CN108602769A - 制备卡前列素及其氨丁三醇盐的方法 - Google Patents
制备卡前列素及其氨丁三醇盐的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108602769A CN108602769A CN201680080245.7A CN201680080245A CN108602769A CN 108602769 A CN108602769 A CN 108602769A CN 201680080245 A CN201680080245 A CN 201680080245A CN 108602769 A CN108602769 A CN 108602769A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- epimer
- methyl
- carboprost
- ether
- triethylamine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 65
- DLJKPYFALUEJCK-MRVZPHNRSA-N carboprost Chemical compound CCCCC[C@](C)(O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C\CCCC(O)=O DLJKPYFALUEJCK-MRVZPHNRSA-N 0.000 title claims description 26
- 229960003395 carboprost Drugs 0.000 title claims description 26
- MCSJGXLZPITMIH-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutane-1,1,1-triol Chemical class CCC(N)C(O)(O)O MCSJGXLZPITMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims abstract description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 21
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 20
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N methyl tert-butyl ether Substances COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- -1 Phenylbenzoyl Chemical group 0.000 claims description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 claims description 5
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- QQCOAAFKJZXJFP-XAYIDPIISA-N 15-methyl-15R-PGF2alpha methyl ester Chemical compound CCCCC[C@](C)(O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC QQCOAAFKJZXJFP-XAYIDPIISA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 0 CCCCCC(C=CC([C@](C1)[C@](C2)OC1=O)[C@@]2O*)=O Chemical compound CCCCCC(C=CC([C@](C1)[C@](C2)OC1=O)[C@@]2O*)=O 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 235000019580 granularity Nutrition 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical class [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical group CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KOCXMMTWVKMODE-UHFFFAOYSA-N bromobenzene;phosphane Chemical compound P.BrC1=CC=CC=C1 KOCXMMTWVKMODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006202 Sharpless epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical class CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- PDLGREGRADYARF-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NC(O)C(CO)CO PDLGREGRADYARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGDLRNWHOBTPCZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylprop-1-ene-1,3-dione Chemical class O=C=CC(=O)C1=CC=CC=C1 HGDLRNWHOBTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJRHGQQOWINKNO-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].OC(=O)CCCC[PH3+] HJRHGQQOWINKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZSCPLGKKMSBMV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-propan-2-yl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-6-yl)-N-[5-(1-methylpiperidin-4-yl)pyridin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=NC=C(C=C1)C1CCN(CC1)C)C1=CC2=C(OCCN2C(C)C)C(=C1)F YZSCPLGKKMSBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018525 Postpartum Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- NGPGYVQZGRJHFJ-UHFFFAOYSA-N chembl1604790 Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1N=NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NGPGYVQZGRJHFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJCDDZVNHPVNM-UHFFFAOYSA-N chloro(ethyl)silane Chemical compound CC[SiH2]Cl VNJCDDZVNHPVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- XWCQLLDGXBLGMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;pentane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCCC[CH2-] XWCQLLDGXBLGMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003166 prostaglandin E2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
- B01D15/265—Adsorption chromatography
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/42—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the development mode, e.g. by displacement or by elution
- B01D15/424—Elution mode
- B01D15/426—Specific type of solvent
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/02—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material
- B01J20/10—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material comprising silica or silicate
- B01J20/103—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material comprising silica or silicate comprising silica
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C7/00—Purification; Separation; Use of additives
- C07C7/12—Purification; Separation; Use of additives by adsorption, i.e. purification or separation of hydrocarbons with the aid of solids, e.g. with ion-exchangers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Water Supply & Treatment (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明的主题是制备卡前列素氨丁三醇盐的新方法，其中通式II的烯酮的烷基化在手性助剂存在下在非质子溶剂中用格氏试剂进行。通过重力硅胶色谱分离式VII的甲酯差向异构体并通过使用固体氨丁三醇碱进行盐的形成。
Description
本发明的主题是制备式I的卡前列素(Carboprost)和式Ia的卡前列素氨丁三醇的新方法：
卡前列素氨丁三醇是普强公司(Upjohn)的原研产品。适应症：终止妊娠和终止分娩后出血(产后出血)。
普强公司的化学家描述了卡前列素氨丁三醇的第一次经济且可放大的合成(J.Am.Chem.Soc.,96(18),5865-5876,1974)。
15-甲基取代基由苯甲酰-烯酮与三甲基铝或与甲基溴化镁构建(图1)。
15-甲基差向异构体的比率在两种情况下均为1:1。差向异构体不能通过TLC方法分离。
在下一步中用二异丁基氢化铝还原内酯基团。从携带R＝苯甲酰基保护基或三甲基甲硅烷基保护基或R＝H原子的内酯差向异构体进行内酯还原(图2)。
上部链由所有三种内半缩醛差向异构体通过维悌希(Wittig)反应形成(图3)。在后处理过程中除去保护基且在每种情况下都获得(R,S)卡前列素差向异构体。用NaH/DMSO试剂从羧基丁基溴化鏻(CBFBr)中释放出膦。
(R,S)卡前列素差向异构体混合物用重氮甲烷酯化并使用二氯甲烷:丙酮洗脱剂混合物对(R,S)酯差向异构体进行色谱分离，得到卡前列素甲酯(图4)。
根据专利说明书IN185790A1用K-或L-selectride还原PGE衍生物的氧代基团，得到PGF衍生物，其是卡前列素甲酯合成中的有价值的中间体。
专利说明书IN185790A1描述了从PGE衍生物开始制备卡前列素甲酯。选择性催化氢化得到各自的PGE2衍生物，其在还原氧代基团后产生经保护的PGF2a衍生物。在最后一步中除去甲硅烷基保护基，获得卡前列素甲酯。
在专利说明书WO2008/081191中遵循J.Am.Chem.Soc.,96(18),5865-5876,1974中描述的路线制备卡前列素(图5)。
制备卡前列素甲酯的上述方法的主要优点如下：
格氏(Grignard)反应
用三乙基甲硅烷基保护基保护烯酮，
使用更经济的甲基氯化镁代替甲基溴化镁，
试剂的量从16摩尔当量减少到5摩尔当量，
所用溶剂是甲苯或二甲苯异构体而不是THF。
内酯差向异构体的比率由于这些变化而从60:40增加到70:30，这有利于期望的差向异构体。
内酯还原
DIBAL-H的量从4.6-5.4摩尔当量减少到3.5摩尔当量。
维悌希反应
在维悌希反应中溶剂(二甲基亚砜)没有改变，但是为了从羧基丁基三苯基溴化鏻(CBFBr)中释放出膦而应用较不易燃且较易于处理的NaNH2代替NaH碱。
维悌希反应的温度从20℃降低至(-)-25-10℃，这导致不期望的反式差向异构体从6-8％减少到3％。
三乙基甲硅烷基(TES)保护基在维悌希反应的后处理条件下裂解，这是使用TES保护基的额外益处。
酯化
在碳酸钾存在下用丙酮中的硫酸二甲酯或碘甲烷将卡前列素差向异构体酯化而不是可放大性较小的重氮甲烷方法。
卡前列素甲酯差向异构体从经保护的烯酮开始的产率由于这些变化而从55％增加到75％。
