ES2824842T3 - Síntesis de prostanoides - Google Patents

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Panos Kalaritis
Chaminda Gamage
Stephanie Abernathy
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Abstract

Un metodo para preparar una prostaglandina o un analogo de prostaglandina, el metodo que comprende: proporcionar un compuesto de Formula (I): **(Ver fórmula)** en donde: n y m son independientemente numeros enteros entre 0 y 10; R1 es H o un grupo protector de hidroxilo; R2 es H, alquilo o aralquilo, en donde el grupo alquilo o aralquilo comprende opcionalmente uno o mas sustituyentes; R3 y R4 son independientemente H, alquilo, aralquilo, o arilo, en donde el alquilo, aralquilo o arilo comprende opcionalmente uno o mas sustituyentes; la reaccion del compuesto de Formula (I) con un catalizador para realizar una reaccion cierre del anillo por metatesis de, que forma de esta manera una lactona; y hacer reaccionar la lactona con un nucleofilo, en donde el nucleofilo se selecciona del grupo que consiste en agua, hidroxido, un alcohol, un alcoxido, un ariloxido, un tiol, un tiolato, una amina, una imida y una sulfonamida, o una sal de los mismos, que forma de esta manera un compuesto que comprende un grupo hidroxilo y un acido carboxilico o derivados de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Síntesis de prostanoides
Referencia cruzada a aplicaciones relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos Número de serie 61/225,047, presentada el 13 de julio del 2009.
Campo técnico
La materia que se describe actualmente se refiere a la síntesis de prostaglandinas y análogos de prostaglandinas.
Antecedentes
Las prostaglandinas son derivados de ácidos grasos de 20 carbonos de origen natural que se producen mediante el metabolismo oxidativo de los ácidos grasos (por ejemplo, ácido araquidónico). Ellos y sus análogos de origen no natural (que juntos se pueden denominar prostanoides) tienen una amplia variedad de usos terapéuticos.
Las prostaglandinas incluyen típicamente al menos un anillo de cinco miembros. Por ejemplo, la prostaglandina F2a (PGF2a) y sus análogos pueden comprender un anillo ciclopentilo que lleva dos grupos hidroxilo en una configuración cis y dos cadenas laterales en una configuración trans. Las cadenas laterales pueden contener dobles enlaces y una variedad de sustituyentes.
Bimatoprost, un análogo ilustrativo de la prostaglandina PGFa, se vende en los Estados Unidos, Canadá y Europa por Allergan bajo el nombre comercial LUMlGAN™ (Allergan, Inc., Irvine, California, Estados Unidos de América) para uso tópico como gotas para los ojos para controlar la progresión del glaucoma y en el tratamiento de la hipertensión ocular. Reduce la presión intraocular mediante el aumento de la salida del líquido acuoso de los ojos. En diciembre del 2008, la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos aprobó una formulación cosmética de Bimatoprost, vendida bajo el nombre comercial LATlSSE™ (Allergan, Inc., Irvine, California, Estados Unidos de América) para usar como tratamiento para el crecimiento inadecuado de las pestañas. Se ha sugerido además que Bimatoprost tiene la capacidad de reducir el tejido adiposo (grasa).
Una variedad métodos para sintetizar PGFa y otras prostaglandinas y análogos de prostaglandinas son conocidos. Ver por ejemplo, la publicación internacional número WO 2005/058812 de Clissold y otros, y las referencias que se citan allí. Sin embargo, sigue existiendo una necesidad en la técnica de métodos adicionales para sintetizar prostanoides, tales como, pero que no se limitan a, métodos más versátiles y eficientes.
Resumen
La invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados de prostaglandinas a partir de un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
en donde: n y m son independientemente números enteros entre 0 y 10; Ri es H o un grupo protector de hidroxilo; R2 es H, alquilo o aralquilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo o aralquilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo; y R3 y R4 son independientemente H, alquilo, aralquilo o arilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo, aralquilo o arilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (la) o (Ib):
Figure imgf000003_0001
en donde: n y m son independientemente números enteros entre 0 y 10; R-i es H o un grupo protector de hidroxilo; R2 es H, alquilo o aralquilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo o aralquilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo; y R3 y R4 son independientemente H, alquilo, aralquilo o arilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo, aralquilo o arilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo.
En algunas modalidades, R1 es un grupo sililo. En algunas modalidades, R1 es terc-butildimetilsililo.
En algunas modalidades, R2 es alquilo o aralquilo, el grupo alquilo o aralquilo que comprende además uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en carbonilo, halo, hidroxilo, hidroxilo protegido, alquilo, alcoxilo, ariloxilo, NH2, haloalquilo, alquilamino, arilamino, dialquilamino y acilamino; o en donde dos sustituyentes juntos forman un grupo alquileno. En algunas modalidades, R2 es un grupo de la fórmula:
Figure imgf000003_0002
en donde: R5 es H o un grupo protector de hidroxilo; R6 es H o alquilo; y R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, (CH2)qR8, y (CH2)qOR8, en donde q es un número entero de 0 a 4 y R8 es alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del grupo arilo. En algunas modalidades, R5 es terc-butildimetilsililo y R6 es H. En algunas modalidades, R7 se selecciona del grupo que consiste en 2-feniletilo, benzotienilo y -CH2-O-(C6H4-CF3).
En algunas modalidades, n es 2 o 3. En algunas modalidades, m es 1.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000003_0003
y
Figure imgf000004_0001
El intermediario que se obtiene puede ser un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000004_0002
en donde: n y m son independientemente números enteros entre 0 y 10; R1 es H o un grupo protector de hidroxilo; R2 es H, alquilo o aralquilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo o aralquilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo; y R3 y R4 son independientemente H, alquilo, aralquilo o arilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo, aralquilo o arilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo; en donde el compuesto de Fórmula (II) se selecciona del grupo que consiste en:
Se describe en la presente descripción (no de acuerdo con la invención) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (II) y un portador farmacéuticamente aceptable. En algunos ejemplos, el portador farmacéuticamente aceptable es farmacéuticamente aceptable en humanos.
En algunos ejemplos (no de acuerdo con la invención) se describe en la presente descripción un método para el tratamiento de una enfermedad o afección tratable mediante la administración de una prostaglandina o un análogo de prostaglandina, el método que comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento del mismo un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0002
En algunos ejemplos, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en glaucoma, hipertensión ocular, hipertensión pulmonar, crecimiento inadecuado de pestañas/cejas, unión de huevos, úlcera, dolor, fiebre e inflamación. En algunos ejemplos, la enfermedad o afección se puede tratar mediante la inducción o aceleración del parto.
La invención se refiere a un método para preparar una prostaglandina o un análogo de prostaglandina, el método que comprende: proporcionar un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
en donde: n y m son independientemente números enteros entre 0 y 10; R1 es H o un grupo protector de hidroxilo; R2 es H, alquilo o aralquilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo o aralquilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo; y R3 y R4 son independientemente H, alquilo, aralquilo o arilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo, aralquilo o arilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo; la reacción del compuesto de Fórmula (I) con un catalizador para realizar una reacción de cierre de anillo por metátesis, que forma de esta manera una lactona; y la reacción de la lactona con un nucleófilo, que forma de esta manera un compuesto que comprende un grupo hidroxilo y un ácido carboxílico o un derivado de los mismos.
En algunas modalidades, el catalizador es un complejo de carbeno y metal de transición. En algunas modalidades, el catalizador es un bencilideno de rutenio. En algunas modalidades, el catalizador es bencilideno-bis (triciclohexilfosfina) diclororrutenio.
En algunas modalidades, n m = 4.
En algunas modalidades, la reacción de cierre de anillo por metátesis se realiza en un solvente aprótico. En algunas modalidades, el solvente aprótico es diclorometano.
El nucleófilo se selecciona del grupo que consiste en agua, hidróxido, un alcohol, un alcóxido, un arilóxido, un tiol, un tiolato, una amina, una imida y una sulfonamida o una sal de los mismos. En algunas modalidades, el nucleófilo es una alquilamina. En algunas modalidades, la alquilamina es etilamina.
En algunas modalidades, la reacción de la lactona con un nucleófilo se realiza en un solvente aprótico. En algunas modalidades, el solvente aprótico es tetrahidrofurano (THF).
En algunas modalidades, el nucleófilo es un alcohol, un alcóxido, una sal de alcóxido o una mezcla de los mismos. En algunas modalidades, el nucleófilo es 2-propanol, 2-propóxido de sodio o una mezcla de los mismos.
En algunas modalidades, el método comprende además eliminar uno o más grupos protectores hidroxilo. En algunas modalidades, la eliminación de uno o más grupos protectores hidroxilo se realiza antes de la reacción de la lactona con un nucleófilo.
En algunas modalidades, la prostaglandina o el análogo de prostaglandina es prostaglandina F2a (PGF2a) o un análogo de la misma. En algunas modalidades, la prostaglandina o el análogo de prostaglandina se selecciona del grupo que consiste en bimatoprost, latanoprost, travoprost, sulprostona, tafluprost, unoprostona, prostaglandina F2a (PGF2a), carboprost, limaprost, fluprostenol, 13,14-dihidro-15-(2-benzotienil)-15-pentanor PGFia, y cloprostenol.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
El objeto de la invención que se describe actualmente proporciona un método de preparación de prostaglandina o análogo de prostaglandina que comprende: proporcionar un compuesto de Fórmula (I); la reacción del compuesto de Fórmula (I) con un catalizador para realizar una reacción de cierre de anillo por metátesis, que forma de esta manera una lactona; y la reacción de la lactona con un nucleófilo, que forma de esta manera un compuesto que comprende un grupo hidroxilo y un ácido carboxílico o un derivado de los mismos.
Por consiguiente, es un objetivo del objeto de la invención que se describe actualmente proporcionar métodos de síntesis de prostanoides.
Ciertos objetivos del objeto de la invención que se describen actualmente se han indicado anteriormente en la presente descripción, que se abordan en su totalidad o en parte por el objeto de la invención que se describe actualmente, otros objetivos y aspectos se harán evidentes a medida que la descripción proceda cuando se toma en relación con los ejemplos adjuntos como mejor se describe más abajo en la presente descripción.
Descripción detallada
El objeto de la invención que se describe actualmente se describirá ahora con más detalle en lo adelante con referencia a los Ejemplos adjuntos, en los que modalidades representativas son mostradas.
A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos que se usan en la presente descripción tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece este objeto de la invención que se describe actualmente.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones, una fórmula química o un nombre dado abarcará todos los isómeros ópticos y estereoisómeros, así como también las mezclas racémicas donde existan tales isómeros y mezclas.
I. Definiciones
Como se usa en la presente descripción el término "alquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo saturadas que incluye C1-20, lineales (es decir, "cadena lineal"), ramificadas, que incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, grupos íerc-butilo, pentilo, hexilo y octilo. "Ramificado" se refiere a un grupo alquilo en el que un grupo alquilo inferior, tal como metilo, etilo o propilo, se une a un alquilo de cadena lineal. “Alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono (es decir, un alquilo C1-8), por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 átomos de carbono. "Alquilo superior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 átomos de carbono, por ejemplo, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 átomos de carbono.
El término "arilo" se usa en la presente descripción para referirse a un sustituyente aromático que puede ser un solo anillo aromático, o múltiples anillos aromáticos que se fusionan entre sí, enlazados covalentemente o enlazados a un grupo común, tal como, pero que no se limita a, una porción de metileno o etileno. El grupo de enlace común también puede ser un carbonilo, como en la benzofenona, u oxígeno, como en el difeniléter. Por tanto, los ejemplos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo y difeniléter, entre otros.
El grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes del grupo arilo, que pueden ser el mismo o diferentes, en donde el "sustituyente del grupo arilo" incluye alquilo, alquilo sustituido (por ejemplo, haloalquilo y perhaloalquilo, tal como pero que no se limita a -CF3), cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, halo, nitro, hidroxilo, acilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo.
"Alquileno" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático bivalente lineal o ramificado que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 átomos de carbono. El grupo alquileno puede ser lineal o ramificado. Los grupos alquileno ilustrativos incluyen metileno (-CH2-); etileno (-CH2-CH2-); propileno (-(CH2V). Un grupo alquileno puede tener de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 átomos de carbono y puede tener además de 6-20 carbonos.
El término "arileno" se refiere a un grupo aromático bivalente.
Como se usa en la presente descripción, el término "acilo" se refiere a un grupo orgánico de ácido carboxílico en donde el -OH del grupo de ácido carboxílico se ha reemplazado con otro sustituyente. Por tanto, el grupo acilo se puede representar mediante RC(=O)-, en donde R es un grupo alquilo, alquilo sustituido, aralquilo, arilo o arilo sustituido como se define en la presente descripción. Como tal, el término "acilo" incluye específicamente grupos arilacilo, tal como un grupo fenacilo. Los ejemplos específicos de grupos acilo incluyen acetilo y benzoílo.
