CN105592851A - 利用复分解反应的前列腺素和前列腺素中间体的新合成途径 - Google Patents
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Abstract
描述了合成前列腺素、前列腺素类似物及其合成中间体的方法。所述方法可包括金属催化的复分解反应。还提供了可被用在前列腺素和前列腺素类似物的合成中的合成中间体。
Description
相关专利申请
本文公开的主题基于并要求2013年9月30日提交的美国临时专利申请序列No.61/884,656的权益,所述专利申请的公开内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本文公开的主题涉及前列腺素和前列腺素类似物的合成。本文公开的主题还涉及可被用在前列腺素和前列腺素类似物的合成中的新的合成中间体。
背景技术
前列腺素是天然存在的20个碳的脂肪酸衍生物,其通过脂肪酸(例如,花生四烯酸)的氧化代谢而产生。它们和它们非天然存在的类似物(其可被共同称为前列腺素类)具有多种治疗用途。
前列腺素通常包含至少一个五元环。例如,PGFα前列腺素和前列腺素类似物可包含带有2个顺式构型的羟基和2条反式构型的侧链的环戊基环。侧链可包含双键和各种取代基。它们对一些适应症有治疗价值,所述适应症包括但不限于青光眼、高眼压症、溃疡和诱导或加速分娩。
比马前列素是一种示例性的PGFα前列腺素类似物,其在美国、加拿大和欧洲由Allergan以商品名LUMIGANTM(Allergan,Inc.,Irvine,California,美国)出售用于作为滴眼剂局部使用以控制青光眼的进展和高眼压症的管理。它通过增加眼睛中含水流体的流出量来降低眼内压。在2008年12月,美国食品和药物管理局批准了比马前列素的化妆品制剂,其以商品名LATISSETM(Allergan,Inc.,Irvine,California,美国)出售以用作对不适当的睫毛生长的治疗。还进一步启示了比马前列素具有减少脂肪组织的能力。
合成PGFα以及其它前列腺素和前列腺素类似物的各种方法是已知的。参见例如,国际公布No.WO2005/058812至Clissold等人、WO02/096868、WO02/090324、Chem.Rev.(1993、第93卷、第1533-1564页)、ChineseJournalofMedicinalChemistry(1998、第36卷、第213-217页)及其中引用的参考文献。然而,本领域仍然需要额外的合成前列腺素的方法,例如但不限于更通用和有效的方法。
发明概述
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(III)的化合物:
其中每个m均是0-10之间的整数;每个R1独立地为H或羟基保护基团;且每个R3独立地选自包含H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基的组。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(IV)的化合物:
其中m、R1和R3如上文关于式(III)的化合物所限定;且每个R均选自包含醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基的组:
其中代表单键或双键;A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(V)的化合物:
其中m、R1、R3和R如上文关于式(IV)的化合物所限定。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(VI)的化合物:
其中m、R1、R3和R如上文关于式(IV)的化合物所限定,n独立地为0-10之间的整数;且每个R2、R4和R5独立地选自包含H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基的组。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供制备前列腺素、前列腺素类似物、其合成中间体的方法,所述方法包括:提供式(VI)的化合物并使式(VI)的化合物与过渡金属催化剂反应以进行闭环复分解反应,从而形成内酯,其中所述内酯是前列腺素或前列腺素类似物的合成中间体,所述方法任选地还包括还原所形成的内酯中的碳碳双键。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供制备上文所述的式(III)的化合物的方法,其中所述方法包括:利用式(I)的化合物进行金属催化的分子间复分解反应:
其中m、R1和R3如上文关于式(III)的化合物所限定且其中R3’和R3”各自选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基组成的组。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供制备上文所述的式(IV)的化合物的方法,其中所述方法包括:a)制备或者提供用于1,4-加成的试剂,任选地其中所述试剂是由式(Z)的化合物制备的铜酸盐试剂:
其中A1、A2、A3、A4和A5如上文关于式(IV)的化合物所述且Z’选自卤素和烷氧基;和b)在来自a)的试剂和式(III)的化合物之间进行1,4-加成反应。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供制备上文所述的式(IV)的化合物的方法,其中所述方法包括:进行式(II)的化合物的金属催化的交叉复分解反应:
其中m、R、R1和R3如关于式(IV)的化合物所述且R3’和R3”各自选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基组成的组,任选地其中R3’和R3”中至少一种不是H。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供制备上文所述的式(V)的化合物的方法,其中所述方法包括:式(IV)的化合物的两个羰基的对映选择性还原。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供制备上文所述的式(VI)的化合物的方法,其中所述方法包括:利用烯酸或其衍生物酯化(例如,式(V)的化合物中的)两个无保护的羟基。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供制备式(VII)或式(VIII)的化合物的方法:
其中代表单键或双键n、m、R1、R3、R4和R如关于式(VI)的化合物所限定;其中所述方法包括:进行闭环复分解反应和任选地将碳碳双键还原成碳碳单键,其中进行闭环复分解反应包括:使前体化合物与过渡金属催化剂反应,其中所述前体化合物包含被至少4个取代基取代的环戊烷环,所述至少4个取代基包括-R、-OR1和2个额外的取代基,其中R和R1如关于式(VII)和式(VIII)的化合物所限定且2个额外的取代基各自包含烯烃片段,进一步地,其中2个额外的取代基中至少一个包含非末端烯烃片段。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供制备式(IX)的化合物的方法:
其中R1和R如上文关于式(VI)的化合物所限定;其中所述方法包括:进行使式(V)的化合物的碳碳双键裂解的反应。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供制备式(VII)或式(VIII)的化合物的方法:
其中代表单键或双键;且n、m、R1、R3、R4和R如上文关于式(VI)的化合物所限定。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供制备式(II)或式(V-A)的化合物的方法:
其中m、R、R1和R3如上文关于式(IV)的化合物所限定,且R3’和R3”选自包含H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基组成的组,且其中R3’和R3”中至少一种不是H。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供制备式(VI-A)的化合物的方法:
其中m、n、R1、R2、R3、R4、R5和R如关于式(VI)的化合物所限定,且R3’和R3”选自包含H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基组成的组,且其中R3’和R3”中至少一种不是H。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(XI)、(XIV)、(XV)或(XVI)之一的化合物:
其中代表单键或双键;m、n、R3和R4如上文关于式(III)-(VI)的化合物所限定;Y是H或羟基保护基团;式(XI)、(XV)和(XVI)的化合物中的R9是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、呋喃基、吡喃基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;式(XI)、(XV)和(XVI)的化合物中的R9’是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、呋喃基、吡喃基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9”是羟基或氨基时,R9’不是卤素或氨基;式(XI)、(XV)和(XVI)的化合物中的R9”是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、呋喃基、吡喃基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9’是羟基或氨基时,R9”不是卤素或氨基;或者R9、R9’和R9”中的两个或更多个共同形成环(例如,亚烷基或芳基或杂芳基);式(XIV)的化合物中的M是氧、氮或硫;式(XIV)的化合物中的R10是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、烷酰基、羟酰基、烷氧酰基、氨酰基、烷氨酰基或烷硫代酰基;且
式(XV)和(XVI)的化合物中的*代表手性中心,其可以是外消旋的或者对映体纯的。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供化合物,所述化合物选自包含下列化合物的组:
在一些实施方式中,本文公开的主题提供制备前列腺素、前列腺素类似物、其合成中间体的方法,所述方法包括:提供下式的含硝基的化合物:
其中代表单键或双键;n和m各自独立地为0-10之间的整数;R1是H或羟基保护基团;且R3和R4各自独立地选自包含H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基的组;并使含硝基的化合物与三氯化钛和醋酸钠接触以提供下式的醛:
其中n、m、R1、R3和R4如关于含硝基的化合物所限定。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供制备前列腺素、前列腺素类似物、其合成中间体的方法,所述方法包括:提供式(VII-6)或(VIII-6)的化合物:
其中代表单键或双键;n和m各自独立地为1-10之间的整数或0-10之间的整数;对于式(VII-6)的化合物Y是的羟基保护基团,对于式(VIII-6)的化合物YH是H;且
R3和R4各自独立地选自包含H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基的组;并进行下列步骤之一:(a)使式(VII-6)或(VIII-6)的化合物与金属催化剂和合适的烯酮(enone)接触以进行交叉复分解反应,从而提供式(XI)的化合物;(b)水解式(VII-6)或(VIII-6)的化合物以打开内酯,然后使产生的羧酸与烷氧化物、硫醇或胺反应以提供式(XIV)的化合物;(c)利用手性烯丙醇与式(VII-6)或(VIII-6)的化合物进行酯交换以提供式(XV)的化合物;任选地,其中式(XV)的化合物可进一步与金属催化剂反应以经受分子内的复分解反应,从而提供式(XVI)的化合物。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供制备前列腺素、前列腺素类似物、其合成中间体的方法,所述方法包括:提供式(X)的化合物:
其中R1是H或羟基保护基团且Y1是H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基或经取代的芳基,其中提供式(X)的化合物包括:进行式(I)的化合物与己烯酸的酯的金属催化的复分解反应。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供制备前列腺素、前列腺素类似物、其合成中间体的方法,所述方法包括:提供式(I)的化合物:
其中m是0-10之间的整数,任选地其中m是1;R1独立地为H或羟基保护基团;R3选自包含H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基的组;且R3’和R3”选自包含H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基的组,且其中R3’和R3”之一不是H,任选地其中R3’和R3”之一是烷基;和使式(I)的化合物与亲核试剂反应以进行1,4-加成,从而提供式(II)的化合物:
其中m、R1和R3如关于式(I)的化合物所限定;且R选自包含醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基的组:
其中代表单键或双键;A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(XII)或式(XIII)的化合物:
其中m、n、Y、R3、R4、R9、R9’和R9”如关于式(XI)的化合物所述,且M和R10如关于式(XIV)的化合物所述。
本文公开的主题的目标是提供前列腺素的合成中间体和/或前体药物,例如,式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(VI)、(VI-A)、(VII)、(VII-5)、(VII-5A)、(VII-6)、(VIII)、(VIII-5)、(VIII-5A)、(VIII-6)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和/或(XVI)的化合物;并提供合成前列腺素及其合成中间体的方法。
上文已经全面或部分地陈述了本文公开的主题的某些目标,随着说明书继续进行,当结合下文中详细描述的随附实施例时,其它目标和方面将变得显而易见。
详细说明
现在将在下文参考随附的实施例更充分地描述本文公开的主题,实施例中展示了代表性的实施方式。然而,本文公开的主题可体现为不同的形式且不应被理解为局限于本文所述的实施方式。更确切地说,提供这些实施方式是为了使得该公开彻底且完全,并向本领域技术人员充分传达实施方式的范围。
除非另有定义,否则本文使用的所有技术术语和科学术语的含义与本文描述的主题所属领域的普通技术人员所通常理解的含义相同。所有出版物、专利申请、专利和本文提到的其它参考文献均通过引用整体并入本文中。
贯穿说明书和权利要求书,除非另外明确指出,否则给定的化学式或名称将涵盖所有的光学和立体异构体,以及其中存在所述异构体和混合物的外消旋混合物。
I.定义
遵循专利法的长期惯例,在本申请包括权利要求中使用时,术语“一种”、“一个”和“所述/该”或者不使用术语指的是“一个或多个”。因此,例如,提到“溶剂”包括一种或更多种溶剂的混合物、两种或更多种溶剂的混合物等等。
除非另有说明,本说明书和权利要求书中使用的表示成分数量、反应条件等等的所有数字都应当被理解为:在所有情况下由术语“约”修饰。因此,除非有相反含义的说明,本说明书和所附权利要求书中所述的数值参数为近似值,其可以因本文公开的主题试图得到的期望性质而异。
当本文中所用的术语“约”涉及可测量值例如重量、摩尔当量、时间、温度等的量时,其旨在涵盖指定值的一定变化,所述变化在一个实例中为±20%或±10%,在另一个实例中为±5%,在另一个实例中为±1%,在另一个实例中为±0.1%,因为这样的变化对于实施所公开的方法是适当的。
当术语“和/或”用于描述两种或更多种活性、条件或结果时,其指的是包括全部所列条件的情况或仅包括所列两种条件中的一种的情况。
术语“包含”与“包括”、“含有”或“以……为特征”同义,其是包含性的或开放式的且不排除额外的、未列举的元素或方法步骤。“包含”是权利要求用语中使用的术语,其表示提到的元素是必不可少的,但可以加入其它元素并仍然形成权利要求范围内的构象。
本文中所用的短语“由……组成”排除了权利要求中未标明的任何元素、步骤或成分。当短语“由……组成”出现在权利要求的特征部分中而非紧跟着前序部分时,其仅限制该特征部分中所述的元素;其它元素总的来说未被排除在权利要求之外。
本文中所用的短语“基本上由……组成”将权利要求的范围限定为指定的物质或步骤,再加上不会实质影响所要求保护的主题的基本和新颖特征的那些。
对于术语“包含”、“由……组成”和“基本上由……组成”,当在本文中使用这三个术语之一时,本文公开和要求保护的主题可包括使用另外两个术语中任一个。
本文中所用的术语“烷基”指的是包含C1-20的线性(即,“直链”)的、支化的、饱和的或至少部分不饱和的且在某些情况下完全不饱和的(即,烯基和炔基)烃链,包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基以及丙二烯基。“支化的”指的是低级烷基(例如,甲基、乙基或丙基)连接在线性烷基链上的烷基。“低级烷基”指的是具有1个到约8个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子)的烷基(即,C1-8烷基)。“高级烷基”指的是具有约10个到约20个碳原子(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子)的烷基。
烷基可以任选地被一个或多个可以相同或不同的烷基取代基取代(“经取代的烷基”)。术语“烷基取代基”包括但不限于烷基(饱和或不饱和的)、经取代的烷基(例如,卤代烷基和全卤代烷基,例如但不限于-CF3)、环烷基、卤素、硝基、羟基、羰基、羧基、酰基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨基(例如,氨烷基、氨二烷基、氨芳基等)、磺酰基和亚磺酰基。
本文中所用的术语“芳基”指的是芳香族取代基,其可以是单个芳族环,或稠合在一起、共价连接或连接到共同基团(例如但不限于亚甲基或亚乙基片段)的多个芳族环。共同连接基团还可以是羰基,如在二苯甲酮中;或氧,如在二苯醚中。因此,芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基和二苯醚及其它。芳基包括杂芳基,其中一个或多个芳族环包含杂原子(例如,N、O、S或Se)。示例性的杂芳基包括但不限于呋喃基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、喹啉基、异喹啉基和噻吩基(thiophenyl)。
芳基可以任选地被一个或多个可以相同或不同的芳基取代基取代(“经取代的芳基”),其中“芳基取代基”包括烷基(饱和或不饱和的)、经取代的烷基(例如,卤代烷基和全卤代烷基,例如但不限于-CF3)、环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、卤素、硝基、羟基、酰基、羧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨基(例如,氨烷基、氨二烷基、氨芳基等)、磺酰基和亚磺酰基。
“亚烷基”指的是具有1个到约20个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子)的直链或支化的二价脂族烃基。亚烷基可以是直链的、支化的或环状的。亚烷基也可以任选地为不饱和的并/或被一个或多个“烷基取代基”取代。沿着亚烷基可以任选地插入一个或多个氧、硫或经取代或未经取代的氮原子(在本文中也被称为“烷基氨基烷基”),其中氮取代基是如先前所述的烷基。示例性的亚烷基包括亚甲基(-CH2-);亚乙基(-CH2-CH2-);亚丙基(-(CH2)3-);亚环己基(-C6H10-);-CH=CH-CH=CH-;-CH=CH-CH2-;-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-,其中q和r各自独立地为从0到约20的整数,例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20,并且R为氢或低级烷基;亚甲基二氧基(-O-CH2-O-);以及亚乙基二氧基(-O-(CH2)2-O-)。亚烷基可以具有约2个到约3个碳原子并且可以进一步具有6-20个碳。
“亚芳基”指的是二价的芳族基团。
本文所用的术语“酰基”指的是这样的有机羧酸基团,其中该羧酸基团中的-OH被另一个取代基替代。因此,酰基可以用RC(=O)-来代表,其中R是本文所定义的烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基或经取代的芳基。因此,术语“酰基”具体包括芳基酰基,例如苯甲酰甲基(phenacyl)。酰基的具体实例包括乙酰基和苯甲酰基。
“环状”和“环烷基”指的是具有约3个到约10个碳原子(例如3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子)的非芳族单环或多环的环体系。环烷基可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基还可以任选地被如本文所定义的烷基取代基取代。沿着环状烷基链可以任选地插入一个或多个氧。代表性的单环的环烷基环包括环戊基、环己基以及环庚基。多环的环烷基环包括金刚烷基、八氢萘基、萘烷、樟脑、莰烷以及降金刚烷基。