色谱
为了分离卡前列素甲酯差向异构体而应用正相和反相制备型HPLC方法：
正相制备型HPLC：填料：Chiralpak AD
洗脱剂：庚烷或己烷和醇的混合物。用庚烷:乙醇或庚烷:异丙醇混合物实现最佳分离。
反相制备型HPLC：
填料：Inertsil Prep ODS，洗脱剂：甲醇:水:乙腈；或
填料：YMC C8，洗脱剂：甲醇:水:乙腈
提出了两种替代合成路线。
在第一种路线中通过制备型HPLC方法分离内酯差向异构体并从纯R-和S-差向异构体开始制备卡前列素甲酯。在该过程中没有观察到差向异构化，但是据说差向异构体的制备型分离在甲酯水平上较有利。
在第二种路线中从短链酮开始使用戊基溴化镁构建下部链(图6)。
该路线上内酯差向异构体的比率为50:50％，因此排除了该路线。
专利说明书WO2011/008756A1描述了通过与闭环相关的易位(闭环易位即RCM反应)合成前列腺素类的一般方法。
在卡前列素的情况下从适当的中间体开始并使用Grubb催化剂制备1-9内酯，其在除去保护基并打开内酯环后得到卡前列素甲酯(图7)。
该方法的优点在于关键中间体由光学纯物质制备，因此得到的卡前列素甲酯不含R-差向异构体。
缺点在于其应用难以放大的反应并使用化学敏感试剂。
专利说明书US2013/190404公布了卡前列素氨丁三醇的X射线衍射和DSC数据。其描述了结晶：将卡前列素溶于溶剂(乙腈、丙酮、乙醚或C1-4醇)中。向该溶液中逐滴添加氨丁三醇的水溶液。收集晶体。将卡前列素氨丁三醇溶于水中且在添加丙酮后再次收集晶体。
专利说明书CN102816099A公开了高纯度卡前列素氨丁三醇的制备。
在极其昂贵的固定相上进行粗制卡前列素酯的纯化，优选5-10μm粒度、正相、氰基键合或氨基键合或球形硅胶。这些硅胶的应用需要高压制备型液相色谱。该高压技术费时费力，需要昂贵的耐压设备、高纯度洗脱剂和所列的昂贵的固定相。
HPLC纯度≥99.5％，15-表差向异构体≤0.5％，5,6-反式异构体≤0.5％。
将高纯度酯水解并从酸制备氨丁三醇盐。
我们的目的是详细说明制备卡前列素氨丁三醇盐的方法，其中难以除去的15-(R)-异构体(15-表卡前列素((R)-III))杂质的量不大于0.5％。
因此，本发明的主题是制备式I的卡前列素及其式Ia的氨丁三醇盐的方法：
其中
选择性烷基化通式II的烯酮：
其中R表示氢原子或保护基，
将所得通式III的烯醇还原：
其中R的含义如上所定义，
除去所得通式IV的内半缩醛的R保护基：
从由此获得的式V的内半缩醛差向异构体在维悌希反应中制备式VI的卡前列素差向异构体：
将卡前列素差向异构体转化成甲酯，通过色谱分离式VII的甲酯差向异构体：
水解式VIII的差向异构体：
且如果需要，转化成氨丁三醇盐，
其特征在于：
a.)选择性烷基化在手性添加剂存在下在非质子性有机溶剂中用格氏试剂进行，
b.)色谱通过硅胶重力色谱进行，
c.)氨丁三醇盐的形成用固体氨丁三醇碱进行。
在本发明的方法中，作为格氏试剂，使用甲基氯化镁或甲基溴化镁，优选甲基溴化镁，其量为3-4摩尔当量，优选3.5摩尔当量。
作为手性添加剂，可使用形成络合物的手性添加剂，优选(S)-Taddol，其量优选为1摩尔当量。
作为R保护基，可使用醚基、甲硅烷基醚基、苄基、取代的苄基或酰基，优选对苯基苯甲酰基。
在本发明的方法中，作为非质子性有机溶剂，使用醚，诸如乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷；芳烃，诸如苯、甲苯、二甲苯；卤化溶剂，诸如二氯甲烷；或这些溶剂的混合物，优选甲苯。
甲基化在(-)-80至(-)-20℃的温度进行，优选(-)-50℃。
根据本发明，重力硅胶色谱可按所施加的洗脱剂含有碱的方式进行；或
使用微碱性/pH＝7.5-8.0/硅胶。
作为碱，可使用有机碱或氨，优选三乙胺，其中碱的量优选为0.1％。作为洗脱剂，可使用二氯甲烷:三乙胺或二氯甲烷:丙酮:三乙胺混合物。
作为微碱性硅胶，可使用例如40-70微米粒度Chromatorex MB球形硅胶。作为洗脱剂，优选使用丙酮-二氯甲烷梯度混合物。
在本发明的方法中，盐形成在无水极性有机溶剂中进行，对于极性有机溶剂，可使用醇和/或酮，优选异丙醇和/或丙酮。
本发明的方法在图8中说明。
本发明的方法的显著优点在于其产生卡前列素氨丁三醇盐，其中难以除去的15-(R)-异构体(15-表卡前列素杂质即(R)-III差向异构体杂质衍生物)的量不大于0.5％。
在合成的第一步中在通过格氏反应进行烷基化期间形成杂质15-(R)。
我们的方法的起始物质是含有对苯基苯甲酰基保护基的式II的烯酮。
该方法的关键步骤是式II的烯酮的烷基化。在烷基化反应中可达到较高的立体选择性，形成较小量的不期望的差向异构体((R)-III)且期望的差向异构体((S)-III)和由其衍生的进一步中间体的纯化也将变得较容易且较经济。
在我们的方法中，我们旨在尽可能选择性地实现烷基化(甲基化)并尽可能经济地除去不期望的差向异构体。
由于起始化合物即经保护的PG-烯酮本身是手性化合物，原则上可在不添加手性添加剂的情况下以良好的选择性进行烷基化，即使反应中心相对远离不对称中心。在专利说明书WO2008/081191A1中给出了良好的实例，其中经三乙基甲硅烷基保护的PG-烯酮在-78℃在二甲苯、甲苯或这些溶剂的混合物中与5当量的甲基氯化镁反应。在烷基化中实现了非常有利的差向异构体比率即(S:R)＝70:30。
反应的选择性据推测取决于反应条件(溶剂、反应温度、试剂、添加顺序)和起始物质的结构。
在CHINOIN前列腺素生产过程中制备的PG-烯酮中间体含有对苯基苯甲酰基保护基(II)。然而，烯酮与甲基溴化镁的反应导致(S)-III:(R)-III差向异构体的比率为55:45。
当在甲苯中在三乙胺存在下用甲基溴化镁进行烷基化时，低程度选择性(55:45)没有变化且令人惊讶地，选择性在手性S-二甲基-1-苯基乙胺碱存在下消失。
选择性通过向PG-烯酮上添加由三甲基铝和2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚制备的试剂而增加到63:37。
为了提高选择性而在各种手性添加剂存在下进行烷基化。
可能的手性添加剂(表1)：
表1
在甲基溴化镁烷化剂的情况下(S)-Taddol被证实是最有效的添加剂，其导致(S)-III:(R)-III＝70:30的比率，因此我们详细研究了该反应。烷基化在醚型溶剂中和在卤代溶剂中和在甲苯中进行。
反应在-50℃进行，这是因为在较低温度例如在(-)-70和(-)-80℃反应减慢，而差向异构体比率没有改善。在较高温度例如在(-)-25℃出现许多副产物。
(S)-Taddol量对(S)-III:(R)-III差向异构体比率的影响(表2)
(溶剂：甲苯，反应温度：(-)-50℃)
表2
上述结果表明(S)-Taddol手性助剂的最佳量为1摩尔当量。当采用较小量时，差向异构体比率较差，而较高的过量没有进一步的影响。
溶剂对(S)-III:(R)-III差向异构体比率的影响(表3)
((S)-Taddol：1摩尔当量，MeMgBr：3.5摩尔当量，反应温度：(-)-50℃)
表3
令人惊讶地，除了非常好的产率之外，最好的差向异构体比率不是在通常用于格氏反应的醚型溶剂中而是在甲苯中实现，(S)-III:(R)-III＝70:30。