"Cíclico" y "cicloalquilo" se refieren a un sistema de anillos mono o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, por ejemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 átomos de carbono. El grupo cicloalquilo puede ser opcionalmente parcialmente insaturado. El grupo cicloalquilo también puede ser sustituido opcionalmente con un sustituyente de grupo alquilo como se define en la presente descripción. Se pueden insertar opcionalmente a lo largo de cadena de alquilo cíclico uno o más oxígenos. Los anillos cicloalquilo monocíclicos representativos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los anillos cicloalquilo multicíclicos incluyen adamantilo, octahidronaftilo, decalina, canfano y noradamantilo.
"Alcoxilo" se refiere a un grupo alquil-O- en donde alquilo es como se describe previamente. El término "alcoxilo" como se usa en la presente descripción se puede referir a, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, tbutoxilo y pentoxilo. El término "oxialquilo" se puede usar de forma intercambiable con "alcoxilo".
"Ariloxilo" se refiere a un grupo aril-O- en donde el grupo arilo es como se describe previamente, que incluye un arilo sustituido. El término "ariloxilo" como se usa en la presente descripción se puede referir a feniloxilo, y a alquilo, alquilo sustituido, o alcoxilo sustituido con feniloxilo.
"Aralquilo" se refiere a un grupo -an -alquil-arilo en donde arilo y alquilo son como se describen previamente, e incluyen arilo sustituido y alquilo sustituido. Los grupos aralquilo ilustrativos incluyen bencilo, feniletilo y naftilmetilo.
"Aralquiloxilo" o "aralcoxilo" se refieren a un grupo aralquil-O- en donde el grupo aralquilo es como se describe previamente. Un grupo aralquiloxilo ilustrativo es benciloxilo.
El término "carbonilo" se refiere al grupo -C(=O)-. El término "carbono carbonilo" se refiere a un átomo de carbono de un grupo carbonilo. Otros grupos tales como, pero que no se limitan a, grupos acilo, anhídridos, aldehídos, ésteres, lactonas, amidas, cetonas, carbonatos y ácidos carboxílicos, incluyen un grupo carbonilo.
Los términos "halo", "haluro", o "halógeno" como se usan en la presente descripción se refieren a grupos fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "sulfonilo" se refiere al grupo -S(=O)2R, en donde R es alquilo, alquilo sustituido, aralquilo, arilo o arilo sustituido.
El término "lactona" se refiere a un éster cíclico, en donde un oxígeno y los átomos de carbono carbonilo del éster forman parte de la cadena principal de un grupo heterocíclico.
Una línea discontinua que representa un enlace en una fórmula química indica que el enlace puede estar ya sea presente o ausente. Por ejemplo, la estructura química:
Figure imgf000008_0001
se refiere a compuestos en donde C1 y C2 se pueden unir ya sea mediante un enlace simple o doble.
El término "nucleófilo" se refiere a una molécula o ion que puede formar un enlace con un grupo deficiente de electrones (por ejemplo, un carbono carbonilo) mediante la donación de uno o dos electrones. Los nucleófilos incluyen, pero no se limitan a, nucleófilos de carbono, oxígeno y azufre. Los nucleófilos ilustrativos incluyen, agua, hidróxido, alcoholes (es decir, alcoholes aromáticos y alifáticos), alcóxidos, arilóxidos (por ejemplo, fenóxidos), tioles (por ejemplo, HS-alquilo, HS-arilo), tiolatos (por ejemplo, 'S-alquilo y 'S-arilo), sulfonamidas, imidas, y aminas (por ejemplo, amoníaco, aminas primarias y aminas secundarias). Los nucleófilos también se pueden proporcionar como sales, tales como, pero que no se limitan a, sales de metales alcalinos (es decir, sales que comprenden un nucleófilo aniónico, tal como un alcóxido, arilóxido o tiolato, y un catión de metal alcalino, tal como pero que no se limita a un catión de sodio (Na), potasio (K), litio (Li), rubidio (Rb) o cesio (Cs).
El término "amina" se refiere a una molécula que tiene la fórmula N(R)3, o una forma protonada de la misma, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido o aralquilo o en donde dos grupos R juntos forman un grupo alquileno o arileno. El término "amina primaria" se refiere a una amina en donde al menos dos grupos R son H. El término "amina secundaria" se refiere a una amina en donde solo un grupo R es H. El término "alquilamina" se refiere a una amina en donde dos grupos R son H y el otro grupo R es alquilo o alquilo sustituido. "Dialquilamina" se refiere a una amina en donde dos grupos R son alquilo. "Arilamina" se refiere a una amina en donde un grupo R es arilo. Las aminas también se pueden protonar, es decir, tener la fórmula [NH(R)3]+.
El término "amino" se refiere al grupo -N(R)2 en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, o aralquilo.
El término "grupo protector de hidroxilo" se refiere a grupos que son conocidos en la técnica de la síntesis orgánica para enmascarar grupos hidroxilo durante transformaciones de grupos químicos en otras partes de la molécula. Por consiguiente, los grupos protectores hidroxilo son grupos que pueden reemplazar el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi en una molécula y que son estables y no reactivos a las condiciones de reacción a las que se debe exponer la molécula protegida. Los grupos protectores de hidroxilo adecuados se describen, por ejemplo, en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición; Nueva York, John Wiley & Sons, Inc., 1999. Los grupos protectores de hidroxilo incluyen, pero no se limitan a, grupos que pueden reaccionar con grupos hidroxilo para formar éteres, tales como éteres de sililo (por ejemplo, Trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), terc-butildimetilsililo (TBDMS), tbutildifenilsililo (TBDPS), o éteres de fenildimetilsililo), éteres metílicos sustituidos (por ejemplo, metoximetilo (MOM), benciloximetilo (BOM), tetrahidropiranilo (THP)), éteres etílicos sustituidos, éteres bencílicos y éteres bencílicos sustituidos; ésteres (por ejemplo, acetato, formiato, cloroacetato); y carbonatos.
El término "sililo" se refiere a grupos que comprenden átomos de silicio (Si). En algunas modalidades, el término sililo se refiere al grupo -Si(R)3, en donde cada R es independientemente alquilo, alquilo sustituido, aralquilo, arilo y arilo sustituido. En algunas modalidades, el término sililo se refiere a un grupo trialquilsililo.
Como se usa en la presente descripción, los términos "siloxi" y "éter de sililo" se refieren a grupos o compuestos que incluyen un enlace silicio-oxígeno (Si-OR) y en donde R es un grupo orgánico, tal como un grupo alquilo o arilo (es decir, metilo, etilo, fenilo, etc.).
El término "solvente aprótico" se refiere a una molécula de solvente que no puede aceptar ni donar un protón. Los ejemplos de solventes apróticos incluyen, pero no se limitan a, acetato de etilo; disulfuro de carbono; éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (t Hf ), éter dimetílico de etilenglicol, éter dibutilo, éter difenílico, MTBE y similares; hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, pentano, ciclohexano y similares; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, naftaleno, anisol, xileno, mesitileno y similares; e hidrocarburos halogenados simétricos, tales como tetracloruro de carbono, tetracloroetano y diclorometano. Los solventes apróticos adicionales incluyen, por ejemplo, acetona, acetonitrilo, butanona, butironitrilo, clorobenceno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, dimetilacetamida, N, N -dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) y 1,4-dioxano.
El término "solvente prótico" se refiere a una molécula de solvente que contiene un átomo de hidrógeno que se une a un átomo electronegativo, tal como un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno. Los solventes próticos típicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos carboxílicos, tal como ácido acético, alcoholes, tales como metanol y etanol, aminas, amidas, y agua.
II. Compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II)
El término "prostanoide" se refiere a prostaglandinas y análogos de prostaglandinas. Las prostaglandinas son derivados de ácidos grasos de 20 carbonos de origen natural que se producen biosintéticamente mediante el metabolismo oxidativo de los ácidos grasos (por ejemplo, ácido araquidónico). Como se usa en la presente descripción, el término "análogo" pretende hacer referencia a una versión modificada, biológicamente activa de un producto natural, en donde uno o más átomos, tales como pero que no se limitan a, carbono, hidrógeno, oxígeno, nitrógeno, azufre o un haluro, se han añadido o eliminado de la estructura principal.
Las estructuras de varias clases conocidas de prostaglandinas son mostradas, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos número 4,049,648. Por ejemplo, PGFa y sus análogos pueden comprender un anillo de ciclopentilo que lleva dos grupos hidroxilo en una configuración cis y dos cadenas laterales en una configuración trans. Las cadenas laterales pueden contener dobles enlaces y una variedad de sustituyentes.
Los compuestos que se describen se pueden usar, por ejemplo, como profármacos para prostaglandinas o análogos de prostaglandinas y/o como intermediarios sintéticos en la síntesis de una amplia variedad de prostaglandinas (por ejemplo, PGE2, PGE3, dihidro-PGEi, PGF2a, PGF3a, dihidro-PGFia y similares) y análogos de prostaglandina. Los compuestos se pueden usar como intermediarios sintéticos y/o profármacos para una prostaglandina o análogo de prostaglandina tales como, pero que no se limitan a, bimatoprost, latanoprost, travoprost, sulprostona, tafluprost, unoprostona, prostaglandina F2a (PGF2a, también conocida como dinoprost), carboprost, limaprost, fluprostenol, 13,14-dihidro-15-(2-benzotienil) -15-pentanor PGFia y cloprostenol.
II.A. Compuestos de Fórmula (I)
El objeto de la invención que se describe actualmente proporciona un compuesto de Fórmula (I) (no de acuerdo con la invención):
Figure imgf000010_0001
en donde:
n y m son independientemente números enteros entre 0 y 10;
Ri es H o un grupo protector de hidroxilo;
R2 se selecciona del grupo que incluye, pero se no limita a, H, alquilo y aralquilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo o aralquilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo; y
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que incluye, pero no se limita a, H, alquilo, aralquilo y arilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo, aralquilo o arilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo.
En algunos ejemplos, los sustituyentes en el carbono 1 y el carbono 2 se orientan en cis entre sí. En algunos ejemplos, los sustituyentes en el carbono 3 y el carbono 4 se orientan en trans entre sí. Por tanto, en algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (la) o (Ib):
Figure imgf000010_0002
en donde:
n y m son independientemente números enteros entre 0 y 10;
R1 es H o un grupo protector de hidroxilo;
R2 se selecciona del grupo que incluye, pero se no limita a, H, alquilo y aralquilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo o aralquilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo; y
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que incluye, pero no se limita a, H, alquilo, aralquilo y arilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo, aralquilo o arilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo.
R1 puede ser cualquier grupo protector de hidroxilo adecuado. Por ejemplo, los grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen, pero no se limitan a grupos protectores de sililo (por ejemplo, TMS, TES, TBDMS, TBDPS y fenildimetilsililo); éteres metílicos sustituidos (por ejemplo, MOM, BOM y THP); éteres de etilo sustituidos; éteres de bencilo y éteres de bencilo sustituidos; ésteres (por ejemplo, acetato, formiato, cloroacetato); y carbonatos. En algunos ejemplos, R1 es un grupo sililo (por ejemplo, TMS, TES, TBDMS, TBDPS y similares), de manera que la molécula de Fórmula (I), (la), o (Ib) incluye un éter de sililo. En algunos ejemplos, R1 es TBDMS.
En algunos ejemplos, R2 es alquilo o aralquilo, en donde el grupo alquilo o aralquilo comprende un grupo alquilo ramificado y/o uno o más sustituyentes del grupo alquilo y/o arilo seleccionados del grupo que incluye, pero no se limita a, carbonilo, halo, hidroxilo, hidroxilo protegido, alquilo, alcoxilo, ariloxilo y amino (por ejemplo, -NH2, amino protegido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, acilamino u otro grupo amino funcionalizado). En algunos ejemplos, R2 se puede sustituir por dos sustituyentes del grupo alquilo que juntos forman un grupo alquileno (por ejemplo, un grupo etilendioxi, propilendioxi, o etilenditio).
En algunos ejemplos, R2 es un grupo de la fórmula:
Figure imgf000011_0001
en donde R5 es H o un grupo protector de hidroxilo; R6 es H o alquilo; y R7 se selecciona del grupo que incluye, pero no se limita a, alquilo (por ejemplo, alquilo de cadena lineal o ramificada), (CH2)qR8 y (CH2)qOR8, en donde q es un número entero de 0 a 4 (es decir, 0, 1,2, 3, o 4) y R8 es alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del grupo arilo (por ejemplo, halo, alquilo, alquilo sustituido (por ejemplo, haloalquilo)). En algunos ejemplos, el grupo arilo de R8 es fenilo o fenilo sustituido. En algunos ejemplos, el grupo arilo de R8 es heteroarilo (por ejemplo, benzotienilo).