“烷氧基”指的是烷基-O-基团,其中烷基如先前所述,包括经取代的烷基。本文所用的术语“烷氧基”可以指,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基以及戊氧基。术语“氧烷基”可以与“烷氧基”互换使用。
“芳氧基”指的是芳基-O-基团,其中芳基如先前所述,包括经取代的芳基。本文所用的术语“芳氧基”可以指苯基氧基或己基氧基,并指烷基、经取代的烷基、或者烷氧基取代的苯基氧基或己基氧基。
“芳烷基”指的是芳基-烷基-或-烷基-芳基基团,其中芳基和烷基如前所述,可包括经取代的芳基和经取代的烷基。因此,“经取代的芳烷基”可以指包含一个或更多个烷基或芳基取代基的芳烷基。示例性的芳烷基包括苄基、苯乙基和萘甲基。
“芳烷氧基”指的是芳烷基-O-基团,其中芳烷基如前所述。示例性的芳烷氧基是苄氧基。“经取代的芳烷氧基”可以指这样的芳烷氧基,其中芳烷基的烷基和/或芳基部分被一个或多个烷基或芳基取代基取代。
术语“羰基”指的是-C(=O)-基团。术语“羰基碳”指的是羰基的碳原子。其它基团例如但不限于,酰基、酐、醛、酯、内酯、酰胺、酮、碳酸酯和羧酸,均包括羰基。
术语“羧基”指的是-C(=O)OH或-C(=O)O-基团。
术语“醛”可以指-C(=O)H基团。
术语“酮”可以指-R’-C(=O)-R基团或-C(=O)R基团(即,当-C(=O)R基团在碳原子上直接取代时),其中R是烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基或经取代的芳基且R’是任选取代的亚烷基或亚芳基。
术语“乙烯基”可以指-CH=CH2基团,任选地其中一个或多个氢原子被烷基取代基替代。因此,乙烯基可以指经取代的或未取代的乙烯基。
本文所用的术语“卤素”或“卤化物”指的是氟、氯、溴以及碘基团。
术语“磺酰基”指的是-S(=O)2R基团,其中R是烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基或经取代的芳基。
术语“亚磺酰基”指的是-S(=O)R基团,其中R是烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基或经取代的芳基。
术语“酯”指的是包含基团R’-O-C(=O)-R的化合物,其中R和R’独立地为烷基、环烷基、芳烷基或芳基,其中烷基、环烷基、芳烷基或芳基任选地被取代。术语“酯化”可以指通过使含有羧酸或其衍生物(例如酰氯)的化合物与含有羟基的化合物(例如,醇或酚)接触来形成酯。
术语“内酯”指的是环状酯,其中酯的氧原子和羰基碳原子形成杂环基团骨架的一部分。
例如,在以下结构中,与波浪线交叉的虚线指示取代基可与另外的基团结合的位点:
化学式中,虚线代表的键表示该键可以存在或不存在。例如,以下化学结构:
指的是C1和C2可通过单键或双键连接的化合物。以下基团:
指的是可包含羰基(即,C(=O))或羟基的化合物。因此,在上述基团中,当碳原子和氧原子通过单键连接时,氧可以是质子化的。
在化学式中波浪线代表的键,例如在以下化学结构中:
其中波浪线代表OH基团和二氟取代的烷基链上的碳之间的键,表示该键的立体化学未指明,其中该化合物可以是单一的立体异构体或者两种可能的立体异构体的混合物。或者,可以用“*”来表示具有未指明的立体化学的手性中心。
术语“亲核试剂”指的是可以通过捐献一个或两个电子从而与缺电子基团(例如,羰基碳)形成键的分子或离子。亲核试剂包括但不限于碳、氧和硫亲核试剂。示例性的亲核试剂包括水、氢氧化物、醇(即,芳族和脂族醇)、烷氧化物(alkoxides)、芳氧化物(aryloxides)(例如,苯氧化物)、硫醇(例如,HS-烷基、HS-芳基)、硫醇盐(thiolate)(例如,-S-烷基和-S-芳基)和胺(例如,氨、伯胺和仲胺)。亲核试剂还可以盐形式来提供,例如但不限于碱金属盐,即,包含阴离子亲核试剂(例如烷氧化物、芳氧化物或硫醇盐)和碱金属阳离子(例如但不限于钠(Na)、钾(K)、锂(Li)、钙(Ca)或铯(Cs、)阳离子)的盐。
术语“胺”指的是具有式N(R)3的分子或其质子化形式,其中每个R独立地为H、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基,或者其中2个R基团共同形成亚烷基或亚芳基。术语“伯胺”指的是其中至少2个R基团是H的胺。术语“仲胺”指的是其中仅1个R基团是H的胺。术语“烷基胺”可以指其中2个R基团是H且其它R基团是烷基或经取代的烷基的胺。术语“二烷基胺”可以指其中2个R基团是烷基的胺。术语“芳基胺”可以指其中1个R基团是芳基的胺。胺也可以被质子化,即,具有式[NH(R)3]+。
术语“氨基”指的是基团-N(R)2,其中每个R独立地为H、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基或经取代的芳烷基。术语“氨基烷基”和“烷基氨基”可以指基团-N(R)2,其中每个R均为H、烷基或经取代的烷基,且其中至少一个R是烷基或经取代的烷基。
术语“烷硫基”可以指基团-SR,其中R选自H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基。类似地,术语“芳烷硫基”和“芳硫基”指的是-SR基团,其中R分别为芳烷基和芳基。
术语“羟基保护基团”指的是有机合成领域中已知用于在分子中别处的化学基团转变期间掩蔽羟基的基团。因此,羟基保护基团是能够替代分子上的羟基的氢原子并且对于受保护的分子所暴露的反应条件保持稳定且无反应性的基团。合适的羟基保护基团例如描述于Greene和Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版;NewYork,JohnWiley&Sons,Inc.,1999中。羟基保护基团包括但不限于能够与羟基反应形成如下的基团:醚,所述醚例如硅烷醚(例如,三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS,有时也被称为TBS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)或苯基二甲基硅烷醚),经取代的甲醚(例如,甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基(BOM)、四氢吡喃(THP)),经取代的乙醚,苄醚和经取代的苄醚;酯(例如,乙酸酯、甲酸酯、氯乙酸盐);和碳酸酯。术语“受保护的羟基”可以指基团-OR,其中R是羟基保护基团。
术语“硅烷基”指的是包含硅原子(Si)的基团。在一些实施方式中,术语“硅烷基”指的是基团-Si(R)3,其中每个R独立地为烷基、经取代的烷基、芳烷基、芳基和经取代的芳基。在一些实施方式中,术语“硅烷基”指的是三烷基硅烷基基团。
本文所用的术语“硅氧基”和“硅烷醚”指的是包含硅-氧(Si-OR)键的基团或化合物,其中R是有机基团,例如烷基或芳基基团(即,甲基、乙基、苯基等)。
术语“非质子溶剂”指的是既不接受质子也不捐献质子的溶剂分子。非质子溶剂的实例包括但不限于乙酸乙酯;二硫化碳;醚,例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、乙二醇二甲醚、二丁醚、二苯醚、MTBE等;脂族烃,例如己烷、戊烷、环己烷等;芳族烃,例如苯、甲苯、萘、苯甲醚、二甲苯、均三甲苯等;和对称的卤代烃,例如四氯化碳、四氯乙烷和二氯甲烷。额外的非质子溶剂包括,例如,丙酮、乙腈、丁酮、丁腈、氯苯、氯仿、1,2-二氯乙烷、二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和1,4-二恶烷。
术语“质子溶剂”指的是含有与电负性原子(例如氧原子或氮原子)键合的氢原子的溶剂分子。典型的质子溶剂包括但不限于羧酸(例如乙酸)、醇(例如,甲醇和乙醇)、胺、酰胺和水。
II.化合物
术语“前列腺素”可以指天然存在的20个碳的脂肪酸衍生物,其通过脂肪酸(例如,花生四烯酸)的氧化代谢而以生物合成方式产生。在一些实施方式中,“前列腺素”还可以指天然存在的化合物的类似物,例如具有与天然存在的化合物相似的生物效应并/或已被用在制药工业中的那些合成类似物。本文所用的术语“类似物”意指具有生物活性的、经修饰的天然产物的版本,其中一个或多个原子(例如但不限于碳、氢、氧、氮、硫或卤)被添加到母结构或者从母结构中减去。术语“前列腺素类”指的是天然存在的前列腺素和前列腺素类似物。因此,“前列腺素类”和“前列腺素”在本文中可交换使用。
例如,美国专利No.4,049,648中显示了各种已知的前列腺素种类的结构,所述专利文件通过引用并入本文中。例如,PGFα前列腺素和前列腺素类似物可包含带有2个顺式构型的羟基和2条反式构型的侧链的环戊基环。侧链可包含碳碳双键(即,烯烃基团)和各种取代基。但侧链也可以不含烯烃基团。
在一些实施方式中,术语“前列腺素类似物”指的是前列腺素F1α或前列腺素F2α(PGF2α,也被国际非专利药品名称(INN)称为地诺前列素)。PGF2α具有以下结构:
同时前列腺素F1α具有相同的结构,例外是:与环戊烷环的2号位碳原子相连的侧链中缺乏烯烃。
在一些实施方式中,前列腺素类似物可以是这样的化合物,其包含前列腺素F2α结构的一种或多种以下结构变化:一个或多个羟基被保护基团保护或者被H或=O替代;一个或多个亚甲基单元被添加到与环戊烷环的2和/或3号位碳原子相连的侧链中或者从上述侧链中减去;一个或多个碳碳双键被添加、减去或重新定位;羧酸基团被羧酸衍生物(例如,酰氯、酯、硫酯、酰胺或酐)或者被醛、-CH2OH或甲基替代;和一个或多个烷基取代基(例如,卤素、氨基、烷氨基、芳氨基、硝基、巯基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基)被添加到在环戊烷环的2和/或3号位碳原子处的侧链中。
在一些实施方式中,前列腺素或前列腺素类似物可以是具有下式的化合物:
其中每个Z独立地为羰基或羟基或受保护的羟基(例如,其中羟基或受保护的羟基与在2号位碳原子处的侧链成顺式);p和q独立地为0-10之间的整数(即,0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10);Z1是醛、酮、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基或者经取代的或未经取代的烷基(例如,饱和的烷基)或烯基;每个Z2独立地选自H和经取代的或未经取代的烷基、芳烷基或芳基;Z3选自H、卤素、OH、SH、NH2、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、-O-酰基、-NH-烷基、-NH-芳基、-NH-芳烷基、-NH-磺酰基-烷基、-NH-磺酰基-芳基、-N(烷基)2、-N(芳基)2和-N(烷基)(芳基);且Z4是=O、OH或氢。在一些实施方式中,p和q各自独立地为0-4之间的整数。在一些实施方式中,p为1且q为3。
在一个方面,本文公开的主题提供生产关键化合物的新方法,所述化合物可被用作,例如,前列腺素或前列腺素类似物的前体药物和/或用作多种前列腺素或前列腺素类似物的合成中的合成中间体,所述前列腺素或前列腺素类似物例如但不限于商品比马前列素(bimatoprost)、拉坦前列素(latanoprost)、曲伏前列素(travoprost)、硫前列酮(sulprostone)、他氟前列素(tafluprost)、乌诺前列酮(unoprostone)、前列腺素F2α(PGF2α;又名地诺前列素(dinoprost))、卡前列素(carboprost)、利马前列素(limaprost)、氟前列醇(fluprostenol)、13,14-二氢-15-(2-苯并噻吩基)-15-五去甲前列腺素(13,14-dihydro-15-(2-benzothienyl)-15-pentanor)、米索前列醇(misoprostol)和氯前列烯醇(chlprostenol)。本文公开的主题可以提供的其它前列腺素类似物包括但不限于阿巴前列素(arbaprostil)、依尼前列素(enisoprost)、美昔前列素(mexiprostil)、迪莫前列素(dimoxaprost)、替前列胺(triprostanide)和瑞前列醇(remiprostol)以及临床开发中的其它前列腺素类似物。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供用于制备前列腺素和前列腺素类似物的合成中间体的方法(下文的方案1A中概述的示例性实施方式),所述合成中间体例如具有式(VIII)的化合物,
其中:
代表单键或双键;
n和m独立地为1-10之间或0-10之间的整数(例如,0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10);
R3和R4独立地选自包括但不限于H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基(当被取代时,其可包括任何烷基或芳基取代基(例如,羰基或羧基))的组;且
R是醛(即,-C(=O)H)、酰基(例如,-C(=O)-烷基)、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基(即,-CH=CH2,其可任选地被取代)或者下式的烷基或烯基:
其中
代表单键或双键;
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者A1、A2和A3中的两种共同形成环(例如,亚烷基基团)或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基。
在一些实施方式中,R是下式的烷基或烯基:
其中:
代表单键或双键;
A4和A5如上文所限定;
y和z独立地为0-4之间的整数;
如果R11和R11’存在,则它们各自独立地选自H和烷基;
如果R12和R12’存在,则它们各自独立地选自H和烷基;
M1选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(R13)2-、-NR11-和-CR13=CR13-,其中如果R13存在,则每个R13独立地选自H、烷基、烷氧基或羟基;且
M2选自H、环烷基、芳基和杂芳基。
当正上方的R的式中的氧原子通过单键与碳原子键合时,氧原子可以是质子化的(即,本领域普通技术人员将能够理解:可以存在隐含的H与单键连接的O相连)。
在一些实施方式中,R是下式的烷基或烯基:
其中:
代表单键或双键;
A4和A5如上文所限定;
R9是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
R9’是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9”是羟基或氨基时,R9’不是卤素或氨基;
R9”是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9’是羟基或氨基时,R9”不是卤素或氨基;
或者R9、R9’和R9”中的两个或更多个共同形成环(例如,亚烷基或芳基或杂芳基)。
当正上方的R的式中的氧原子通过单键与碳原子键合时,氧原子可以是质子化的(即,本领域普通技术人员将能够理解:可以存在隐含的H与单键连接的O相连)。
在一些实施方式中,R9、R9’和R9”之一可以具有下式:
其中:
M3是碳、氮、氧或硫,且
R14、R14’和R14”中的每一个均是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,且其中R14’和/或R14”可存在或不存在(例如,当M3是碳时,碳可以被单-、二-或三-取代;当M3是氮时,氮可以被单-或二-取代;且当M3是氧或硫时,氧或硫被单取代),且进一步地,其中当R14、R14’和R14”之一是羟基或氨基时,R14、R14’和R14”中的另外两个不是卤素或氨基。
在一些实施方式中,R9、R9’和R9”中的另外两个可以是H或烷基。
在一些实施方式中,R14、R14’和R14”中的两个或三个可以是相同的或不同的。
可通过如下将式(VIII)的化合物转变为前列腺素或前列腺素类似物:利用亲核试剂打开内酯环以形成开环产物,以及任选的附加步骤(例如,还原碳碳双键,将一种羧酸衍生物(例如,羧酸、酯或酰胺)转变为另一种羧酸衍生物;还原羧酸衍生物,除去保护基团等)。式(VIII)的化合物还可被用作前列腺素或前列腺素类似物(例如,其中内酯环在体内打开)的前体药物。
在一些其它实施方式中,本文公开的主题提供用于制备前列腺素和前列腺素类似物的合成中间体的方法(下文的方案1B中概述的示例性实施方式),所述合成中间体例如具有式(XI)的化合物,
其中:
代表单键或双键;
Y是H或羟基保护基团;
n和m独立地为1-10之间或0-10之间的整数;
R3和R4独立地选自包括但不限于H、烷基、经取代的烷基(例如,羰基-或羧基-取代的烷基)、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基的组;
R9是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
R9’是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9”是羟基或氨基时,R9’不是卤素或氨基;
R9”是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9’是羟基或氨基时,R9”不是卤素或氨基;
或者R9、R9’和R9”中的两个或更多个共同形成环(例如,亚烷基或芳基或杂芳基)。
如果式(XI)中以单键或双键方式连接的氧是以单键方式连接的,则它可以是质子化的。
在一些实施方式中,以单键或双键方式连接的氧是以双键方式连接的,以使得式(XI)下方右手侧的侧链包含酮。
在一些实施方式中,R9、R9’和R9”之一可以具有下式:
其中:
M3是碳、氮、氧或硫,且
R14、R14’和R14”中的每一个均是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,且其中R14’和/或R14”可存在或不存在,另外,其中当R14、R14’和R14”之一是羟基或氨基时,R14、R14’和R14”中的另外两个不是卤素或氨基。在一些实施方式中,R14、R14’和R14”中的两个或三个可以是相同的或不同的。在一些实施方式中,R9、R9’和R9”中的另外两个可以是H或烷基。
可通过如下将式(XI)的化合物转变为前列腺素或前列腺素类似物:对映选择性地还原羰基(例如,如果该式结构的下方右手侧的侧链中存在酮基),和/或使羟基去保护,和/或利用亲核试剂打开内酯环以形成开环产物,以及任选的附加步骤(例如,还原碳碳双键,将一种羧酸衍生物(例如,羧酸、酯或酰胺)转变为另一种羧酸衍生物;还原羧酸衍生物,除去保护基团等)。式(XI)的化合物还可被用作前列腺素或前列腺素类似物(例如,其中内酯环在体内打开)的前体药物。
在一些其它实施方式中,本文公开的主题提供用于制备前列腺素和前列腺素类似物的合成中间体的方法(下文的方案1B中概述的示例性实施方式),所述合成中间体例如具有式(XII)的化合物,
其中:
代表单键或双键;
y、n、m、R3、R4、R9、R9’和R9”如关于式(XI)的化合物所限定;
M是氧、氮或硫;且
R10是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、烷酰基、羟酰基、烷氧酰基、氨酰基、烷氨酰基或烷硫代酰基。
如果式(XII)中以单键或双键方式连接的氧原子是以单键方式连接的,则它可以是质子化的。在一些实施方式中,式(XII)中以单键或双键方式连接的氧是以双键方式连接的。
在一些实施方式中,R9、R9’和R9”之一可以具有下式:
其中:
M3是碳、氮、氧或硫,且
R14、R14’和R14”中的每一个均是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,且其中R14’和/或R14”可存在或不存在,进一步地,其中当R14、R14’和R14”之一是羟基或氨基时,R14、R14’和R14”中的另外两个不是卤素或氨基。
在一些实施方式中,R9、R9’和R9”中的另外两个可以是H或烷基。
可通过如下将式(XII)的化合物转变为前列腺素或前列腺素类似物:若存在侧链酮,则在需要时,对映选择性地还原侧链酮的羰基,和/或使羟基去保护,以及任选的附加步骤(例如,还原碳碳双键,将一种羧酸衍生物(例如,羧酸、酯或酰胺)转变为另一种羧酸衍生物;还原羧酸衍生物,除去保护基团等)。
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(VI)、(VI-A)、(VII)、(IX)和(X)的化合物,这些化合物还被描述在以下的方案1A中。
方案1A.通过复分解策略合成前列腺素中间体
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的化合物,这些化合物还被描述在以下的方案1B中。
方案1B.通过复分解策略从内酯(VIII-5A)&(VIII-6)合成前列腺素中间体和前列腺素
在以上的方案1B中,Y通常可以为羟基保护基团或H,例外是:对于式(VII-6)和(VII-5A),Y是羟基保护基团;且对于式(VIII-6)和(VIII-5A),Y是H。“*”表示手性中心,其可以是外消旋的或者对映体纯的。式(VII-6)和(VIII-6)的化合物可以是方案1A中式(VII)和(VIII)的化合物,其中R是未经取代的乙烯基。式(VII-5)和(VIII-5)的化合物可以是方案1A中式(VII)和(VIII)的化合物,其中R是醛。
上述化合物在药物合成中有商业用途,在前列腺素领域中尤其如此。这些中间体中的一些本质上是结晶的,因此,相较于现有的一般为油质的前列腺素中间体通常所进行的层析法纯化,提供了通过常规结晶的纯化机会。
II.A.式(II)的化合物
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(II)的化合物:
其中
m是0-10之间的整数;
R如上文关于式(VIII)的化合物或者下文关于式(IV)的化合物所限定;
R1独立地为H或羟基保护基团且R3、R3’和R3”独立地选自包括但不限于H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基的组。如果烷基和/或芳基取代基存在,则其可以为,例如但不限于羰基和羧基。
