JP2019502666A - カルボプロストおよびそのトロメタミン塩を製造する方法 - Google Patents

Abstract

本発明の主題はカルボプロストトロメタミン塩を製造する新規の方法であって、一般式（ＩＩ）のエノンのアルキル化が、キラル補助剤の存在下で非プロトン性溶媒中でグリニャール試薬を用いて実行される、方法である。式（ＶＩＩ）のメチルエステルエピマーは、重力シリカゲルクロマトグラフィーによって分離され、塩の形成は、固体のトロメタミン塩基を使用することによって実行される。
【化１】

Description

本発明の主題は、式Ｉ

のカルボプロストおよび式Ｉａ

のカルボプロストトロメタミンを製造する新規の方法である。

カルボプロストトロメタミンは、Ｕｐｊｏｈｎ独自の製品である。適応症：妊娠中絶および出産後出血（分娩後出血）の停止。

カルボプロストトロメタミンの最初の経済的でスケーラブルな合成は、Ｕｐｊｏｈｎの化学者らによって記述された（非特許文献１）。

１５−メチル置換基は、トリメチルアルミニウムまたはメチルマグネシウムブロミドを用いてベンゾイルエノンから構築された（図１）。

どちらの場合も、１５−メチル−エピマーの比は１：１であった。エピマーはＴＬＣ法では分離できなかった。

次の工程で、ラクトン基は水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて還元された。ラクトン還元は、Ｒ＝ベンゾイルもしくはトリメチルシリル保護基またはＲ＝Ｈ原子を有するラクトンエピマーから実行された（図２）。

上方鎖は、３つのラクトールエピマーすべてからウィッティヒ反応によって形成された（図３）。保護基は後処理操作の間に除去され、各場合で（Ｒ，Ｓ）カルボプロストエピマーが得られた。ＮａＨ／ＤＭＳＯ試薬を用いてカルボキシブチルホスホニウムブロミド（ＣＢＦＢｒ）からホスホランが遊離された。

（Ｒ，Ｓ）カルボプロストエピマー混合物はジアゾメタンを用いてエステル化され、（Ｒ，Ｓ）エステルエピマーをジクロロメタン：アセトン溶離液混合物を使用してクロマトグラフ処理すると、カルボプロストメチルエステルが得られた（図４）。

特許文献１の特許明細書によると、Ｋ−またはＬ−セレクトライドを用いたＰＧＥ誘導体のオキソ基の還元によって、カルボプロストメチルエステルの合成で有用な中間体であるＰＧＦ誘導体がもたらされる。

特許文献１の特許明細書は、ＰＧＥ誘導体から出発するカルボプロストメチルエステルの製造を記載している。選択的触媒水素化は、各ＰＧＥ２誘導体を提供し、これは、オキソ基の還元後に保護されたＰＧＦ２ａ誘導体を結果的に生じる。最後の工程では、シリル保護基が除去されて、カルボプロストメチルエステルが得られる。

特許文献２の特許明細書では、カルボプロストは非特許文献１に記載された経路に従って製造される（図５）。

カルボプロストメチルエステルを製造する上記方法の主な利点は、以下の通りである：

グリニャール反応
トリエチルシリル保護基でエノンが保護されたこと、
メチルマグネシウムブロミドの代わりに、より経済的なメチルマグネシウムクロリドが使用されたこと、
試薬の量が、１６モル当量から５モル当量に低減されたこと、
適用された溶媒が、ＴＨＦの代わりにトルエンまたはキシレンの異性体であったこと。

これらの変化の結果、ラクトンエピマーの比は所望のエピマーに有利な形で６０：４０から７０：３０に増大した。

ラクトン還元
ＤＩＢＡＬ−Ｈの量が、４．６〜５．４モル当量から３．５モル当量に低減された。

ウィッティヒ反応
ウィッティヒ反応では溶媒（ジメチルスルホキシド）は変更されなかったが、カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（ＣＢＦＢｒ）からのホスホランの遊離について、ＮａＨ塩基の代わりに、より燃焼性が低く、取り扱いが容易なＮａＮＨ２が適用された。

ウィッティヒ反応の温度は２０℃から−２５〜１０℃に下げられ、好ましくないトランスエピマーを６〜８％から３％に低減させるという結果をもたらした。

トリエチルシリル（ＴＥＳ）保護基はウィッティヒ反応の後処理条件の間に開裂し、これはＴＥＳ保護基を使用することの追加的な利点である。

エステル化
スケーラブル性のより低いジアゾメタン法の代わりに、カルボプロストエピマーはアセトン中で、炭酸カリウムの存在下で硫酸ジメチルまたはヨウ化メチルを用いてエステル化された。

これらの変更によって、保護されたエノンから出発したカルボプロストメチルエステルエピマーの収率は５５％から７５％に増大した。

クロマトグラフィー
カルボプロストメチルエステルエピマーの分離には、順相および逆相分取ＨＰＬＣ法が適用された。

順相分取ＨＰＬＣ：充填剤：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ

溶離液：ヘプタンまたはヘキサンとアルコールとの混合物。最良の分離は、ヘプタン：エタノールまたはヘプタン：イソプロパノール混合物で達成された。

逆相分取ＨＰＬＣ：
充填剤：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｐｒｅｐ ＯＤＳ、溶離液：メタノール：水：アセトニトリルまたは
充填剤：ＹＭＣ Ｃ８、溶離液：メタノール：水：アセトニトリル