R5 puede ser cualquier grupo protector de hidroxilo adecuado, y puede ser el mismo o diferente a cualquier grupo protector de hidroxilo en R1. Por ejemplo, los grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen, pero no se limitan a grupos protectores de sililo (por ejemplo, TMS, TES, TBDMS, TBDPS y fenildimetilsililo); éteres metílicos sustituidos (por ejemplo, MOM, BOM y THP); éteres de etilo sustituidos; éteres de bencilo y éteres de bencilo sustituidos; ésteres (por ejemplo, acetato, formiato, cloroacetato); y carbonatos. En algunos ejemplos, R1 y R5 son el mismo grupo protector de hidroxilo o ambos son grupos protectores de sililo.
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I) comprende uno o más grupos hidroxilo desprotegidos. Por tanto, en algunos ejemplos, R1 y/o R5 son H.
En algunos ejemplos, R5 es terc-butildimetilsililo y R6 es H o metilo. En algunos ejemplos, R7 se selecciona del grupo que comprende 2-feniletilo, benzotienilo, pentilo, (2-metil)hexilo, -CH2-O-fenilo, -CH2-O-fenil-Cl, y -CH2-O-fenil-CF3. En algunos ejemplos, R2 es -CF2CH2O-fenilo o
Figure imgf000011_0002
En algunos ejemplos, uno o ambos de R3 y R4 son alquilos de cadena lineal, ramificada o sustituida. En algunos ejemplos, R3 y/o R4 son H.
La variable n puede ser cualquier número entero entre 0 y 10 (es decir, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10). En algunos ejemplos, n es 2 o 3. En algunos ejemplos, n es 0.
La variable m puede ser cualquier número entero entre 0 y 10 (es decir, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10). En algunos ejemplos, m es 1. En algunos ejemplos, m es 4.
La suma de las variables n y m puede ser cualquier número entero entre 0 y 20 (es decir, n m puede ser 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20). En algunos ejemplos, n m = 3 o 4.
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que comprende:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0002
o el compuesto desprotegido correspondiente del mismo (es decir, el compuesto correspondiente de Fórmula (I) en donde los grupos -OTBDMS son grupos OH).
II.B. Compuestos de Fórmula (II).
Se describe en la presente descripción (no de acuerdo con la invención) un derivado de ciclopentano que comprende una lactona. En algunos ejemplos se proporciona un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000013_0001
en donde:
n y m son independientemente números enteros entre 0 y 10;
R1 es H o un grupo protector de hidroxilo;
R2 se selecciona del grupo que incluye, pero se no limita a, H, alquilo y aralquilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo o aralquilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo; y
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que incluye, pero no se limita a, H, alquilo, aralquilo y arilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo, aralquilo o arilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo.
En algunos ejemplos, los sustituyentes en el carbono 1 y el carbono 2 se orientan en cis entre sí. En algunos ejemplos, los sustituyentes en el carbono 3 y el carbono 4 se orientan en trans entre sí. Por tanto, en algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmula (IIa) o (IIb):
Figure imgf000014_0001
(I Ib)
en donde:
n y m son independientemente números enteros entre 0 y 10;
Ri es H o un grupo protector de hidroxilo;
R2 se selecciona del grupo que incluye, pero se no limita a, H, alquilo y aralquilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo o aralquilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo; y
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que incluye, pero no se limita a, H, alquilo, aralquilo y arilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo, aralquilo o arilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo.
Ri puede ser cualquier grupo protector de hidroxilo adecuado. Por ejemplo, los grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen, pero no se limitan a grupos protectores de sililo (por ejemplo, t Ms , TES, TBDMS, TBDPS y fenildimetilsililo); éteres metílicos sustituidos (por ejemplo, MOM, BOM y THP); éteres de etilo sustituidos; éteres de bencilo y éteres de bencilo sustituidos; ésteres (por ejemplo, acetato, formiato, cloroacetato); y carbonatos. En algunos ejemplos, Ri es un grupo sililo (por ejemplo, t Ms , TES, TBDMS, TBDPS y similares), de manera que la molécula de Fórmula (II), (IIa), o (IIb) incluye un éter de sililo. En algunos ejemplos, Ri es TBDMS.
R2 es alquilo o aralquilo, en donde el grupo alquilo o aralquilo comprende además un grupo alquilo ramificado y/o uno o más sustituyentes del grupo alquilo y/o arilo seleccionados de, pero que no se limitan a, carbonilo, halo, hidroxilo, hidroxilo protegido, alquilo, alcoxilo, ariloxilo, y amino (por ejemplo, -NH2, amino protegido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, acilamino u otro grupo amino funcionalizado). En algunos ejemplos, R2 se puede sustituir por dos sustituyentes del grupo alquilo que juntos forman un grupo alquileno (por ejemplo, un grupo etilendioxi, propilendioxi, o etilenditio).
En algunos ejemplos, R2 es un grupo de la fórmula:
Figure imgf000014_0002
en donde R5 es H o un grupo protector de hidroxilo; R6 es H o alquilo; y R7 se selecciona del grupo que incluye, pero no se limita a, alquilo (por ejemplo, alquilo de cadena lineal o ramificada), (CH2)qR8, y (CH2)qOR8, en donde q es un número entero de 0 a 4 (es decir, 0, 1, 2, 3, o 4) y R8 es alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del grupo arilo (por ejemplo, halo, alquilo, alquilo sustituido (por ejemplo, haloalquilo)). En algunos ejemplos, el grupo arilo de R8 es fenilo o fenilo sustituido. En algunos ejemplos, el grupo arilo de R8 puede ser heteroarilo (por ejemplo, benzotienilo).
R5 puede ser cualquier grupo protector de hidroxilo adecuado, y puede ser el mismo o diferente a cualquier grupo protector de hidroxilo en Ri. Por ejemplo, los grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen, pero no se limitan a grupos protectores de sililo (por ejemplo, TMS, TES, TBDMS, TBDPS y fenildimetilsililo); éteres metílicos sustituidos (por ejemplo, MOM, BOM y THP); éteres de etilo sustituidos; éteres de bencilo y éteres de bencilo sustituidos; ésteres (por ejemplo, acetato, formiato, cloroacetato); y carbonatos. En algunos ejemplos, Ri y R5 son el mismo grupo protector de hidroxilo o ambos son grupos protectores de sililo.
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (II) no comprende grupos protectores y Ri y R5 son cada uno H.
En algunos ejemplos, R5 es terc-butildimetilsililo y R6 es H o metilo. En algunas modalidades, R7 se selecciona del grupo que comprende 2-feniletilo, benzotienilo, pentilo, (2-metil)hexilo, -CH2-O-fenilo, -CH2-O-fenil-Cl, y -CH2-O-fenil-CF3.
i4
En algunos ejemplos, R2 es -CF2CH2O-fenilo o
Figure imgf000015_0001
En algunos ejemplos, uno o ambos de R3 y R4 son alquilos de cadena lineal, ramificada o sustituida. En algunos ejemplos, R3 y/o R4 son H.
La variable n puede ser cualquier número entero entre 0 y 10 (es decir, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10). En algunos ejemplos, n es 2 o 3. En algunos ejemplos, n es 0.
La variable m puede ser cualquier número entero entre 0 y 10 (es decir, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10). En algunos ejemplos, m está entre 1 y 10. En algunos ejemplos, m es 1. En algunos ejemplos, m es 4.
La suma de las variables n y m puede ser cualquier número entero entre 0 y 20 (es decir, n m puede ser 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20). En algunos casos, n m = 3 o 4 y la lactona de Fórmula (II) es un anillo de nueve o diez miembros.
El doble enlace del anillo de lactona de los compuestos de Fórmula (II), (IIa), o (IIb) puede ser cis o trans con respecto a la orientación de los sustituyentes que forman el anillo (es decir, los sustituyentes que incluyen los grupos -(CH2V y -(CH2)m-). Cuando el anillo de lactona es más pequeño (por ejemplo, m n es 4 o menos), los sustituyentes de doble enlace que forman parte del anillo pueden estar en el mismo lado del doble enlace con el fin de reducir la tensión del anillo. Por tanto, en algunos casos, en donde m n es 4 o menos, el doble enlace de la lactona es cis. Cuando el anillo de lactona es más grande, el doble enlace puede ser cis o trans con respecto a la orientación de los sustituyentes que forman el anillo. Por tanto, en algunos casos, en donde m n es mayor que 4, el doble enlace es trans. En algunos ejemplos, en donde m n es mayor que 4, el doble enlace es cis.
En algunos ejemplos, los compuestos de Fórmula (II) se seleccionan del grupo que comprende:
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Figure imgf000016_0001
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II. Métodos de preparación de compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) y métodos de preparación de prostanoides
Se han descrito previamente una variedad de enfoques y métodos para sintetizar prostaglandinas y análogos de prostaglandinas. Ver, por ejemplo, Collins and Diuric, Chem. Rev., 93, 1533-1564 (1993). La síntesis de prostanoides que se describe actualmente (mostrada en los Esquemas 1 y 2, más abajo), se puede usar como una hidroxiciclopentenona sustituida en a como material de partida. Ver por ejemplo el compuesto 1 en el Esquema 1. Se han informado previamente los usos y métodos anteriores para preparar hidroxiciclopentenonas quirales sustituidas en a. Ver Mitsuda y otros, Applied Microbiology and Biotechnology, 31 (4), 334-337 (1989); Hazato y otros., Chem. Pharm. Bull., 33 (5), 1815-1825 (1985); y la Patente de los Estados Unidos número 7,109,371.
De acuerdo con el objeto de la invención que se describe actualmente, los compuestos de Fórmula (I) (por ejemplo, compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib)) se pueden preparar como es mostrado en el Esquema 1 más abajo. Como es mostrado en el Esquema 1, el intermediario 3 se puede preparar mediante la adición del 1,4-conjugado de un reactivo que se forma, por ejemplo, a partir del reactivo alqueno 2, el reactivo alquino 2', o el haluro de alquilo 2" y la ciclopentenona 1. Los compuestos de alqueno adecuados para preparar reactivos para estas adiciones de conjugado, incluyen, pero no se limitan a, haluros de vinilo y éteres de vinilo. Se ha descrito previamente la adición estereoselectiva conjugada de reactivos organometálicos a cetonas insaturadas en a y p. Ver, por ejemplo, Taylor, Synthesis, 364-392 (1985).
La cetona del intermediario 3 se puede después reducir para proporcionar el alcohol 4. Se puede usar cualquier agente reductor adecuado. Por ejemplo, el agente reductor puede ser un donante de hidruro de boro o aluminio, tal como, pero que no se limita a borohidruro de sodio (NaBH4), hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), e hidruro de diisobutilaluminio (DIBALH). La reducción de la cetona 3 puede ser no estereoselectiva, lo que conduce a una mezcla de alcoholes isoméricos o estereoselectiva, lo que conduce a la formación de un solo isómero del alcohol 4, que depende del agente reductor y/o las condiciones que se usan. En algunas modalidades, el agente reductor puede ser un agente reductor estereoselectivo. Los agentes reductores estereoselectivos ilustrativos incluyen, por ejemplo, aquellos disponibles bajo la marca comercial SELECTRIDE™ (Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri, Estados Unidos de América).
El alcohol 4 (ya sea como un solo isómero o como una mezcla de isómeros) se puede esterificar (por ejemplo, mediante el uso de una carbodiimida adecuada y una base no nucleófila) con un ácido alquenoico (tales como, pero que no se limitan a, ácido 2-propenoico (es decir, ácido acrílico), ácido 2-metil-2-propenoico (es decir, ácido metacrílico), ácido 2-butenoico (es decir, ácido crotónico), ácido 3-butenoico, ácido 4-pentenoico, ácido 5-hexenoico, ácido 6-heptenoico, ácido 7-octenoico, ácido 8-nonenoico, ácido 9-decenoico, ácido 10-undecenoico, ácido 11-dodecenoico y ácido 12-tridecenoico) o un derivado de los mismos (por ejemplo, un cloruro de ácido, éster activado (por ejemplo, un éster de pentafluorofenilo), o anhídrido) para proporcionar un compuesto de Fórmula (I).
Se puede usar cualquier solvente adecuado para estas reacciones. En algunas modalidades, los solventes adecuados para estas reacciones incluyen solventes apróticos, tales como, pero que no se limitan a, éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) o metil terc-butil éter (MTBE)) o alcanos halogenados (por ejemplo, diclorometano (DCM)).
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Fórmula (I)
Esquema 1. Síntesis de compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden usar para sintetizar compuestos de Fórmula (II) (por ejemplo, el compuesto de Fórmula (IIa) o (IIb)) y/o prostaglandinas o análogos de las mismas como es mostrado en el Esquema 2, en donde un compuesto de Fórmula (I) sufre un cierre del anillo por metátesis que se cataliza mediante un catalizador de metal de transición, tal como, pero que no se limita a un catalizador en base a rutenio. Para que la reacción se complete, el etileno que se forma como un producto secundario durante la reacción de cierre del anillo se puede eliminar del sistema de reacción. Si el compuesto de Fórmula (I) incluye uno o más grupos protectores (por ejemplo, grupos protectores de hidroxilo), estos se pueden eliminar antes de la reacción de cierre del anillo por metátesis, o, alternativamente, el compuesto de Fórmula (I) se puede someter a cierre del anillo por metátesis en forma protegida.