在一些实施方式中,R3选自包括但不限于H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基的组;且R3’和R3”中至少一种选自包括但不限于烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基的组。示例性的经取代的烷基和/或经取代的芳基包括但不限于羰基-和羧基-取代的烷基和/或芳基。
在一些实施方式中,R3’和R3”中至少一种不是H。在一些实施方式中,R3、R3’和R3”中的一个、两个或所有三个是H或烷基,只要三者不同时为H即可。
在一些实施方式中,m是0-4之间的整数。在一些实施方式中,所有m均相同。在一些实施方式中,m为1。
在一些实施方式中,R1是羟基保护基团。R1可以是任何合适的羟基保护基团。例如,合适的羟基保护基团包括但不限于硅烷基保护基团(TMS、TES、TBDMS、TBDPS和苯基二甲基硅烷基);经取代的甲醚(例如,MOM、BOM和THP);经取代的乙醚;苄醚和经取代的苄醚;酯(例如,乙酸酯、甲酸酯、氯乙酸盐);和碳酸酯。在一些实施方式中,R1是硅烷基(例如,TMS、TES、TBDMS、TBDPS等),以使得式(II)的分子包括硅烷基醚。在一些实施方式中,R1是TBDMS。在一些实施方式中,R1是乙氧基乙基。在一些实施方式中,R1不是二硝基苯甲酰基或TMS。
II.B.式(III)的化合物
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(III)的化合物:
其中每个m均是0-10之间的整数;每个R1独立地为H或羟基保护基团;且每个R3独立地如关于式(II)的化合物所述且/或选自包括但不限于H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基的组。示例性的烷基和/或芳基取代基(如果存在的话)包括但不限于羰基和羧基。
在一些实施方式中,一个或两个R3为H或烷基。在一些实施方式中,两个R1基团相同。在一些实施方式中,两个R3基团相同。在一些实施方式中,式(III)的化合物可通过两个手性相同的烯丙基环戊烯酮分子的分子间复分解反应来制备。然而,在一些实施方式中,式(III)的化合物可通过两个手性不同的烯丙基环戊烯酮分子的分子间复分解反应来制备。在一些实施方式中,式(III)的化合物是结晶的。
在一些实施方式中,m是0-4之间的整数。在一些实施方式中,所有m均相同。在一些实施方式中,m为1。
在一些实施方式中,R1是羟基保护基团。R1可以是任何合适的羟基保护基团。例如,合适的羟基保护基团包括但不限于硅烷基保护基团(TMS、TES、TBDMS、TBDPS和苯基二甲基硅烷基);经取代的甲醚(例如,MOM、BOM和THP);经取代的乙醚;苄醚和经取代的苄醚;酯(例如,乙酸酯、甲酸酯、氯乙酸盐);和碳酸酯。在一些实施方式中,R1是硅烷基(例如,TMS、TES、TBDMS、TBDPS等),以使得式(III)的分子包括硅烷基醚。在一些实施方式中,R1是TBDMS或乙氧基乙基。在一些实施方式中,R1不是二硝基苯甲酰基或TMS。
II.C.式(IV)的化合物
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(IV)的化合物:
其中m、R1和R3如上文关于式(III)的化合物所限定;且每个R均独立地选自包含醛、酮、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基的组:
其中
代表单键或双键;
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者A1、A2和A3中的两种共同形成环(例如,亚烷基基团)或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基。烷基或烯基R基团可通过环戊酮环和与A5直接连接的碳之间的键(用与波浪线交叉的虚线来表示)而与所述环相连。
在一些实施方式中,每个m均为1。在一些实施方式中,两个R1和/或两个R3相同。在一些实施方式中,式(IV)的化合物是结晶的。
在一些实施方式中,两个R基团相同。在一些实施方式中,R是下式的烷基或烯基
在一些实施方式中,A4和A5之一或二者均为H。在一些实施方式中,A1、A2和A3独立地选自H、羟基、受保护的羟基、烷基、经取代的烷基(例如,芳氧基-取代的甲基或经取代的芳氧基-取代的甲基)、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基(例如,杂芳基)、经取代的芳基、噻吩基、苯并噻吩基和卤素;或者其中A1、A2和A3中的两个共同形成环或者=O。
在一些实施方式中,R选自包含下表1中所示的那些和/或如本文所述的另外的烷基或烯基式的R基团的组。在一些实施方式中,R可以是商业的前列腺素类似物的另一种侧链,任选地包含一个或多个保护基团(例如,一个或多个羟基保护基团);或者本领域之前所述的前列腺素类似物的另一种侧链。例如,R可以是关于美国专利申请公开No.2010/0105771中的式(II)所述的侧链或者美国专利申请公开2007/0254920中所述的侧链,这两篇专利文献通过引用整体并入本文中。
表1.侧链R的示例性结构
II.D.式(V)的化合物
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(V)的化合物:
其中m、R、R1和R3如上文关于式(III)和(IV)的化合物所限定。在一些实施方式中,式(V)的化合物是结晶的。
II.E.式(V-A)的化合物
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(V-A)的化合物:
其中
m、R和R1如上文关于式(III)和(IV)的化合物所限定,且
R3、R3’和R3”独立地选自包括但不限于H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基的组。示例性的烷基和/或芳基取代基(如果存在的话)包括但不限于羰基和羧基。
在一些实施方式中,R3选自包括但不限于H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基的组。在一些实施方式中,R3’和R3”中至少一个不是H。因此,任选地,R3’和R3”中至少一个选自包括但不限于烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基的组。
II.F.式(VI)的化合物
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(VI)的化合物:
其中m、R、R1和R3如上文关于式(III)-(V)的化合物所限定;每个n均为0-10之间的整数;且每个R2、R4和R5独立地选自包括但不限于H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基的组。示例性的烷基和/或芳基取代基(如果存在的话)包括但不限于羰基和羧基。
在一些实施方式中,每个n均为0-4之间的整数。在一些实施方式中,每个n均为2或3。在一些实施方式中,所有n相同。在一些实施方式中,每个n均为3。
在一些实施方式中,每个m均为1。在一些实施方式中,两个R1和/或两个R3相同。在一些实施方式中,两个R基团相同并/或是下式的烷基或烯基:
在一些实施方式中,每个R2和/或每个R4和/或每个R5均相同。在一些实施方式中,R2、R4和R5是H或烷基。在一些实施方式中,R2、R4和R5是H。在其它实施方式中,R2、R4和R5中至少一种不是H。在一些实施方式中,式(VI)的化合物是结晶的。
II.G.式(VI-A)的化合物
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(VI-A)的化合物:
其中
m、R和R1如上文关于式(III)-(V)的化合物所限定;
每个n均为0-10之间的整数;
每个R2、R4和R5独立地选自包括但不限于H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基的组;且
R3、R3’和R3”独立地选自包括但不限于H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基的组。
在一些实施方式中,R3选自包括但不限于H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基的组。在一些实施方式中,R3’和R3”中至少一种不是H。因此,任选地,R3’和R3”中至少一种选自包括但不限于烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基的组。在一些实施方式中,R3’和R3”之一是烷基。
在一些实施方式中,每个n均为0-4之间的整数。在一些实施方式中,每个n均为2或3。在一些实施方式中,所有n相同。在一些实施方式中,每个n均为3。
在一些实施方式中,每个R2和/或每个R4和/或每个R5均相同。在一些实施方式中,R2、R4和R5是H或烷基。在一些实施方式中,R2、R4和R5是H。在其它实施方式中,R2、R4和R5中至少一种不是H。在一些实施方式中,R2不是H。
II.H.式(VII)和式(VIII)的化合物
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(VII)和/或式(VIII)的化合物。式(VII)的化合物可具有以下结构:
其中
代表单键或双键;且
n、m、R1、R3和R4如上文关于式(III)-(VI)的化合物所限定。
在一些实施方式中,m和n之和为3或4,以至于式(VII)的化合物是十元或九元内酯。
在一些实施方式中,R1是羟基保护基团。在一些实施方式中,即当R1是H时,式(VII)的化合物还可以是式(VIII)的化合物:
其中
代表单键或双键;且
n、m、R1、R3和R4如上文关于式(III)-(VI)的化合物所限定。
在一些实施方式中,m和n之和为3或4,以至于式(VIII)的化合物是十元或九元内酯。
在一些实施方式中,式(VII)和(VIII)的化合物中的R可以是醛、硝基烷基、-CH2NO2或-CH=CH2。在一些实施方式中,R可以包含酮。在一些实施方式中,R可以包含苯并噻吩基基团,任选地其中R包含下式的烷基或烯基:
其中A1、A2和A3是苯并噻吩基。在一些实施方式中,R是烷基或烯基,A1、A2和A3中的两个是=O且剩余的A1、A2和A3不是苯氧基烷基或经取代的苯氧基烷基。
在一些实施方式中,R是H、乙氧基乙基或TBDMS且/或不是二硝基苯甲酰基或TMS。
II.I.式(XI)的化合物
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(XI)的新化合物:
其中
代表单键或双键;
m、n、R3和R4如上文关于式(III)-(VI)的化合物所限定;
R9是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、呋喃基、吡喃基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
R9’是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、呋喃基、吡喃基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9”是羟基或氨基时,R9’不是卤素或氨基;
R9”是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、呋喃基、吡喃基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9’是羟基或氨基时,R9”不是卤素或氨基;
或者R9、R9’和R9”中的两个或更多个共同形成环(例如,亚烷基或芳基或杂芳基);且
Y是氢或羟基保护基团。
在一些实施方式中,R9、R9’和R9”之一可以具有下式:
其中:
M3是碳、氮、氧或硫,且
R14、R14’和R14”中的每一个均是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,且其中R14’和/或R14”可存在或不存在,另外,其中当R14、R14’和R14”之一是羟基或氨基时,R14、R14’和R14”中的另外两个不是卤素或氨基。在一些实施方式中,R14、R14’和R14”中的两个或三个可相同或不同。
在一些实施方式中,式(XI)中以单键或双键方式连接的氧原子是以双键方式连接的。然而,当以单键或双键方式连接的氧原子是以单键方式连接的时,它可以是质子化的。
在一些实施方式中,m和n之和为3或4,以至于式(XI)的化合物是十元或九元内酯。
在一些实施方式中,式(XI)的化合物(或者式(XII)、(XIII)、(XV)和/或(XVI)的化合物)的-C(R9)(R9’)(R9”)基团可被以下基团替代:
其中:
y和z独立地为0-4之间的整数(即,0、1、2、3或4);
如果R11和R11’存在,则它们各自独立地选自H和烷基;
如果R12和R12’存在,则它们各自独立地选自H和烷基;
M1选自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(R13)2-、-NR11-和-CR13=CR13-,其中如果R13存在,则每个R13独立地选自H、烷基、烷氧基或羟基;且
M2选自H、环烷基、芳基和杂芳基。
II.J.式(XII)的化合物
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(XII)的化合物:
其中m、n、y、R3、R4、R9、R9’和R9”如上文关于式(XI)的化合物所述;M是氧、氮或硫;且R10选自包含氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、烷酰基、羟酰基、烷氧酰基、氨酰基、烷氨酰基或烷硫代酰基的组。任选地,R9、R9’和R9”之一是-M3(R14)(R14’)(R14”),其中M3是碳、氮、氧或硫,且R14、R14’和R14”中的每一种独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;其中R14’和/或R14”可存在或不存在且/或进一步地,其中当R14、R14’和R14”之一是羟基或氨基时,R14、R14’和R14”中的另外两个不是卤素或氨基。
II.K.式(XIII)的化合物
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(XIII)的化合物:
其中m、n、Y、R3、R4、R9、R9’和R9”如上文关于式(XI)的化合物所述;M和R10如上文关于式(XII)的化合物所述。任选地,R9、R9’和R9”之一是-M3(R14)(R14’)(R14”),其中M3是碳、氮、氧或硫,且R14、R14’和R14”中的每一种独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;其中R14’和/或R14”可存在或不存在且/或进一步地,其中当R14、R14’和R14”之一是羟基或氨基时,R14、R14’和R14”中的另外两个不是卤素或氨基。
II.L.式(XIV)的化合物
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(XIV)的化合物:
其中:
代表单键或双键;
m、n、R3和R4如上文关于式(III)-(VI)的化合物所限定;
Y是H或羟基保护基团;
M是氧、氮或硫;且
R10是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、烷酰基、羟酰基、烷氧酰基、氨酰基、烷氨酰基或烷硫代酰基。
在一些实施方式中,m和n之和为3或4。
II.M.式(XV)的化合物
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(XV)的化合物:
其中:
*代表手性中心,其可以是外消旋的或者对映体纯的;
代表单键或双键;
m、n、R3和R4如上文关于式(III)-(VI)的化合物所限定;
Y是H或羟基保护基团;
R9是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
R9’是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9”是羟基或氨基时,R9’不是卤素或氨基;
R9”是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9’是羟基或氨基时,R9”不是卤素或氨基;
或者R9、R9’和R9”中的两个或更多个共同形成环(例如,亚烷基或芳基或杂芳基)。
在一些实施方式中,m和n之和为3或4。
任选地,R9、R9’和R9”之一是-M3(R14)(R14’)(R14”),其中M3是碳、氮、氧或硫;且R14、R14’和R14”中的每一个独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;其中R14’和/或R14”可存在或不存在且/或另外,其中当R14、R14’和R14”之一是羟基或氨基时,R14、R14’和R14”中的另外两个不是卤素或氨基。
II.N.式(XVI)的化合物
在一些实施方式中,本文公开的主题提供式(XVI)的化合物:
其中
*代表手性中心,其可以是外消旋的或者对映体纯的;
代表单键或双键;
m、n、R3和R4如上文关于式(III)-(VI)的化合物所限定;
Y是H或羟基保护基团;
R9是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
R9’是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9”是羟基或氨基时,R9’不是卤素或氨基;
R9”是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9’是羟基或氨基时,R9”不是卤素或氨基;
或者R9、R9’和R9”中的两个或更多个共同形成环(例如,亚烷基或芳基或杂芳基)。
在一些实施方式中,m和n之和为3或4。
任选地,R9、R9’和R9”之一是-M3(R14)(R14’)(R14”),其中M3是碳、氮、氧或硫;且R14、R14’和R14”中的每一个独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;其中R14’和/或R14”可存在或不存在且/或另外,其中当R14、R14’和R14”之一是羟基或氨基时,R14、R14’和R14”中的另外两种不是卤素或氨基。
III.制备前列腺素和式(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(VI)、(VI-A)、(VII)、
(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XIV)、(XV)和(XVI)的化合物的方法
本文公开的方法可包括化合物的分子内闭环复分解反应,所述化合物包括通过亚烷基基团彼此相连的两个环戊烷环,所述亚烷基基团包含烯烃。这种烯烃是参与分子内复分解反应的烯烃之一。因此,参与本文的分子内闭环复分解反应的烯烃基团之一是这样的基团,其中烯烃基团的两个碳原子均被至少一个不同于氢的基团取代。本文公开的方法还可包括:涉及手性烯丙基环戊烯酮的分子间复分解反应和/或提供一种或多种前列腺素类前体,所述前列腺素类前体通常是结晶的并可通过常规结晶来纯化。前列腺素中间体通常是油,过去通过费力的色谱法纯化来实现其纯化。
以上的方案1A显示了从手性烯丙基环戊烯酮(方案1A的化合物I)开始合成式(VIII)的前列腺素类中间体的实施方式,其可包括6个合成步骤:(1)分子间复分解反应(即,方案1A的化合物I的分子间复分解反应以形成化合物III或者方案1A的化合物II的分子间复分解反应以形成化合物IV),(2)对映选择性1,4-加成反应(即,方案1A的化合物I的对映选择性1,4-加成反应以形成化合物II或者方案1A的化合物III的对映选择性1,4-加成反应以形成化合物IV),(3)不对称羰基还原(即,方案1A的化合物IV的不对称羰基还原以形成化合物V),(4)酯化(即,方案1A的化合物V的酯化以形成化合物VI),(5)分子内复分解反应(即,方案1A的化合物VI的分子内复分解反应以形成化合物VII),(6)保护基团的去除(例如,水解)(即,方案1A的化合物VII的去除以形成化合物VIII)。在一些实施方式中,可通过额外的还原反应(即,在分子内复分解反应期间形成的碳碳双键的还原反应)来提供化合物VII和VIII(例如,内酯环中不含碳碳双键的化合物VII和VIII的实施方式)。从中间体(VIII)合成前列腺素必需打开内酯和形成羧酸或酯或酰胺或其它羧酸衍生物,这通常在一个步骤中完成。或者,可打开方案1A的化合物VII的内酯且稍后(例如,在开环产物的新羟基被氧化以提供含环戊酮的前列腺素类类似物之后)可使开环产物去保护。在一些实施方式中,所述方法包括:通过合适的试剂到化合物III的对映选择性1,4-双加成来提供化合物IV。
III.A.制备式(IA)的化合物的方法
以前已通过不同方法制备了式(I)的手性烯丙基环戊烯酮并将其用在前列腺素的合成中。科学和专利文献中记录了一些实例。参见,Trampota,Miroslav和Zak,BohumilPCT国际申请9628419,1996年9月19日;Donde,Yariv和Nguyen,JeremiahH.PCT国际申请2006063179,2006年6月15日;Rodriguez,Ana等人,ArchivderPharmazie(Weinheim,德国),331(9),279-282;1998Kalish,VincentJ.等人SyntheticCommunications,20(11),1641-5;1990;Okamoto,Sentaro等人JournalofOrganicChemistry,53(23),5590-2;1988;Rodriguez,AnaR.和Spur,BerndW.TetrahedronLetters,43(50),9249-9253;2002;Oh,Changyoung等人PCT国际申请2010104344,2010年9月16日;Ham,Won-Hun等人PCT国际申请2002090324,2002年11月14日;Obadalova,Iva等人Chirality,17(增刊),S109-S113;2005;Tani,Kousuke等人Bioorganic&MedicinalChemistry,10(4),1093-1106;2002;Henschke,JulianP.等人美国专利申请公开20090259058,2009年10月15日;Burk,RobertM.等人PCT国际申请2003040126,2003年5月15日;Henschke,JulianP.等人PCT国际申请2012048447,2012年4月19日;Donde,Yariv美国专利申请公开0050228185,2005年10月13日;Kim,YongHyun和Lee,YiuSukPCT国际申请2004026224,2004年4月01日。