特别引人关注的是，S/R选择性在氯仿中反转。
为了完成反应而选择过量例如3.5摩尔当量的格氏试剂例如甲基溴化镁。因此，在我们的方法中使用比专利说明书WO2008/081191中描述的方法少的格氏试剂，在专利说明书WO2008/081191中格氏试剂(MeMgCl)以过量即5摩尔当量使用。
另一个优点是反应在较高温度例如在(-)-50℃而不是在引用的专利说明书所应用的(-)-78℃进行。
我们还研究了浓度的影响。然而，浓度在所研究的范围(5倍、8倍和10倍过量的溶剂)内不影响差向异构体比率。最合适的溶剂过量是8倍过量。较浓的反应混合物难以搅拌，而在较稀的溶液中反应减慢。
我们惊讶地发现在非手性三乙胺存在下在甲苯中进行的格氏反应导致(S)-III:(R)-III＝55:45的差向异构体比率而不是预期的50:50％比率。然而，三乙胺和(S)-Taddol的组合作用没有进一步提高在不使用该碱的情况下实现的70:30选择性。
在格氏反应中在甲苯中在(-)-50℃使用3.5摩尔当量的甲基溴化镁试剂和1摩尔当量的(S)-Taddol手性辅助材料实现最佳差向异构体比率(70:30)。
据我们目前所知，分离(S)-III和(R)-III差向异构体仅可通过非常昂贵的制备型HPLC进行，因此在该中间体水平我们不意欲进行分离。在反应结束时将反应混合物用稀酸分解。后处理后，从混合物中结晶大量的(S)-Taddol。通过在硅胶柱上过滤(用己烷-乙酸乙酯和乙酸乙酯洗脱剂洗涤)除去剩余的(S)-Taddol。
回收的(S)-Taddol可在立体选择性格氏反应中重复使用。
由于III的差向异构体的分离仅可通过昂贵的制备型HPLC方法进行，因此我们寻找用于差向异构体分离的其它方法。
Sharpless环氧化通常可用于烯丙醇的动力学拆分(Kinetic resolution ofracemic allylic alcohols by enantioselective epoxidation.A route tosubstances of absolute enantiomeric purity？,V.S.Martin,S.S.Woodard,T.Katsuki,Y.Yamada,M.Ikeda,K.B.Sharpless,JACS,103,6237-6240(1981))。
分离的基础是两种差向异构烯丙醇的环氧化在手性辅助材料存在下可按仅不期望的差向异构体形成环氧化物而期望的差向异构体保持不反应的方式进行。从1:1差向异构体混合物开始并使用0.5摩尔当量的环氧化试剂在理想情况下可按50％产率和100％纯度获得期望的差向异构体。
在Sharpless环氧化中，常用氧化剂是叔丁基过氧化氢(TBHP)，手性辅助材料是D-或L-酒石酸的二乙酯(DET)或二异丙酯(DIPT)，催化剂是四异丙基钛。
在我们的情况下，不期望的差向异构体(R)-III的环氧化在(D)-酒石酸二异丙酯((D)-DIPT)手性辅助材料存在下以较高的速率发生。当从50:50％差向异构烯醇混合物开始时，所得式III化合物的差向异构体纯度为70％。
如果式III烯醇的差向异构体组合物是70:30，则环氧化反应不改变该比率。因此，该用于分离差向异构体的方法被排除。
内酯还原
在(S)-Taddol手性辅助材料存在下制备的烯醇III的(S)70:(R)30差向异构体混合物的内酯基团在前列腺素化学所经常使用的条件下用DIBAL-H试剂在四氢呋喃中在(-)-75℃还原。
后处理后得到的IV PPB-内半缩醛差向异构体(4种异构体的混合物)通过在丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯-己烷混合物中或在上述溶剂的混合物中结晶而进行的分离是不成功的。
甲醇分解
在甲醇溶液中在碱(碳酸钾)存在下除去式IV的内半缩醛差向异构体的对苯基苯甲酰基(PPB)保护基。
后处理后得到的式V的内半缩醛差向异构体(4种异构体的混合物)通过在丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯-己烷混合物中或在上述溶剂的混合物中结晶而进行的分离是不成功的。
维悌希反应
维悌希反应在四氢呋喃中进行。为了构建上部链而使式V的内半缩醛差向异构体与用叔丁醇钾从(羧基丁基)三苯基溴化鏻(CBFBr)释放的膦在四氢呋喃溶剂中反应。后处理后获得的式I的卡前列素(R,S)在不分离差向异构体的情况下用于下一步即酯化步骤。
酯化
15-差向异构体的分离似乎在卡前列素酯水平上最有希望，因此我们详细研究了该差向异构体分离的可能性。
我们的目标是使用经济的重力色谱法而不是非常昂贵的制备型HPLC技术进行分离。
基于TLC和HPLC研究，甲酯在所制备的酯中最适合于差向异构体的分离。
使用酯型、醚型、酮型和卤代溶剂进行色谱纯化。
除了J.Am.Chem.Soc.,96(18),5865-5876,1974所述的方法(其中使用二氯甲烷:丙酮＝2:1洗脱剂混合物)之外，也用乙酸乙酯:甲基乙基酮、乙酸异丙酯:甲基乙基酮和甲基叔丁基醚:丙酮混合物实现了良好的分离。
选择二氯甲烷:丙酮＝2:1混合物用于差向异构体分离，但是基于卡前列素甲酯在硅胶的弱酸性表面上分解的观察结果而引入了以下创新改变：
在色谱纯化的洗脱剂中混合0.1％三乙胺以防止酸敏感性叔醇在硅胶柱上分解。
通过硅胶柱色谱法使用甲基叔丁基醚:0.1％三乙胺和甲基叔丁基醚:丙酮:0.1％三乙胺洗脱剂混合物除去粗制卡前列素甲酯的工艺杂质。
通过在相同色谱柱上重复色谱法使用二氯甲烷:0.1％三乙胺和二氯甲烷:丙酮:三乙胺＝2:1:0.1％混合物完成卡前列素甲酯差向异构体的分离。
通过重复色谱法可将不期望的差向异构体的量减少到规定限度(≤0.5％)。
经蒸发的含有水平符合规定限度的不期望的差向异构体的主要级分用于下一步。
在两次色谱法之间通过用0.1％三乙胺:丙酮和0.1％三乙胺:二氯甲烷洗脱剂洗涤使硅胶柱再生。
如果使用微碱性硅胶，也可成功地进行色谱纯化。在Chromatorex MB 40-70粒度球形硅胶(pH值：7.5-8.0)上使用丙酮:二氯甲烷梯度混合物作为洗脱剂实现最佳分离。在该情况下不需要向洗脱剂混合物中添加0.1％三乙胺。
虽然Chromatorex MB 40-70粒度球形硅胶的价格比不规则的Geduran Si 600.063-0.200mm硅胶高一个数量级，但是当应用所述较昂贵的硅胶时，可在一次色谱法中以57％的产率分离(R,S)差向异构体且得到的卡前列素甲酯含有量不大于0.5％的15-表异构体杂质。
水解
在甲醇溶液中通过用氢氧化钠溶液处理将卡前列素甲酯水解成卡前列素。必须快速进行酸化以获得卡前列素，从而避免酸性介质中的差向异构化(Eur.J.Pharm.Sci.,3,27-38(1995))。
盐形成
为了形成氨丁三醇盐而将卡前列素溶于异丙醇中，向溶液中添加固体氨丁三醇碱并搅拌混合物。当盐形成完成时，过滤反应混合物。通过添加丙酮、乙酸乙酯和己烷使卡前列素氨丁三醇盐结晶。
氨丁三醇盐可按良好的产率重结晶。
我们的方法的优点与专利说明书US2013/0190404A中公开的方法相比在于我们不使用水且因此我们不需要使用大量溶剂使卡前列素从水中析出。