La lactona que se forma a partir de la metátesis (es decir, un compuesto de fórmula (II)) puede reaccionar después con un nucleófilo (por ejemplo, agua, hidróxido, alcohol, alcóxido, arilóxido, tiol, tiolato de alquilo, tiolato de arilo, amina, sulfonamida, imida o una sal de los mismos) para abrir la lactona para proporcionar el compuesto 5 de anillo abierto protegido, que incluye un grupo hidroxilo en el anillo de ciclopentano y un ácido carboxílico o derivado de ácido carboxílico. Si es necesario, los grupos protectores después se pueden eliminar, y/o el grupo hidroxilo que recién se forma se puede oxidar a la cetona y después se pueden eliminar los grupos protectores, y/o los dobles enlaces carbono-carbono se pueden reducir a enlaces simples carbono-carbono (por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica). Alternativamente, los grupos protectores del compuesto de Fórmula (II) se pueden eliminar antes de la apertura del anillo de lactona (para formar un compuesto desprotegido de Fórmula (II)). Independientemente del orden de apertura del anillo y cualquier etapa de desprotección, el ácido carboxílico o un derivado del mismo que resulta de la reacción de apertura del anillo también se puede elaborar adicionalmente como se desee. Por ejemplo, el ácido carboxílico o un derivado del mismo se puede reducir o reducir parcialmente para formar un grupo aldehído o alcohol; que se hidroliza (por ejemplo, un éster o una amida se puede transformar en un ácido carboxílico o carboxilato), o se transforma en un tipo diferente de derivado de ácido carboxílico. Por ejemplo, un grupo de ácido carboxílico se puede transformar sintéticamente en un cloruro, anhídrido, éster o amida de ácido, y un éster se puede transformar en una amida.
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Esquema 2. Síntesis de compuestos de Fórmula (II) y prostanoides.
Por consiguiente, el objeto de la invención que se describe actualmente proporciona un proceso para preparar prostaglandinas y análogos de prostaglandinas mediante el uso de un enfoque con base en cierre del anillo por metátesis (RCM) para formar prostaglanina-1,9-lactonas. Se ha descrito previamente la metátesis de alquino de cierre del anillo para formar prostaglandina-1,15-lactonas. Ver Fürstner y otros, J. Am. Chem. Soc. 122, 11799-11805 (2000). Además, Pandya y Snapper han descrito previamente la síntesis de 5-F2-isoprostanos que pueden proceder ya sea mediante metátesis cruzada de apertura del anillo (ROCM) de un biciclo[3.2.0]hepteno y otra olefina o mediante la apertura del anillo/ cierre del anillo por metátesis (RO/r Cm ) de biciclo[3.2.0]heptenos que comprenden cadenas laterales que contienen alqueno. Ver Pandya y Snapper, J. Org. Chem., 73(10), 3754-3758 (2008).
La ruta sintética que se describe actualmente es ambos, altamente versátil y escalable y usa materiales de partida fácilmente disponibles o preparados. Cada una de las etapas individuales en la síntesis se puede realizar con buen rendimiento. Por ejemplo, las lactonas de Fórmula (II) se pueden preparar rutinariamente a partir de los compuestos de Fórmula (I) mediante RCM con un rendimiento de 60, 65, 70, 75, 80 u 85 % o mayor, lo que conduce a buenos rendimientos en general de la prostaglandina o el análogo de la misma.
El proceso para preparar la prostaglandina o el análogo de la prostaglandina comprende: proporcionar un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000021_0001
en donde:
n y m son independientemente números enteros entre 0 y 10;
R1 es H o un grupo protector de hidroxilo;
R2 se selecciona del grupo que incluye, pero se no limita a, H, alquilo y aralquilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo o aralquilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo; y
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que incluye, pero no se limita a, H, alquilo, aralquilo, y arilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo, aralquilo, o arilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo;
la reacción del compuesto de Fórmula (I) con un catalizador para realizar una reacción cierre del anillo por metátesis de, que forma de esta manera una lactona; y
la reacción de la lactona con un nucleófilo, que forma de esta manera un compuesto (es decir, una prostaglandina o un análogo de prostaglandina) que comprende un grupo hidroxilo y un ácido carboxílico o un derivado del mismo (por ejemplo, una amida (por ejemplo, una amida primaria, amida sustituida con alquilo, amida sustituida con sulfonilo, amida sustituida con aralquilo, amida sustituida con arilo, o disustituida (por ejemplo, dialquilo, diarilo o W-alquil-W-arilo) amida, éster o anhídrido).
En algunas modalidades, el catalizador comprende un metal de transición tal como, pero que no se limita a, Ni, W, Ru, Rh o Mo. En algunas modalidades, el metal de transición es Ru. En algunas modalidades, el catalizador es un complejo de carbeno y metal de transición, tal como, pero que no se limita a un metal de transición de bencilideno. En algunas modalidades, el catalizador es un catalizador de Schrock, Grubbs o Hoveyda-Grubbs. En algunas modalidades, el catalizador es bencilideno-bis (triciclohexilfosfina) diclororrutenio.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib). En algunos ejemplos, la lactona es un compuesto de fórmula (II) (por ejemplo, un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb)). En algunos ejemplos, la lactona es un anillo de nueve miembros o diez miembros y n m es 3 o 4. En algunos ejemplos, la lactona es un anillo de diez miembros y n m es 4. En algunas modalidades, n es 2 o 3 y m es 1. En algunas modalidades, n es 3 y m es 1. En algunas modalidades, n es 0 y m es 4.
En algunas modalidades, la reacción del compuesto de Fórmula (I) con un catalizador para realizar una reacción de cierre del anillo por metátesis se realiza en un solvente aprótico, no polar, tal como, pero que no se limita a, diclorometano.
En algunas modalidades, el nucleófilo se selecciona del grupo que comprende agua, alcohol (por ejemplo, un alcohol alifático o aromático), un tiol (por ejemplo, alquiltioles y ariltioles), y amina (u otro nucleófilo nitrogenado, tal como, pero que no se limita a una sulfonamida o imida). Los nucleófilos se pueden proporcionar en forma desprotonada (por ejemplo, como hidróxido, un alcóxido o un tiolato) o como sales, tales como sales de cationes de metales alcalinos (por ejemplo, sales de hidróxido de sodio, litio, potasio o cesio, un alcóxido o un tiolato) o desprotonado in situ durante una reacción. En algunas modalidades, el nucleófilo es una alquilamina o arilamina, tal como, pero que no se limita a, etilamina. En algunas modalidades, el nucleófilo es un alcohol, un alcóxido, una sal de alcóxido, o una mezcla de los mismos, tales como, pero que no se limitan a, 2-propanol y/o isopropóxido de sodio.
Cuando el nucleófilo es una amina, la apertura del anillo puede proporcionar un compuesto que comprende una amida. Cuando el nucleófilo es un alcohol, alcóxido o arilóxido, la apertura del anillo puede proporcionar un compuesto que comprende un éster. Cuando el nucleófilo es agua o hidróxido, la apertura del anillo puede proporcionar un ácido carboxílico, que puede reaccionar adicionalmente, si se desea, para proporcionar un éster u otro derivado de ácido carboxílico.
En algunas modalidades, la reacción de la lactona con un nucleófilo se realiza en un solvente aprótico, tal como, pero que no se limita a, tetrahidrofurano. En algunas modalidades, la apertura del anillo se realiza en un solvente prótico, tal como un alcohol.
Si se desea, el producto de apertura del anillo puede reaccionar adicionalmente para oxidar el grupo hidroxilo que se forma a partir de la apertura de la lactona (por ejemplo, mediante oxidación de Swern o mediante el uso de un periodinano de Dess-Martin, clorocromato de piridinio, reactivo de Jones o reactivo de Collins) y/o para eliminar uno o más grupos protectores de hidroxilo.
Los grupos protectores de hidroxilo o grupos protectores de carbonilo (por ejemplo, cetales cíclicos, tal como etilendioxi), si se usan, se pueden eliminar ya sea antes o después de la apertura del anillo de lactona. En algunas modalidades, se pueden eliminar uno o más grupos protectores antes de la apertura del anillo (es decir, antes de poner en contacto la lactona con un nucleófilo). En algunas modalidades, se puede eliminar el o los grupos protectores antes de la reacción de cierre del anillo por metátesis. En algunas modalidades, por ejemplo cuando se usan éteres de sililo, tales como pero que no se limitan a, grupos TBDMS, como grupos protectores de hidroxilo, ellos se pueden eliminar mediante la reacción del compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o el compuesto de anillo abierto con reactivos, tales como, pero que no se limitan a, NH4HF2, ácido trifluoroacético, fluoruro de tetrabutilamonio y cloruro de tetrabutilamonio, o cualquier otro reactivo adecuado conocido para eliminar el grupo protector de hidroxilo.
IV. Métodos para el tratamiento de trastornos
Los prostanoides son conocidos por causar una amplia variedad de efectos biológicos, que incluyen estimular el músculo liso, inhibir las secreciones gástricas, descongestionar los conductos nasales, disminuir la adhesión de las plaquetas sanguíneas, acelerar el crecimiento de las células epidérmicas y causar varios efectos respecto a los órganos reproductores de los mamíferos. Ver por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos número 4,049,648. En vista de estos efectos, las prostaglandinas y sus análogos tienen un número de usos terapéuticos, tales como, pero que no se limitan a, el tratamiento de glaucoma y la hipertensión ocular, para tratar úlceras (por ejemplo, úlceras pépticas), para reducir el dolor, para regular la inflamación y/o fiebre, y para inducir y/o acelerar el parto. Las prostaglandinas también se pueden usar para tratar la unión de huevos en pájaros y reptiles.
Como se describe en la presente descripción, los compuestos que pueden actuar como profármacos de prostaglandinas o simular de cualquier otra manera los efectos de una prostaglandina o un análogo de prostaglandina in vivo. En algunos ejemplos, el compuesto de fórmula (II), (IIa), o (IIb) puede actuar como un profármaco de prostaglandinas. El término "profármaco de prostaglandina" se refiere a un compuesto que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) una prostaglandina o un análogo de prostaglandina biológicamente activo o un metabolito activo o un residuo del mismo. Por ejemplo, in vivo, el anillo de lactona de los compuestos de Fórmulas (II), (IIa) y (IIb) se pueden hidrolizar mediante la acción de nucleófilos (por ejemplo, agua) o enzimas (por ejemplo, esterasas) presentes bajo condiciones biológicas para formar prostaglandinas o análogos activos o metabolitos de las mismas.
El uso de profármacos de lactona puede resultar en una disminución en los efectos secundarios asociados con la administración de las prostaglandinas correspondientes. Por ejemplo, la infusión intravenosa de lactonas puede permitir velocidades de infusión más altas en comparación con las velocidades de infusión del ácido carboxílico libre de la prostaglandina correspondiente. La administración intramuscular de lactonas puede proporcionar una velocidad de liberación más constante y/o una duración de liberación más prolongada que el ácido libre correspondiente. Además, las lactonas pueden tener una estabilidad química mejorada y pueden resultar en una incidencia inferior de efectos secundarios gastrointestinales y broncopulmonares indeseables (por ejemplo, náuseas) que la prostaglandina correspondiente.
Por tanto, en algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (II), (IIa) o (IIb) se puede formular en una composición farmacéutica (por ejemplo, con un portador farmacéuticamente aceptable) y administrarse a un sujeto, tal como un mamífero u otro vertebrado, para tratar una enfermedad o afección tratable mediante una prostaglandina o un análogo de prostaglandina, tal como, pero que no se limita a, glaucoma, hipertensión ocular, hipertensión pulmonar, crecimiento inadecuado de pestañas/cejas (por ejemplo, hipotricosis), unión de huevos (por ejemplo, en reptiles y pájaros), úlcera (por ejemplo, úlceras pépticas), dolor, fiebre o inflamación. En algunos ejemplos, la administración del compuesto de Fórmula (II), (IIa) o (IIb) puede inducir y/o acelerar el parto o tratar otra afección que se relaciona con ginecología/obstetricia (por ejemplo, hemorragia posparto). Por tanto, los compuestos también se pueden usar para tratar enfermedades o afecciones en sujetos mamíferos embarazados en donde la inducción y/o aceleración del parto sería beneficiosa para la madre y/o el niño. Tales enfermedades y afecciones incluyen, por ejemplo, eclampsia, preeclampsia, síndrome HELLP, diabetes gestacional, desprendimiento de placenta, sufrimiento fetal, parto prolongado y similares. Enfermedades o afecciones adicionales tratables mediante prostaglandinas se describen, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos número 4,049,648.
Se describe en la presente descripción (no de acuerdo con la invención) un método para el tratamiento de una enfermedad o afección tratable mediante la administración de una prostaglandina, el método que comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento del mismo un compuesto de Fórmula (II):
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en donde:
n y m son independientemente números enteros entre 0 y 10;
R1 es H o un grupo protector de hidroxilo;
R2 se selecciona del grupo que incluye, pero se no limita a, H, alquilo y aralquilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo o aralquilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo; y
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que incluye, pero no se limita a, H, alquilo, aralquilo y arilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo, aralquilo o arilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo.