方案2.合成式(IA)的化合物
在一些实施方式中,本文公开的主题提供将式(I)的手性烯丙基环戊烯酮转化为其它手性烯丙基环戊烯酮(例如,式(IA)的化合物)的方法,所述方法通过由过渡金属催化剂催化的与另一种合适的烯烃的交叉复分解反应,所述过渡金属催化剂例如但不限于钌基催化剂。参见以上的方案2。在方案2中所示的烯烃中,R3可以是任何基团(例如,H、烷基、芳烷基、或芳基,或其经取代的版本),附带条件是:R3不捐献电子且/或不包含与烯烃的碳直接相连的杂原子。在一些实施方式中,R3’和R3”基团可如上文关于式(II)的化合物所限定。在一些实施方式中,R3’和R3”之一可以是烷基,但并非二者都是烷基。在一些实施方式中,R3’和R3”之一是烷基且另一个是H。在一些实施方式中,R8和R8’可以是与关于R3’和R3”所限定相同的基团。在一些实施方式中,R8和R8’之一是烷基且另一个是H。在一些实施方式中,R8和R8’二者均为H。R7和R7’可独立地为任何基团(例如,烷基、芳基、卤素等)。为了推动反应完成,可从反应体系中除去在反应期间作为副产物形成的乙烯或烯烃。
在一些实施方式中,催化剂包含过渡金属,例如但不限于Ni、W、Ru、Rh或Mo。在一些实施方式中,过渡金属是Ru。在一些实施方式中,催化剂是过渡金属碳烯复合物,例如但不限于过渡金属苯亚甲基(例如,苯亚甲基钌)。在一些实施方式中,催化剂是Schrock、Grubb’s或Hoveyda-Grubb’s催化剂。在一些实施方式中,催化剂是苯亚甲基-双(三环己基膦)二氯钌。
在一些实施方式中,使式(I)的化合物与催化剂在非极性的非质子溶剂中反应以进行复分解反应,所述溶剂例如但不限于二氯甲烷、甲苯、庚烷或MTBE。
在通过类似于方案1A中所示途径合成本文公开的主题的额外化合物中,例如在合成式(II)、(III)等的化合物中,可使用式(IA)的化合物代替式(I)的化合物。
III.B.制备式(III)的化合物的方法
如上文所述,可通过科学文献中记录的各种方法来生产式(I)的手性烯丙基环戊烯酮。参见例如,Mitsuda等人,AppliedMicrobiologyandBiotechnology,31(4),334-337(1989);Hazato等人,Chem.Pharm.Bull.,33(5),1815-1825(1985);和美国专利No.7,109,371。
方案3.合成式(III)的化合物
在一些实施方式中,本文公开的主题提供通过由过渡金属催化剂催化的复分解反应将式(I)的手性烯丙基环戊烯酮转化为式(III)的化合物的方法,所述过渡金属催化剂例如但不限于钌基催化剂。参见以上的方案3。复分解反应可以在式(I)的两种化合物之间,这两种化合物可相同或不同。在一些实施方式中,式(I)的两种化合物是相同的。为了推动反应完成,可从反应体系中除去在反应期间作为副产物形成的乙烯或烯烃。
在一些实施方式中,催化剂包含过渡金属,例如但不限于Ni、W、Ru、Rh或Mo。在一些实施方式中,过渡金属是Ru。在一些实施方式中,催化剂是过渡金属碳烯复合物,例如但不限于过渡金属苯亚甲基(例如,苯亚甲基钌)。在一些实施方式中,催化剂是Schrock、Grubb’s或Hoveyda-Grubb’s催化剂。在一些实施方式中,催化剂是苯亚甲基-双(三环己基膦)二氯钌。
在一些实施方式中,使式(I)的化合物与催化剂在非极性的、非质子溶剂中反应以进行复分解反应,所述溶剂例如但不限于二氯甲烷、甲苯、庚烷或MTBE。
III.C.制备式(IV)的化合物的方法
在一些实施方式中,本文公开的主题提供通过顺序进行以下反应来生产式(IV)的化合物的方法,所述反应为:(a)合适的试剂到手性烯丙基环戊烯酮的对映选择性1,4-加成反应,和(b)复分解反应。参见以上的方案1A。复分解反应可以在1,4-加成反应之前进行,例如,可通过如下来制备式(IV)的化合物:式(I)的化合物(例如,到第二种式(I)的化合物,其可以是相同的或不同的)的金属催化的交叉复分解反应以提供式(III)的化合物,随后是一种或多种合适的试剂的1,4-双加成反应以提供式(IV)的化合物。或者,1,4-加成可以在复分解反应之前进行,例如,可通过如下来制备式(IV)的化合物:合适的试剂到式(I)的化合物的1,4-加成以提供式(II)的化合物,随后是式(II)的化合物(例如,到第二种式(II)的化合物,其可以是相同的或不同的)的金属催化的交叉复分解反应以提供式(IV)的化合物。复分解反应的催化剂可以是如关于制备式(III)的化合物的方法所述的过渡金属催化剂。
在一些实施方式中,本文公开的主题包括:一种或多种合适的试剂到式(III)的化合物的对映选择性1,4-双加成。参见以下的方案4。在一些实施方式中,1,4-加成反应是两个相同试剂的1,4-双加成(即,两个相同试剂的加成,每个环戊烯酮碳碳双键处有一个)。
方案4.通过1,4-双重加成合成式(IV)的化合物
以前已经报道了合适的试剂到α,β-不饱和酮的对映选择性共轭加成。参见,例如,aylor,Synthesis,364-392,(1985)。用于对映选择性1,4-加成的合适试剂包括但不限于某些亲核试剂(例如,硝基烷基阴离子,烷基砜阴离子,酰基阴离子等同物,以及由烷基卤化物、乙烯基卤化物或乙烯基醚、和炔烃产生的有机铜酸盐)。
本领域技术人员熟知下式(Z)的有机铜酸盐前体化合物及其制备方法。式(Z)具有以下结构:
式(Z)的化合物的A1、A2、A3、A4和A5如上文关于式(IV)的化合物所述,同时Z’可以是,例如,卤素(即,I、Br、Cl或F)或烷氧基。
本领域技术人员还熟知从式(Z)的化合物形成合适的有机铜酸盐试剂的技术。例如,可以使式(Z)的化合物与烷基锂试剂(例如,n-BuLi)和氰化铜在合适的溶剂(例如,THF或MTBE)中在低温下(例如,在-78℃至0℃下)反应。可以使在反应中形成的有机铜酸盐试剂与式(III)的化合物同样在低温下反应以经受1,4-加成反应并产生式(IV)的化合物。
III.D.制备式(V)的化合物的方法
在一些实施方式中,本文公开的主题提供通过还原(例如,对映选择性还原)环戊烷环的羰基从而将式(IV)的化合物转化为式(V)的化合物的方法。参见以下的方案5。
方案5.合成式(V)的化合物
典型的还原剂是氢化硼或氢化铝供体,例如但不限于硼氢化钠(NaBH4)、氢化铝锂(LiAlH4)和二异丁基氢化铝(DIBALH)。式(IV)的化合物的还原可以是非立体选择性的,从而导致异构醇的混合物;或者是立体选择性的,从而导致形成醇的单一异构体,这取决于所使用的还原剂和/或条件。在一些实施方式中,还原剂可以是在低温(例如,-78℃)下使用的立体选择性还原剂(例如,SELECTRIDETM)。在一些实施方式中,使用还原剂和手性配体进行还原。在一些实施方式中,还原剂是含有CBS恶唑硼烷催化剂的硼烷(被称为Corey-Bakshi-Shibata(CBS)还原)。
这些反应可使用任何合适的溶剂。在一些实施方式中,这些反应的合适溶剂包括非质子溶剂,例如但不限于醚(例如,四氢呋喃(THF)或甲基叔丁基醚(MTBE))或卤代烷烃(例如,二氯甲烷(DCM))。
III.E.制备式(VI)的化合物的方法
在一些实施方式中,本文公开的主题提供利用羧酸(例如,烯酸)或酰氯或酸酐酯化式(V)的化合物的方法。参见以下的方案6。
方案6.合成式(VI)的化合物
在一些实施方式中,合适的碳化二亚胺(例如,N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC))和非亲核碱与烯酸一起用于酯化。
在一些实施方式中,烯酸可选自包括但不限于2-丙烯酸(即,丙烯酸)、2-甲基-2-丙烯酸(即,甲基丙烯酸)、2-丁烯酸(即,巴豆酸)、3-丁烯酸、4-戊烯酸、5-己烯酸、5-庚烯酸、6-甲基-5-庚烯酸、6-庚烯酸、7-辛烯酸、8-壬烯酸、9-癸烯酸、10-十一碳烯酸、11-十二碳烯酸和12-十三碳烯酸或其衍生物的组。烯酸也可以是未经取代的烯酸的衍生物,且可以,例如,包含一个或多个(例如,与碳碳双键的一个碳相连的)烷基取代基。
III.F.制备式(VII)的化合物的方法
在一些实施方式中,本文公开的主题提供采用基于前体化合物的闭环复分解反应(RCM)的途径来制备前列腺素关键中间体的方法,其中所述前体化合物包含至少一个环戊烷环,其中所述至少一个环戊烷环被至少4个取代基(OR1、R和2个额外的取代基)取代,其中R1和R如关于上述的式(VII)和式(VIII)的化合物所限定,且2个额外的取代基各自包含烯烃片段,进一步地,其中2个额外的取代基基团中至少有一个包含非末端烯烃。在一些实施方式中,式(VI)的化合物被用来通过由过渡金属催化剂催化的RCM反应形成(例如,式(VII)的)前列腺素-1,9-内酯,所述过渡金属催化剂例如但不限于钌基催化剂。参见以下的方案7。因此,在一些实施方式中,前体化合物是式(VI)的化合物。在一些实施方式中,前体化合物是上文所述的式(VI-A)的化合物。
方案7.合成式(VII)的化合物
在一些实施方式中,催化剂包含过渡金属,例如但不限于Ni、W、Ru、Rh或Mo。在一些实施方式中,过渡金属是Ru。在一些实施方式中,催化剂是过渡金属碳烯复合物,例如但不限于过渡金属苯亚甲基(例如,苯亚甲基钌)。在一些实施方式中,催化剂是Schrock、Grubb’s或Hoveyda-Grubb’s催化剂。在一些实施方式中,催化剂是苯亚甲基-双(三环己基膦)二氯钌。
在一些实施方式中,使(例如,式(VI)的)前体化合物与催化剂在非极性的、非质子溶剂中反应以进行闭环复分解反应,所述溶剂例如但不限于二氯甲烷、甲苯、庚烷或MTBE。
在一些实施方式中,内酯是九元环或十元环且n+m为3或4。在一些实施方式中,内酯是十元环且n+m为4。在一些实施方式中,n为2或3且m为1。在一些实施方式中,n为3且m为1。在一些实施方式中,n为1且m为4。在一些实施方式中,式(VI)或(VI-A)的化合物中的R2是烷基。
在一些实施方式中(例如,用于提供其中不存在内酯环碳碳双键的式(VII)的化合物),可以在闭环复分解反应之后进行还原反应(例如,钯催化的加氢反应)以将在复分解反应期间形成的碳碳双键还原成碳碳单键。
III.G.制备式(VIII)的化合物的方法
在一些实施方式中,本文公开的主题提供通过从式(VII)的化合物中移除羟基保护基团(即R1)来制备式(VIII)的前列腺素中间体的方法。参见以下的方案8。例如,所述方法可包括受保护羟基的水解(例如,酸-或碱-催化的水解)。
方案8.合成式(VIII)的化合物
在一些实施方式中(例如,用于提供其中不存在内酯环碳碳双键的式(VIII)的化合物),合成还可以包括还原反应(例如,钯催化的加氢反应)以将内酯环碳碳双键(例如,如果仍然存在于式(VII)的化合物中)还原成碳碳单键。
在一些实施方式中(例如,当式(VI)或(VI-A)的化合物中的R1是H时),可通过关于式(VII)的化合物所述的RCM反应来制备式(VIII)的化合物。
本文公开的用于提供式(VIII)的化合物(其是前列腺素类合成中的中间体)的合成途径高度通用且可以扩展并使用现成的或容易制备的起始材料。合成中的各个步骤均可以以高产率进行。更重要的是,本文所公开的方法通常提供结晶的中间体,前列腺素和前列腺素类似物的合成中的重要因子,因为它们的中间体和实际产物通常为油。就这一点而论,它们需要大量的层析法纯化,这些纯化通常是费力的。本文所公开的方法允许通过常规结晶方法纯化中间体,从而提供了相较于目前实践的商业方法的显著优势。
III.H.制备式(IX)的化合物的方法
在一些实施方式中,本文公开的主题提供通过裂解式(V)的化合物中的双键来制备式(IX)的前列腺素中间体的方法。参见以下的方案9。例如,所述方法可包括双键的臭氧分解或其它化学双键裂解。式(IX)的化合物在文献中有良好的记载,其过去被用来通过传统途径生产前列腺素类,所述传统途径如ClassicsinTotalSynthesis,Weinheim,第5章,TheLogicofChemicalSynthesis,Wiley,1995;ChemicalReviews93,1993,1533-1564,ProstaglandinSynthesis,AcademicPress,1977和ChineseJournalofMedicinalChemistry,36,1998,213-217以及许多其它文献中所公开。
方案9.合成式(IX)的化合物
III.I.制备式(X)的化合物的方法
在一些实施方式中,本文公开的主题提供通过式(I)的化合物和具有适当长度的烯酸(例如,5-己烯酸或5-庚烯酸)之间的金属催化的交叉复分解反应来制备式(X)的前列腺素中间体的方法,如以下的方案10中所示。式(X)的化合物在文献中有良好的记载,其过去被用来生产前列腺素类。参见,Trampota,Miroslav和Zak,BohumilPCT国际申请,9628419,1996年9月19日;Donde,Yariv和Nguyen,JeremiahH.PCT国际申请2006063179,2006年6月15日;Rodriguez,Ana等人,ArchivderPharmazie(Weinheim,德国),331(9),279-282;1998Kalish,VincentJ.等人SyntheticCommunications,20(11),1641-5;1990;Okamoto,Sentaro等人JournalofOrganicChemistry,53(23),5590-2;1988;Rodriguez,AnaR.和Spur,BerndW.TetrahedronLetters,43(50),9249-9253;2002;Oh,Changyoung等人PCT国际申请2010104344,2010年9月16日;Ham,Won-Hun等人PCT国际申请2002090324,2002年11月14日;Obadalova,Iva等人Chirality,17(增刊),S109-S113;2005;Tani,Kousuke等人Bioorganic&MedicinalChemistry,10(4),1093-1106;2002;Henschke,JulianP.等人美国专利申请公开20090259058,2009年10月15日;Burk,RobertM.等人PCT国际申请2003040126,2003年5月15日;Henschke,JulianP.等人PCT国际申请2012048447,2012年4月19日;Donde,Yariv美国专利申请公开0050228185,2005年10月13日;Kim,YongHyun和Lee,YiuSukPCT国际申请2004026224,2004年4月01日。
方案10.合成式(X)的化合物
式(X)中的Y1可以是,例如,H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基或经取代的芳基,以使得式(X)的化合物是羧酸或酯。
III.J.制备式(XI)的化合物的方法
在一些实施方式中,本文公开的主题提供通过两种可能的途径来制备式(XI)的前列腺素中间体的方法,所述两种可能的途径是:(a)利用合适的膦酸盐(酯)从式(VII-5A)或(VIII-5A)的化合物开始通过Horner-Emmons反应,和(b)通过式(VII-6)或(VIII-6)的化合物与合适的烯酮之间的金属催化的交叉复分解反应,如以下的方案11中所示。
方案11.合成式(XI)的化合物
在一些实施方式中,可由含硝基的化合物(例如,式(VII)或式(VIII)的化合物,其中R是-CH2NO2)制备式(VII-5A)和式(VIII-5A)的化合物。在一些实施方式中,可使含硝基的化合物与三氯化钛和乙酸盐(例如,乙酸铵或乙酸钠)接触以提供式(VII-5A)或式(VIII-5A)的含醛化合物。
在一些实施方式中,对于式(VII-5A)、(VIII-5A)、(VII-6)和/或(VIII-6)的化合物,n为3且m为1。在一些实施方式中,R3和R4均为H。
III.K.制备式(XIV)的化合物的方法
在一些实施方式中,本文公开的主题提供制备式(XIV)的前列腺素中间体的方法,所述方法通过(a)式(VII-6)或(VIII-6)的内酯的水解和随后的酯化或酰胺键形成,或者(b)通过利用合适的烷氧化物、硫醇或胺直接打开相同的内酯。参见以下的方案12。
方案12.合成式(XIV)的化合物
III.L.制备式(XV)的化合物的方法
在一些实施方式中,本文公开的主题提供制备式(XV)的前列腺素中间体的方法,所述方法通过(a)式(VII-6)或(VIII-6)的内酯的水解和随后利用合适的手性烯丙醇的酯化,或者(b)通过利用合适的手性烯丙醇的烷氧化物直接打开相同的内酯。参见以下的方案13。
方案13.合成式(XV)的化合物
III.M.制备式(XVI)的化合物的方法
在一些实施方式中,本文公开的主题提供通过金属催化的(例如,钌催化的)分子内复分解反应来制备式(XVI)的前列腺素中间体的方法。参见以下的方案14。
方案14.合成式(XVI)的化合物
III.N.制备前列腺素的方法
在本文公开的主题的一些实施方式中,可通过利用合适的亲核试剂打开式(VII)或(VIII)的化合物的内酯环以提供开环产物来制备前列腺素。在一些实施方式中,亲核试剂选自包括水,醇(例如,脂族或芳族醇)、硫醇(例如,烷基硫醇和芳基硫醇)和胺(或另外的氮亲核试剂,例如但不限于磺酰胺或酰亚胺)的组。亲核试剂可以以去质子化的形式(例如,作为氢氧化物、烷氧化物或硫醇盐(thiolate))或者作为盐例如,碱金属阳离子的盐(例如,氢氧化物、烷氧化物或硫醇盐的钠盐、锂盐、钾盐或铯盐)被提供或者在反应过程中原位被去质子化。在一些实施方式中,亲核试剂是烷基胺或芳基胺,例如但不限于乙胺。在一些实施方式中,亲核试剂是醇、烷氧化物、烷氧化物盐(alkoxidesalt)或其混合物,例如但不限于2-丙醇和/或异丙醇钠。
当亲核试剂是胺时,开环可提供包含酰胺的化合物。当亲核试剂是醇、烷氧化物或芳氧化物时,开环可提供包含酯的化合物。当亲核试剂是水或氢氧化物时,开环可提供羧酸,如果期望,可以使羧酸进一步反应以提供酯或其它羧酸衍生物。因此,在一些实施方式中,内酯环通过水解(例如,酸催化的水解)被打开,且所产生的羧酸被酯化。
在一些实施方式中,在非质子溶剂(例如但不限于,四氢呋喃)中进行内酯与亲核试剂的反应。在一些实施方式中,在质子溶剂(例如,醇)中进行开环。
如果期望,可以使开环产物(例如,或(VII)的化合物开环的开环产物)进一步反应以氧化由打开内酯所形成的羟基(例如,通过Swern氧化或者使用Dess-Martin高价碘化物、吡啶氯铬酸盐、Jones试剂或Collins试剂)。在一些实施方式中,可以使开环产物进一步反应以移除一个或多个羟基保护基团。在一些实施方式中,可以使开环产物与试剂进一步反应以移除烯烃基团或者将烯烃基团转变为另一种基团(例如,通过催化加氢将将烯烃基团转变为碳碳单键)。在一些实施方式中,可以利用合适的还原剂还原在打开内酯期间或者之后形成的羧酸衍生物(例如,以提供羟基或醛基)。
如果使用羟基保护基团或羰基保护基团(例如,环状缩酮,例如亚乙基二氧),则可在内酯开环之前或之后将其移除。在一些实施方式中,可以在开环之前(例如,在内酯接触亲核试剂之前)移除一个或多个保护基团。在一些实施方式中,可以在闭环复分解反应之前移除一个或多个保护基团。在一些实施方式中,例如当使用硅烷基醚(例如但不限于,TBDMS基团)作为羟基保护基团时,可通过使式(VII)、式(VIII)的化合物或者开环化合物与试剂反应来移除它们,所述试剂包括但不限于NH4HF2、三氟乙酸、四丁基氟化铵和四丁基氯化铵、或者已知用于移除羟基保护基团的任何其它合适的试剂。
在一些实施方式中,本文公开的提供式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物或者提供任何前列腺素或前列腺素类似物的方法免于1,4-加成到式(I)的化合物。在一些实施方式中,所述方法免于1,4-加成到式(I)的化合物,其中R3、R3’和R3”均为氢或者其中R3’和R3”二者为氢。
表2.用于1,4-加成反应的试剂
例如,在一些实施方式中,其中R是上表1中的基团(1),上述反应次序(即,方案1A的反应次序)导致内酯VIII-1的产生并最终导致拉坦前列素的产生,如方案15中所概述。化合物(IV-1)可以由化合物(I’)通过以下两种途径产生:(a)通过表2中的铜锂试剂(1I)到化合物(I’)的1,4-加成,随后是利用金属催化的交叉复分解反应,例如使用三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物,或者(b)首先通过使用相同催化剂的化合物(I’)的金属催化的交叉复分解反应来产生化合物(III’),随后是铜锂试剂(1I)的双重1,4-加成。然后可使用对映选择性还原剂将化合物(IV-1)中的羰基对映选择性地还原成二醇(V-1),所述对映选择性还原剂例如(R)-(+)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷[(R)-CBS]和硼烷二甲基硫醚。然后可利用5-庚烯酸酯化所产生二醇的二个羟基以产生化合物(VI-1)。利用金属催化(例如,三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物)使这种中间体经受分子内复分解反应以产生受保护的内酯(VII-1)。利用合适的试剂(例如,氟化氢铵)使这种内酯去保护从而产生了内酯(VIII-1),其是拉坦前列素合成中的倒数第二个中间体。实施例1-6中提供了合成内酯(VIII-1)的化学工艺详情。
打开内酯(其可以在酸性或碱性条件下进行)且随后进行酯化,或者利用异丙氧化物直接打开内酯导致如美国专利No.8,476,471中所述的拉坦前列素的制备。