２つの代替的合成経路が提示された。

第１の経路では、ラクトンエピマーを分取ＨＰＬＣ法によって分離し、純粋なＲおよびＳエピマーから出発してカルボプロストメチルエステルが製造された。この方法の間にはエピマー化は観察されなかったが、エピマーの分取分離はメチルエステルのレベルではより好ましいと述べられている。

第２の経路では、下方鎖はより短い鎖のケトンから出発してペンチルマグネシウムブロミドを使用して構築された（図６）。

この経路のラクトンエピマーの比は５０：５０％であり、したがって、この経路は除外された。

特許文献３の特許明細書は、閉環に繋がるメタセシス（閉環メタセシス、ＲＣＭ反応）によってプロスタグランジンを合成する一般的な方法を記載している。

カルボプロストの場合、適切な中間体から出発し、グラブス触媒を使用することにより、１〜９のラクトンが製造され、保護基の除去およびラクトン環の開環後にカルボプロストメチルエステルが得られる（図７）。

この方法の利点は、主要な中間体が光学的に純粋な材料から製造され、したがって、結果として得られるカルボプロストメチルエステルはＲ−エピマーを含有しない点にある。

欠点は、この方法が大規模に実現することが困難な反応を適用しており、化学的に敏感な試薬を使用している点にある。

特許文献４の特許明細書は、カルボプロストトロメタミンのＸ線回折およびＤＳＣデータを公表している。この明細書は結晶化を記載している：カルボプロストを溶媒（アセトニトリル、アセトン、エーテルまたはＣ１〜４アルコール）に溶解させる。この溶液にトロメタミンの水溶液を滴加する。結晶を収集する。カルボプロストトロメタミンを水に溶解し、アセトンの添加後に、再び結晶を収集する。

特許文献５の特許明細書は、高純度のカルボプロストトロメタミンの製造を開示している。

粗カルボプロストエステルの精製は、極めて高価な固定相、好ましくは５〜１０μｍの粒子サイズ、順相、シアノ結合もしくはアミノ結合または球状シリカゲルで実行された。これらのシリカゲルの適用は高圧分取液体クロマトグラフィーを必要とする。高圧技術は時間およびコストがかかり、高価な耐圧設備、高純度の溶離液および列挙されている高価な固定相が必要である。

ＨＰＬＣによる純度≧９９．５％、１５−エピ−エピマー≦０．５％、５，６−トランス異性体≦０．５％。

高純度のエステルを加水分解し、酸からトロメタミン塩を製造する。

ＩＮ１８５７９０Ａ１ ＷＯ２００８／０８１１９１ ＷＯ２０１１／００８７５６Ａ１ ＵＳ２０１３／１９０４０４ ＣＮ１０２８１６０９９Ａ

Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９６（１８）、５８６５〜５８７６頁、１９７４年

本発明者らは、除去することが困難な１５−（Ｒ）−異性体（１５−エピ−カルボプロスト、（（Ｒ）−ＩＩＩ））の不純物の量が０．５％以下であるカルボプロストトロメタミン塩を製造する方法を詳説することを目標とした。

したがって、本発明の主題は、式Ｉ

のカルボプロストおよび
式Ｉａ

のそのトロメタミン塩を製造する方法であって、
一般式ＩＩ

のエノン（式中、Ｒは、水素原子または保護基を示す）の選択的アルキル化を行い、
結果として得られる一般式ＩＩＩ

のエノール（式中、Ｒは、上記に定義された意味を有する）を還元し、
結果として得られる一般式ＩＶ

のラクトールのＲ保護基を除去し、
このようにして得られた式Ｖ

のラクトールエピマーから式ＶＩ

のカルボプロストエピマーをウィッティヒ反応で製造し、
カルボプロストエピマーをメチルエステルに転換し、式ＶＩＩ

のメチルエステルエピマーをクロマトグラフィーによって分離し、
式ＶＩＩＩ

のエピマーを加水分解し、かつ所望により、トロメタミン塩に転換することによって行われ、
ａ．）選択的アルキル化は、キラル添加剤の存在下で非プロトン性有機溶媒中でグリニャール試薬を用いて実行されること、
ｂ．）クロマトグラフィーは、シリカゲルでの重力クロマトグラフィーによって実行されること、
ｃ．）トロメタミン塩の形成は、固体のトロメタミン塩基を用いて実行されること
を特徴とする、方法である。

本発明による方法では、グリニャール試薬として、メチルマグネシウムクロリドまたはメチルマグネシウムブロミド、好ましくはメチルマグネシウムブロミドが、３〜４モル当量、好ましくは３．５モル当量の量で適用される。

キラル添加剤として、複合体形成キラル添加剤、好ましくは（Ｓ）−Ｔａｄｄｏｌが、好ましくは１モル当量の量で適用される。

Ｒ保護基として、エーテル、シリルエーテル、ベンジル、置換ベンジルまたはアシル基、好ましくはｐ−フェニルベンゾイル基が適用される。

本発明による方法では、非プロトン性有機溶媒として、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素；ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒、またはこれらの溶媒の混合物、好ましくはトルエンが適用される。

メチル化は−８０〜−２０℃の間、好ましくは−５０℃の温度で実行される。

本発明によると、重力シリカゲルクロマトグラフィーは、適用される溶離液が塩基を含有する、または
わずかに塩基性（ｐＨ＝７．５〜８．０）のシリカゲルが使用されるやり方で実行してよい。