En algunos ejemplos, los sustituyentes en el carbono 1 y el carbono 2 se orientan en cis entre sí. En algunos ejemplos, los sustituyentes en el carbono 3 y el carbono 4 se orientan en trans entre sí. Por tanto, en algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmula (IIa) o (IIb):
Figure imgf000023_0002
en donde:
n y m son independientemente números enteros entre 0 y 10;
R1 es H o un grupo protector de hidroxilo;
R2 se selecciona del grupo que incluye, pero se no limita a, H, alquilo y aralquilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo o aralquilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo; y
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que incluye, pero no se limita a, H, alquilo, aralquilo y arilo, en donde opcionalmente el grupo alquilo, aralquilo o arilo comprende además uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo.
En algunos ejemplos, R2 es alquilo o aralquilo, en donde el grupo alquilo o aralquilo comprende además un grupo alquilo ramificado y/o uno o más sustituyentes del grupo alquilo y/o arilo seleccionado del grupo que incluye, pero no se limita a, carbonilo, halo, hidroxilo, hidroxilo protegido, alquilo, alcoxilo, ariloxilo, y amino (por ejemplo, -NH2, amino protegido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, acilamino u otro grupo amino funcionalizado). En algunos casos, R2 se puede sustituir por dos sustituyentes del grupo alquilo que juntos forman un grupo alquileno (por ejemplo, un etilendioxi, propilendioxi, o grupo etilenditio).
En algunos ejemplos, R2 es un grupo de la fórmula:
Figure imgf000024_0001
en donde R5 es H o un grupo protector de hidroxilo; R6 es H o alquilo; y R7 se selecciona del grupo que incluye, pero no se limita a, alquilo (por ejemplo, alquilo de cadena lineal o ramificada), (CH2)qR8, y (CH2)qOR8, en donde q es un número entero de 0 a 4 (es decir, 0, 1,2, 3, o 4) y R8 es alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del grupo alquilo o arilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del grupo arilo (por ejemplo, halo, alquilo, alquilo sustituido (por ejemplo, haloalquilo)).
En algunos ejemplos, R1 y R5 son ambos H. En algunos ejemplos, R5 es H y R6 es H o metilo. En algunos ejemplos, R7 se selecciona del grupo que comprende 2-feniletilo, benzotienilo, pentilo, (2-metil)hexil), -CH2O-fenilo, -CH2-O-fenil-Cl, y -CH2-O-fenil-CFs.
En algunos ejemplos, R2 es -CF2CH2O-fenilo o
Figure imgf000024_0002
En algunos ejemplos, uno o ambos de R3 y R4 son alquilos de cadena lineal, ramificada o sustituida. En algunos ejemplos, R3 y/o R4 son H.
La variable n puede ser cualquier número entero entre 0 y 10 (es decir, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10). En algunos ejemplos, n es 2 o 3. En algunos ejemplos, n es 0.
La variable m puede ser cualquier número entero entre 0 y 10 (es decir, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10). En algunos ejemplos, m está entre 1 y 10. En algunos ejemplos, m es 1. En algunos ejemplos, m es 4.
La suma de las variables n y m puede ser cualquier número entero entre 0 y 20 (es decir, n m puede ser 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20). En algunos ejemplos, n m = 3 o 4 y la lactona de Fórmula (II) es un anillo de nueve o diez miembros.
El doble enlace del anillo de lactona de los compuestos de Fórmula (II), (IIa), o (IIb) puede ser cis o trans con respecto a la orientación de los sustituyentes que forman el anillo (es decir, los sustituyentes que incluyen los grupos -(CH2V y -(CH2)m-). Cuando el anillo de lactona es más pequeño (por ejemplo, m n es 4 o menos), los sustituyentes de doble enlace que forman parte del anillo pueden estar en el mismo lado del doble enlace con el fin de reducir la tensión del anillo. Por tanto, en algunos ejemplos, en donde m n es 4 o menos, el doble enlace de la lactona es cis. Cuando el anillo de lactona es más grande, el doble enlace puede ser cis o trans con respecto a la orientación de los sustituyentes que forman el anillo. Por tanto, en algunos ejemplos, en donde m n es mayor que 4, el doble enlace es trans. En algunos ejemplos, en donde m n es mayor que 4, el doble enlace es cis.
Se describe en la presente descripción un método para el tratamiento de una enfermedad o afección tratable mediante la administración de una prostaglandina, el método que comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento del mismo un compuesto de Fórmula (II), en donde el compuesto de Fórmula (II) se selecciona del grupo que consiste en:
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y
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Los compuestos que se describen actualmente se pueden administrar como sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables se describen, por ejemplo, en Berge y otros, (J. Pharm. Sci., 66 (1), 1-19 (1977)). El término "farmacéuticamente aceptable" se puede referir a sales (o portadores) que son farmacéuticamente aceptables en humanos.
Por tanto, en algunos ejemplos, el compuesto que se describe actualmente, su sal y/o solvato, se pueden mezclar con un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, para proporcionar una formulación o composición farmacéutica. Se pueden preparar formulaciones farmacéuticas para la administración oral, intravenosa, intramuscular, tópica o en aerosol, como se describe con mayor detalle más abajo. Por tanto, en algunos ejemplos, las formulaciones se pueden preparar en formas de dosificación, tales como que no se limitan a, tabletas, cápsulas, líquidos (soluciones o suspensiones), supositorios, pomadas, cremas o aerosoles. También es posible el uso de tales compuestos que han sido liofilizados y que se pueden reconstituir para formar formulaciones farmacéuticamente aceptables para la administración, por ejemplo, mediante inyección intravenosa o intramuscular.
La dosificación terapéuticamente efectiva de cualquier compuesto específico variará un poco de compuesto a compuesto, y de paciente a paciente, y dependerá de la condición del paciente y de la vía de administración.
Por ejemplo, para la administración tópica de los compuestos que se describen actualmente en soluciones oftálmicas directamente en el ojo, los compuestos que se describen actualmente se pueden formular de entre aproximadamente 0,00003 a aproximadamente 3 por ciento en peso en una solución acuosa tamponada a un pH de entre aproximadamente 4,5 y aproximadamente 8,0 o a un pH de entre aproximadamente 7,0 y aproximadamente 7,6. El intervalo de dosificación puede estar entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 microgramos por ojo por día. En algunas modalidades, el intervalo de dosificación puede estar entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 microgramos por ojo por día.
Como ejemplo adicional, para el tratamiento de úlceras, los compuestos que se describen actualmente se pueden inyectar o infundir por vía intravenosa, subcutánea, o intramuscular en un intervalo de dosis de infusión de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 microgramos por kg de peso corporal por minuto, o una dosis diaria total por inyección o infusión de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg por kg de peso corporal por día.
Los compuestos como se describen en la presente descripción se pueden administrar por vía oral como un sólido o como un líquido, o se pueden administrar por vía intramuscular o intravenosa como una solución, suspensión o emulsión. Alternativamente, los compuestos o sales también se pueden administrar mediante inhalación, por vía intravenosa, o intramuscular como una suspensión liposomal. Cuando se administra mediante inhalación, el compuesto o sal debe estar en forma de una pluralidad de partículas sólidas o gotas que tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 micrómetros, y preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 micrómetros.
Cuando la composición farmacéutica se debe administrar en una solución, el agua es el portador de elección con respecto a los compuestos o sales solubles en agua. Con respecto a los compuestos o sales solubles en agua, también puede ser adecuado un portador orgánico, tal como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol o mezclas de los mismos. En última instancia, el portador orgánico puede contener una cantidad sustancial de agua. La solución en cualquier instancia se puede esterilizar después de una forma adecuada conocida por los expertos en la técnica, y típicamente mediante filtración a través de un filtro de 0,22 micrómetros. Posterior a la esterilización, la solución se puede dispensar en receptáculos apropiados, tales como viales de vidrio despirogenado. La dispensación se realiza preferentemente mediante un método aséptico. Se pueden colocar después cierres esterilizados en los viales y, si se desea, se puede liofilizar el contenido del vial.
En algunos ejemplos, las formulaciones farmacéuticas pueden contener otros aditivos, tales como aditivos para ajustar el pH. En particular, los agentes de ajuste del pH útiles incluyen ácidos, tales como ácido clorhídrico, bases o tampones, tales como lactato de sodio, acetato de sodio, fosfato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o gluconato de sodio. Además, las formulaciones pueden contener conservantes antimicrobianos. Los conservantes antimicrobianos útiles incluyen metilparabeno, propilparabeno, y alcohol bencílico. El conservante antimicrobiano se emplea típicamente cuando la formulación se coloca en un vial que se diseña para uso multidosis. Las formulaciones farmacéuticas que se describen en la presente descripción se pueden liofilizar mediante el uso de técnicas bien conocidas en la técnica.
Se proporciona además una formulación inyectable, estable y estéril que comprende uno o más de los compuestos o sales de los mismos que se describen actualmente, en una forma de dosificación unitaria en un recipiente sellado. El compuesto(s) o la sal(es) se proporcionan en forma de un liofilizado, que puede reconstituirse con un portador adecuado farmacéuticamente aceptable para formar una formulación líquida adecuada para inyección del mismo en un sujeto. Cuando el compuesto o la sal es sustancialmente insoluble en agua, se puede emplear una cantidad suficiente de agente emulsionante, que es fisiológicamente aceptable, en cantidad suficiente para emulsionar el compuesto o la sal en un portador acuoso. Uno de tales agentes emulsionantes útiles es la fosfatidilcolina.
Se pueden preparar otras formulaciones farmacéuticas a partir de los compuestos insolubles en agua que se describen en la presente descripción, o sales de los mismos, tales como emulsiones de base acuosa. En tal instancia, la formulación contendrá una cantidad suficiente de agente emulsionante farmacéuticamente aceptable para emulsionar la cantidad deseada del compuesto o la sal del mismo. Los agentes emulsionantes particularmente útiles incluyen fosfatidilcolinas y lecitina.
Los ejemplos adicionales que se proporcionan en la presente descripción incluyen formulaciones liposomales de los compuestos activos que se describen en la presente descripción. La tecnología para formar suspensiones liposomales es bien conocida en la técnica. Cuando el compuesto es una sal soluble en agua, mediante el uso de la tecnología de liposomas convencional, el mismo se puede incorporar en vesículas lipídicas. En tal instancia, debido a la solubilidad en agua del compuesto activo, el compuesto activo se arrastrará sustancialmente dentro del centro hidrofílico o núcleo de los liposomas. La capa lipídica que se emplea puede ser de cualquier composición convencional y puede ya sea contener colesterol o puede estar libre de colesterol. Cuando el compuesto activo de interés es insoluble en agua, se nuevamente empleando la tecnología de formación de liposomas convencional, la sal se puede arrastrar sustancialmente dentro de la bicapa lipídica hidrofóbica que forma la estructura del liposoma. En cualquier instancia, los liposomas que se producen se pueden reducir de tamaño, a través del uso de técnicas estándar de sonicación y homogeneización.
Las formulaciones lisosómicas que comprenden los compuestos activos que se describen en la presente descripción se pueden liofilizar para producir un liofilizado, que se puede reconstituir con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como agua, para regenerar una suspensión lisosómica.
Las formulaciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración como un aerosol mediante inhalación comprenden una solución o suspensión de un compuesto deseado que se describe en la presente descripción o una sal del mismo, o una pluralidad de partículas sólidas del compuesto o sal. La formulación deseada se puede colocar en una cámara pequeña y nebulizar. La nebulización se puede alcanzar mediante aire comprimido o mediante energía ultrasónica para formar una pluralidad de gotas de líquido o partículas sólidas que comprenden los compuestos o sales. Las gotas de líquido o las partículas sólidas deben tener un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 micrómetros, con mayor preferencia de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 micrómetros. Las partículas sólidas se pueden obtener mediante el proceso del compuesto sólido o una sal del mismo, de cualquier forma apropiada conocida en la técnica, tal como, mediante micronización. Con mayor preferencia, el tamaño de las partículas sólidas o las gotas será de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 micrómetros. A este respecto, se dispone de nebulizadores comerciales para alcanzar este propósito. Los compuestos se pueden administrar mediante una suspensión en aerosol de partículas respirables de la forma que se establece en la Patente de los Estados Unidos número 5,628,984.
Cuando la formulación farmacéutica adecuada para la administración como aerosol está en forma de un líquido, la formulación comprenderá un compuesto activo soluble en agua en un portador que comprende agua. Puede estar presente un tensoactivo, que reduce la tensión superficial de la formulación lo suficiente para resultar en la formación de gotas dentro del intervalo de tamaño deseado cuando se somete a nebulización.