方案15.合成拉坦前列素
在一些实施方式中,例如,其中R是表1中的基团(2),上述反应次序导致比马前列素的产生,如方案16中所概述。化合物(IV-2)可以由化合物(I’)通过以下两种途径产生:(a)通过表2中的铜锂试剂(2I)到化合物(I’)的1,4-加成,随后是利用金属催化的交叉复分解反应,例如利用三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物,或者(b)首先通过使用相同催化剂的化合物(I’)的金属催化的交叉复分解反应来产生化合物(III’),随后是铜锂试剂(2I)的双重1,4-加成。然后可使用对映选择性还原剂对映选择性地还原化合物(IV-2)中的羰基以提供二醇(V-2),所述对映选择性还原剂例如(R)-(+)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷[(R)-CBS]和硼烷二甲基硫醚。然后利用5-庚烯酸酯化所产生二醇的二个羟基以产生化合物(VI-2)。利用金属催化(例如,使用三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物)使这种中间体经受分子内复分解反应以产生受保护的内酯(VII-2)。利用合适的试剂(例如,氟化氢铵)使这种内酯去保护从而产生了内酯(VIII-2),其是比马前列素合成中的倒数第二个中间体。实施例7-13中提供了合成内酯(VIII-2)的化学工艺详情。利用乙胺直接打开内酯导致如美国专利No.8,476,471中所述的比马前列素的制备。
方案16.合成比马前列素
在一些其它实施方式中,例如,其中R是表1中的基团(3),上述反应次序导致内酯VIII-3的产生并最终导致曲伏前列素的产生,如方案17中所概述。化合物(IV-3)可以由化合物(I’)通过以下两种途径产生:(a)通过表2中的铜锂试剂(3I)到化合物(I’)的1,4-加成,随后是利用金属催化的交叉复分解反应,例如利用三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物,或者(b)首先通过使用相同催化剂的化合物(I’)的金属催化的交叉复分解反应来产生化合物(III’),随后是铜锂试剂(3I)的双重1,4-加成。然后可使用对映选择性还原剂对映选择性地还原化合物(IV-3)中的羰基以提供二醇(V-3),所述对映选择性还原剂例如(R)-(+)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷[(R)-CBS]和硼烷二甲基硫醚。然后可利用5-庚烯酸酯化所产生二醇的二个羟基以产生化合物(VI-3)。利用金属催化(例如,使用三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物)使这种中间体经受分子内复分解反应以产生受保护的内酯(VII-3)。利用合适的试剂(例如,氟化氢铵)使这种内酯去保护从而产生了内酯(VIII-3),其是曲伏前列素合成中的倒数第二个中间体。实施例14-15中提供了化学工艺详情。
打开内酯(其可以在酸性或碱性条件下进行)且随后进行酯化,或者利用异丙氧化物直接打开内酯导致如美国专利No.8,476,471中所述的曲伏前列素的制备。
方案17.合成曲伏前列素
在一些其它实施方式中,例如,其中R是表1中的基团(4),上述反应次序导致内酯VIII-4的产生并最终导致他氟前列素的产生,如方案18中所概述。化合物(IV-4)可以由化合物(I’)通过以下两种途径产生:(a)通过表2中的铜锂试剂(4I)到化合物(I’)的1,4-加成,随后是利用金属催化的交叉复分解反应,例如利用三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物,或者(b)首先通过使用相同催化剂的化合物(I’)的金属催化的交叉复分解反应来产生化合物(III’),随后是铜锂试剂(4I)的双重1,4-加成。然后可使用对映选择性还原剂对映选择性地还原化合物(IV-4)中的羰基以提供二醇(V-4),所述对映选择性还原剂例如(R)-(+)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷[(R)-CBS]和硼烷二甲基硫醚。然后可利用5-庚烯酸酯化所产生二醇的二个羟基以产生化合物(VI-4)。利用金属催化(例如,三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物)使这种中间体经受分子内复分解反应以产生受保护的内酯(VII-4)。利用合适的试剂(例如,氟化氢铵)使这种内酯去保护从而产生了内酯(VIII-4),其是他氟前列素合成中的倒数第二个中间体。
打开内酯(其可以在酸性或碱性条件下进行)且随后进行酯化,或者利用异丙氧化物直接打开内酯导致他氟前列素的制备。
方案18.合成他氟前列素
在一些其它实施方式中,例如,其中R是表1中的基团(5),可通过上述方案1A的次序来产生化合物(例如,化合物VII-5)。这种化合物可被用来通过替代途径制备他氟前列素,如方案19中所概述。可通过在乙酸铵水溶液中用三氯化钛处理化合物VII-5来将其转化为化合物VII-5A’。然后在碱存在的情况下,使产生的醛VII-5A’与二乙基-2-氧-3-苯氧基丙基膦酸酯反应。多种碱适用于该反应,从弱碱(例如,碳酸盐)到强碱(例如,氢化钠)。羰基官能团可通过各种亲电子的氟化试剂(例如,XeF2、DUST和Deoxo-Fluor)被转化为相应的二氟化物以提供二氟内酯VII-5C。将二氟内酯中间体VII-5C转化为他氟前列素涉及:移除TBDMS基团和打开内酯成为异丙酯,如在以上的其它前列腺素类似物中所述。
方案19.他氟前列素的替代合成
在一些其它实施方式中,例如,其中R是表1中的基团(6)(例如式VII-6和VIII-6的化合物,其可通过任何上述次序来产生,如方案20A中所概述),可产生前列腺素。将乙烯基Grignard铜酸盐加成到化合物(I’)导致化合物(II-6A),化合物(II-6A)可通过类似于使用相同的上述反应次序的方式被转化为化合物(VII-6’)和(VIII-6’)。化合物(II-6A)还可以通过金属催化的交叉复分解反应被转化为化合物(IV-6)。化合物(IV-6)还可以由化合物(I’)通过(a)金属催化的交叉复分解反应和随后的(b)乙烯基Grignard铜酸盐加成来产生。化合物(IV-6)还可以被转化为相同的前列腺素中间体(VII-6’)和(VIII-6’)。实施例22-26中提供了所述反应次序的技术细节。
方案20A.合成内酯(VIII-6’)
在一些其它实施方式中,合适的烯酮(例如,下表3中提供的实例)与式(VII-6)和(VIII-6)的化合物(例如,化合物(VII-6’)和(VIII-6’))共同用在交叉复分解反应中以产生式(XI)的化合物,如下面的方案20B中所概述。
表3.示例性的“烯酮”的结构
方案20B.合成式(XI)的化合物
在一些其它实施方式中,例如,其中R是表1中的基团(7),上述反应次序导致前体内酯VII-7B的产生以合成鲁比前列酮,如方案21中所概述。化合物(IV-7)可以由化合物(I’)通过以下两种途径产生:(a)通过表2中的铜锂试剂(7I)到化合物(I’)的1,4-加成,随后是利用金属催化的交叉复分解反应,例如利用三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物,或者(b)首先通过使用相同催化剂的化合物(I’)的金属催化的交叉复分解反应来产生化合物(III’),随后是铜锂试剂(7I)的双重1,4-加成。然后可使用对映选择性还原剂对映选择性地还原化合物(IV-7)中的羰基以产生二醇(V-7),所述对映选择性还原剂例如(R)-(+)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷[(R)-CBS]和硼烷二甲基硫醚。然后可利用5-庚烯酸酯化所产生二醇的二个羟基以产生化合物(VI-7)。利用金属催化(例如,使用三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物)使这种中间体经受分子内复分解反应以产生受保护的内酯(VII-7)。利用叔丁基氟化铵选择性地移除TBDMS基团导致化合物(VIII-7A)。可使用多种氧化剂来实现无保护的羟基的氧化,其中一种氧化剂是2-碘苯甲酸(IBX)。化合物(VIII-7B)是鲁比前列酮合成中的中间体。实施例16-28中提供了内酯(VII-7B)合成的化学工艺详情。
方案21.合成鲁比前列酮内酯前体VII-7B
在一些其它实施方式中,例如,其中R是表1中的基团(5),上述反应次序导致前体硝甲基内酯(VIII-5)的产生,其还导致上述前体内酯(VII-7B)的产生,如方案22中所概述。在碱(例如,1,1,3,3-四甲基胍)存在的情况下,化合物(I’)与硝基甲烷(5I)的反应导致化合物(II-5)。使用对映选择性还原剂对映选择性地还原羰基产生了醇(V-5A),所述对映选择性还原剂例如(R)-(+)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷[(R)-CBS]和硼烷二甲基硫醚。利用5-己烯酸的酯化和随后利用金属催化(例如,使用三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物)的分子内复分解反应产生了受保护的内酯(VII-5)。
同样的内酯(VII-5)也可以通过化合物(IV-5)得到,化合物(IV-5)可由化合物(I’)通过以下两种途径产生:(a)通过在碱(例如,1,1,3,3-四甲基胍)存在的情况下,硝基甲烷(5I)到化合物(I’)的1,4-加成,随后是利用金属催化的交叉复分解反应,例如使用三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物,或者(b)首先通过使用相同催化剂的化合物(I’)的金属催化的交叉复分解反应来产生化合物(III’),随后是在碱(例如,1,1,3,3-四甲基胍)存在的情况下,硝基甲烷(5I)的双重1,4-加成。
然后可使用对映选择性还原剂对映选择性地还原化合物(IV-5)中的羰基以产生二醇(V-5),所述对映选择性还原剂例如(R)-(+)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷[(R)-CBS]和硼烷二甲基硫醚。然后可利用5-庚烯酸酯化所产生二醇的二个羟基以产生化合物(VI-5)。利用金属催化(例如,使用三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-iH-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物)使这种中间体经受分子内复分解反应以产生受保护的内酯(VII-5)。利用氟化二氢铵(ammoniumdihydrogenfluoride)移除TBDMS保护基团导致化合物VIII-5,化合物VIII-5是鲁比前列酮前体内酯(VII-7B)合成中的中间体。
从上述内酯(VIII-5)合成化合物(VII-7B)可通过以下步骤实现:(a)在乙酸铵水溶液中,利用三氯化钛将化合物(VIII-5)中的硝甲基官能团转化为醛,(b)在碱(例如,氢化钠)存在的情况下,使醛(VIII-5A)与3,3-二氟-2-氧己基膦酸二乙基酯反应以产生化合物(VIII-7),和(c)在催化量的酸(例如,对甲苯磺酸)存在的情况下,利用乙基乙烯基醚保护游离羟基。实施例16-28中提供了内酯(VII-7B)合成的化学工艺详情。
方案22.鲁比前列酮内酯前体(VIII-7B)的替代合成
在一些其它实施方式中,公开了由前体内酯化合物(VII-7B)生产鲁比前列酮的方法,其中前体内酯化合物(VII-7B)可通过上述一般序列的三种不同变体来产生。方案23中概述的该方法如下所述继续进行。使用碳负载钯作为催化剂来氢化前体内酯(VII-7B)的两个双键以产生化合物(VII-7C)。然后将羰基还原成相应的醇(VII-7D)并使用氢氧化锂水解内酯以产生酸(LUB-1)。实施例29-34中提供了鲁比前列酮合成的化学工艺详情。
方案23.由内酯前体(VII-7B)合成鲁比前列酮
在一些其它实施方式中,公开了方案24中所概述的生产鲁比前列酮的方法。所述方法包括通过以下步骤将化合物(I’)转化为化合物(LUB-6):(a)在化合物(I’)和己烯酸的酯之间进行交叉复分解反应以产生化合物(X’),和(b)使用合适的有机铜酸盐试剂进行到环戊烯酮的1,4加成以产生化合物(LUB-5),然后将化合物(LUB-5)脱氢以提供中间体(LUB-6)。从这一点来说,鲁比前列酮通过两种可能的途径继续进行,同样如方案24中所示。第一种途径必需使用IBX将低级侧链的羟基氧化成酮以提供化合物(LUB-7),随后使环戊烯酮的羟基去保护以提供鲁比前列酮。第二种途径通过鲁比前列酮苄基酯(LUB-4)继续进行,LUB-4在该方法的最后一步脱苄基。鲁比前列酮苄基酯(LUB-4)通过以下步骤产生:(a)酯化化合物(LUB-6),(b)氧化低级侧链醇,和(c)使环戊烯酮受保护的羟基去保护。实施例35-40中提供了技术细节。
方案24.鲁比前列酮的替代合成
此外,在一些其它实施方式中,公开了方案25中所概述的生产鲁比前列酮的方法。所述方法包括如下:(a)在水性介质中,利用碱(例如,氢氧化锂)处理化合物(VII-6”),将化合物(VII-6”)转化为化合物(XIV-6’):(b)利用适当的手性烯丙醇酯化游离酸以形成化合物(XV’),(c)使用钌催化剂使化合物(XV’)经受复分解反应以产生大环内酯(XVI’),(d)使用合适的催化剂(例如,碳负载钯催化剂)氢化双键以提供饱和的大环内酯(XVI’-A),和(e)利用合适的碱(例如,氢氧化锂)打开大环内酯以产生鲁比前列酮中间体(LUB-1A)。可由该中间体通过任一上述途径,即直接地或者通过苄基酯来产生鲁比前列酮。实施例51-55中提供了技术细节。
方案25.鲁比前列酮的替代合成
在一些其它实施方式中,例如,其中R是表1中的基团(8),上述反应次序导致乌诺前列酮的产生,如方案26中所概述。化合物(IV-8)可以由化合物(I’)通过以下两种途径产生:(a)通过铜锂试剂(8I)到化合物(I’)的1,4-加成,随后是利用金属催化的交叉复分解反应,例如利用三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物,或者(b)首先通过使用相同催化剂的化合物(I’)的金属催化的交叉复分解反应来产生化合物(III’),随后是铜锂试剂(8I)的双重1,4-加成。然后可使用对映选择性还原剂对映选择性地还原化合物(IV-8)中的羰基以产生二醇(V-8),所述对映选择性还原剂例如(R)-(+)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷[(R)-CBS]和硼烷二甲基硫醚。然后可利用5-庚烯酸酯化所产生二醇的二个羟基以产生化合物(VI-8)。利用金属催化(例如,使用三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物)使这种中间体经受分子内复分解反应以产生受保护的内酯(VII-8)。利用合适的试剂(例如,氟化氢铵)使这种内酯去保护从而产生了内酯(VIII-8),其是乌诺前列酮合成中的倒数第二个中间体。实施例41-47中提供了合成内酯(VIII-8)的化学工艺详情。打开内酯(其可以在酸性或碱性条件下进行)且随后进行酯化,或者利用异丙氧化物直接打开内酯导致乌诺前列酮的制备。
方案26.合成乌诺前列酮异丙酯
在一些其他实施方式中,公开了用于合成乌诺前列酮异丙酯的替代方法,这也是基于交叉复分解反应,如方案27中所概述。这个短工艺包括:(a)水解化合物(VIII-6’)中的内酯环以形成酸(XIV-6),(b)酯化该酸,以形成异丙酯化合物(XIV-6A),(c)采用庚基乙烯基酮进行金属催化的交叉复分解反应,以产生化合物(UNO-1),以及(d)选择性氢化分子中的不饱和双键,以提供乌诺前列酮异丙酯。实施例48-50中提供了这个工艺的技术详情。
方案27.由乙烯基内酯合成乌诺前列酮
在一些其它实施方式中,例如,其中R是表1中的基团(10),上述反应次序导致地诺前列素的产生,如方案28中所概述。化合物(IV-10)可以由化合物(I’)通过以下两种途径产生:(a)通过铜锂试剂(10I)到化合物(I’)的1,4-加成,随后是利用金属催化的交叉复分解反应,例如利用三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物,或者(b)首先通过使用相同催化剂的化合物(I’)的金属催化的交叉复分解反应来产生化合物(III’),随后是铜锂试剂(10I)的双重1,4-加成。然后可使用对映选择性还原剂对映选择性地还原化合物(IV-10)中的羰基以产生二醇(V-10),所述对映选择性还原剂例如(R)-(+)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷[(R)-CBS]和硼烷二甲基硫醚。然后可利用5-庚烯酸酯化所产生二醇的二个羟基以产生化合物(VI-10)。利用金属催化(例如,使用三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物)使这种中间体经受分子内复分解反应以产生受保护的内酯(VII-10)。利用合适的试剂(例如,二氟化氢铵)使这种内酯去保护从而产生了内酯(VIII-10),其是地诺前列素合成中的倒数第二个中间体。使用氢氧化锂水解内酯导致地诺前列素的产生。
方案28.合成地诺前列素
在一些其它实施方式中,例如,其中R是表1中的基团(13),上述反应次序导致以类似于上述其它前列腺素类似物的方式产生氯前列烯醇,如方案29中所概述。
方案29.合成氯前列烯醇
实施例
下列实施例被包括在内以指导本领域普通技术人员实施本文公开的主题的代表性实施方式。按照本文公开内容和本领域中的一般技术水平,技术人员们能够理解以下实施例仅仅旨在提供范例,且在不背离本文公开主题的范围的前提下,可以采用多种变化、修饰和改变。
实施例1.制备化合物(III’):
在氩气下,用25g化合物((I’)和100ml无水甲苯填充圆底烧瓶。将反应混合物加热至70℃并向其中加入100mg三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物(CAS#:254972-49-1)。在70℃下搅拌反应12小时。加入乙基乙烯基醚(5ml)并搅拌反应30分钟,然后在真空中浓缩。通过柱色谱法在硅胶上纯化粗产物,从而产生了22g作为浅黄色固体的化合物(III’)。
实施例2.制备化合物(IV-1):
用1.0g碘化乙烯衍生物1I和5mL无水醚填充反应烧瓶。将反应溶液冷却至-70℃并缓慢加入3.1mL在己烷中的1.7Mn-BuLi溶液,同时保持添加期间的温度低于-65℃。在-70℃下搅拌反应2.5小时。在氮气气氛下,用0.466gCuCN和5mL无水乙醚填充单独的烧瓶。将混合物冷却至-70℃并向其中缓慢加入2.5mL在乙醚中的1.6MMeLi溶液。移除冷却浴并允许混合物升温至-15℃,在该温度下搅拌混合物另外45分钟。然后将混合物冷却至-70℃并在氮气下将其与第一溶液(乙烯基锂试剂)合并。使产生的化合物升温至-40℃并在该温度下搅拌45分钟。然后将其冷却至-70℃并逐滴加入0.476g化合物(III’)在5mL无水乙醚中的溶液。在-70℃下搅拌反应2小时。移除冷却浴并利用饱和的NH4Cl溶液淬灭反应。然后允许其升温至-10℃,并在该温度下搅拌~2小时。通过硅藻土过滤反应混合物并将其转移到分液漏斗中。分离各层,然后通过硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法在硅胶上纯化粗产物,从而产生了0.75g化合物(IV-1)。
实施例3.制备化合物(V-1):
用2g化合物(II-1)、10mL无水甲苯和50mg三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物填充反应烧瓶,并在氩气气氛中在75℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温。用4.1mlR-CBS1M/甲苯和4.1mlBH3THF1M/THF填充不同的反应烧瓶。将混合物冷却至-78℃并在-70℃下向烧瓶中加入第一反应混合物。在-78℃下搅拌混合物1小时,然后利用5mlMeOH淬灭。利用50ml0.5MHCl稀释混合物并利用2x50mlMTBE萃取。利用10ml卤水洗涤合并的有机物,然后通过硫酸钠干燥并在真空中浓缩,从而提供了2g化合物(V-1)。
实施例4.制备化合物(VI-1):
用8ml无水THF中的2g化合物(V-1)填充反应烧瓶并加入470mg5-庚烯酸、50mgDMAP和520mgDIC。在环境温度下搅拌混合物20小时。在真空中除去溶剂并在硅胶上纯化粗产物,从而提供了1.8g化合物(VI-1)。
实施例5.制备化合物(VII-1):
用180ml无水甲苯中的1.8g化合物3和50mg三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物填充反应烧瓶。然后在75℃下搅拌混合物4小时。随后将其冷却至环境温度并利用2ml乙烯基乙醚处理。在真空中除去溶剂。在硅胶柱上纯化粗产物,从而提供了600mg化合物(VII-1)。
实施例6.制备化合物(VIII-1):
用600mgLAT4和5mlTHF/5mlMeOH中的230mgNH4HF2填充反应烧瓶。在40℃下搅拌混合物20小时。利用50ml水稀释混合物并利用2x20mlMTBE萃取。通过硫酸钠干燥有机层并在真空中浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物,从而提供了200mg化合物(VIII-1)。
实施例7.制备化合物(II-2):