塩基として、有機塩基またはアンモニア、好ましくはトリエチルアミンを使用してよく、塩基の量は、好ましくは０．１％である。溶離液として、ジクロロメタン：トリエチルアミンまたはジクロロメタン：アセトン：トリエチルアミン混合物を使用してよい。

わずかに塩基性のシリカゲル、例えば４０〜７０マイクロメートルの粒子サイズのＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＭＢ球状シリカゲルを使用してよい。溶離液として、好ましくはアセトン−ジクロロメタン勾配混合物が使用される。

本発明による方法では、塩の形成は、無水極性有機溶媒中で実行され、極性有機溶媒として、アルコールおよび／またはケトン、好ましくはイソプロピルアルコールおよび／またはアセトンを使用してよい。

本発明による方法は図８に示されている。

本発明による方法の大きな利点は、除去することが困難な１５−（Ｒ）−異性体（Ｒ−ＩＩＩエピマー不純物由来である１５−エピ−カルボプロスト不純物）の量が０．５％以下であるカルボプロストトロメタミン塩を生成することである。

不純物１５−（Ｒ）は、合成の第１の工程でグリニャール反応によるアルキル化の間に形成される。

本発明者らの方法の出発物質は、ｐ−フェニルベンゾイル保護基を含有する式ＩＩのエノンである。

方法の重要な工程は、式ＩＩのエノンのアルキル化である。アルキル化反応で達成できる立体選択性が高いほど、形成される望ましくないエピマー（（Ｒ）−ＩＩＩ）の量が小さくなり、所望のエピマー（（Ｓ）−ＩＩＩ）およびそれから誘導されるさらなる中間体の精製もより容易かつより経済的になる。

本発明者らの方法では、可能な限り選択的なアルキル化（メチル化）を実現し、望ましくないエピマーを可能な限り経済的に除去することを目標とした。

保護されたＰＧ−エノンである出発化合物自体がキラル化合物であるため、たとえ反応の中心が不斉中心から比較的離れていても、キラル添加剤を添加することなく、アルキル化が良好な選択性で進行することが原理的に可能である。この好例が、ＷＯ２００８／０８１１９１Ａ１の特許明細書で与えられており、キシレン、トルエンまたはこれらの溶媒の混合物中で−７８℃で、トリエチルシリルによって保護されたＰＧ−エノンを５当量のメチルマグネシウムクロリドと反応させる。アルキル化では、（Ｓ：Ｒ）＝７０：３０という非常に好ましいエピマー比が達成された。

反応の選択性は、反応条件（溶媒、反応温度、試薬、添加順序）および出発物質の構造に依存すると考えられる。

ＣＨＩＮＯＩＮプロスタグランジンの生産の過程で作られるＰＧ−エノン中間体は、ｐ−フェニルベンゾイル保護基（ＩＩ）を含有する。しかし、エノンのメチルマグネシウムブロミドとの反応から、（Ｓ）−ＩＩＩ：（Ｒ）−ＩＩＩエピマーが５５：４５の比で得られた。

トルエン中、トリエチルアミンの存在下でメチルマグネシウムブロミドを用いてアルキル化を実行しても、低い選択性の程度（５５：４５）は変化せず、驚くべきことにキラルＳ−ジメチル−１−フェニルエチルアミン塩基の存在下では、選択性は消失した。

トリメチルアルミニウムおよび２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールから製造した試薬をＰＧ−エノンに添加することにより、選択性は６３：３７に増大した。

選択性を増大させるために、様々なキラル添加剤の存在下でアルキル化が実行された。

可能性のあるキラル添加剤（表１）：

メチルマグネシウムブロミドの場合、アルキル化剤の（Ｓ）−Ｔａｄｄｏｌが、（Ｓ）−ＩＩＩ：（Ｒ）−ＩＩＩ＝７０：３０という比が得られる最も効率的な添加剤であることが明らかになったため、本発明者らはこの反応を詳細に研究した。アルキル化はエーテル型およびハロゲン化溶媒中ならびにトルエン中で実行された。

反応は−５０℃で実行されたが、その理由は−７０℃および−８０℃というより低い温度では反応が減速し、その上エピマー比が改善されなかったためである。−２５℃というより高い温度では、多くの副生成物が現れた。

（Ｓ）−ＩＩＩ：（Ｒ）−ＩＩＩエピマー比に対する（Ｓ）−Ｔａｄｄｏｌの量の効果（表２）
（溶媒：トルエン、反応温度：−５０℃）

上記の結果から、（Ｓ）−Ｔａｄｄｏｌキラル補助剤の最適な量が１モル当量であることが明らかである。より小さい量を採用することは、エピマー比がより良好ではなくなるが、より過剰な量を採用することはさらなる効果をもたらさない。

（Ｓ）−ＩＩＩ：（Ｒ）−ＩＩＩエピマー比に対する溶媒の効果（表３）
（Ｓ）−Ｔａｄｄｏｌの量は１モル当量、ＭｅＭｇＢｒの量は３．５モル当量、
反応温度：−５０℃

驚くべきことに、グリニャール反応に典型的なエーテル型溶媒中ではなくトルエン中で、非常に良好な収率に加えて、（Ｓ）−ＩＩＩ：（Ｒ）−ＩＩＩ＝７０：３０という最良のエピマー比が達成された。