Como se indica, se proporcionan ambos compuestos activos, solubles en agua e insolubles en agua. Como se usa en la presente descripción, el término "soluble en agua" pretende definir cualquier composición que es soluble en agua en una cantidad de aproximadamente 50 mg/ml, o mayor. También, como se usa en la presente descripción, el término "insoluble en agua" pretende definir cualquier composición que tiene una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 20 mg/ml. Los compuestos o las sales solubles en agua pueden ser deseables mientras que en otras modalidades los compuestos o las sales insolubles en agua pueden ser igualmente deseables.
El sujeto que se trata es deseablemente un sujeto humano, aunque se debe entender que los métodos que se describen en la presente descripción son efectivos con respecto a todas las especies de vertebrados (por ejemplo, mamíferos, reptiles (tales como tortugas), y pájaros), que se pretenden incluir en el término "sujeto".
Con mayor particularidad, se proporciona en la presente descripción el tratamiento de mamíferos, tales como humanos, así como también de aquellos mamíferos de importancia debido a que están en peligro de extinción (tales como los tigres siberianos), de importancia económica (animales que se crían en granjas para el consumo de humanos) y/o importancia social (animales que se mantienen como mascotas o en zoológicos) para los humanos, por ejemplo, carnívoros distintos de humanos (tales como gatos y perros), porcinos (puercos, cerdos y jabalíes), rumiantes (tales como ganado, bueyes, ovejas, jirafas, ciervos, cabras, bisontes y camellos), y caballos. También es posible el tratamiento de pájaros, que incluye el tratamiento de aquellos tipos de pájaros que están en peligro de extinción, que se mantienen en zoológicos o como mascotas (por ejemplo, loros), así como también aves, y con mayor particularidad aves domesticadas, es decir, aves de corral, tales como pavos, pollos, patos, gansos, gallina de guinea, y similares, ya que también son de importancia económica para los humanos. Por tanto, los métodos también son adecuados para el tratamiento de ganado, que incluye, pero no se limita a, porcinos domesticados (puercos y cerdos), rumiantes, caballos, aves de corral, y similares.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se han incluido para proporcionar orientación a un experto en la técnica para poner en práctica modalidades representativas del objeto de la invención que se describe actualmente.
Ejemplo 1
Síntesis de Bimatoprost
Esquema 3. Síntesis de Bimatoprost.
Una síntesis ilustrativa de bimatoprost, un análogo de prostaglandina, es mostrado en el Esquema 3. La síntesis es escalable, altamente convergente e incluye una adición de conjugado entre dos sintones quirales, derivado de ciclopentenona 6 y yoduro de vinilo 7a para formar la cetona 8a. 7a y haluros de vinilo similares se pueden preparar de una forma análoga a la mostrada para el yoduro de vinilo protegido con THP correspondiente en la patente de los Estados Unidos número 7,109,371 de Clissold y otros, o mediante otros métodos conocidos en la técnica. La cetona 8a se reduce a los alcoholes isoméricos correspondientes 9a y 9a-iso, seguido de esterificación con ácido 5-hexenoico para producir un éster intermediario 10a. Se puede producir un solo isómero del alcohol, si se desea, mediante el uso de un agente reductor estereoselectivo, tal como un agente reductor SELECTRIDE™ (Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri, Estados Unidos de América). El cierre del anillo por metátesis (RCM) de 10a produjo una lactona de anillo de 10 miembros 11a, que posteriormente se desprotegió para formar la lactona 12a. La apertura del anillo de lactona 12a con etilamina produjo Bimatoprost. El rendimiento total de Bimatoprost a partir de 6 y 7a fue bueno, con cada etapa que tiene un rendimiento de aproximadamente 60 % o mayor.
Las etapas individuales en la síntesis de Bimatoprost se describen además más abajo en la presente descripción en los Ejemplos 5-10. También es mostrada una etapa alternativa para la síntesis de la cetona 8a, mediante el uso de un reactivo alquino más abajo en la presente descripción en el Ejemplo 13. La apertura del anillo de 11a antes de la desprotección para formar un Bimatoprost protegido con hidroxi y su posterior desprotección se describen en los Ejemplos 11 y 12. Como es mostrado más abajo en los Esquemas 4-6 de los Ejemplos 2-4, se prepararon otros prostanoides ilustrativos mediante rutas análogas a las mostradas en el Esquema 3. Los detalles con respecto a las etapas individuales en estas síntesis también son mostradas más abajo en la presente descripción en los Ejemplos 5­ 10.
Ejemplo 2
Síntesis de Travoprost
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Esquema 4. Síntesis de Travoprost...
Ejemplo 3
Síntesis de latanoprost
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Esquema 5. Síntesis de Latanoprostost.
Ejemplo 4
Síntesis de 13,14-dihidro-15-(2-benzotienil)-15-pentanor PGFia
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Esquema 6. Síntesis de 13,14-dihidro-15-(2-benzotienil)-15-pentanor PGF i £
Ejemplo 5
Síntesis de las cetonas 8a-8d
Síntesis de la cetona 8a:
Como es mostrado anteriormente en el Esquema 3 en el Ejemplo 1, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma, y una entrada de gas nitrógeno con 31,7 g (78,8 mmol) de yoduro de vinilo 7a en 150 ml de MTBE. El matraz de reacción se enfrió a -78 °C y mientras se agitaba se añadieron 33 ml(82,7 mmol) de n-butil litio 2,5 M en hexanos. Se permitió agitar la mezcla a -78 °C por 2 h. Se cargó, a temperatura ambiente, un matraz distinto de fondo redondo de 3 bocas de 3,0 L, equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma y una entrada de gas nitrógeno con 7,4 g (82,7 mmol) de CuCN y 200 ml de MTBE. La suspensión en agitación se enfrió a -78 °C y se añadieron lentamente 51,7 ml (82,7 mmol) de metil litio, 1,6 M en THF, durante 10 min. Se permitió calentar la mezcla a -15 °C mientras se agitaba por 30 min, dando una solución transparente de cuprato. La solución de cuprato se enfrió después a -78 °C y la solución de vinil litio, que se preparó anteriormente en el matraz de 500 ml, se añadió mediante una cánula. Se permitió calentar la solución resultante a -40 °C, se agitó por 30 min a -40 °C y después se enfrió nuevamente a -78 °C, seguido de una adición lenta de 15,0 g (59,1 mmol) del reactivo de ciclopentenona 6, que se disuelve en 120 ml de MTBE. La mezcla resultante se agitó a -78 °C por 45 min antes de que se inactivara mediante una adición lenta de 100 ml de cloruro de amonio saturado. Después se eliminó el enfriamiento, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó dos veces con una mezcla de 250 ml de cloruro de amonio saturado y 25 ml de hidróxido de amonio concentrado. Las capas acuosas combinadas se lavaron con 200 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 200 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 31 g, (99,4 % de rendimiento) del derivado de ciclopentenona puro 8a, que se confirma mediante RMN de 1H.
Síntesis de la cetona 8b:
Como es mostrado en el Esquema 4 en el Ejemplo 2, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma, y una entrada de gas nitrógeno con 8,1 g (17,1 mmol) de yoduro de vinilo 7b en 40 ml de MTBE. El matraz de reacción se enfrió a -78 °C y mientras se agitaba se añadieron 7,2 ml (17,9 mmol) de n-butil litio 2,5 M en hexanos. Se permitió agitar la mezcla a -78 °C por 2,5 h. Se cargó, a temperatura ambiente, un matraz distinto de fondo redondo de 3 bocas de 2,0 L equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma y una entrada de gas nitrógeno con I , 6 g (17,9 mmol) de CuCN, y 60 ml de MTBE. La suspensión en agitación se enfrió a -78 °C y se añadieron lentamente I I , 2 ml (17,9 mmol) de metil litio, 1,6 M en THF, durante 10 min. Se permitió calentar la mezcla a -15 °C mientras se agitaba por 30 min, dando una solución transparente de cuprato. La solución de cuprato se enfrió después a -78 °C y la solución de vinil litio, que se preparó anteriormente en el matraz de 250 ml, se añadió mediante una cánula. Se permitió calentar la solución resultante a -40 °C, se agitó por 30 min a -40 °C y después se enfrió nuevamente a -78 °C, seguido de una adición lenta de 3,5 g (13,7 mmol) de ciclopentenona 6, que se disuelve en 30 ml de MTBE. La mezcla resultante se agitó a -78 °C por 45 min antes de que se inactivara mediante una adición lenta de 30 ml de cloruro de amonio saturado. Después se eliminó el enfriamiento, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó dos veces con una mezcla de 100 ml de cloruro de amonio saturado y 10 ml de hidróxido de amonio concentrado. Las capas acuosas combinadas se lavaron con 100 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 5,8 g (70,7 % de rendimiento) del derivado de ciclopentenona 8b, que se confirma mediante RMN de 1H.
Síntesis de 8c:
Como es mostrado en el Esquema 5 en el Ejemplo 3, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1,0 L equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma, y una entrada de gas nitrógeno con 32 g (79,2 mmol) de yoduro 7c en 400 ml de éter. El matraz de reacción se enfrió a -78 °C y mientras se agitaba, se añadieron 97,7 ml (162 mmol) de t-butil litio 1,7 M en hexanos. Se permitió agitar la mezcla a -78 °C por 4 h. Se cargó, a temperatura ambiente, un matraz distinto de fondo redondo de 3 bocas de 3,0 L, equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma y una entrada de gas nitrógeno con 7,4 g (83,1 mmol) de CuCN, y 500 ml de MTBE. La suspensión en agitación se enfrió a -78 °C y la solución de vinil litio, que se preparó anteriormente en el matraz de 500 ml, se añadió mediante una cánula. Se permitió calentar la mezcla a -15 °C mientras se agitaba por 30 min dando una solución transparente. La solución de cuprato se enfrió después a -78 °C, seguido de una adición lenta de 15,1 g (59,4 mmol) de ciclopentanona 6, que se disuelve en 120 ml de MTBE. La mezcla resultante se agitó a -78 °C por 45 min y se calentó a -50 °C por 10 min antes de que se inactivara mediante una adición lenta de 100 ml de cloruro de amonio saturado. Después se eliminó el enfriamiento, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó dos veces con una mezcla de 250 ml de cloruro de amonio saturado y 25 ml de hidróxido de amonio concentrado. Las capas acuosas combinadas se lavaron con 200 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 200 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 19,8 g (63,5 % de rendimiento) del derivado de ciclopentenona 8c, que se confirma mediante RMN de 1H.
Síntesis de 8d:
Como es mostrado en el Esquema 6 en el Ejemplo 4, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma, y una entrada de gas nitrógeno con 2,85 g (6,61 mmol) de yoduro de vinilo 7d en 20 ml de MTBE. El matraz de reacción se enfrió a -78 °C y mientras se agitaba, se añadieron 2,8 ml (6,95 mmol) de n-butil litio 2,5 M en hexanos. Se permitió agitar la mezcla a -78 °C por 2,5 h. Se cargó, a temperatura ambiente, un matraz distinto fondo redondo de 3 bocas de 500 L, equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma y una entrada de gas nitrógeno con 0,62 g (6,95 mmol) de CuCN, y 20 ml de MTBE. La suspensión en agitación se enfrió a -78 °C y se añadieron lentamente 4,4 ml (6,95 mmol) de metil litio, 1,6 M en THF, durante 10 min. Se permitió calentar la mezcla a -15 °C con agitación por 30 min, dando una solución transparente. La solución de cuprato se enfrió después a -78 °C y la solución de vinil litio, que se preparó anteriormente en el matraz de 100 ml, se añadió mediante una cánula. Se permitió calentar la solución resultante a -40 °C, se agitó por 30 min a -40 °C, y después se enfrió nuevamente a -78 °C, seguido de una adición lenta de 1,35 g (5,29 mmol) de ciclopentenona 6, que se disuelve en 10 ml de MTBE. La mezcla resultante se agitó a -78 °C por 45 min antes de que se inactivara mediante una adición lenta de 10 ml de cloruro de amonio saturado. Después se eliminó el enfriamiento, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó dos veces con una mezcla de 20 ml de cloruro de amonio saturado y 2 ml de hidróxido de amonio concentrado. Las capas acuosas combinadas se lavaron con 30 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 2,0 g (55,5 % de rendimiento) del derivado de ciclopentenona 8d, que se confirma mediante RMN de 1H.
Ejemplo 6
Síntesis de los alcoholes 9a-9d y sus isómeros
Síntesis de los alcoholes 9a y 9a-iso:
Como es mostrado en el Esquema 3 en el Ejemplo 1, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2,0 L equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma, y una entrada de gas nitrógeno con 31 g (58,6 mmol) del compuesto 8a en 300 ml de tolueno. El matraz de reacción se enfrió a -78 °C y mientras se agitaba se añadieron 59 ml (88 mmol) de DiBALH 1,5 M en tolueno. La mezcla se agitó por 3 h, tiempo en el que el análisis del cromatógrafo de capa delgada (TLC) indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se inactivó con 25 ml de metanol seguido de 80 ml de H2SO42N manteniendo la temperatura por debajo de -50 °C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 80 ml de H2SO42N. Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con 200 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 200 ml de NaHCO3, 200 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 15,8 g (50,8 % de rendimiento) del alcohol secundario 9a, que se confirma mediante RMN de 1H. También se aisló el isómero 9a-iso (10,7 g, 34,4 % de rendimiento).