用86.5g碘化乙烯衍生物2I和400mL无水醚填充反应烧瓶。将反应溶液冷却至-70℃并缓慢加入107.5mL在己烷中的2.5Mn-BuLi溶液,同时保持添加期间的温度低于-65℃。在-70℃下搅拌反应2.5小时。在氮气气氛下,用19.3gCuCN和540mL无水乙醚填充单独的烧瓶。将混合物冷却至-70℃并向其中缓慢加入134mL在乙醚中的1.6MMeLi溶液。移除冷却浴并允许混合物升温至-15℃,在该温度下搅拌混合物另外45分钟。然后将混合物冷却至-70℃并在氮气下将其与第一溶液(乙烯基锂试剂)合并。使产生的化合物升温至-40℃并在该温度下搅拌45分钟。然后将其冷却至-70℃并逐滴加入46g化合物(I’)在150mL无水乙醚中的溶液。在-70℃下搅拌反应2小时。移除冷却浴并利用饱和的NH4Cl溶液淬灭反应。然后允许其升温至-10℃,并在该温度下搅拌~2小时。通过硅藻土过滤反应混合物并将其转移到分液漏斗中。分离各层,然后通过硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法在硅胶上纯化粗产物,从而产生了80g作为淡黄色固体的化合物(II-2)。
实施例8.由化合物(II-2)制备化合物(IV-2):
用10g化合物(II-2)和40ml无水甲苯填充反应烧瓶。向溶液中鼓入氩气并将反应混合物加热至70℃。加入50mg三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物并在70℃下搅拌反应12小时。利用1mL乙基乙烯基醚处理反应并搅拌30分钟。然后将其浓缩并通过柱色谱法在硅胶上纯化粗产物,从而产生了9g作为灰白色固体的化合物(IV-2)。
实施例9.制备化合物(V-2):
用甲苯中的23mL1M的(R)-CBS溶液和23mL1M的BH3-THF络合物溶液填充反应烧瓶。在环境温度下搅拌混合物10分钟,然后冷却至-70℃。向反应混合物中缓慢加入9g化合物(IV-2)在18mL无水THF中的溶液,同时保持添加期间的温度低于-70℃。利用10mlMeOH淬灭反应并允许其升温至-15℃。然后利用30ml水进行处理并利用MTBE萃取。分离各层并利用30ml0.5NHCl洗涤有机相,然后通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩,从而提供了8.5g化合物(V-2)。
实施例10.由化合物(III’)制备化合物(IV-2):
用40.5g2I和100mL无水二乙醚填充反应烧瓶。然后将其冷却至-78℃并向其中加入在己烷(42.1mL)中的2.5M正丁基锂溶液。在-70℃下搅拌混合物2小时。在室温下用18.5mLCuCN.2LiCl溶液和100ml醚填充反应烧瓶。将悬浮液冷却至-78℃并经10分钟缓慢加入65.7mL在THF中的1.6M甲基锂,同时保持温度<-60℃。允许混合物升温至-15℃同时搅拌30分钟,从而产生了清澈的铜酸盐溶液。然后将铜酸盐溶液冷却至-78℃并通过套管加入以上所制备的乙烯基锂溶液。允许产生的溶液升温至-40℃并在-40℃下搅拌30分钟,然后冷却至-78℃。经10-15分钟向该溶液中缓慢加入13.8gIRX-3(即,化合物(III’))。在-70℃下搅拌产生的混合物2小时,然后通过缓慢加入150mL饱和的氯化铵来将其淬灭。移除冷却浴,然后将反应混合物加热至室温并通过硅藻土过滤。利用30mlMTBE洗涤滤饼并分离各层。利用100ml卤水洗涤有机层,然后通过硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶,0-20%的乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物,从而提供了16.7g作为浅黄色油的化合物(IV-2)。
实施例11.制备化合物(V-2)-(替代方案):
用氮气净化反应烧瓶并用23mLBH3.SMe2络合物和8.3mR-甲基恶唑硼烷(1.0M,在甲苯中)填充反应烧瓶。在环境温度下搅拌混合物至少10分钟,然后将其冷却至-70℃。经至少60分钟向混合物中加入10.6g化合物(IV-2)在60mL无水四氢呋喃中的溶液,同时保持温度<-20℃。在-20℃下搅拌混合物至少18小时。将混合物冷却至-70℃并利用3mLMeOH淬灭。利用25mL己烷稀释混合物并加热至-20℃。向其中缓慢加入(放热的,伴随冒泡)水(50mL)并在室温下搅拌混合物30分钟。分离有机相,然后利用50mL0.5NHCl且随后利用50mL饱和的碳酸氢钠水溶液和卤水(5体积)洗涤。通过无水MgSO4干燥有机层,然后过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶,0-20%的乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物,从而提供了6.6g作为浅黄色油的化合物(V-2)。
实施例12.制备化合物(VI-2):
用氮气净化反应烧瓶并用0.31g4-二甲基氨基吡啶、2.06g5-庚烯酸、2.4mLN,N’-二异丙基碳化二亚胺(DIC)、6.6g化合物(V-2)和20mL无水四氢呋喃填充反应烧瓶。将混合物加热至40℃并搅拌21小时。利用66mlMTBE稀释反应混合物并利用50ml水洗涤。利用30mLMTBE反萃取含水层。利用30mL碳酸氢钠水溶液且随后利用30mL卤水洗涤合并的有机层,然后通过MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶,0-20%的乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物,从而提供了5.9g作为浅黄色油的化合物(VI-2)。
实施例13.制备化合物(VII-2):
用0.5g化合物(VI-2)和30ml无水DCM填充反应烧瓶。向溶液中鼓入氩气并加入50mg三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物,然后在40℃下搅拌反应18小时。利用2mL乙胺(2M,在THF中)淬灭反应混合物并搅拌1小时。利用MTBE稀释反应混合物并利用碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层并利用MTBE反萃取含水层。利用碳酸氢钠水溶液、卤水洗涤合并的有机层,然后通过MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶,0-10%的乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物,从而提供了0.41g作为浅黄色油的化合物(VII-2)。
实施例14.制备化合物(IV-3):
在氮气中,用17.79g碘化乙烯化合物(3I)和30mL无水MTBE填充反应烧瓶。将反应烧瓶冷却至-78℃并向其中加入15.12mL在己烷中的2.5M正丁基锂。允许在-70℃下搅拌混合物2小时。在室温下,用CuCN.2LiCl溶液(6.6ml,37.66mmol)和20mLMTBE填充单独的烧瓶。将悬浮液冷却至-78℃并经10分钟缓慢加入23.6mL1.5M的甲基锂溶液,同时保持低于-50℃。允许混合物升温至-15℃并保持在-5℃至-10℃下搅拌30分钟,从而产生了清澈的铜酸盐溶液。然后将铜酸盐溶液冷却至-78℃并缓慢加入之前制备的乙烯基锂溶液。允许产生的黄色溶液升温至-40℃并在-40℃至-30℃下搅拌45分钟,然后再次冷却至-78℃,接着缓慢加入6g化合物(III’)。搅拌产生的混合物16小时。通过缓慢加入100mL饱和的氯化铵来淬灭反应。然后移除冷却,将反应混合物加热至室温并通过硅藻土过滤。利用30mlMTBE和30ml己烷洗涤滤饼并分离各层。利用30mL卤水洗涤有机层,然后通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过柱色谱法使用0-5%的EtOAc/己烷在硅胶上纯化粗产物。合并纯净的级分并浓缩,从而提供了24.5g作为淡黄色油的产物IV-3。
实施例15.制备化合物(V-3):
用甲苯(1.4ml)中的硼烷-二甲硫醚络合物(BH3.SMe2)和甲苯(2.54ml)中的R-甲基恶唑硼烷填充反应烧瓶。在室温下搅拌混合物15分钟,然后冷却至-70℃。在单独的烧瓶中,将化合物(IV-3)(1.48g)溶解在THF(15ml)中并经60分钟将其加入到含硼烷试剂的混合物中,同时保持温度<-50℃。在-50℃下搅拌混合物1小时,使其缓慢升温至-20℃并保持在-20℃持续48小时。利用水(20ml)淬灭反应混合物,同时保持温度<10℃。利用0.5NHCl(15ml)处理混合物30分钟,然后利用MTBE(30ml)和己烷(20ml)的混合物萃取。利用碳酸氢钠溶液(15ml)、卤水(15mL)洗涤有机层,然后通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法使用10-30%的EtOAc/己烷纯化粗产物,从而提供了1.2g作为清澈的油的化合物(V-3)。
实施例16.制备化合物(II-5):
在环境温度下,用700mL硝基甲烷中的200g化合物(I’)填充反应烧瓶。将反应烧瓶冷却至-10℃到0℃,并在搅拌的同时加入9.5g1,1,3,3-四甲基胍。允许在-10℃到0℃下搅拌混合物6小时。利用10ml乙酸将混合物酸化至pH=4,然后浓缩以除去硝基甲烷。然后,加入1LMTBE和1L0.5NHCl并分离各层。利用500mL饱和的碳酸氢钠、200mL卤水洗涤有机层,然后通过硫酸钠干燥,过滤,浓缩并通过柱色谱法纯化,从而得到了156g化合物(II-5)。
实施例17.制备化合物(V-5A):
用535mLBH3-THF络合物(1.0M,在THF中)、535mLR-CBS(1.0M,在甲苯中)和甲苯中的(R)-甲基恶唑硼烷填充反应烧瓶。在环境温度下搅拌反应混合物10分钟,然后冷却至-75℃。加入151g化合物(II-5)在300mLTHF中的溶液,同时维持温度<-70℃,然后在-75℃下搅拌反应至少1小时。利用甲醇淬灭反应,同时维持温度<-70℃。使内容物升温至-15℃,然后用450mL水稀释并用600mLMTBE萃取。分离MTBE层,然后利用600mLMTBE再次萃取含水层。利用500mL0.5NHCl和卤水连续洗涤合并的有机层,然后通过硫酸钠干燥,过滤,浓缩并通过柱色谱法纯化,从而提供了120g化合物(V-5A)。
实施例18.制备化合物(VI-5A):
在环境温度下,用90g化合物(V-5A)、51.2mL5-己烯酸、66.7mL1,3-二异丙基碳化二亚胺和7gDMAP填充反应烧瓶。在环境温度下搅拌混合物8小时。然后过滤混合物并浓缩滤液,接着通过柱色谱法纯化,从而提供了89.2g化合物(VI-5A)。
实施例19.制备化合物(VII-5):
在环境温度下且在氩气气氛中,用85g化合物(VI-5A)和8.5L甲苯填充反应烧瓶。利用氩气净化混合物30分钟并向其中加入425mg三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚[基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物。然后在75℃下加热1.5小时。利用乙基乙烯基醚淬灭混合物,然后将其浓缩至干燥,接着通过柱色谱法纯化,从而提供了49.1g化合物(VII-5)。
实施例20.制备化合物(VIII-5):
在环境温度下且在氮气气氛中,用48g化合物(VII-5)、480mL甲醇和17.8gNH4HF2填充反应烧瓶。将反应混合物加热至回流持续4小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩至干燥。利用DCM研磨残渣30分钟并过滤。浓缩滤液,接着通过柱色谱法纯化,从而提供了25.2g化合物(VIII-5)。
实施例21.制备化合物(VIII-5A’):
用175gNH4OAc和850mL水中的481gTiCl3(12%)填充反应烧瓶。经1小时向反应混合物中缓慢加入25g化合物(VIII-5)在625mLTHF中的溶液。搅拌反应混合物3小时。然后利用1L水稀释并利用2L乙酸乙酯萃取2次。合并有机层,然后干燥、过滤、浓缩,接着通过柱色谱法纯化,从而提供了141g化合物(VIII-5A’)。
实施例22.制备化合物(II-6A):
在氮气中,用778mL乙烯基溴化镁(1M,在THF中)和560mL无水THF填充反应烧瓶,然后冷却至-25℃。将71g(778mmol)CuCN一次加入到反应混合物中。在-25℃至-20℃下搅拌混合物至少1小时。将反应内容物冷却至-70℃到-75℃并缓慢加入56g(223mmol)环戊烯酮(I’),同时保持温度<-70℃。移除冷却浴,然后允许升温至-50℃到-55℃并搅拌2.5小时,TLC指示完全反应。利用300mL氯化铵水溶液淬灭反应混合物,同时保持温度<-30℃,然后加热至0-5℃并通过硅藻土过滤。利用1LMTBE稀释混合物并分离各层。利用100mL卤水洗涤有机物,然后通过硫酸钠干燥并过滤和浓缩,接着通过柱色谱法纯化,从而提供了61g乙烯基环戊酮(II-6A)。
实施例23.制备化合物(V-6A):
在氮气中,用235mBH3-THF络合物(1.0M,在THF中)、235mLR-CBS(1.0M,在甲苯中)和甲苯中的(R)-甲基恶唑硼烷填充反应烧瓶。在环境温度下搅拌内容物10分钟,然后冷却至-75℃。加入60g(214mmol)乙烯基环戊酮(II-6A)和120mLTHF的混合物,同时维持温度<-70℃。在-75℃下搅拌反应至少1小时。利用甲醇淬灭反应,同时维持温度<-70℃。将内容物升温至-15℃,然后利用200mL水和400mLMTBE稀释。分离MTBE层,然后利用600mLMTBE再次萃取含水层。利用100mL0.5NHCl和卤水洗涤合并的有机物,然后通过硫酸钠干燥,过滤,浓缩并通过柱色谱法纯化,从而提供了46g化合物(V-6A)。
实施例24.制备化合物(VI-6A):
在室温下且在氮气中,用45g醇(V-6A)、28.2mL5-己烯酸、37mL1,3-二异丙基碳化二亚胺和3.9gDMAP填充反应烧瓶。在环境温度下搅拌混合物8小时。然后过滤混合物并浓缩滤液,接着通过柱色谱法纯化,从而提供了49.5g化合物(VI-6A)。
实施例25.制备化合物(VII-6’):
12L的3NRBF配备有机械搅拌、冷凝器、TC控制、加热罩和氩气覆盖。在室温下,加入49g(129mmol)酯(VI-6A)和5L甲苯。利用氩气净化混合物30分钟,然后加入245mg三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物并加热至75℃,同时维持氩气净化。在75℃下搅拌混合物至少1.5小时。利用乙基乙烯基醚淬灭混合物。将内容物浓缩至干燥,接着通过柱色谱法纯化,从而提供了31.3g受保护的内酯化合物(VII-6’)。
实施例26.制备化合物(VIII-6’):
在室温下且在氮气中,用31g化合物(VII-6’)、310mL甲醇和7.6gNH4HF2填充反应烧瓶。将反应混合物加热至回流持续至少4小时,然后冷却至环境温度并浓缩至干燥。利用DCM研磨残渣30分钟并过滤。浓缩滤液,接着通过柱色谱法纯化,从而提供了20g内酯化合物(VIII-6’)。
实施例27.制备化合物(VIII-7):
在环境温度下,用4.7gNaH(60%)和1LTHF填充反应烧瓶。向该混合物中加入33.6g3,3-二氟-2-氧己基膦酸二乙基酯在200mLTHF中的溶液。在氮气中搅拌反应混合物几分钟,然后经30分钟向其中缓慢加入14g化合物(VIII-5’)在200mLTHF中的溶液。将混合物加热至60℃并持续2天直到起始材料已被消耗为止。将混合物冷却至环境温度,然后利用200mL饱和的NH4Cl溶液且随后利用200mL水处理。利用400mL乙酸乙酯萃取混合物2次。合并有机层,然后干燥、过滤、浓缩,接着通过柱色谱法纯化,从而提供了10.4g化合物(VIII-7)。
实施例28.制备化合物(VII-7B):
在环境温度下且在氮气中,用10g化合物(VIII-7)和50mLTHF填充反应烧瓶。将溶液冷却至0℃,并向其中加入3.9mL乙基乙烯基醚,随后加入5mgpTSA。在0℃下搅拌混合物2小时。然后利用200mL饱和的NH4Cl溶液且随后利用200mL水处理反应。加入1mL三乙胺之后,浓缩有机相,接着通过柱色谱法纯化,从而提供了10.1g化合物(VII-7B)。
实施例29.制备化合物(VII-7C):
在环境温度下且在氮气中,用4.8g化合物(VII-7B)、250mLIPA和2.5g10%Pd/C填充氢化器皿。利用氢气使反应器增压至50psi并搅拌反应混合物2小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物,之后浓缩,接着通过柱色谱法纯化,从而提供了4.2g化合物(VII-7C)。
实施例30.制备化合物(VII-7D):
在环境温度下且在氮气中,用10mLBH3-THF络合物(1.0M,在THF中)和10mL(R)-甲基恶唑硼烷(R-CBS)(1.0M,在甲苯中)填充反应烧瓶。在环境温度下搅拌反应10分钟,然后冷却至-75℃。加入4g化合物(VII-7C)在8mLTHF中的溶液,同时维持温度<-70℃,然后在-75℃下搅拌反应直至完成(~1小时)。利用甲醇淬灭反应,同时维持温度<-70℃。使混合物升温至-15℃,然后用10mL水和15mLMTBE稀释。分离MTBE层,然后利用15mLMTBE再次萃取含水层。利用10mL0.5NHCl和卤水洗涤合并的有机层,然后通过硫酸钠干燥,过滤,浓缩并通过柱色谱法纯化,从而提供了3.4g化合物(VII-7D)。
实施例31.制备化合物(LUB-1):
在环境温度下且在氮气中,用3.4g化合物(VII-7D)、0.96gLiOH、40mLTHF和1mL水填充反应烧瓶。在55℃下搅拌反应24小时。将反应混合物冷却至0℃并利用1NHCl酸化至pH为6-7。然后利用50mLMTBE萃取反应混合物。分离MTBE层,然后利用15mLMTBE再次萃取含水层。利用20mL卤水洗涤合并的有机层,然后通过硫酸钠干燥,过滤,浓缩并通过柱色谱法纯化,从而提供了3.3g化合物(LUB-1)。
实施例32.制备化合物(LUB-2):
在环境温度下且在氮气中,用3.3g化合物(LUB-1)、20mLTHF、2.1gDBU和1.7mL苄基溴化物填充反应烧瓶。在环境温度下搅拌反应溶液5小时。然后将其冷却至0℃并利用50mLMTBE和50mL饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离MTBE层,然后利用15mLMTBE再次萃取含水层。利用20mL卤水洗涤合并的有机层,然后通过硫酸钠干燥,过滤,浓缩并通过柱色谱法纯化,从而提供了3.2g化合物(LUB-2)。
实施例33.制备化合物(LUB-3):
在环境温度下且在氮气中,用3g化合物(LUB-2)、20mL甲苯、20mLDMSO和10g2-碘苯甲酸(IBX)填充反应烧瓶。在50℃下搅拌反应混合物至少4小时。然后将其冷却至环境温度并过滤。利用40mLMTBE洗涤滤饼。利用20mL碳酸氢钠水溶液、20mL亚硫酸钠水溶液和20mL卤水依次洗涤合并的有机层。然后通过硫酸钠干燥它们并过滤和浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物,从而提供了2.5g化合物(LUB-3)。
实施例34.制备化合物(LUB-4):
在环境温度下且在氮气中,用2.5g鲁比前列酮苄基酯(LUB-3)、15mLTHF、15mL水和45mL乙酸填充反应烧瓶。在40℃下加热混合物直到起始材料已被消耗为止(至少4小时)。然后将其冷却至环境温度并过滤。利用50mLMTBE洗涤滤液。利用20mL碳酸氢钠水溶液和20mL卤水依次洗涤有机层。然后通过硫酸钠干燥,过滤,浓缩并通过柱色谱法纯化,从而提供了1.8g鲁比前列酮苄基酯(LUB-4)。
实施例35.制备化合物(X’):
在环境温度下且在氮气中,用38g化合物(I’)、92.6g苄基-5-己糖酸酯和300mL甲苯填充反应烧瓶。利用氩气净化混合物30分钟,然后加入500mg三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物并加热至75℃,同时保持氩气净化。在75℃下搅拌混合物至少10小时,然后利用乙基乙烯基醚淬灭。将内容物浓缩至干燥,接着通过柱色谱法纯化,从而提供了40g化合物(X’)。
实施例36.制备化合物(LUB-5):
在氮气中,用26.6g化合物(7I)和100mL无水醚填充反应烧瓶。然后将其冷却至-70℃到-75℃,接着缓慢加入29mLn-BuLi(2.5M,在己烷中),同时保持温度<-65℃。将反应混合物冷却至<-70℃并在-75℃到-70℃下搅拌至少2.5小时。在单独的烧瓶中,加入6.7gCuCN和150mL无水醚并冷却至-70℃到-75℃。缓慢加入45mL甲基锂(1.6M,在二乙醚中),同时保持温度<-65℃。允许将混合物温热至-15℃同时搅拌30分钟,从而产生了清澈的溶液。将反应混合物冷却至<-70℃并通过套管缓慢加入之前制备的乙烯基锂试剂,同时保持温度<-65℃。允许将混合物温热至-40℃,并在-40℃下搅拌45分钟,然后再次冷却至-78℃。允许在-60℃至-65℃下搅拌反应2.5小时。将反应混合物冷却至<-65℃并利用29mL氯化铵淬灭,同时保持温度<-30℃,接着加热至0-5℃,然后通过硅藻土过滤。利用29mLMTBE洗涤滤饼。分离各层并利用29mL卤水洗涤有机层,然后通过硫酸钠干燥并过滤和浓缩,接着通过柱色谱法纯化,从而提供了25.5g化合物(LUB-5)。
实施例37.制备化合物(LUB-6):
在室温下,将50mLTHF中的5g(LUB-5)填充到氢化器皿中并加入1g(1.0mmol)10%Pd/C。使反应器增压至50psi并搅拌混合物2小时。通过硅藻土过滤反应混合物,之后浓缩,接着通过柱色谱法纯化,从而提供了3g化合物(LUB-6)。
实施例38.制备化合物(LUB-2A):在氮气中,用3g化合物(LUB-6)、15mLDMF、2.5g碳酸氢钠、0.8g碳酸钾和1.4mL苄基溴化物填充反应烧瓶。在30℃的室温下搅拌内容物3小时。将混合物冷却至室温并过滤固体。利用100mLMTBE稀释滤液并利用50mL卤水萃取。分离有机层,然后利用15mLMTBE再次萃取含水层。通过硫酸钠干燥合并的有机层,然后过滤、浓缩,接着通过柱色谱法纯化,从而提供了2.7g化合物(LUB-2A)。
实施例39.制备化合物(LUB-3A):
在环境温度下且在氮气中,用2.7g化合物(LUB-2A)、20mL甲苯、20mLDMSO和10gSIBX填充反应烧瓶。将混合物加热至50℃并搅拌至少4小时。将混合物冷却至室温并过滤。利用40mLMTBE洗涤滤饼。利用20mL碳酸氢钠水溶液、20mL亚硫酸钠和20mL卤水洗涤混合物,然后通过硫酸钠干燥并过滤、浓缩,接着通过柱色谱法纯化,从而提供了2.3g化合物(LUB-3A)。