特に興味深いことに、クロロホルム中ではＳ／Ｒ選択性が逆転した。

反応を実現するために、３．５モル当量を超える量のグリニャール試薬のメチルマグネシウムブロミドが選択された。したがって、本発明者らの方法では、グリニャール試薬（ＭｅＭｇＣｌ）が５モル当量を超える量で適用されたＷＯ２００８／０８１１９１の特許明細書よりも少量のグリニャール試薬が使用される。

さらなる利点は、反応が、引用した特許明細書にて適用された−７８℃の代わりに、より高い温度である−５０℃で実行される点である。

本発明者らはまた濃度の効果についても調査した。しかし、研究した領域（５、８および１０倍過剰量の溶媒）では、濃度はエピマー比に影響を与えなかった。最も適切な溶媒過剰量は８倍過剰量であった。より濃縮された反応混合物は、撹拌することが困難であったが、一方でより希釈された溶液中では反応速度が低下した。

驚くべきことに本発明者らは、アキラルトリエチルアミンの存在下でのトルエン中のグリニャール反応が、予測されていた５０：５０％の比の代わりに、（Ｓ）−ＩＩＩ：（Ｒ）−ＩＩＩ＝５５：４５のエピマー比を結果的にもたらすことを見出した。しかし、トリエチルアミンおよび（Ｓ）−Ｔａｄｄｏｌの併用作用が、塩基を使用せずに達成した７０：３０の選択性をさらに高めることはなかった。

グリニャール反応では、最良のエピマー比（７０：３０）は、トルエン中で−５０℃にて３．５モル当量のメチルマグネシウムブロミド試薬および１モル当量の（Ｓ）−Ｔａｄｄｏｌキラル補助材料を使用して達成された。

本発明者らの現在の知識による（Ｓ）−ＩＩＩおよび（Ｒ）−ＩＩＩエピマーの分離は、非常にコストのかかる分取ＨＰＬＣによってのみ可能であるため、本発明者らはこの中間体のレベルでは分離を目標にしなかった。反応の最後に反応混合物は希釈された酸で分解された。後処理に後、相当量の（Ｓ）−Ｔａｄｄｏｌが混合物から結晶化した。残りの（Ｓ）−Ｔａｄｄｏｌはヘキサン−酢酸エチルおよび酢酸エチル溶離液で洗浄することによってシリカゲルカラム上で濾過して除去された。

回収した（Ｓ）−Ｔａｄｄｏｌは立体選択性のグリニャール反応中で再使用できる。

ＩＩＩのエピマーの分離はコストのかかる分取ＨＰＬＣ法によってのみ可能であるため、本発明者らはエピマーを分離する他の方法を探索した。

シャープレスエポキシ化は一般にアリルアルコールの速度論的光学分割に使用することができる。（Ｋｉｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｃｅｍｉｃ ａｌｌｙｌｉｃ ａｌｃｏｈｏｌｓ ｂｙ ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｐｏｘｉｄａｔｉｏｎ．Ａ ｒｏｕｔｅ ｔｏ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｏｆ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｐｕｒｉｔｙ？、Ｖ．Ｓ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｓ．Ｓ．Ｗｏｏｄａｒｄ、Ｔ．Ｋａｔｓｕｋｉ、Ｙ．Ｙａｍａｄａ、Ｍ．Ｉｋｅｄａ、Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ、ＪＡＣＳ、１０３、６２３７〜６２４０頁（１９８１年）。）

分離の基礎として、キラル補助材料の存在下では、２つのエピマーアリルアルコールのエポキシ化は、望ましくないエピマーのみがエポキシドを形成し、所望のエピマーは未反応のままである形で実行することができる。１：１エピマー混合物から出発し、０．５モル当量のエポキシ化試薬を使用し、理想的な場合では、所望のエピマーが５０％の収率、純度１００％で得られる。

シャープレスエポキシ化では、通常の酸化剤はｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）、キラル補助材料はＤ−またはＬ−酒石酸のジエチル（ＤＥＴ）またはジイソプロピルエステル（ＤＩＰＴ）、触媒はチタン酸テトライソプロピルである。

本発明者らの場合は、（Ｄ）−酒石酸ジイソプロピルエステル（（Ｄ）−ＤＩＰＴ）キラル補助材料の存在下で、望ましくないエピマー（（Ｒ）−ＩＩＩ）のエポキシ化がより高速で生じた。５０：５０％のエピマーエノール混合物から出発して、得られる式ＩＩＩの化合物のエピマー純度は７０％であった。

式ＩＩＩのエノールのエピマー組成が７０：３０だった場合、エポキシ化反応はこの比を変化させなかった。したがって、エピマーを分離するこの方法は除外された。

ラクトン還元
（Ｓ）−Ｔａｄｄｏｌキラル補助材料の存在下で製造されたエノールＩＩＩの（Ｓ）７０：（Ｒ）３０エピマー混合物のラクトン基は、プロスタグランジンの化学合成でしばしば使用される条件下で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ試薬を用いてテトラヒドロフラン中−７５℃で還元された。

後処理後に得られたＩＶ ＰＰＢ−ラクトールエピマー（４つの異性体の混合物）の分離は、アセトン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン−ヘキサン混合物中または上記の溶媒の混合物中での結晶化では成功しなかった。

加メタノール分解
式ＩＶのラクトールエピマーのｐ−フェニルベンゾイル（ＰＰＢ）保護基はメタノール溶液中で塩基（炭酸カリウム）の存在下で除去された。

後処理後に得られた式Ｖのラクトールエピマー（４つの異性体の混合物）の分離は、アセトン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン−ヘキサン混合物中または上記の溶媒の混合物中での結晶化では成功しなかった。