在我们的方法中，我们在(S)-Taddol手性助剂存在下达到了70:30的差向异构体比率。该选择性与专利说明书WO2008/081191中描述的相同。
两种方法的从经保护的PG-烯酮(分别为TES-PG-烯酮和PPB-PG-烯酮)到差向异构(R,S)酯混合物计算的总产率分别为75％和86％，这意味着在我们的方法中实现的产率提高了10％。
粗制差向异构体酯混合物的预纯化在两种方法中都通过重力柱色谱进行，但是专利说明书WO2008/081191没有公开色谱的条件。
在专利说明书WO2008/081191的方法中分离异构体通过昂贵的高压制备型色谱进行，而在本发明的方法中，异构体通过重力色谱分离，这节省了时间和成本且是可放大的。
由于卡前列素甲酯在具有酸性特征的硅胶上分解，因此通过色谱纯化变得较困难。只有当洗脱速率高于分解速率时，才可成功分离。该标准通过昂贵的制备型色谱实现，其中相对小量的注入物质以高速率通过硅胶柱。
我们的方法中的重力色谱的适用性通过创新实现成为可能，包括在用于色谱的洗脱剂中添加0.1％的碱性添加剂，优选低沸点有机碱例如三乙胺，其通过与硅胶的酸性位点结合而阻碍在色谱柱上待纯化的物质的分解。如果我们应用具有弱碱性(pH＝7.5-8.0)特征的硅胶，也可高效率地进行色谱纯化。在该情况下，中性洗脱剂也适用于分离卡前列素甲酯差向异构体。
我们的方法的其它优势：
手性催化剂是昂贵的，但是它可按90-95％再生和再次使用，而使用也很昂贵的三乙基氯硅烷明显增加了生产成本。
格氏反应在较高的温度(在-50℃而不是-78℃)进行，格氏试剂的量较小(3.5当量而不是5当量)。
在专利说明书WO2008/081191所描述的反相高压色谱法中，作为最有利的纯化方法，经纯化的产物在水相中且需要进一步的萃取步骤以获得产物，这延长了生产时间。在我们的正相重力柱色谱法中，合并满足质量要求的级分并蒸发，得到经纯化的产物。
通过实施例阐释本发明的更多细节而不是将本发明限制于实施例。
使用至少0.01％的碱性添加剂是有效的且使用超过1％的碱性添加剂是不实际的。
实施例
1.a.[1,1’-联苯]-4-甲酸(3aR,4R,5R,6aS)-六氢-2-氧代-4-[(1E)-3-羟基-3-甲基-1-辛烯-1-基]-2H-环戊并[b]呋喃-5-基酯
在氮气气氛下将4.66kg的(S)-Taddol添加到25.4L经蒸馏的甲苯中。冷却几乎均匀的溶液且在(-)-50℃添加25L的1.4M甲基溴化镁溶液。搅拌30分钟后，在(-)-50℃添加4.46kg的[1,1’-联苯]-4-甲酸(3aR,4R,5R,6aS)-六氢-2-氧代-4-[(1E)-3-氧代-1-辛烯-1-基]-2H-环戊并[b]呋喃-5-基酯于经蒸馏的甲苯中的溶液。反应完成后，将混合物倾倒在1M盐酸和甲苯的混合物上并充分搅拌。分离各相，水相用甲苯萃取。有机相用1M碳酸氢钠溶液和饱和盐溶液洗涤。蒸发有机相。
在50℃将干燥的残余物溶于甲醇中，然后冷却至0℃。通过过滤除去析出的(S)-Taddol。
蒸发滤液，将残余物溶于甲苯中且通过使用己烷:乙酸乙酯和乙酸乙酯洗脱剂的硅胶柱过滤色谱除去残留的(S)-Taddol。
蒸发含有产物的色谱的主要级分。
产量：4.40kg(95％)。
(S)-Taddol的回收
在50℃将通过结晶和色谱分离而重新获得的4.6kg的(S)-Taddol溶于丙酮中并在添加己烷后在0℃结晶。通过过滤收集晶体，洗涤并干燥。
产量：4.3kg(93.5％)，HPLC纯度：99.96％。
1.b.[1,1’-联苯]-4-甲酸(3aR,4R,5R,6aS)-六氢-2-羟基-4-[(1E)-3-羟基-3-甲基-1-辛烯-1-基]-2H-环戊并[b]呋喃-5-基酯
在氮气气氛下将9.7kg的[1,1’-联苯]-4-甲酸(3aR,4R,5R,6aS)-六氢-2-氧代-4-[(1E)-3-羟基-3-甲基-1-辛烯-1-基]-2H-环戊并[b]呋喃-5-基酯溶于62kg的无水四氢呋喃中。在(-)-75℃添加9.8kg的二异丁基氢化铝的甲苯溶液。在还原结束时将反应混合物通过抽吸转移到2M硫酸氢钠溶液上，将各相充分混合并在沉降后分离。水相用甲苯萃取，合并的有机相用1M碳酸氢钠溶液和饱和盐溶液洗涤。蒸发有机相。产量：9.74kg(99.96％)。
1c.六氢-4-(3-羟基-3-甲基-1-辛烯-1-基)-2H-环戊并[b]呋喃-2,5-二醇
将10.3kg的[1,1’-联苯]-4-甲酸(3aR,4R,5R,6aS)-六氢-2-羟基-4-[(1E)-3-羟基-3-甲基-1-辛烯-1-基]-2H-环戊并[b]呋喃-5-基酯溶于46L的甲醇中，添加1.5kg的碳酸钾并在40℃反应。反应完成后，将混合物冷却至0℃并用稀磷酸中和。滤出析出的晶体，用甲醇:水混合物洗涤并浓缩滤液。向浓缩物中添加水和氯化钠。产物用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用活性炭脱色，滤出活性炭并蒸发滤液。产量：6.1kg(97％)。
1d.卡前列素粗品
粗制(R,S)-(5Z,9α,11α,13E)-15-甲基-9,11,15-三羟基-前列腺素-5,13-二烯-1-甲酸
在惰性气氛中将20kg的羧基丁基三苯基溴化鏻(CBFBr)添加至133L的无水四氢呋喃中，冷却至0℃并分几部分向混合物中添加17kg的叔丁醇钾。将橙色悬浮液冷却至(-)-5至(-)-10℃并添加5.9kg的六氢-4-(3-羟基-3-甲基-1-辛烯-1-基)-2H-环戊并[b]呋喃-2,5-二醇在无水四氢呋喃中的溶液。反应完成后，将水添加至反应混合物中并用2M硫酸氢钠溶液将pH设定为10-11。浓缩反应混合物并冷却至20℃。滤出析出的晶体，用1M碳酸氢钠溶液和水洗涤。滤液用二氯甲烷萃取。用2M硫酸氢钠溶液将水相的pH设定为中性，然后在添加乙酸乙酯后酸化至pH＝2。滤出析出的晶体，用乙酸乙酯洗涤。分离滤液的各相。水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和盐溶液洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩。将浓缩物冷却至20℃并通过添加二异丙醚使其结晶。滤出晶体并用二异丙醚:丙酮混合物洗涤。蒸发滤液。产量：7.1kg(93％)。
1e1.卡前列素甲酯
(5Z,9α,11α,13E,15S)-15-甲基-9,11,15-三羟基-前列腺素-5,13-二烯-1-甲酸甲酯
将7.7kg的粗制卡前列素(R,S)溶于28L经蒸馏的丙酮中，向溶液中添加9kg的碳酸钾和9.1kg的碘甲烷并将反应混合物在50℃搅拌。在反应结束时将混合物通过抽吸转移到甲基叔丁基醚和1M硫酸氢钠溶液的混合物上。搅拌和沉降后，分离各相且水相用甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机相用1M碳酸氢钠溶液和饱和盐溶液洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发。粗产物：8kg(100％)。
基于上述，针对PG-烯酮计算的粗制卡前列素甲酯的产率为86％。