实施例40.由(LUB-3A)制备化合物(LUB-4):
在环境温度下且在氮气中,用2.3g化合物(LUB-3A)、23mL乙腈和2.3g三氟乙酸填充反应烧瓶。将混合物加热至40℃并持续至少4小时。将混合物冷却至室温,然后利用50mLMTBE稀释,接着利用25mL水萃取。利用20mL碳酸氢钠水溶液和20mL亚硫酸钠洗涤有机层,然后通过硫酸钠干燥并过滤、浓缩,接着通过柱色谱法纯化,从而提供了1.3g化合物(LUB-4)。
实施例41.制备化合物(IV-8):
在氮气中且在<-65℃下,用60mL无水乙醚和26mLt-BuLi(1.6M,在戊烷中)填充反应烧瓶。然后将产生的溶液冷却至<-70℃,接着缓慢加入烷基碘化物(8I),同时保持温度<-65℃。在-75℃到-70℃下搅拌反应混合物至少2小时并向其中一次加入2gCuCN。允许反应逐渐升温至-25℃到-20℃并在该温度下搅拌1小时。将反应再次冷却至-70℃到-75℃,接着缓慢加入2g化合物(III-A),同时保持温度<-70℃。当添加完成时,移除冷却浴并允许反应升温至-60℃到-65℃,然后在该温度下搅拌0.5小时。然后利用40mL氯化铵淬灭混合物,同时保持温度<-30℃,接着允许加热至0-5℃,然后通过硅藻土过滤。利用25mLMTBE稀释混合物,然后分离各层,接着利用20mL卤水洗涤有机层,然后通过硫酸钠干燥并过滤和在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物,从而提供了5.9g化合物(IV-8)。
实施例42.制备化合物(V-8):
用11.6mLBH3-THF络合物(1.0M,在THF中)和11.6mLR-CBS(1.0M,在甲苯中)填充反应烧瓶。在环境温度下搅拌内容物10分钟,然后冷却至-75℃。加入2.6g化合物(IV-8)在10mLTHF中的溶液,同时维持温度<-70℃。在-75℃下搅拌混合物至少1小时,然后利用甲醇淬灭,同时维持温度<-70℃,接着允许升温至-15℃。然后利用15mL水稀释混合物,接着利用30mLMTBE萃取。移除MTBE层,然后利用30mLMTBE再次萃取含水层。利用25mL的0.5NHCl和卤水依次洗涤合并的有机层。然后通过硫酸钠干燥它们,接着过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物,从而提供了4.3g化合物(V-8)。
实施例43.制备化合物(VI-8):
用2.1g化合物(V-8)、1.6mL5-己烯酸、2mL1,3-二异丙基碳化二亚胺和0.2gDMAP填充反应烧瓶。在环境温度下搅拌混合物8小时。然后过滤混合物并在真空中浓缩滤液。通过柱色谱法纯化粗产物,从而提供了4.6g化合物(VI-8)。
实施例44.制备化合物(VII-8):
在氩气气氛下,用4.5g化合物(VI-8)、450mL甲苯和22.5mg三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物填充反应烧瓶。在75℃下搅拌反应至少1小时。利用乙基乙烯基醚淬灭反应并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物,从而提供了3.1g化合物(VII-8)。
实施例45.制备化合物(VIII-8):
用3g化合物(VII-8)、25mLTHF和6.5mL1.0MTBAF填充反应烧瓶。在40℃下搅拌反应至少4小时,然后冷却至环境温度,接着利用20mLMTBE稀释,随后利用15mL碳酸氢钠水溶液萃取。分离各层,然后利用20mL卤水洗涤有机相,接着通过硫酸钠干燥,随后过滤,在真空下浓缩,从而提供了1.9g化合物(VIII-8)。
实施例46.制备化合物(UNO-2):
用1.3g化合物(VIII-8)、8mL甲苯、8mLDMSO和1g2-碘苯甲酸(IBX)填充反应烧瓶。在50℃下搅拌反应至少4小时。将反应混合物冷却至环境温度并过滤。利用8mLMTBE洗涤滤饼。利用6mL碳酸氢钠水溶液、6mLNaSO3和8mL卤水依次洗涤合并的有机层。随后通过硫酸钠干燥它们,接着过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物,从而提供了1.2g化合物(UNO-2)。
实施例47.制备乌诺前列酮异丙酯:
用1.0g化合物(UNO-2)5mLIPA和2滴硫酸填充反应烧瓶。在75℃下搅拌反应混合物至少24小时。然后将反应混合物冷却至环境温度,并利用6mLMTBE和5mL碳酸氢钠水溶液稀释。分离各层并利用卤水洗涤有机层,然后通过硫酸钠干燥,接着过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物,从而提供了0.6g乌诺前列酮异丙酯。
实施例48.制备化合物(XIV-6):
在氮气中,用20g内酯化合物(XIII-6)、60mL水中的13.5gNaOH和200mL甲醇填充反应烧瓶。在50℃下搅拌内容物7小时,然后冷却至30℃,接着浓缩。利用100mLMTBE和100mL水稀释残余物,并利用12NHCl将其酸化至pH=2。分离MTBE层,然后利用40mLMTBE再次萃取含水层。利用20mL卤水洗涤合并的有机层,然后通过硫酸钠干燥,过滤,浓缩并通过柱色谱法纯化,从而提供了17.6g化合物(XIV-6)。
实施例49.制备化合物(XIV-6A):
在氮气中,用17g化合物(XIV-6)、100mLDMF、27.7gK2CO3和34gof2-碘代丙烷填充反应烧瓶。在20℃下搅拌内容物12小时。利用100mLMTBE和100mL水稀释混合物。分离MTBE层,然后利用40mLMTBE再次萃取含水层。利用50mL卤水洗涤合并的有机层,然后通过硫酸钠干燥,过滤,浓缩并通过柱色谱法纯化,从而提供了16.8g化合物(XIV-6A)。
实施例50.制备化合物(UNO-1):
在环境温度下且在氮气中,用16.8g化合物(XIV-6A)、17.4g庚基乙烯基酮和60mL甲苯填充反应烧瓶。利用氩气净化混合物30分钟,然后向其中加入170mg三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基][3-苯基-1H-茚-1-亚基]钌(II)二氯化物。在氩气中,将反应溶液加热至75℃并持续10小时。然后利用乙基乙烯基醚淬灭。将溶液浓缩至干燥,接着通过柱色谱法纯化,从而提供了5.6g化合物(UNO-1)。
实施例51.制备化合物(XIV-6’):
在环境温度下且在氮气中,用3g内酯(VII-6”)、1.8gLiOH、40mLTHF填充反应烧瓶并加入3mL水。在55℃下搅拌反应24小时,然后冷却至0℃并利用1NHCl将其酸化至pH为6-7。利用50mLMTBE萃取内容物。分离MTBE层,然后利用15mLMTBE再次萃取含水层。利用20mL卤水洗涤合并的有机层,然后通过Na2SO4干燥,过滤,浓缩并通过柱色谱法纯化,从而提供了2.6g化合物(XIV-6’)。
实施例52.制备化合物(XV’):
在环境温度下且在氮气中,用2.4g酸(XIV-6’)、2.1g4,4-二氟-辛-1-烯-3-醇和40mLTHF中的3.5mLN-甲基吗啉填充反应烧瓶。将混合物冷却至0℃并加入1.6mL新戊酰氯。在20℃下搅拌内容物24小时。将混合物冷却至0℃并利用NH4Cl和MTBE稀释。分离MTBE层,然后利用15mLMTBE再次萃取含水层。利用20mL卤水洗涤合并的有机层,然后通过Na2SO4干燥,过滤,浓缩并通过柱色谱法纯化,从而提供了2.2g酯(XV’)。
实施例53.制备化合物(XVI’):
在环境温度下且在氮气中,用2g酯(XV’)和200mL甲苯填充反应烧瓶。然后利用氩气净化反应烧瓶30分钟,并加入20mg“Ru”催化剂。将反应加热至75℃同时保持氩气净化,并在该温度下搅拌至少1.5小时。然后利用乙基乙烯基醚将其淬灭并浓缩至干燥。通过柱色谱法纯化粗产物,从而提供了1.2g大环内酯(XVI’)。
实施例54.制备化合物(XVI’-A):
在环境温度下,用20mLIPA中的1.1g大环内酯(XVI’)和0.6g10%Pd/C填充氢化烧瓶。使反应器增压至50psi并搅拌混合物2小时。通过硅藻土过滤反应混合物,之后浓缩,接着通过柱色谱法纯化,从而提供了0.9g饱和的大环内酯(XVI’-A)。
实施例55.制备化合物(LUB-1A):
在环境温度下且在氮气中,用0.9g饱和的大环内酯(XVI’-A)、0.4gLiOH、10mLTHF和1mL水填充反应烧瓶。在55℃下搅拌反应24小时。然后将其冷却至0℃并利用1NHCl将其酸化至pH为6-7。利用20mLMTBE萃取内容物。分离MTBE层,然后利用15mLMTBE再次萃取含水层。利用10mL卤水洗涤合并的有机层,然后通过Na2SO4干燥,过滤,浓缩并通过柱色谱法纯化,从而提供了0.8g酸(LUB-1A)。
应该理解:在不背离本文公开主题的范围的前体下,可以改变本文公开主题的多个细节。此外,上述说明仅仅是出于阐释的目的,而不是出于限制的目的。
Claims (99)
1.式(III)的化合物:
其中:
每个m均是0-10之间的整数;
每个R1独立地为H或羟基保护基团;且
每个R3独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组。
2.权利要求1所述的化合物,其中每个m均为1。
3.权利要求1或2所述的化合物,其中两个R1和/或两个R3相同。
4.权利要求1-3中任意一项所述的化合物,其中R3是H或烷基。
5.权利要求1-4中任意一项所述的化合物,其中所述化合物是结晶的。
6.式(IV)的化合物:
其中:
每个m均是0-10之间的整数;
每个R1独立地为H或羟基保护基团;
每个R3独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;且
每个R均选自由醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基组成的组:
其中
代表单键或双键;
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基。
7.权利要求6所述的化合物,其中每个m均为1。
8.权利要求6或7所述的化合物,其中两个R1和/或两个R3相同。
9.权利要求6-8中任意一项所述的化合物,其中两个R基团相同且/或是下式的烷基或烯基:
10.权利要求9所述的化合物,其中A4和A5中的一个或者两个是H。
11.权利要求9或10所述的化合物,其中A1、A2和A3独立地选自由H、羟基、受保护的羟基、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、经取代的芳烷氧基、噻吩基、苯并噻吩基和卤素组成的组。
12.权利要求6-11中任意一项所述的化合物,其中所述化合物是结晶的。
13.式(V)的化合物:
其中:
每个m均是0-10之间的整数;
每个R1独立地为H或羟基保护基团;
每个R3独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;且
每个R均选自由醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基组成的组:
其中
代表单键或双键;
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基。
14.权利要求13所述的化合物,其中每个m均为1。
15.权利要求13或14所述的化合物,其中两个R1和/或两个R3相同。
16.权利要求13-15中任意一项所述的化合物,其中两个R基团相同且是下式的烷基或烯基:
17.权利要求16所述的化合物,其中A4和A5中的一个或者两个是H。
18.权利要求16或17所述的化合物,其中A1、A2和A3独立地选自由H、羟基、受保护的羟基、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、经取代的芳烷氧基、噻吩基、苯并噻吩基和卤素组成的组。
19.权利要求13-18中任意一项所述的化合物,其中所述化合物是结晶的。
20.式(VI)的化合物:
其中:
每个m和n独立地为0-10之间的整数;
每个R1独立地为H或羟基保护基团;
每个R2、R3、R4和R5独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;且
每个R均选自由醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基组成的组:
其中
代表单键或双键;
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基。
21.权利要求20所述的化合物,其中每个n均相同且/或为2或3。
22.权利要求20或21所述的化合物,其中每个m均为1。
23.权利要20-22中任意一项所述的化合物,其中两个R1和/或两个R3相同。
24.权利要求20-23中任意一项所述的化合物,其中两个R基团相同且/或是下式的烷基或烯基:
25.权利要求20-24中任意一项所述的化合物,其中两个R2和/或R4和/或R5基团相同。
26.权利要求25所述的化合物,其中R2、R4和R5各自为H或烷基。
27.权利要求20-26中任意一项所述的化合物,其中所述化合物是结晶的。
28.制备前列腺素、前列腺素类似物、或其合成中间体的方法,所述方法包括:
提供式(VI)的化合物:
其中:
每个m和n独立地为0-10之间的整数;
每个R1独立地为H或羟基保护基团;
每个R2、R3、R4和R5独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;且
每个R均选自由醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基组成的组:
其中
代表单键或双键;
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基;以及
使式(VI)的化合物与过渡金属催化剂反应以进行闭环复分解反应,从而形成内酯,其中所述内酯是前列腺素或前列腺素类似物的合成中间体,所述方法任选地还包括:还原所形成的内酯中的碳碳双键。
29.权利要求28所述的方法,其中所述过渡金属催化剂是过渡金属碳烯复合物催化剂。
30.权利要求28或29所述的方法,其中所述过渡金属催化剂是苯亚甲基钌。
31.权利要求28-30中任意一项所述的方法,其中所述过渡金属催化剂是苯亚甲基-双(三环己基膦)二氯钌。
32.权利要求28-31中任意一项所述的方法,其中所述闭环复分解反应在非质子溶剂中进行。
33.权利要求32所述的方法,其中所述非质子溶剂是二氯甲烷。
34.权利要求28-33中任意一项所述的方法,其中所述内酯是九元或十元内酯。
35.权利要求28-34中任意一项所述的方法,其中所述内酯是式(VII)的化合物:
其中:
代表单键或双键;
n和m独立地为0-10之间的整数;
R1是羟基保护基团;
R3和R4独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;且
R选自由醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基组成的组:
其中
代表单键或双键;
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基。
36.权利要求28-35中任意一项所述的方法,所述方法还包括:通过酸催化的水解打开所述内酯环和酯化所产生的羧酸。
37.权利要求28-35中任意一项所述的方法,所述方法还包括:使所述内酯与亲核试剂反应以形成开环产物。
38.权利要求37所述的方法,其中所述亲核试剂选自由胺、醇、烷氧化物、烷氧化物盐和氢氧化物组成的组。
39.权利要求37或38所述的方法,所述方法还包括:移除一个或多个羟基保护基团。
40.权利要求39所述的方法,其中移除一个或多个羟基保护基团在使所述内酯与亲核试剂反应之前进行,并提供式(VIII)的化合物:
其中n、m、R、R3和R4如关于式(VI)的化合物所限定。
41.权利要求39所述的方法,其中移除一个或多个羟基保护基团在使所述内酯与亲核试剂反应之后进行。
42.权利要求41所述的方法,其中在使所述内酯与亲核试剂反应之后且在移除一个或多个羟基保护基团之前,氧化在内酯开环期间形成的羟基以提供环戊酮开环产物。
43.权利要求37-42中任意一项所述的方法,其中使所述内酯与亲核试剂反应在非质子溶剂中进行。
44.权利要求28-43中任意一项所述的方法,其中所述前列腺素或前列腺素类似物选自由比马前列素、拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素、乌诺前列酮、地诺前列素、卡前列素、氟前列醇、氯前列烯醇、13,14-二氢-15-(2-苯并噻吩基)-15-五去甲前列腺素PGF1α、硫前列酮、米索前列醇和利马前列素组成的组。
45.权利要求28-44中任意一项所述的方法,其中式(VI)的化合物是结晶的。
46.权利要求28-45中任意一项所述的方法,其中两个m均为1。
47.权利要求28-46中任意一项所述的方法,其中两个n均为2或3。
48.权利要求28-47中任意一项所述的方法,其中通过酯化式(V)的化合物:
来提供式(VI)的化合物,其中m、R、R1和R3如关于式(VI)的化合物所述。
49.权利要求48所述的方法,其中通过使式(V)的化合物与烯酸或酰氯或其衍生物接触来进行酯化,其中所述其衍生物是包含一个或多个烷基取代基的烯酸或酰氯。
50.权利要求49所述的方法,其中在碳化二亚胺和非亲核碱存在的情况下进行所述酯化。
51.权利要求49或50所述的方法,其中式(V)的化合物是式(IV)的化合物:
的羰基的对映选择性还原的产物,其中m、R、R1和R3如关于式(VI)的化合物所述。
52.权利要求51所述的方法,其中通过使式(IV)的化合物与硼烷和手性恶唑硼烷催化剂在非质子溶剂中接触来进行对映选择性还原。
53.权利要求51或52所述的方法,其中式(IV)的化合物是亲核试剂到式(III)的化合物:
的对映选择性1,4-双加成的产物,其中m、R1和R3如关于式(VI)的化合物所限定。
54.权利要求53所述的方法,其中所述亲核试剂选自由硝基烷基阴离子,烷基砜阴离子,酰基阴离子等同物,和由烷基卤化物、乙烯基卤化物或乙烯基醚产生的有机铜酸盐组成的组。
55.权利要求53或54所述的方法,其中式(III)的化合物是在过渡金属催化剂存在的情况下进行的手性烯丙基环戊烯酮的分子间复分解反应的产物。
56.权利要求51或52所述的方法,其中式(IV)的化合物是式(II)的化合物:
的分子间复分解反应的产物,其中m是0-10之间的整数,且R、R1和R3如关于式(IV)的化合物所限定,且其中R3’和R3”各自选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基组成的组,任选地其中R3’和R3”中至少一种不是H,其中所述复分解反应在过渡金属催化剂存在的情况下进行。
57.制备式(III)的化合物的方法,
,
其中:
每个m均是0-10之间的整数;
每个R1独立地为H或羟基保护基团;且
每个R3独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;其中所述方法包括:利用式(I)的化合物进行金属催化的分子间复分解反应:
其中m、R1和R3如关于式(III)的化合物所限定且其中R3’和R3”各自选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基组成的组。
58.权利要求57所述的方法,其中所述金属催化的分子间复分解反应在两分子相同的式(I)的化合物之间进行。
59.制备式(IV)的化合物:
的方法,其中:
每个m均是0-10之间的整数;
每个R1独立地为H或羟基保护基团;
每个R3独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;且
每个R均选自由醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基组成的组:
其中
代表单键或双键;
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基;其中所述方法包括:
a)制备或者提供用于1,4-加成的试剂,任选地其中所述试剂是由式(Z)的化合物制备的铜酸盐试剂:
其中A1、A2、A3、A4和A5如关于式(IV)的化合物所述且Z’选自卤素和烷氧基;和
b)在来自a)的试剂和式(III)的化合物之间进行1,4-加成反应,
其中m、R1和R3如关于式(IV)的化合物所述。
60.权利要求59所述的方法,其中所述1,4-加成反应是两分子相同的来自a)的试剂之间的1,4-双重加成反应。
61.制备式(IV)的化合物的方法,
其中:
每个m均是0-10之间的整数;
每个R1独立地为H或羟基保护基团;
每个R3独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;且
每个R均选自由醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基组成的组:
其中
代表单键或双键;
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基;其中所述方法包括:进行式(II)的化合物的金属催化的交叉复分解反应:
其中m、R、R1和R3如关于式(IV)的化合物所述且R3’和R3”各自选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基组成的组,任选地其中R3’和R3”中至少一种不是H。
62.制备式(V)的化合物的方法,
其中:
每个m均是0-10之间的整数;
每个R1独立地为H或羟基保护基团;
每个R3独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;且
每个R均选自由醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基组成的组:
其中
代表单键或双键;
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基;其中所述方法包括:式(IV)的化合物的两个羰基的对映选择性还原:
其中m、R、R1和R3如关于式(V)的化合物所限定。