ウィッティヒ反応
テトラヒドロフラン中でウィッティヒ反応が実行された。上方鎖を構築するために、式Ｖのラクトールエピマーを、カリウムｔｅｒｔ−ブチレートを用いてテトラヒドロフラン溶媒中で、（カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（ＣＢＦＢｒ）から遊離したホスホランと反応させた。後処理後に得られた式Ｉのカルボプロスト（Ｒ，Ｓ）は、エピマーを単離せずに次のエステル化工程に送られた。

エステル化
１５−エピマーの分離はカルボプロストエステルのレベルでは最も有望と考えられたため、本発明者らはエピマーの分離の可能性について詳細に調査した。

本発明者らの目標は、非常にコストのかかる分取ＨＰＬＣ技術の代わりに経済的な重力クロマトグラフィーで分離を実行することであった。

ＴＬＣおよびＨＰＬＣ研究に基づき、製造したエステルのうちメチルエステルがエピマーの分離に最も適切であった。

エステル、エーテル、およびケトン型ならびにハロゲン化溶媒を使用してクロマトグラフィーによる精製が実行された。

ジクロロメタン：アセトン＝２：１の溶離液混合物が使用されるＡｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９６（１８）、５８６５〜５８７６頁、１９７４年に記載された方法に加え、酢酸エチル：メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル：メチルエチルケトンおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：アセトン混合物でも良好な分離が達成された。

エピマーの分離には、ジクロロメタン：アセトン＝２：１の混合物が選択されたが、カルボプロストメチルエステルが弱酸性のシリカゲルの表面で分解されるという観察に基づき、以下の革新的な変更が導入された：

酸に敏感な第三級アルコールのシリカゲルカラム上での分解を防止するためにクロマトグラフィー精製の溶離液中に０．１％のトリエチルアミンが混合された。

粗カルボプロストメチルエステルの技術的な不純物は、クロマトグラフィーよってシリカゲルカラム上でメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：０．１％のトリエチルアミン、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：アセトン：０．１％のトリエチルアミン溶離液混合物を使用して除去された。

カルボプロストメチルエステルエピマーの分離は、ジクロロメタン：０．１％のトリエチルアミン、およびジクロロメタン：アセトン：トリエチルアミン＝２：１：０．１％の混合物を使用して同一のクロマトグラフィーカラムでのクロマトグラフィーの反復によって完遂された。

クロマトグラフィーの反復によって、望ましくないエピマーの量は特定の限界（≦０．５％）に低減することができた。

望ましくないエピマーを特定の限界を満たすレベルで含有する蒸発させた主要なフラクションが次の工程に送られた。

２回のクロマトグラフィーの間で、シリカゲルカラムは０．１％のトリエチルアミン：アセトン、および０．１％のトリエチルアミン：ジクロロメタン溶離液で洗浄して再生された。

クロマトグラフィーはわずかに塩基性のシリカゲルが使用された場合でも良好に完遂することができる。最良の分離は４０〜７０の粒子サイズの球状シリカゲル（ｐＨ値：７．５〜８．０）であるＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＭＢでアセトン：ジクロロメタン勾配混合物を溶離液として使用して達成された。この場合、０．１％のトリエチルアミンを溶離液混合物に添加することは不要であった。

４０〜７０の粒子サイズの球状シリカゲルであるＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＭＢの価格は、０．０６３〜０．２００ｍｍの不規則なシリカゲルであるＧｅｄｕｒａｎ Ｓｉ６０の価格よりも１桁上回るが、より高価なシリカゲルを適用しているため、（Ｒ，Ｓ）エピマーは１回のクロマトグラフィーで収率５７％で分離することができ、結果として得られるカルボプロストメチルエステルは１５−エピ異性体不純物を０．５％以下の量で含有する。

加水分解
カルボプロストメチルエステルは、メタノール溶液中で、水酸化ナトリウム溶液での処理によってカルボプロストに加水分解された。酸性媒体中のエピマー化を防ぐためにカルボプロストを得るための酸性化は素早く実行されなければならない（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、３、２７〜３８頁（１９９５年））。

塩の形成
トロメタミン塩を形成するため、カルボプロストをイソプロパノール中に溶解させ、溶液に固体のトロメタミン塩基を添加され、混合物を撹拌した。塩の形成が完了すると、反応混合物を濾過した。カルボプロストトロメタミン塩は、アセトン、酢酸エチルおよびヘキサンの添加によって結晶化された。

トロメタミン塩は良好な収率で再結晶化することができる。

ＵＳ２０１３／０１９０４０４Ａの特許明細書に開示された方法と比較した本発明者らの方法の利点は、本発明者らは水を使用しないため、本発明者らは水からカルボプロストを沈殿させるために大量の溶媒を使用する必要がないという点である。

本発明者らの方法では、（Ｓ）−Ｔａｄｄｏｌキラル補助剤の存在下で、本発明者らは７０：３０のエピマー比を達成した。この選択性はＷＯ２００８／０８１１９１の特許明細書に記載されたものと同一である。

保護されたＰＧ−エノン（ＴＥＳ−ＰＧ−エノンおよびＰＰＢ−ＰＧ−エノンのそれぞれ）からエピマー（Ｒ，Ｓ）エステル混合物までについて算出した２つの方法の全体の収率は、それぞれ７５および８６％であり、本発明者らが本発明者らの方法で達成した収率が１０％高いことを意味する。