Síntesis alternativa del alcohol 9a:
Se cargó, bajo nitrógeno, un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2,0 L, equipado con una barra de agitación magnética, una sonda de temperatura, entrada de nitrógeno y septos de goma, con 88 ml (88 mmol) de L-SELECTRIDE™ (Sigma-Aldrich, Biotechnology LP, St. Louis, Missouri, Estados Unidos de América), 1 M en THF y se enfrió a -78 °C. A este matraz se le añadió lentamente una solución de 23,2 g (43,9 mmol) del compuesto 8a en 300 ml de THF durante 2 h. La mezcla se continuó agitando a -78 °C por otras 4 h, tiempo en el que el análisis del TLC (hexanos/acetato de etilo, 10:1) indicó que la reacción se completó. Después que se inactivó con 300 ml de cloruro de amonio, se permitió calentar la mezcla a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con una mezcla de 200 ml de cloruro de amonio saturado y 20 ml de hidróxido de amonio. Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con 200 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 200 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 21,9 g (93,3 % de rendimiento) del alcohol secundario puro 9a, que se confirma mediante RMN de 1H.
Síntesis de los alcoholes 9b y 9b-iso:
Como es mostrado en el Esquema 4 en el Ejemplo 2, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma, y una entrada de gas nitrógeno con 5,8 g (9,7 mmol) del compuesto 8b en 60 ml de tolueno. El matraz de reacción se enfrió a -78 °C y, mientras se agitaba, se añadieron 10 ml (14,5 mmol) de DiBALH 1,5 M en tolueno. La mezcla se agitó por 3 h, tiempo en el que el análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se inactivó con 5 ml de metanol seguido de 20 ml de H2SO42N manteniendo la temperatura por debajo de -50 °C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 20 ml de H2SO42N. Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con 50 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 80 ml de NaHCO3, 80 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 3,0 g (51,7 % de rendimiento) del alcohol secundario 9b, que se confirma mediante RMN de 1H. También se aisló el isómero 9b-iso (2,3 g, 39,6 % de rendimiento).
Síntesis de 9c y 9c-iso:
Como es mostrado en el Esquema 5 en el Ejemplo 3, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1,0 L equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma, y una entrada de gas nitrógeno con 19,8 g (37,3 mmol) del compuesto 8c en 200 ml de tolueno. El matraz de reacción se enfrió a -78 °C y mientras se agitaba, se añadieron 38 ml (56 mmol) de DiBALH 1,5 M en tolueno. La mezcla se agitó por 3 h, tiempo en el que el análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se inactivó con 15 ml de metanol seguido de 50 ml de H2SO42N manteniendo la temperatura por debajo de -50 °C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 50 ml de H2SO42N. Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con 150 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de NaHCO3, 100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 12,3 g (62,1 % de rendimiento) del alcohol secundario 9c, que se confirma mediante RMN de 1H. También se aisló el isómero 9c-iso (5,0 g, 25,3 % de rendimiento).
Síntesis de 9d y 9d-iso:
Como es mostrado en el Esquema 6 en el Ejemplo 4, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma, y una entrada de gas nitrógeno con 1,85 g (3,32 mmol) del compuesto 8d en 20 ml de tolueno. El matraz de reacción se enfrió a -78 °C y mientras se agitaba, se añadieron 3,4 ml (5,0 mmol) de DiBALH 1,5 M en tolueno. La mezcla se agitó por 3 h, tiempo en el que el análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se inactivó con 1 ml de metanol seguido de 10 ml de H2SO42N manteniendo la temperatura por debajo de -50 °C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 20 ml de H2SO42N. Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con 50 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de NaHCO3, 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 0,85 g (46,1 % de rendimiento) del alcohol secundario 9d, que se confirma mediante RMN de 1H. También se aisló el isómero 9d-iso (0,8 g, 43,2 % de rendimiento).
Ejemplo 7
Síntesis de los ésteres 10a-10d
Síntesis del éster 10a:
Como es mostrado en el Esquema 3 en el Ejemplo 1, se cargó, a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, equipado con una barra de agitación magnética, una sonda de temperatura, septos de goma y una entrada de nitrógeno, con 15,8 g (29,8 mmol) del alcohol 9a en 100 ml de THF, 0,2 g (6,0 mmol) de N, N -dimetil-4-aminopiridina (DMAP), 3,9 ml (32,8 mmol) de ácido 5-hexenoico y 5,5 ml (35,8 mmol) de N, N-diisopropilcarbodiimida. La mezcla agitada se calentó a 40 °C por 24 h. El análisis del TLC (hexanos/acetato de etilo, 10:1) indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se diluyó después con 100 ml de MTBE y 100 ml de agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 130 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 150 ml de NaHCO3, 150 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron cromatográficamente para obtener 16,3 g (87,0 % de rendimiento) del éster 10a, que se confirma mediante RMN de 1H.
Síntesis del éster 10b:
Como es mostrado en el Esquema 4 en el Ejemplo 2, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma y una entrada de gas nitrógeno con 3,0 g (5,0 mmol) del alcohol 9b, en 20 ml de THF, 0,122 g (1,0 mmol) de DMAP, 0,65 ml (5,5 mmol) de ácido 5-hexenoico y 0,95 ml (6,0 mmol) de N, N'-diisopropilcarbodiimida. La mezcla agitada se calentó a 40 °C por 24 h. El análisis del t Lc indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se diluyó después con 20 ml de MTBE y 20 ml de agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 25 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 25 ml de NaHCO3, 25 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 2,6 g (75,0 % de rendimiento) del éster 10b, que se confirma mediante RMN de 1H.
Síntesis del éster 10c:
Como es mostrado en el Esquema 5 en el Ejemplo 3, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma y una entrada de gas nitrógeno con 12,3 g (23,1 mmol) del alcohol 9c en 100 ml de THF, 0,56 g (6 mmol) de DMAP, 3,6 ml (25,4 mmol) de ácido 5-hexenoico, y 4,3 ml (27,7 mmol) de N, N'-diisopropilcarbodiimida. La mezcla agitada se calentó a 40 °C por 24 h. El análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se diluyó después con 100 ml de MTBE y 100 ml de agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 130 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 150 ml de NaHCO3, 150 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 12,3 g (84,2 % de rendimiento) del éster 10c, que se confirma mediante RMN de 1H.
Síntesis del éster 10d:
Como es mostrado en el Esquema 6 en el Ejemplo 4, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma y una entrada de gas nitrógeno con 0,85 g (1,5 mmol) del alcohol 9d en 20 ml de THF, 0,04 g (0,3 mmol) de N, N -dimetil-4-aminopiridina, 0,20 ml (1,65 mmol) de ácido 5-hexenoico, y 0,3 ml (1,8 mmol) de N, N'-diisopropilcarbodiimida. La mezcla agitada se calentó a 40 °C por 24 h. El análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se diluyó después con 10 ml de MTBE y 10 ml de agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 15 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 15 ml de NaHCO3, 15 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 0,85 g (85,0 % de rendimiento) del éster 10d, que se confirma mediante RMN de 1H.
Ejemplo 8
Síntesis de las lactonas 11a-11d
Síntesis de la lactona 11a:
Como es mostrado en el Esquema 3 en el Ejemplo 1, se cargó, a temperatura ambiente y bajo nitrógeno, un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5,0 L, equipado con una barra de agitación magnética, una sonda de temperatura, septos de goma y una entrada de nitrógeno, con 20 g (31,9 mmol) del éster 10a y 1,5 L de diclorometano (DCM). La solución se purificó con nitrógeno por 30 min seguido de la adición de 1 g de catalizador de Grubb. La mezcla de reacción agitada se calentó a 40 °C por 18 h. El análisis del TLC (hexanos/acetato de etilo, 10:1) indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se inactivó con 40 ml de etilamina y se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó después con 1,0 L de MTBE y 1,5 L de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 500 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1,5 L de NaHC03, 1,0 L de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 16,2 g (85,0 % de rendimiento) de la lactona 11a, que se confirma mediante RMN de 1H.
Síntesis de la lactona 11b:
Como es mostrado en el Esquema 4 en el Ejemplo 2, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2,0 L, equipado con una barra de magnética, una sonda de temperatura, septos de goma, y una entrada de gas nitrógeno, con 4,2 g (6,1 mmol) del éster 10b y 315 ml de DCM. La solución se purificó con nitrógeno por 30 min seguido de la adición de 0,5 g de catalizador de Grubb. La mezcla de reacción agitada se calentó a 40 °C por 18 h. El análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se inactivó con 8 ml de etilamina y se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó después con 250 ml de MTBE y 250 ml de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 100 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 250 ml de NaHCO3, 250 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 3,3 g (83,0 % de rendimiento) de la lactona 11b,que se confirma mediante RMN de 1H.
Síntesis de la lactona 11c:
Como es mostrado en el Esquema 5 en el Ejemplo 3, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 3,0 L, equipado con una barra de magnética, una sonda de temperatura, septos de goma, y una entrada de gas nitrógeno con 12,2 g (19,4 mmol) del éster 10c y 1,0 L de DCM. La solución se purificó con nitrógeno por 30 min seguido de la adición de 1 g de catalizador de Grubb. La mezcla de reacción agitada se calentó a 40 °C por 18 h. El análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se inactivó con 25 ml de etilamina y se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó después con 500 ml de MTBE y 600 ml de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 200 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 800 ml de NaHCO3, 800 L de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 9,9 g (85,0 % de rendimiento) de la lactona 11c, que se confirma mediante RMN de 1H.
Síntesis de la lactona 11d:
Como es mostrado en el Esquema 6 en el Ejemplo 4, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1,0 L, equipado con una barra de magnética, una sonda de temperatura, septos de goma, y una entrada de gas nitrógeno con 2,7 g (4,4 mmol) del derivado de éster 10d y 210 ml de d Cm . La solución se purificó con nitrógeno por 30 min seguido de la adición de 0,27 g de catalizador de Grubb. La mezcla de reacción agitada se calentó a 40 °C por 18 h. El análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se inactivó con 5 ml de etilamina y se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó después con 100 ml de MTBE y 200 ml de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 100 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 200 ml de NaHCO3, 200 L de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 0,9 g (35,0 % de rendimiento) del derivado de la lactona 11d, que se confirma mediante RMN de 1H.
Ejemplo 9
Síntesis de las lactonas desprotegidas 12a-12c
Síntesis de la lactona desprotegida 12a:
Como es mostrado en el Esquema 3 en el Ejemplo 1, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma y una entrada de gas nitrógeno con 16,2 g (27,0 mmol) de la lactona 11a en 200 ml de THF, 5,5 g (95,7 mmol) de difluoruro de hidrógeno de amonio y 25 g (95,7 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C por 24 h y el análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla se diluyó con 100 ml de MTBE y 200 ml de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 100 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 200 ml de NaHCO3, 200 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 6,1 g (61,0 % de rendimiento) de la lactona desprotegida 12a, que se confirma mediante RMN de 1H.
Síntesis de la lactona desprotegida 12b:
Como es mostrado en el Esquema 4 en el Ejemplo 2, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma y una entrada de gas nitrógeno con 4,0 g (6,0 mmol) de la lactona 11b en 50 ml de THF, 1,0 g (18,0 mmol) de difluoruro de hidrógeno de amonio y 4,7 g (18,0 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C por 24 h y el análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla se diluyó con 25 ml de MTBE y 50 ml de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 25 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 30 ml de NaHCO3, 30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 1 g (38,5 % de rendimiento) de la lactona desprotegida 12b, que se confirma mediante RMN de 1H.
Síntesis de la lactona desprotegida 12c:
Como es mostrado en el Esquema 5 en el Ejemplo 3, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma y una entrada de gas nitrógeno con 11,7 g (19,5 mmol) de la lactona 11c en 120 ml de THF, 3,3 g (58,5 mmol) de difluoruro de hidrógeno de amonio y 15,3 g (58,5 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C por 24 h y el análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla se diluyó con 50 ml de MTBE y 80 ml de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 50 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 80 ml de NaHCO3, 80 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 5,3 g (72,6 % de rendimiento) de la lactona desprotegida 12c, que se confirma mediante RMN de 1H.
Síntesis de la lactona desprotegida 12d:
Como es mostrado en el Esquema 6 en el Ejemplo 4, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma y una entrada de gas nitrógeno con 0,627 g (1,0 mmol) de la lactona 11d en 25 ml de t Hf , 0,33 g (5,85 mmol) de difluoruro de hidrógeno de amonio y 1,53 g (5,85 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C por 24 h y el análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla se diluyó con 25 ml de MTBE y 50 ml de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 25 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 40 ml de NaHCO3, 40 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 0,32 g (77,5 % de rendimiento) de la lactona desprotegida 12d, que se confirma mediante RMN de 1H.