在蒸发开始时向溶液中添加70ml的三乙胺。浓缩物通过硅胶柱色谱纯化，其中使用甲基叔丁基醚:三乙胺(0.1％)，然后使用甲基叔丁基醚:丙酮:三乙胺＝20:1:0.1％洗脱剂混合物。蒸发含有卡前列素甲酯差向异构体(R,S)的主要级分。差向异构体通过重复色谱法在硅胶柱上使用二氯甲烷:三乙胺(0.1％)和二氯甲烷:丙酮:三乙胺＝2:1:0.1％洗脱剂混合物分离。硅胶柱在两次色谱周期之间用丙酮:三乙胺(0.1％)再生，然后用二氯甲烷:三乙胺(0.1％)洗脱剂混合物再生。
蒸发主要级分。
产量：对于卡前列素甲酯(VII)为2.35kg(42％)(考虑到粗制卡前列素甲酯含有比率为70:30的差向异构体)。
1e2.替代的纯化方法
将粗制卡前列素甲酯溶于二氯甲烷中并通过色谱法在Chromatorex MB70-40/75硅胶柱上纯化，其中使用二氯甲烷-丙酮＝4:1、2:1梯度混合物，然后使用丙酮洗脱剂。通过HPLC研究含有卡前列素甲酯的级分，蒸发优等质量的级分。产量：2.97kg(57.5％)。
1f.卡前列素
(5Z,9α,11α,13E)-15-甲基-9,11,15-三羟基-前列腺素-5,13-二烯-1-甲酸
将550g的卡前列素甲酯溶于5L经蒸馏的甲醇中并添加5L的2N氢氧化钠溶液。水解完成后，将水添加至反应混合物中并浓缩溶液。向浓缩的反应混合物中添加水和甲基叔丁基醚，充分混合，然后分离各相。向水相中添加氯化钠和甲基叔丁基醚，用2M硫酸氢钠溶液将pH设定为4。分离各相，水相用甲基叔丁基醚萃取，有机相用饱和盐溶液洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发。
产量：519g(98％)。
1g.卡前列素氨丁三醇
(5Z,9α,11α,13E)-15-甲基-9,11,15-三羟基-前列腺素-5,13-二烯-1-甲酸与2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇形成的盐
将509g的卡前列素溶于2.7L经过滤和蒸馏的异丙醇中，然后添加170.8g的氨丁三醇并将反应混合物在室温搅拌约1小时。将溶液过滤并浓缩。向浓缩物中添加异丙醇(经过滤和蒸馏)和丙酮(经过滤和蒸馏)。将反应混合物在20℃搅拌，同时晶体析出。向晶体悬浮液中先后加入经过滤和蒸馏的乙酸乙酯及经过滤和蒸馏的己烷并再继续搅拌1小时。滤出晶体，用己烷:丙酮:乙酸乙酯混合物洗涤并干燥。
产量：593g(86％)。
1h.卡前列素氨丁三醇的重结晶
将500g的卡前列素氨丁三醇盐溶于经过滤和蒸馏的异丙醇中。在20℃向获得的溶液中逐滴添加经过滤和蒸馏的丙酮。大部分晶体析出后，添加乙酸乙酯(经过滤和蒸馏)，然后添加己烷(经过滤和蒸馏)并进一步搅拌晶体悬浮液。搅拌约1小时后，滤出晶体，用己烷:丙酮:乙酸乙酯混合物洗涤并干燥。
产量：480g(96％)。
Claims (19)
1.制备式I的卡前列素及其式Ia的氨丁三醇盐的方法：
所述方法如下进行：
选择性烷基化通式II的烯酮：
其中R表示氢原子或保护基，
将所得通式III的烯醇还原：
其中R的含义如上所定义，
除去所得通式IV的内半缩醛的R保护基：
使式V的内半缩醛差向异构体在维悌希反应中反应：
获得式VI的卡前列素差向异构体：
将卡前列素差向异构体转化成其甲酯，对式VII的甲酯差向异构体进行色谱分离：
水解式VIII的差向异构体：
且如果需要，形成氨丁三醇盐，
所述方法包括：
-选择性烷基化在手性助剂存在下在非质子性有机溶剂中用格氏试剂进行，
-色谱通过重力硅胶色谱进行，
-通过使用固体氨丁三醇碱形成氨丁三醇盐。
2.权利要求1的方法，其包括使用甲基氯化镁或甲基溴化镁、优选甲基溴化镁作为格氏试剂。
3.权利要求2的方法，其包括以3-4摩尔当量、优选3.5摩尔当量的量使用甲基溴化镁。
4.权利要求1的方法，其包括使用形成络合物的手性辅助材料作为手性助剂。
5.权利要求4的方法，其包括使用(S)-Taddol作为形成络合物的手性辅助材料。
6.权利要求5的方法，其包括以1摩尔当量的量使用(S)-Taddol。
7.权利要求1的方法，其包括使用醚基、甲硅烷基醚基、苄基、经取代的苄基或酰基作为R保护基。
8.权利要求7的方法，其包括使用对苯基苯甲酰基作为R保护基。
9.权利要求1的方法，其包括使用以下物质作为非质子性有机溶剂：醚，诸如乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷；芳烃，诸如苯、甲苯、二甲苯；卤化溶剂，诸如二氯甲烷；或这些溶剂的混合物。
10.权利要求9的方法，其包括使用甲苯作为溶剂。
11.权利要求1的方法，其包括在(-)-80至(-)-20℃、优选在(-)-50℃进行甲基化。
12.权利要求1的方法，其包括用于重力硅胶色谱的洗脱剂含有碱。
13.权利要求12的方法，其包括使用有机碱或氨、优选三乙胺作为碱。
14.权利要求13的方法，其包括三乙胺的量为0.1％。
15.权利要求12-14的方法，其包括使用二氯甲烷:三乙胺或二氯甲烷:丙酮:三乙胺混合物作为洗脱剂。
16.权利要求1的方法，其包括在重力硅胶色谱期间使用微碱性硅胶。
17.权利要求16的方法，其包括使用丙酮-二氯甲烷梯度混合物作为洗脱剂。
18.权利要求1的方法，其包括盐形成在无水极性有机溶剂中进行。
19.权利要求18的方法，其包括使用醇和/或酮、优选异丙醇和/或丙酮作为极性有机溶剂。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP1500584 | 2015-12-01 | ||
| HU1500584A HU231045B1 (en) | 2015-12-01 | 2015-12-01 | Novel process for the preparation of carboprost tromethamine |
| PCT/HU2016/000067 WO2017093770A1 (en) | 2015-12-01 | 2016-11-10 | Process for the preparation of carboprost and its tromethamine salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108602769A true CN108602769A (zh) | 2018-09-28 |
| CN108602769B CN108602769B (zh) | 2020-11-13 |
Family
ID=89992009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201680080245.7A Active CN108602769B (zh) | 2015-12-01 | 2016-11-10 | 制备卡前列素及其氨丁三醇盐的方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10442762B2 (zh) |
| EP (1) | EP3383844B8 (zh) |
| JP (1) | JP6862448B2 (zh) |
| KR (1) | KR20180101353A (zh) |
| CN (1) | CN108602769B (zh) |
| ES (1) | ES2812770T3 (zh) |
| HU (2) | HU231045B1 (zh) |