粗エピマーエステル混合物の予備精製は両方の方法で重力カラムクロマトグラフィーで実行されるが、ＷＯ２００８／０８１１９１の特許明細書はクロマトグラフィーの条件を開示していない。

ＷＯ２００８／０８１１９１の特許明細書では、異性体の分離はコストのかかる高圧分取クロマトグラフィーで実行されるが、一方、本発明による方法では、異性体は、時間およびコストを節約し、大規模で実現可能な重力クロマトグラフィーで分離される。

クロマトグラフィーによる精製は、カルボプロストメチルエステルが酸性の性質のシリカゲル上で分解するという事実によってより困難なものとなる。良好な分離は溶離速度が分解速度よりも大きい場合にのみ達成することができる。この基準は比較的少量の注入された材料がシリカゲルカラムを高速で通過する高価な分取クロマトグラフィーによって満たされる。

本発明者らの方法での重力クロマトグラフィーの適用可能性は、クロマトグラフィーに使用される溶離液に０．１％の塩基性添加剤、好ましくは低沸点の有機塩基、トリエチルアミンを添加することで、この塩基がシリカゲルの酸性部位に結合することによって、クロマトグラフィーカラム上で精製される材料の分解を妨げるということから構成される革新的認識によって可能になる。クロマトグラフィーはまた、弱塩基性（ｐＨ＝７．５〜８．０）の性質のシリカゲルを適用する場合にも良好な効率で実行することができる。この場合、中性の溶離液もカルボプロストメチルエステルエピマーの分離に適切である。

本発明者らの方法のさらなる利点：
キラル触媒は高価であるが再生可能であり、９０〜９５％再使用可能であるものの、トリエチルクロロシランの使用もまた高価であり、生産コストを大きく増大させる。

グリニャール反応はより高い温度（−７８℃の代わりに−５０℃）で実行され、グリニャール試薬の量はより小さい（５ｅｑｕの代わりに３．５ｅｑｕ）。

ＷＯ２００８／０８１１９１の特許明細書に最も好ましい精製方法として記載された逆相高圧クロマトグラフィー法では、精製生成物は水相中に存在し、生成物を得るためにさらなる抽出工程が必要とされ、生産時間が長くなる。本発明者らの順相の重力カラムクロマトグラフィー法は、品質の必要条件を満たすフラクションが一体化され、蒸発させ、精製生成物を得る。

本発明のさらなる詳細は実施例によって示されるが、発明は実施例に限定しない。

少なくとも０．０１％の塩基性添加剤の使用が効果的であり、１％を超える塩基性添加剤の使用は実用的ではない。

［実施例１ａ]
［１，１’−ビスフェニル］−４−カルボン酸、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オクテン−１−イル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イルエステル

（Ｓ）−Ｔａｄｄｏｌ４．６６ｋｇを蒸留したトルエン２５．４Ｌに窒素雰囲気下にて添加した。ほぼ均質な溶液を冷却し、１．４Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液２５Ｌを−５０℃で添加した。３０分撹拌した後、蒸留したトルエン中の［１，１’−ビスフェニル］−４−カルボン酸（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−［（１Ｅ）−３−オキソ−１−オクテン−１−イル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イルエステル４．４６ｋｇの溶液を−５０℃で添加した。反応完了後、混合物を１Ｍ塩酸およびトルエンの混合物に注ぎ、完全に撹拌した。相は分離され、水相をトルエンで抽出した。有機相を１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩溶液で洗浄した。有機相を蒸発させた。

乾燥残留物を５０℃でメタノール中に溶解し、０℃まで冷却した。沈殿した（Ｓ）−Ｔａｄｄｏｌを濾過によって除去した。

濾液を蒸発させ、残留物をトルエン中に溶解し、（Ｓ）−Ｔａｄｄｏｌの残りをヘキサン：酢酸エチルおよび酢酸エチル溶離液を使用してフィルタークロマトグラフィーによってシリカゲルカラム上で除去した。

生成物を含有するクロマトグラフィーの主要なフラクションを蒸発させた。

収率：４．４０ｋｇ（９５％）。

（Ｓ）−Ｔａｄｄｏｌの回収率
結晶化およびクロマトグラフィーによる分離によって再び得られた（Ｓ）−Ｔａｄｄｏｌ４．６ｋｇを５０℃でアセトン中に溶解し、ヘキサンの添加後に０℃で結晶化した。結晶を濾過により収集し、洗浄および乾燥させた。

収率：４．３ｋｇ（９３．５％）、ＨＰＬＣによる純度：９９．９６％。

[実施例１ｂ]
［１，１’−ビスフェニル］−４−カルボン酸、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オクテン−１−イル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イルエステル

［１，１’−ビスフェニル］−４−カルボン酸、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オクテン−１−イル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イルエステル９．７ｋｇを窒素雰囲気下にて、無水テトラヒドロフラン６２ｋｇ中に溶解した。水素化ジイソブチルアルミニウム９．８ｋｇのトルエン溶液を−７５℃で添加した。還元の終わりに反応混合物を吸引により２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液に移動し、相を完全に混合し、沈降後に分離した。水相をトルエンで抽出し、一体化した有機相を１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩溶液で洗浄した。有機相を蒸発させた。
収率：９．７４ｋｇ（９９．９６％）。

