:一种卡前列素的制备方法,具体步骤如下:
卡前列素粗品在极性非质子溶剂中与含羟基的亚胺类化合物反应完全后,加入结晶溶剂搅拌析晶得到卡前列素酯化物,水解得到卡前列素。
进一步地,所述极性非质子溶剂为乙腈、丙酮、DMF、DMI,DMSO、HMPA、甲基叔丁基醚、THF中的任一种或任几种。
进一步地,所述含羟基的亚胺类化合物为N-羟基琥珀酰亚胺。
进一步地,卡前列素粗品先溶于非质子极性溶剂中,与活化剂接触后再与含羟基的亚胺类化合物反应。
进一步地,所述活化剂为N,N’-羰基二咪唑。
进一步地,卡前列素粗品与活化剂接触的温度为20-40℃,接触时间为1-5h。
进一步地,所述结晶溶剂为甲基叔丁基醚、丙酮、异丙醚、乙醇、甲苯、环己烷、二甲苯、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮中的任一种或几种的混合物。
进一步地,所述结晶溶剂为甲基叔丁基醚与环己烷的混合物或甲基叔丁基醚与甲基环己烷的混合物。
进一步地,所述水解为在极性非质子溶剂中进行。
进一步地,所述水解为在极性非质子溶剂中加入卡前列素酯化物、碱溶液搅拌1-5h后用极性非质子溶剂萃取,合并有机相、脱溶得卡前列素。
再进一步地,所述水解使用的极性非质子溶剂与萃取的极性非质子溶剂不同。
再进一步地,所述萃取的极性非质子溶剂为甲基叔丁基醚。
本申请中所使用的专业术语或英文缩写均具有本领域技术人员公知的含义,具体如下:
NHS为N-羟基琥珀酰亚胺,DMI为1,3-二甲基咪唑啉酮,DMSO为二甲亚砜,HMPA为六甲基磷酰胺,THF为四氢呋喃,HPLC为高效液相色谱。
由于采用了以上技术,本发明与现有技术相比,其显著优点为:
1)操作简便,合并收率高,生产成本低;
2)通过使用NHS与卡前列素粗品结合,可能实现了作为杂质的构型向活性异构体转化,同时降低了异构体分离难度;
3)产物后处理简单,在提高产品收率和含量的情况下降低对设备的要求及溶剂的用量,能降低生产成本。
具体实施方式
为了使本发明的技术方案及优点更加清楚明白,以下结合具体的实施例对本发明进行进一步详细说明,但并不因此而限定本发明的范围。
实施例1
1)卡前列素粗品与NHS结合:
在四口瓶中加入150mL乙腈,将卡前列素粗品10.00g(HPLC检测其卡前列素含量为52.71%)加入到150mL乙腈中,再加入4.39g N,N'-羰基二咪唑,N2置换后室温下静置2h。
将4.68gN-羟基丁二酰亚胺滴加至四口瓶中,滴完室温下保持2h,HPLC跟踪显示原料反应完全后反应液减压浓缩得16.99g淡黄色无定形物;1H NMR(500 MHz,Chloroform-d):δ5.71(t,1H),5.69(m,1H),5.46-5.44(m,2H),3.29(t,1H),3.21(m,1H),2.76-2.73(m,4H),2.26-2.23(m,3H),2.15-2.11(t,3H),1.98-1.96(t,2H),1.92-1.90(t,2H),1.81(t,2H),1.65(d,1H),1.60(m,2H),1.44-1.41(m,5H),1.33-1.29(m,6H),0.96(t,3H)。
2)卡前列素酯化物的制备:
向四口瓶内加入上步得到的全部淡黄色无定形物,再加入100mL甲基叔丁基醚和10mL甲基环己烷,边搅拌边升温至40℃,保温2h后降至室温,静置2h,析出淡黄色固体,过滤并用10mL甲基叔丁基醚洗涤淡黄色固体,烘干,得6.64g卡前列素酯化物。
3)水解制备卡前列素:
向四口瓶内加入150mL乙腈、再加入上步得到的6.64g卡前列素酯化物,再加入40%的NaOH水溶液10mL,搅拌1h,反应合格后,盐酸调pH至2.5-3,减压脱溶,向产物中加入100mL甲基叔丁基醚及100g水进行水洗,分层,油相负压脱溶,得到类白色无定形物卡前列素5.21g,收率为98.80%(基于卡前列甲酯粗品,以下皆同),HPLC检测纯度为99.97%,杂质总含量为0.03%。
实施例2
1)卡前列素粗品与NHS结合:
在四口瓶中加入150mLDMF,将卡前列素粗品10.00g(HPLC检测其卡前列素含量为51.54%)加入到150mLDMF中,再加入4.39g N,N'-羰基二咪唑,N2置换后室温下静置2h。