Ejemplo 10
Apertura del anillo de lactonas desprotegidas
Síntesis de Bimatoprost a partir de 12a:
Como es mostrado en el Esquema 3 en el Ejemplo 1, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma y una entrada de gas nitrógeno con 4,1 g (11,1 mmol) de la lactona desprotegida 12a en 20 ml de THF, 22,2 ml (44,3 mmol) de trimetilaluminio 2 M en THF y 67 ml (133 mmol) de etilamina 2 M en THF. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C por 18 h y el análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla se diluyó con 50 ml de agua y el pH se ajustó a 6 con HCl 1N. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 20 ml de acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 40 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron.
El producto bruto se trituró con 20 ml de MTBE a 35 °C por 3 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró para obtener 3,1 g (67,3 % de rendimiento) de Bimatoprost, que se confirma mediante RMN de 1H.
Síntesis de Travoprost a partir de 12b;
Como es mostrado en el Esquema 4 en el Ejemplo 2, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma, y una entrada de gas nitrógeno con 1,0 g (2,27 mmol) de la lactona desprotegida 12b en 30 ml de 2-propanol y 0,18 g (4,5 mmol) de hidruro de sodio, 60 %, en aceite mineral. La mezcla de reacción se calentó a 35 °C por 18 h y el análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla se diluyó con 20 ml de agua y el pH se ajustó a 6 con HCl 1N. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 20 ml de 2-propanol cuatro veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 40 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron.
El material concentrado se disolvió en 20 ml de THF, 1,7 ml (11,4 mmol) de DBU y 1,2 ml (11,4 mmol) de yodopropano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 h y el análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla se diluyó con 30 ml de acetato de isopropilo y 30 ml de agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 20 ml de acetato de isopropilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron.
El material se purificó mediante el uso de cromatofrafía de fase inversa, acetonitrilo (ACN): H2O 1:1 para obtener 0,52 g (46 % de rendimiento) de travoprost, que se confirma mediante RMN de 1H.
Síntesis de Latanoprost a partir de 12c:
Como es mostrado en el Esquema 5 en el Ejemplo 3, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma, y una entrada de gas nitrógeno con 7,3 g (19,6 mmol) de la lactona desprotegida 12c en 70 ml de 2-propanol y 1,6 g (39,2 mmol) de hidruro de sodio, 60 %, en aceite mineral. La mezcla de reacción se calentó a 35 °C por 18 h y el análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla se diluyó con 60 ml de agua y el pH se ajustó a 6 con HCl 1N. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 40 ml de 2-propanol cuatro veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron.
El material se disolvió en 60 ml de THF, 5,0 ml (33,3 mmol) de DBU y 3,3 ml (33,3 mmol) de yodopropano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 h y el análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla se diluyó con 60 ml de acetato de etilo y 60 ml de agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 40 ml de acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron.
El material se purificó mediante el uso de cromatofrafía de fase inversa, ACN: H2O 70: 30 para obtener 4,1 g (49 % de rendimiento) de Latanoprost, que se confirma mediante RMN de 1H.
Ejemplo 11
Síntesis de Bimatoprost protegido
Figure imgf000038_0001
11a
Bimatoprost protegido
Esquema 7. Síntesis de Bimatoprost protegido.
Como es mostrado anteriormente en el Esquema 7, se cargó a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, equipado con una barra de agitación magnética, una sonda de temperatura, septos de goma, y una entrada de nitrógeno con 3,0 g (5,01 mmol) del compuesto 11a en 30 ml de THF, y 15 ml de etilamina, 2,0 M en THF. La mezcla se calentó a 40 °C por 24 h y después a reflujo por otras 3 h. El análisis del TLC (hexanos/acetato de etilo, 10:1) indicó que la reacción se completó. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 30 ml de MTBE y 25 ml de agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con 15 ml de MTBE. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 25 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron cromatográficamente para obtener 2,90 g (90,0 % de rendimiento) de bimatoprost bisililado, que se confirma mediante RMN de 1H.
Ejemplo 12
Desprotección del Bimatoprost protegido
Figure imgf000039_0001
Esquema 8. Desprotección del Bimatoprost protegido.
Como es mostrado anteriormente en el Esquema 8, se cargó a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, equipado con una barra de agitación magnética, una sonda de temperatura, septos de goma, y una entrada de nitrógeno, con 3,0 g (3,11 mmol) de bimatoprost protegido del Ejemplo 12, 30 ml de THF, y 0,9 g (90,8 mmol) de difluoruro de hidrógeno de amonio. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C por 24 h y el análisis del TLC (hexanos/acetato de etilo, 1:1) indicó que la reacción se completó. La mezcla se diluyó después con 30 ml de MTBE y 25 ml de agua seguido de la separación de capas. La capa acuosa se volvió a extraer con 15 ml de MTBE. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 25 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron cromatográficamente para obtener 1,02 g (80,0 % de rendimiento) de bimatoprost que se confirma mediante RMN de 1H.
Ejemplo 13
Síntesis de la cetona 8a mediante el uso del reactivo alquino 7a'
Figure imgf000039_0002
Esquema 9. Síntesis de la cetona 8a mediante el uso del alquino 7a '.
Como es mostrado en el Esquema 9, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma, y una entrada de gas nitrógeno, con 500 mg (1,82 mmol) del compuesto 7a', 600 mg (2,36 mmol) de hidruro de cloro de bis(ciclopentadienil)circonio(IV) (Cp2Zr(H)Cl), y 3 ml de THF. La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 3 h en la oscuridad. Después se enfrió a -78 °C y, mientras se agitaba, se añadieron 180 mg de CuCN (2,0 mmol) seguido de una adición lenta adicional de 3,3 ml de 1,6 M (5,3 mmol) de metil litio en éter mientras la temperatura se mantuvo por debajo de -70 °C. Se permitió calentar la mezcla hasta -20 °C por 1 h antes de que se enfriara hasta -78 °C seguido de la adición de 462 mg (1,82 mmol) del compuesto 6. La mezcla se agitó a -78 °C por 30 min, se inactivó con 10 ml de cloruro de amonio saturado, se diluyó con 15 ml de MTBE, y se dejó calentar a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 15 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron cromatográficamente para obtener 547 mg (68 % de rendimiento) de la cetona pura 8a, que se confirma mediante RMN de 1H.
Ejemplo 14
Síntesis de las Lactonas de anillo de 9 miembros 11e y 12e
Figure imgf000040_0001
9c 10e
Esquema 10. Síntesis del éster 10e.
Como es mostrado en el Esquema 10, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma, y una entrada de gas nitrógeno con 2,6 g (4,88 mmol) del alcohol 9c en 20 ml de THF, 0,12 g (1 mmol) de DMAP, 0,6 ml (5,4 mmol) de ácido 4-pentenoico, y 0,9 ml (6 mmol) de N, N'-diisopropilcarbodiimida. La mezcla agitada se calentó a 40 °C por 24 h. El análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se diluyó después con 20 ml de MTBE y 20 ml de agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 30 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 40 ml de NaHCO3, 40 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 2,7 g (90 % de rendimiento) del éster 10e, que se confirma mediante RMN de 1H. El éster 10e se puede usar para preparar una lactona de anillo de 9 miembros, como es mostrado en el Esquema 11, más abajo.
Figure imgf000040_0002
Esquema 11. Síntesis de la Lactona de anillo de 9 miembros 11e.
Se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1,0 L, equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma, y una entrada de gas nitrógeno con 2,7 g (4,4 mmol) del derivado de éster 10e en 210 ml de DCM. La solución se purificó con nitrógeno por 30 min seguido de la adición de 0,27 g de catalizador de Grubb. La mezcla de reacción agitada se calentó a 40 °C por 18 h. El análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se inactivó con 5 ml de etilamina y se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó después con 100 ml de MTBE y 200 ml de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 100 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 200 ml de NaHCO3, 200 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 0,9 g (35,0 % de rendimiento) del derivado de la lactona 11e, que se confirma mediante RMN de 1H.
Figure imgf000041_0001
Esquema 12. Síntesis de la Lactona desprotegida de anillo de 9 miembros 12e.
Como es mostrado en el Esquema 12, se cargó a temperatura ambiente un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml equipado con una barra magnética, una sonda de temperatura, septos de goma, y una entrada de gas nitrógeno con 0,587 g (1,0 mmol) de la lactona 11e en 25 ml de THF, 0,33 g (5,85 mmol) de difluoruro de hidrógeno de amonio y 1,53 g (5,85 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C por 24 h y el análisis del TLC indicó que la reacción se completó. La mezcla se diluyó con 25 ml de MTBE y 50 ml de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 25 ml de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 40 ml de NaHCO3, 40 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para obtener 0,3 g (83 % de rendimiento) de la lactona desprotegida 12e, que se confirma mediante RMN de 1H.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un método para preparar una prostaglandina o un análogo de prostaglandina, el método que comprende: proporcionar un compuesto de Fórmula (I):
    Figure imgf000042_0001
    en donde:
    n y m son independientemente números enteros entre 0 y 10;
    Ri es H o un grupo protector de hidroxilo;
    R2 es H, alquilo o aralquilo, en donde el grupo alquilo o aralquilo comprende opcionalmente uno o más sustituyentes;
    R3 y R4 son independientemente H, alquilo, aralquilo, o arilo, en donde el alquilo, aralquilo o arilo comprende opcionalmente uno o más sustituyentes;
    la reacción del compuesto de Fórmula (I) con un catalizador para realizar una reacción cierre del anillo por metátesis de, que forma de esta manera una lactona; y
    hacer reaccionar la lactona con un nucleófilo, en donde el nucleófilo se selecciona del grupo que consiste en agua, hidróxido, un alcohol, un alcóxido, un arilóxido, un tiol, un tiolato, una amina, una imida y una sulfonamida, o una sal de los mismos, que forma de esta manera un compuesto que comprende un grupo hidroxilo y un ácido carboxílico o derivados de los mismos.
  2. 2. El método de la reivindicación 1, en donde el catalizador es un complejo de carbeno y metal de transición.
  3. 3. El método de la reivindicación 2, en donde el catalizador es un bencilideno de rutenio.
  4. 4. El método de la reivindicación 1, en donde la reacción de cierre del anillo por metátesis se realiza en un solvente aprótico.
  5. 5. El método de la reivindicación 1, en donde la reacción de la lactona con un nucleófilo se realiza en un solvente aprótico.
  6. 6. El método de la reivindicación 1, en donde la eliminación de uno o más grupos protectores de hidroxilo se realiza antes de la reacción de la lactona con un nucleófilo.
  7. 7. El método de la reivindicación 1, en donde la prostaglandina o un análogo de prostaglandina es la prostaglandina F2a (PGF2a) o un análogo de la misma seleccionado del grupo que consiste en bimatoprost, latanoprost, travoprost, sulprostona, tafluprost, unoprostona, prostaglandina F2a (PGF2a), carboprost, limaprost, fluprostenol, 13,14-dihidro-15-(2-benzotienil)-15-pentanor PGF1a, y cloprostenol.
  8. 8. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000043_0002
    en donde TBDMS es terc-butildimetilsililo.
  9. 9. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (la) o (Ib):
    Figure imgf000043_0001
    en donde:
    n y m son independientemente números enteros entre 0 y 10;
    R1 es H o un grupo protector de hidroxilo;
    R2 es H, alquilo o aralquilo, en donde el grupo alquilo o aralquilo comprende opcionalmente uno o más sustituyentes;
    R3 y R4 son independientemente H, alquilo, aralquilo o arilo, en donde el grupo alquilo, aralquilo, o arilo comprende opcionalmente uno o más sustituyentes.
  10. 10. El método de la reivindicación 1, en donde R1 es un grupo sililo.
  11. 11. El método de la reivindicación 1, en donde R2 es un grupo alquilo o aralquilo que comprende uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en carbonilo, halo, hidroxilo, hidroxilo protegido, alquilo, alcoxilo, ariloxilo, NH2, haloalquilo, alquilamino, arilamino, dialquilamino y acilamino; o
    en donde R2 es un grupo de la fórmula:
    Figure imgf000044_0001
    en donde:
    R5 es H o un grupo protector de hidroxilo;
    R6 es H o alquilo; y
    R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, (CH2)qR8, y (CH2)qOR8, en donde q es un número entero de 0 a 4;
    R8 es alquilo o arilo, en donde el grupo alquilo, o arilo comprende opcionalmente uno o más sustituyentes.
  12. 12. El método de la reivindicación 11, en donde R5 es terc-butildimetilsililo; y
    R6 es H, o R7 se selecciona del grupo que consiste en 2-feniletilo, benzotienilo, y -CH2-O-(C6H4-CF3).
  13. 13. El método de la reivindicación 1, en donde n es 2 o 3.
  14. 14. El método de la reivindicación 1, en donde m es 1.
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