［実施例１ｃ］
２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２，５−ジオール、ヘキサヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オクテン−１−イル）

［１，１’−ビスフェニル］−４−カルボン酸、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オクテン−１−イル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イルエステル１０．３ｋｇをメタノール４６Ｌ中に溶解し、炭酸カリウム１．５ｋｇを添加し、４０℃で反応させた。反応完了後、混合物を０℃まで冷却し、希釈したリン酸で中和した。沈殿した結晶を濾別し、メタノール：水混合物で洗浄し、濾液を濃縮した。濃縮物に水および塩化ナトリウムを添加した。生成物を酢酸エチルで抽出し、一体化した有機相を活性炭で脱色し、炭を濾別し、濾液を蒸発させた。
収率：６．１ｋｇ（９７％）。

［実施例１ｄ］
粗カルボプロスト
（５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１５−メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−プロスタ−５，１３−ジエン−１−カルボン酸、粗（Ｒ，Ｓ）

不活性雰囲気にて、カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（ＣＢＦＢｒ）２０ｋｇを無水テトラヒドロフラン１３３Ｌ中に添加し、０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル酸カリウム１７ｋｇをいくつかのポーションで混合物に添加した。オレンジ色の懸濁液を−５〜−１０℃まで冷却し、無水テトラヒドロフラン中の２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２，５−ジオール、ヘキサヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オクテン−１−イル）５．９ｋｇの溶液を添加した。反応完了後、反応混合物に水を添加し、２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液でｐＨを１０〜１１に設定した。反応混合物を濃縮し、２０℃まで冷却した。沈殿した結晶を濾別し、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。濾液をジクロロメタンで抽出した。水相のｐＨを２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で中性に設定し、酢酸エチルの添加後、ｐＨ＝２まで酸性化した。沈殿した結晶を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液の相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。一体化した有機相を飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を２０℃まで冷却し、ジイソプロピルエーテルを添加することにより結晶化した。結晶を濾別し、ジイソプロピルエーテル：アセトン混合物で洗浄した。濾液を蒸発させた。
収率：７．１ｋｇ、（９３％）。

［実施例１ｅ１］
カルボプロストメチルエステル
（５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ，１５Ｓ）−１５−メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−プロスタ−５，１３−ジエン−１−カルボン酸メチルエステル

粗カルボプロスト（Ｒ，Ｓ）７．７ｋｇを蒸留したアセトン２８Ｌ中で溶解し、炭酸カリウム９ｋｇおよびヨウ化メチル９．１ｋｇを溶液に添加し、反応混合物を５０℃で撹拌した。反応の終わりに混合物を吸引によりメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液の混合物に移動した。撹拌および沈降に続いて相を分離し、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。一体化した有機相を１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物：８ｋｇ（１００％）。

上記に基づき、ＰＧ−エノンについて計算した粗カルボプロストメチルエステルの収率は８６％である。

蒸発の始めにトリエチルアミン７０ｍＬを溶液に添加した。濃縮物をクロマトグラフィーによってメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：トリエチルアミン（０．１％）、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：アセトン：トリエチルアミン＝２０：１：０．１％の溶離液混合物を使用してシリカゲルカラム上で精製した。カルボプロストメチルエステルエピマー（Ｒ，Ｓ）を含有する主要なフラクションを蒸発させた。ジクロロメタン：トリエチルアミン（０．１％）およびジクロロメタン：アセトン：トリエチルアミン＝２：１：０．１％の溶離液混合物を使用して、繰り返しのクロマトグラフィーによって、エピマーをシリカゲルカラム上で分離した。２つのクロマトグラフィーサイクルの間に、アセトン：トリエチルアミン（０．１％）、次いでジクロロメタン：トリエチルアミン（０．１％）の溶離液混合物でシリカゲルカラムを再生した。

主要フラクションを蒸発させた。

収率：カルボプロストメチルエステル（ＶＩＩ）については２．３５ｋｇ（４２％）（粗カルボプロストメチルエステルが７０：３０の比でエピマーを含有することを考慮に入れている）。

［実施例１ｅ２］
精製の代替的方法：
粗カルボプロストメチルエステルをジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン−アセトン＝４：１、２：１の勾配混合物および次いでアセトン溶離液を使用してＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＭＢ７０−４０／７５シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。カルボプロストメチルエステルを含有するフラクションをＨＰＬＣによって調査し、十分な品質のフラクションを蒸発させた。
収率：２．９７ｋｇ（５７．５％）。

［実施例１ｆ］
カルボプロスト
（５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１５−メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−プロスタ−５，１３−ジエン−１−カルボン酸）

カルボプロストメチルエステル５５０ｇを蒸留したメタノール５Ｌおよび２Ｍ水酸化ナトリウム溶液５Ｌ中に溶解した。加水分解の完了後、反応混合物に水を添加し、溶液を濃縮した。濃縮した反応混合物に水およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、完全に混合し、次いで相を分離した。水相に塩化ナトリウムおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液でｐＨを４に設定した。相を分離し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで水相を抽出し、有機相を飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。
収率：５１９ｇ、（９８％）。

［実施例１ｇ］
カルボプロストトロメタミン
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールで形成された（５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１５−メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−プロスタ−５，１３−ジエン−１−カルボン酸の塩