63.权利要求62所述的方法,其中使用还原剂和手性配体进行所述对映选择性还原。
64.制备式(VI)的化合物的方法,
其中:
每个m和n独立地为0-10之间的整数;
每个R1独立地为H或羟基保护基团;
每个R2、R3、R4和R5独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;且
每个R均选自由醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基组成的组:
其中
代表单键或双键;
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基;其中所述方法包括:利用烯酸或其衍生物酯化两个无保护的羟基。
65.制备式(VII)或式(VIII)的化合物的方法,
其中:
代表单键或双键;
n和m各自独立地为0-10之间的整数;
R1是H或羟基保护基团;
R3和R4各自独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;且
R选自由醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基组成的组:
其中
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基;其中所述方法包括:进行闭环复分解反应和任选地将碳碳双键还原成碳碳单键,其中进行所述闭环复分解反应包括:使前体化合物与过渡金属催化剂反应,其中所述前体化合物包含被至少4个取代基取代的环戊烷环,所述至少4个取代基包括-R、-OR1和2个额外的取代基,其中R和R1如关于式(VII)和式(VIII)的化合物所限定,且所述2个额外的取代基各自包含烯烃片段,进一步地,其中所述2个额外的取代基中至少一个包含非末端烯烃片段。
66.权利要求65所述的方法,其中所述过渡金属催化剂是过渡金属碳烯复合物催化剂。
67.权利要求65或66所述的方法,其中所述过渡金属催化剂是苯亚甲基钌。
68.权利要求65-67中任意一项所述的方法,其中所述过渡金属催化剂是苯亚甲基-双(三环己基膦)二氯钌。
69.权利要求65-68中任意一项所述的方法,其中所述闭环复分解反应在非质子溶剂中进行。
70.权利要求69所述的方法,其中所述非质子溶剂选自由二氯甲烷、甲苯、苯、庚烷和MTBE组成的组。
71.权利要求65-70中任意一项所述的方法,其中式(VII)或式(VIII)的化合物包括九元或十元内酯。
72.权利要求65-71中任意一项所述的方法,其中式(VII)或式(VIII)的化合物是前列腺素或前列腺素类似物的合成中间体。
73.权利要求65-72中任意一项所述的方法,其中前体化合物是式(VI)的化合物:
其中:
每个m和n独立地为0-10之间的整数;
每个R1独立地为H或羟基保护基团;
每个R2、R3、R4和R5独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;且
每个R均选自由醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基组成的组:
其中
代表单键或双键;
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基。
74.权利要求73所述的方法,其中R2是烷基。
75.权利要求65-72中任意一项所述的方法,其中前体化合物是式(VI-A)的化合物:
其中:
每个m和n独立地为0-10之间的整数;
每个R1独立地为H或羟基保护基团;
每个R2、R3、R4和R5均选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;
每个R3’和R3”均选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基组成的组,且
R选自由醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基和下式的烷基或烯基组成的组:
其中
代表单键或双键;
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基;且
任选地,其中R3’和R3”中至少一种不是H且/或是烷基或者其中R2不是H。
76.制备式(IX)的化合物的方法,
其中:
R1是H或羟基保护基团;且
R选自由醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基组成的组:
其中
代表单键或双键;
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基;其中所述方法包括:进行使式(V)的化合物的碳碳双键裂解的反应,
其中:
每个m均是0-10之间的整数;
每个R3独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;且
每个R1和每个R独立地如关于式(IX)的化合物所述进行限定。
77.权利要求76所述的方法,其中所述使碳碳双键裂解的反应是臭氧分解反应。
78.式(VII)或式(VIII)的化合物:
其中:
代表单键或双键;
n和m各自独立地为0-10之间的整数;
R1是H或羟基保护基团;
R3和R4各自独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;且
R选自由醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基组成的组:
其中:
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基。
79.权利要求78所述的化合物,其中R是醛、硝基烷基、-CH2NO2或-CH=CH2或者其中R包含苯并噻吩基,任选地其中R包含下式的烷基或烯基:
其中中A1、A2和A3之一是苯并噻吩基。
80.权利要求78所述的化合物,其中R包含酮。
81.权利要求80所述的化合物,其中R1不是二硝基苯甲酰基或三甲基硅烷基(TMS)。
82.权利要求80或81所述的化合物,其中R1是H、乙氧基乙基或者叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)。
83.权利要求78所述的化合物,其中A1、A2和A3中的两种是=O且剩余的A1、A2和A3基团不是苯氧基烷基或经取代的苯氧基烷基。
84.式(II)或式(V-A)的化合物:
其中:
m是0-10之间的整数;
R1是H或羟基保护基团;
R3选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;
R3’和R3”选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基组成的组,另外,其中R3’和R3”中至少一种不是H;且
R选自由醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基组成的组:
其中
代表单键或双键;
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基。
85.式(VI-A)的化合物:
其中:
m和n独立地为0-10之间的整数;
R1是H或羟基保护基团;
R2、R3、R4和R5独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;
R3’和R3”选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基组成的组,另外,其中R3’和R3”中至少一种不是H;且
每个R均选自由醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基组成的组:
其中
代表单键或双键;
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基。
86.式(XI)、(XIV)、(XV)或(XVI)之一的化合物:
其中
代表单键或双键;
*代表手性中心,其可以是外消旋的或者对映体纯的;
每个m和n独立地为0-10之间的整数;
Y是H或羟基保护基团;
M是氮、氧或硫;
R3和R4独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;
R9是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、呋喃基、吡喃基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
R9’是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、呋喃基、吡喃基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9”是羟基或氨基时,R9’不是卤素或氨基;
R9”是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、呋喃基、吡喃基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9’是羟基或氨基时,R9”不是卤素或氨基;
或者R9、R9’和R9”中的两个或更多个共同形成环;且
R10是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、烷酰基、羟酰基、烷氧酰基、氨酰基、烷氨酰基或烷硫代酰基。
87.权利要求86所述的化合物,其中所述化合物是式(XI)、(XV)和(XVI)之一的化合物,其中R9、R9’和R9”之一是-M3(R14)(R14’)(R14”),其中M3是碳、氮、氧或硫;且R14、R14’和R14”中的每一种独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;其中R14’和/或R14”可存在或不存在且/或进一步地,其中当R14、R14’和R14”之一是羟基或氨基时,R14、R14’和R14”中的另外两个不是卤素或氨基。
88.化合物,其选自包括以下化合物的组:
89.制备前列腺素、前列腺素类似物或其合成中间体的方法,所述方法包括:
提供下式的含硝基的化合物:
其中:
代表单键或双键;
n和m各自独立地为0-10之间的整数;
R1是H或羟基保护基团;
R3和R4各自独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;以及
使所述含硝基的化合物与三氯化钛和醋酸钠接触,以提供下式的醛:
其中n、m、R1、R3和R4如关于所述含硝基的化合物所描述。
90.权利要求89所述的方法,其中所述含硝基的化合物是化合物VII-5或VIII-5,且所述醛是化合物VII-5’或VIII-5’:
91.权利要求89或90所述的方法,所述方法还包括:在所述醛和膦酸盐(酯)之间进行Horner-Emmons反应以提供式(XI)的化合物:
其中
代表单键或双键;
Y是H或羟基保护基团;
n和m独立地为0-10之间的整数;
R3和R4独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;
R9是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
R9’是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9”是羟基或氨基时,R9’不是卤素或氨基;
R9”是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9’是羟基或氨基时,R9”不是卤素或氨基;
或者R9、R9’和R9”中的两个或更多个共同形成环。
92.权利要求91所述的化合物,其中R9、R9’和R9”之一具有式-M3(R14)(R14’)(R14”),其中:
M3是碳、氮、氧或硫;且
R14、R14’和R14”中的每一种独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;其中R14’和/或R14”可存在或不存在且/或进一步地,其中当R14、R14’和R14”之一是羟基或氨基时,R14、R14’和R14”中的另外两个不是卤素或氨基。
93.制备前列腺素、前列腺素类似物或其合成中间体的方法,所述方法包括:
提供式(VII-6)或(VIII-6)的化合物:
其中:
代表单键或双键;
n和m独立地为1-10之间或0-10之间的整数;
对于式(VII-6)的化合物,Y是羟基保护基团且对于式(VIII-6)的化合物,Y是H;
R3和R4独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;并且进行以下步骤之一:
(a)使式(VII-6)或(VIII-6)的化合物与金属催化剂和合适的烯酮接触以进行交叉复分解反应,从而提供式(XI)的化合物:
其中
代表单键或双键;
Y是H或羟基保护基团;
n和m独立地为0-10之间的整数;
R3和R4独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;
R9是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
R9’是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9”是羟基或氨基时,R9’不是卤素或氨基;
R9”是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9’是羟基或氨基时,R9”不是卤素或氨基;
或者R9、R9’和R9”中的两个或更多个共同形成环;
(b)水解式(VII-6)或(VIII-6)的化合物以打开内酯,然后使产生的羧酸与烷氧化物、硫醇或胺反应以提供式(XIV)的化合物:
其中
代表单键或双键;
Y是H或羟基保护基团;
n和m独立地为0-10之间的整数;
R3和R4独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;
M是氧、氮或硫;且
R10是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、烷酰基、羟酰基、烷氧酰基、氨酰基、烷氨酰基或烷硫代酰基;或者
(c)利用手性烯丙醇使式(VII-6)或(VIII-6)的化合物进行酯交换以提供式(XV)的化合物:
其中n、m、Y、R3、R4、R9、R9’和R9”如关于式(XI)的化合物所述;且*代表手性中心,其可以是外消旋的或者对映体纯的;任选地,其中式(XV)的化合物可进一步与金属催化剂反应以经受分子内的复分解反应,从而提供式(XVI)的化合物:
其中*、n、m、Y、R3、R4、R9、R9’和R9”如关于式(XV)的化合物所述。
94.权利要求93所述的方法,其中通过包括下列步骤之一的方法来提供式(VII-6)或(VIII-6)的化合物:
(a)进行式(VI)的化合物的金属催化的复分解反应:
其中:
每个m和n独立地为0-10之间的整数;
每个R1独立地为H或羟基保护基团;
每个R2、R3、R4和R5独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;且
每个R均选自由醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基组成的组:
其中
代表单键或双键;
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基;或者
(b)进行式(VI-A)的化合物的金属催化的复分解反应:
其中,n、m、R、R1、R2、R3、R4和R5如关于式(VI)的化合物所述且R3’和R3”选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基组成的组,且其中R3’和R3”中至少一种不是H。
95.制备前列腺素、前列腺素类似物或其合成中间体的方法,所述方法包括:提供式(X)的化合物:
其中:
R1是H或羟基保护基团;且
Y1是H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基或经取代的芳基;
其中提供式(X)的化合物包括:进行式(I)的化合物与己烯酸的酯的金属催化的复分解反应,
其中:
m是0-10之间的整数,任选地其中m是1;
R1独立地为H或羟基保护基团;
R3选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;且
R3’和R3”选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基组成的组,其中R3’和R3”之一不是H,任选地其中R3’和R3”之一是烷基。
96.制备前列腺素、前列腺素类似物或其合成中间体的方法,所述方法包括:提供式(I)的化合物:
其中:
m是0-10之间的整数,任选地其中m是1;
R1独立地为H或羟基保护基团;
R3选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;且
R3’和R3”选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、芳烷氧基和酰氧基组成的组,其中R3’和R3”之一不是H,任选地其中R3’和R3”之一是烷基;和
使式(I)的化合物与亲核试剂反应以进行1,4-加成,从而提供式(II)的化合物:
其中m、R1和R3如关于式(I)的化合物所限定;且R选自由醛、酰基、硝基烷基、氨基烷基、烷硫基、乙烯基、和下式的烷基或烯基组成的组:
其中
代表单键或双键;
A1是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
A2是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A3是羟基或氨基时,A2不是卤素或氨基;
A3是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、磺酰基、亚磺酰基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,附带条件是:当A1或A2是羟基或氨基时,A3不是卤素或氨基;
或者其中A1、A2和A3中的两种共同形成环或=O;且
A4和A5独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基或芳烷氧基。
97.权利要求96所述的方法,其中所述亲核试剂选自由硝基烷基阴离子,烷基砜阴离子,酰基阴离子等同物,和由烷基卤化物、乙烯基卤化物或乙烯基醚产生的有机铜酸盐组成的组。
98.权利要求96或97所述的方法,所述方法还包括一个或多个附加的步骤,任选地其中所述一个或多个附加的步骤包括一个或多个下列步骤:
(a)选择性地还原式(II)的化合物的酮以提供式(V-A)的化合物:
其中m、R、R1、R3、R3’和R3”如关于式(II)的化合物所述;
(b)进行式(V-A)的化合物的酯化反应以提供式(VI-A)的化合物:
其中m、R、R1、R3、R3’和R3”如关于式(II)的化合物所述;n是0-10之间的整数;且R2、R4和R5独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;
(c)进行式(VI-A)的化合物的分子内复分解反应以提供式(VII)的化合物:
其中n、m、R、R1、R3和R4如关于式(VI-A)的化合物所述且代表单键或双键;和
(d)进行式(II)的化合物的分子间复分解反应以提供式(IV)的化合物:
其中m、R、R1和R3如关于式(II)的化合物所述。
99.式(XII)或(XIII)的化合物:
其中
代表单键或双键;
每个m和n独立地为0-10之间的整数;
Y是H或羟基保护基团;
M是氮、氧或硫;
R3和R4独立地选自由H、烷基、经取代的烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基和经取代的芳基组成的组;
R9是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、呋喃基、吡喃基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;
R9’是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、呋喃基、吡喃基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9”是羟基或氨基时,R9’不是卤素或氨基;
R9”是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、芳氧基、呋喃基、吡喃基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基,条件是:当R9或R9’是羟基或氨基时,R9”不是卤素或氨基;
或者R9、R9’和R9”中的两个或更多个共同形成环;且
R10是氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、烷酰基、羟酰基、烷氧酰基、氨酰基、烷氨酰基或烷硫代酰基;且
其中R9、R9’和R9”之一是-M3(R14)(R14’)(R14”),其中M3是碳、氮、氧或硫;且R14、R14’和R14”中的每一种独立地为氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的烷基、乙烯基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、酰基、烷氧基、芳烷氧基、经取代的芳烷氧基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、卤素、羟基、受保护的羟基、或氨基;其中R14’和/或R14”可存在或不存在且/或进一步地,其中当R14、R14’和R14”之一是羟基或氨基时,R14、R14’和R14”中的另外两个不是卤素或氨基。
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