| RU (1) | RU2729626C2 (zh) |
| TW (1) | TWI738687B (zh) |
| WO (1) | WO2017093770A1 (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110746333A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-02-04 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种分离卡前列素异构体的方法 |
| CN112645861A (zh) * | 2020-12-21 | 2021-04-13 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一种分离卡前列素15位异构体的方法 |
| CN113548993A (zh) * | 2021-09-01 | 2021-10-26 | 河北化工医药职业技术学院 | 一种卡前列素的制备方法 |
| WO2023226102A1 (zh) * | 2022-05-21 | 2023-11-30 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一类新颖大环内酯的设计、制备及其应用 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110117242B (zh) * | 2018-02-06 | 2021-06-22 | 广州楷模生物科技有限公司 | 卡前列素、氨丁三醇卡前列素的合成方法 |
| KR102200892B1 (ko) * | 2019-05-13 | 2021-01-12 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| CN114262288B (zh) * | 2020-09-16 | 2023-07-07 | 凯特立斯（深圳）科技有限公司 | 一类前列腺素类化合物合成关键中间体及其制备方法 |
| US20230097470A1 (en) * | 2021-08-23 | 2023-03-30 | Chirogate International Inc. | Processes and intermediates for the preparations of carboprost and carboprost tromethamine, and carboprost tromethamine prepared therefrom |
| TWI805504B (zh) * | 2021-08-23 | 2023-06-11 | 佳和桂科技股份有限公司 | 卡前列素緩血酸胺之結晶形式及其製備方法 |
| CN114573489B (zh) * | 2022-03-10 | 2023-08-22 | 河北化工医药职业技术学院 | 一种卡前列素的分离方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3728382A (en) * | 1970-05-04 | 1973-04-17 | Upjohn Co | 15-methyl and 15-ethyl prostaglandin analogs |
| WO2008081191A1 (en) * | 2007-01-05 | 2008-07-10 | Astrazeneca Pharma India Limited | Improved method for the wittig reaction in the preparation of carboprost |
| CN102336693A (zh) * | 2010-07-21 | 2012-02-01 | 上海天伟生物制药有限公司 | 卡前列素氨丁三醇的晶体及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN185790B (zh) | 1997-05-13 | 2001-04-28 | Council Scient Ind Res | |
| WO2011008756A1 (en) | 2009-07-13 | 2011-01-20 | Irix Pharmaceuticals | Synthesis of prostanoids |
| CN102816099A (zh) * | 2011-06-09 | 2012-12-12 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的卡前列素氨丁三醇及其制备方法和用途 |
-
2015
- 2015-12-01 HU HU1500584A patent/HU231045B1/hu unknown
-
2016
- 2016-11-10 US US15/780,896 patent/US10442762B2/en active Active
- 2016-11-10 ES ES16810011T patent/ES2812770T3/es active Active
- 2016-11-10 EP EP16810011.3A patent/EP3383844B8/en active Active
- 2016-11-10 WO PCT/HU2016/000067 patent/WO2017093770A1/en active Application Filing
- 2016-11-10 KR KR1020187018423A patent/KR20180101353A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-11-10 JP JP2018528222A patent/JP6862448B2/ja active Active
- 2016-11-10 HU HUE16810011A patent/HUE050782T2/hu unknown
- 2016-11-10 RU RU2018123738A patent/RU2729626C2/ru active
- 2016-11-10 CN CN201680080245.7A patent/CN108602769B/zh active Active
- 2016-11-29 TW TW105139179A patent/TWI738687B/zh active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3728382A (en) * | 1970-05-04 | 1973-04-17 | Upjohn Co | 15-methyl and 15-ethyl prostaglandin analogs |
| WO2008081191A1 (en) * | 2007-01-05 | 2008-07-10 | Astrazeneca Pharma India Limited | Improved method for the wittig reaction in the preparation of carboprost |