カルボプロスト５０９ｇを濾過し、蒸留したイソプロパノール２．７Ｌ中に溶解し、次いでトロメタミン１７０．８ｇを添加し、反応混合物を室温で約１時間撹拌した。溶液を濾過し濃縮した。濃縮物に（濾過し、蒸留した）イソプロパノールおよび（濾過し、蒸留した）アセトンを添加した。反応混合物を２０℃で撹拌し、その間に結晶が沈殿した。結晶懸濁液に濾過し、蒸留した酢酸エチル、次いで濾過し、蒸留したヘキサンを添加し、撹拌をさらに１時間継続した。結晶を濾別し、ヘキサン：アセトン：酢酸エチル混合物で洗浄し、乾燥させた。
収率：５９３ｇ、（８６％）。

［実施例１ｈ］
カルボプロストトロメタミンの再結晶化
濾過し、カルボプロストトロメタミン塩５００ｇを蒸留したイソプロパノール中に溶解した。得られた溶液に濾過し、蒸留したアセトンを２０℃で滴加した。結晶の大半が沈殿した後、（濾過し、蒸留した）酢酸エチル、次いで（濾過し、蒸留した）ヘキサンを添加し、結晶懸濁液をさらに撹拌した。約１時間にわたる撹拌の後、結晶を濾別し、ヘキサン：アセトン：酢酸エチルの混合物で洗浄し、乾燥させた。
収率：４８０ｇ、９６％。

本発明の方法による反応式を示す。 本発明の方法による反応式を示す。 本発明の方法による反応式を示す。 本発明の方法による反応式を示す。 本発明の方法による反応式を示す。 本発明の方法による反応式を示す。 本発明の方法による反応式を示す。 本発明の方法による反応式を示す。

Claims (19)

1. 式Ｉ
   

   

   のカルボプロストおよび
   式Ｉａ
   

   

   のそのトロメタミン塩を製造する方法であって、
   一般式ＩＩ
   

   

   のエノン（式中、Ｒは、水素原子または保護基を示す）の選択的アルキル化を行い、結果として得られる一般式ＩＩＩ
   

   

   のエノール（式中、Ｒの意味は、上記の定義による）を還元し、結果として得られる一般式ＩＶ
   

   

   のラクトールのＲ保護基を除去し、式Ｖ
   

   

   のラクトールエピマーをウィッティヒ反応で反応させて、式ＶＩ
   

   

   のカルボプロストエピマーを得、カルボプロストエピマーをそれらのメチルエステルに転換し、式ＶＩＩ
   

   

   のメチルエステルエピマーのクロマトグラフィー分離を行い、式ＶＩＩＩ
   

   

   のエピマーを加水分解し、かつ所望により、トロメタミン塩を形成することによって行われ、
   − 選択的アルキル化は、キラル補助剤の存在下で非プロトン性有機溶媒中でグリニャール試薬を用いて実行されること、
   − クロマトグラフィーは、重力シリカゲルクロマトグラフィーによって実行されること、
   − トロメタミン塩は、固体のトロメタミン塩基を使用することによって形成されることを含む、前記方法。
2. グリニャール試薬として、メチルマグネシウムクロリドまたはメチルマグネシウムブロミド、好ましくはメチルマグネシウムブロミドが適用されることを含む、請求項１に記載の方法。
3. メチルマグネシウムブロミドが、３〜４モル当量、好ましくは３．５モル当量の量で適用されることを含む、請求項２に記載の方法。
4. キラル補助剤として、複合体形成キラル補助材料が使用されることを含む、請求項１に記載の方法。
5. 複合体形成キラル補助材料として、（Ｓ）−Ｔａｄｄｏｌが適用されることを含む、請求項４に記載の方法。
6. （Ｓ）−Ｔａｄｄｏｌが、１モル当量の量で使用されることを含む、請求項５に記載の方法。
7. Ｒ保護基として、エーテル、シリルエーテル、ベンジル、置換ベンジルまたはアシル基が適用されることを含む、請求項１に記載の方法。
8. Ｒ保護基として、−ｐ−フェニルベンゾイル基が適用されることを含む、請求項７に記載の方法。
9. 非プロトン性有機溶媒として、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素；ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒、またはこれらの溶媒の混合物が適用されることを含む、請求項１に記載の方法。
10. 溶媒として、トルエンが適用されることを含む、請求項９に記載の方法。
11. メチル化が、−８０〜−２０℃、好ましくは−５０℃で実行されることを含む、請求項１に記載の方法。
12. 重力シリカゲルクロマトグラフィーに使用される溶離液が、塩基を含有することを含む、請求項１に記載の方法。
13. 塩基として、有機塩基またはアンモニア、好ましくはトリエチルアミンが適用されることを含む、請求項１２に記載の方法。
14. トリエチルアミンの量が、０．１％であることを含む、請求項１３に記載の方法。
15. 溶離液として、ジクロロメタン：トリエチルアミンまたはジクロロメタン：アセトン：トリエチルアミン混合物が適用されることを含む、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 重力シリカゲルクロマトグラフィーの間、わずかに塩基性のシリカゲルが適用されることを含む、請求項１に記載の方法。
17. 溶離液として、アセトン−ジクロロメタン勾配混合物が適用されることを含む、請求項１６に記載の方法。
18. 塩の形成が、無水極性有機溶媒中で実行されることを含む、請求項１に記載の方法。
19. 極性有機溶媒として、アルコールおよび／またはケトン、好ましくはイソプロピルアルコールおよび／またはアセトンが適用されることを含む、請求項１８に記載の方法。

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