将4.68gN-羟基丁二酰亚胺滴加至四口瓶中,滴完室温下保持2h,HPLC跟踪显示原料反应完全后反应液减压浓缩得16.78g淡黄色无定形物。
2)卡前列素酯化物的制备:
向四口瓶内加入上步得到的全部淡黄色无定形物,再加入100mL甲基叔丁基醚和10mL环己烷,边搅拌边升温至40℃,保温2h后降至室温,静置2h,析出淡黄色固体,过滤并用10mL甲基叔丁基醚洗涤淡黄色固体,烘干,得6.58g卡前列素酯化物。
3)水解制备卡前列素:
向四口瓶内加入150mLDMF、再加入上步得到的6.58g卡前列素酯化物,再加入40%的NaOH水溶液10mL,搅拌1h,反应合格后,盐酸调pH至2.5-3,减压脱溶,向产物中加入100mL甲基叔丁基醚及100g水进行水洗,分层,油相负压脱溶,得到类白色无定形物卡前列素5.09g,收率为98.70%,HPLC检测纯度为99.94%,杂质总含量为0.06%。
实施例3
1)卡前列素粗品与NHS结合:
在四口瓶中加入150mL四氢呋喃,将卡前列素粗品10.00g(HPLC检测其卡前列素含量为53.55%)加入到150mL四氢呋喃中,再加入4.39g N,N'-羰基二咪唑,N2置换后室温下静置2h。
将4.68gN-羟基丁二酰亚胺滴加至四口瓶中,滴完室温下保持2h,HPLC跟踪显示原料反应完全后反应液减压浓缩得17.02g淡黄色无定形物。
2)卡前列素酯化物的制备:
向四口瓶内加入上步得到的全部淡黄色无定形物,再加入100mL甲基叔丁基醚和10mL甲基环己烷,边搅拌边升温至30℃,保温2h后降至室温,静置2h,析出淡黄色固体,过滤并用10mL甲基叔丁基醚洗涤淡黄色固体,烘干,得6.65g卡前列素酯化物。
3)水解制备卡前列素:
向四口瓶内加入150mL四氢呋喃、再加入上步得到的6.65g卡前列素酯化物,再加入40%的NaOH水溶液20mL,搅拌1h,反应合格后,盐酸调pH至2.5-3,减压脱溶,向产物中加入100mL甲基叔丁基醚及100g水进行水洗,分层,油相负压脱溶,得到类白色无定形物卡前列素5.19g,收率为96.81%,HPLC检测纯度为99.89%,杂质总含量为0.11%。
实施例4
1)卡前列素粗品与NHS结合:
在四口瓶中加300mL乙腈,将卡前列素粗品20g(HPLC检测其卡前列素含量为51.78%)加入到300mL乙腈中,再加入8.78g N,N'-羰基二咪唑,N2置换后室温下静置2h。
将9.36gN-羟基丁二酰亚胺滴加至四口瓶中,滴完室温下保持2.5h,HPLC跟踪显示原料反应完全后反应液减压浓缩得25.22g淡黄色无定形物。
2)卡前列素酯化物的制备:
向四口瓶内加入上步得到的全部淡黄色无定形物,再加入200mL甲基叔丁基醚和30mL环己烷,边搅拌边升温至40℃,保温2h后降至室温,静置2h,析出淡黄色固体,过滤并用30mL甲基叔丁基醚洗涤淡黄色固体,烘干,得13.02g卡前列素酯化物。
3)水解制备卡前列素:
向四口瓶内加入300mL乙腈、再加入上步得到的13.02g卡前列素酯化物,再加入40%的NaOH水溶液30mL,搅拌2h,反应合格后,盐酸调pH至2.5-3,减压脱溶,向产物中加入200mL甲基叔丁基醚及150g水进行水洗,分层,油相负压脱溶,得到类白色无定形物卡前列素10.26g,收率为99.00%,HPLC检测纯度为99.92%,杂质总含量为0.08%。
实施例5
1)卡前列素粗品与NHS结合:
在四口瓶中加入150mL乙腈,将卡前列素粗品10g(HPLC检测其卡前列素含量为52.17%)加入到150mL乙腈中,再加入4.39g N,N'-羰基二咪唑,N2置换后室温下静置2h。
将4.68gN-羟基丁二酰亚胺滴加至四口瓶中,滴完室温下保持2h,HPLC跟踪显示原料反应完全后反应液减压浓缩得17.0g淡黄色无定形物。
2)卡前列素酯化物的制备:
向四口瓶内加入上步得到的全部淡黄色无定形物,再加入100mL甲基叔丁基醚,边搅拌边升温至40℃,保温2h后降至室温,静置2h,析出淡黄色固体,过滤并用10mL甲基叔丁基醚洗涤淡黄色固体,烘干,得6.25g卡前列素酯化物。
3)水解制备卡前列素:
向四口瓶内加入150mL乙腈、再加入上步得到的6.25g卡前列素酯化物,再加入40%的NaOH水溶液10mL,搅拌1h,反应合格后,盐酸调pH至2.5-3,减压脱溶,向产物中加入100mL甲基叔丁基醚及100g水进行水洗,分层,油相负压脱溶,得到类白色无定形物卡前列素4.85g,收率为92.85%,HPLC检测纯度为99.88%,杂质总含量为0.12%。
上述实施例仅为本发明较佳的具体实施方案,不应视为对于本发明的限制,本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案,包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围之内,根据本发明的技术方案及其发明构思进行等同替换或改进,都涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种卡前列素的制备方法,其特征在于,具体步骤如下:
卡前列素粗品先溶于乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中,与N,N’-羰基二咪唑在温度为20-40℃条件下接触1-5小时后再与N-羟基琥珀酰亚胺反应完全后,加入结晶溶剂搅拌析晶得到卡前列素酯化物,水解得到卡前列素;
所述结晶溶剂为甲基叔丁基醚与环己烷的混合物或甲基叔丁基醚与甲基环己烷的混合物;
所述水解为在乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中加入卡前列素酯化物、40%的氢氧化钠水溶液搅拌1-5h后用盐酸调pH至2.5-3,减压脱溶,加入甲基叔丁基醚及水进行水洗,分层,油相负压脱溶得卡前列素。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3890372A (en) * | 1974-01-08 | 1975-06-17 | Upjohn Co | Amino substituted phenyl and naphthyl esters of PGF{HD 2{301 {B - type compounds |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3890372A (en) * | 1974-01-08 | 1975-06-17 | Upjohn Co | Amino substituted phenyl and naphthyl esters of PGF{HD 2{301 {B - type compounds |
CN103649047A (zh) * | 2011-06-02 | 2014-03-19 | 奇诺因私人有限公司 | 用于制备前列腺素酰胺的新的方法 |
CN102816099A (zh) * | 2011-06-09 | 2012-12-12 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的卡前列素氨丁三醇及其制备方法和用途 |
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CN109400513A (zh) * | 2018-11-26 | 2019-03-01 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种卡前列素的纯化方法 |
CN112645861A (zh) * | 2020-12-21 | 2021-04-13 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一种分离卡前列素15位异构体的方法 |
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前列腺素类药物全合成的研究进展;葛渊源 等;《中国医药工业杂志》;20130710;第44卷(第7期);第720-728页 * |
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