| CN102336693A (zh) * | 2010-07-21 | 2012-02-01 | 上海天伟生物制药有限公司 | 卡前列素氨丁三醇的晶体及其制备方法和用途 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110746333A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-02-04 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种分离卡前列素异构体的方法 |
| CN110746333B (zh) * | 2019-10-31 | 2021-06-04 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种分离卡前列素异构体的方法 |
| CN112645861A (zh) * | 2020-12-21 | 2021-04-13 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一种分离卡前列素15位异构体的方法 |
| CN113548993A (zh) * | 2021-09-01 | 2021-10-26 | 河北化工医药职业技术学院 | 一种卡前列素的制备方法 |
| CN113548993B (zh) * | 2021-09-01 | 2022-05-27 | 河北化工医药职业技术学院 | 一种卡前列素的制备方法 |
| WO2023226102A1 (zh) * | 2022-05-21 | 2023-11-30 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一类新颖大环内酯的设计、制备及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108602769B (zh) | 2020-11-13 |
| HU231045B1 (en) | 2020-01-28 |
| TWI738687B (zh) | 2021-09-11 |
| RU2729626C2 (ru) | 2020-08-11 |
| TW201733980A (zh) | 2017-10-01 |
| US20180362457A1 (en) | 2018-12-20 |
| HUP1500584A2 (en) | 2017-06-28 |
| EP3383844B8 (en) | 2020-08-19 |
| EP3383844B1 (en) | 2020-06-03 |
| EP3383844A1 (en) | 2018-10-10 |
| JP6862448B2 (ja) | 2021-04-21 |
| RU2018123738A3 (zh) | 2020-02-17 |
| ES2812770T3 (es) | 2021-03-18 |
| RU2018123738A (ru) | 2020-01-09 |
| JP2019502666A (ja) | 2019-01-31 |
| US10442762B2 (en) | 2019-10-15 |
| HUE050782T2 (hu) | 2021-01-28 |
| WO2017093770A1 (en) | 2017-06-08 |
| KR20180101353A (ko) | 2018-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108602769A (zh) | 制备卡前列素及其氨丁三醇盐的方法 | |
| KR0163022B1 (ko) | 13,14-디하이드로-15(r)-17-페닐-18,19,20-트리노-pgf2알파 에스테르의 제조방법 | |
| CA2725173A1 (en) | Processes for the preparation and purification of hydroxymethylfuraldehyde and derivatives | |
| JP2005314426A (ja) | 高純度の２−メトキシプロペンの単離方法 | |
| EP2327708A2 (en) | Purification method for adefovir dipivoxil | |
| WO2003064420A1 (fr) | Nouveaux composes optiquement actifs, procede de resolution optique cinetique de derives d'acide carboxylique, et catalyseurs y relatifs | |
| Harcken et al. | Elucidation of the stereostructure of the annonaceous acetogenin (+)-montecristin through total synthesis | |
| CN105473567B (zh) | 通过使用银(i)或者金(i)盐或复合物形成色烷类和色烯类 | |
| CN109096320B (zh) | 苯甲酰科里内酯的制备方法 | |
| CN111116530A (zh) | 一种贝前列素的合成方法 | |
| CN108349991B (zh) | 用于制造异艾杜糖醇的方法 | |
| CN106905358B (zh) | 一种制备维生素d3类似物中间体的方法 | |
| KR101769204B1 (ko) | 크로마놀 유도체의 신규한 제조방법 | |
| CN103547558B (zh) | 制备含五元环化合物的方法 | |
| CN107129515B (zh) | 一种合成天然产物Cyanolide A类似物的新方法 | |
| JP2008007457A (ja) | β−ヒドロキシカルボニル化合物の後処理方法 | |
| KR20150123324A (ko) | 이소헥시드 모노트리플레이트 및 이의 합성 방법 | |
| KR100340761B1 (ko) | 엘-무스콘의 광학활성 분리 정제 방법 | |
| JPH023793B2 (zh) | ||
| KR100645669B1 (ko) | 고수율 및 고순도로ｔｍｈｑ-디에스테르를 제조하는 방법 | |
| JPS6236012B2 (zh) | ||
| JP4081619B2 (ja) | 光学活性な５−ヒドロキシ−２−デセン酸の製造方法および光学活性なマソイヤラクトンの製造方法 | |
| KR100351623B1 (ko) | 수용성 키랄 보조제로서의(5ｒ,5'ｒ)-5,5'-비스(옥사졸리딘-2-온) 및 이의 제조방법 | |
| JPS6234025B2 (zh) | ||
| CN110964026A (zh) | N,n—二苯甲氧甲酰大观霉素的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |