CN105418567B - 贝前列素的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种贝前列素的生产方法。本发明描述了一种用于制备合成的苯并前列环素类似物化合物的单一的同分异构体、尤其是贝前列素的具有药理活性的314d同分异构体的改进方法。与现有技术相比，所述方法是立体选择性的且比已知的用于制备这些化合物的方法需要更少的步骤。

Description

贝前列素的生产方法
本申请是申请日为2012年6月15日、申请号为“201280039348.0”、发明名称为“贝前列素的生产方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年6月16日递交的美国临时申请No.61/497,754的优先权，该美国临时申请的全部内容通过引用方式并入本文中。
技术领域
本申请涉及一种用于选择性地生产单一同分异构体苯并前列环素衍生物的方法,苯并前列环素衍生物包括贝前列素及其衍生物。本发明还涉及一种用于将α侧链连接至形成贝前列素以及相关衍生物的单一同分异构体关键中间体的新方法。
背景技术
前列环素衍生物为有用的药物化合物，其具有诸如抑制血小板聚集、减少胃液分泌、抑制损伤、和支气管扩张的活性。贝前列素为天然前列环素的一种合成的苯并前列环素类似物，在北美和欧洲其当前正用于治疗肺动脉高压和血管疾病(不包括肾病)的临床试验中。
在美国专利No.5,202,447以及Tetrahedron Lett.31,4493，(1990)中公开了式(I)的贝前列素和有关的苯并前列环素类似物。此外，如在美国专利No.7,345,181中描述的，已知一些用于生产苯并前列环素类似物的合成方法。
已知的合成方法通常需要中间体的一次或多次拆分以得到贝前列素或有关的苯并前列环素类似物的具有药物活性的同分异构体。另外，贝前列素或有关的苯并前列环素类似物的目前药物配方可由药物化合物的一些同分异构体组成，且这些同分异构体中仅有一种同分异构体主要负责该药物的药理活性。从当前的合成方法中分离贝前列素化合物的具有药用活性的同分异构体需要多个不适合商业化应用规模的制备型高效液相色谱HPLC或层析法纯化过程或多次再结晶。因此，期望得到一种有效的、商业上可应用的用于贝前列素或有关的苯并前列环素类似物的活性同分异构体的合成路径。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够以比现有技术更少的步骤且以商业上可用的量生产由通式(I)表示的、在同分异构方面基本上纯形式的药物化合物的方法。本发明的另一目的在于提供一种能够生产由通式(IV)和通式(V)表示的、在同分异构方面基本上纯形式的三环中间体的方法，该三环中间体可用于生产由通式(I)表示的药物化合物或其他类似的化合物。本发明的又一目的在于提供一种能够将α侧链连接至形成由通式(I)表示的药物化合物的单一同分异构体关键中间体的新方法。本发明还要求保护化合物(VII)的制备，其中，6、2a＝H，该化合物(VII)也被专门称作纯度为95％-100％的二元醇单一同分异构体，其可转化成通式(I)的贝前列素和有关的衍生物。
一个实施方式提供了一种用于制备具有下列结构式(I)的化合物的方法：
其中，R1表示阳离子、H或C1-12烷基；R2和R3分别表示H或羟基保护基；R4表示H或C1-3烷基；和R5表示H或C1-6烷基，所述方法包括以下步骤：
(1)对下列结构式(II)的化合物与下列结构式(III)的化合物进行环化加成反应以形成下列结构式(IV)的化合物：
其中，R2a和R6独立地表示羟基保护基，
其中，R7表示C1-6烷氧基或C1-12烷基-COOR9，其中R9表示C1-3烷基，且R8表示卤化物基团或H，
其中，R2a、R6、R7和R8分别如上限定；
(2)使结构式(IV)的环二烯芳构化以形成下列结构式(V)的芳香族产物：
(3)使结构式(V)的化合物的酯还原为苯甲醇，使苯甲醇氧化为醛，然后将碳加成至所述醛以形成炔，这产生下列结构式(VI)的化合物：
(4)使末端炔与N2CH2CO2R1a连接，其中，R1a表示C1-12烷基，然后将该炔氢化成其对应的烷烃以形成下列结构式(VII)的化合物：
(5)选择性地使伯羟基保护基去保护，然后将伯羟基氧化成相对应的醛，然后与下列结构式(VIII)的侧链偶联，以形成下列结构式(IX)的化合物：
其中，R4和R5分别如上限定，
(6)还原酮、将任何剩余的羟基保护基去保护、以及可选地将R1a转化成阳离子或H，以形成下列结构式(I)的化合物：
在另一实施方式中，结构式(I)的化合物被制备成基本上纯的单一同分异构体。在另一实施方式中，R1为阳离子或H；R2和R3为H；R4和R5为CH3。在另一实施方式中，R2、R3、R2a和R6分别独立地表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基或四氢吡喃基。在另一实施方式中，步骤(1)的环化加成是：反电子需求的狄尔斯-阿尔德反应(Diels Alder reaction)、然后是热脱羧反应。在另一实施方式中，芳构化步骤(2)为利用碳载钯来处理结构式(IV)的化合物。
另一实施方式提供一种用于制备具有下列结构式(II)的立体选择性生产的异构化合物的方法：
其中，R2a和R6独立地表示羟基保护基，且R7表示C1-6烷氧基或C1-12烷基-COOR9，其中R9表示C1-3烷基，包括以下步骤：
(1)对下列结构式(III)的化合物进行环化加成反应，以形成下列结构式(IV)的化合物：
其中，R2a和R6独立地表示羟基保护基，
其中，R2a、R6和R7分别如上限定；
(2)使结构式(IV)的环二烯进行芳构化作用以形成下列结构式(V)的芳香族产物：
其中，R2a、R6和R7分别如上所限定。
在一个实施方式中，R2a和R6分别独立地表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基或四氢吡喃基。在另一实施方式中，步骤(1)的环化加成是：反电子需求的狄尔斯-阿尔德反应、之后是热脱羧反应。在另一实施方式中，芳构化步骤(2)为利用碳载钯来处理结构式(IV)的化合物。另一实施方式提供了一种用于制备下列结构式(VII)的化合物的方法：
其中，R1a表示阳离子、H或C1-12烷基，包括以下步骤：
(1)对下列结构式(II)的化合物与下列结构式(III)的化合物进行环化加成反应，以形成下列结构式(IV)的化合物：
其中，R2a和R6独立地表示羟基保护基，
其中，R7表示C1-6烷氧基或C1-12烷基-COOR9，其中，R9表示C1-3烷基且R8表示卤化物基团或H，
其中，R2a、R6、R7和R8分别如上限定；
(2)使结构式(IV)的环二烯芳构化以形成下列结构式(V)的芳香族产物：
(3)使结构式(V)的化合物的酯还原为苯甲醇，使苯甲醇氧化为醛，然后将碳加成至所述醛以形成炔，这产生下列结构式(VI)的化合物：
(4)使末端炔与N2CH2CO2R1a连接，其中，R1a表示C1-12烷基，然后该炔氢化成其对应的烷烃，然后使羟基保护基去保护以形成下列结构式(VII)的化合物：
其中，R1a表示阳离子、H或C1-12烷基。在另一实施方式中，结构式(VII)的化合物被制备成基本上纯的单一同分异构体。
另一实施方式提供了由下列结构式表示的化合物：
其中，x为或R4表示H或C1-3烷基；且R5表示H或C1-6烷基，该化合物具有至少95％的手性纯度。另外的实施方式提供了至少95％、至少97％、至少99％、或大于99％的手性纯度。另一实施方式提供了，R4和R5分别为CH3。
另一实施方式提供了一种用于制备下列结构式的基本上纯的化合物的方法：
其中，
R2表示H或羟基保护基，
R4表示H或C1-3烷基，
R5表示H或C1-6烷基，和
Z表示C1-12烷基-COOR12，R12为阳离子、H或C1-12烷基，包括以下步骤：
(1)使结构式为
的醛
与结构式为
的基本上纯的化合物进行反应，
其中，Z’为C1-12烷基-COOR12’，R12’为C1-6烷基或保护基；R2a为羟基保护基；R4和R5分别如上所限定，
以形成下列结构式的化合物：
(2)选择性地使羰基还原且使仲醇去保护，以形成下列结构式的基本上纯的化合物：
(3)可选地，使Z’的受保护的酸的酯去保护以形成酸或其盐。
在一个实施方式中，羰基的选择性还原包括不对称催化剂。
在一个实施方式中，步骤3不是可选的，且Z’为C1-12烷基-COOR12’，R12’为C1-6烷基。在一个实施方式中，步骤3不是可选的，R4和R5分别为CH3，Z为(CH2)3COO R12，且R12为阳离子或H。在一个实施方式中，R12为阳离子且该阳离子为K+。在一个实施方式中，所得到的基本上纯的化合物包括大于99％的由下列结构式表示的同分异构体：
附图说明
图1示出了用于连接至核心贝前列素类似物的侧链化合物的合成的实施方式。
图2示出了贝前列素314d及其同分异构体。
图3示出了产生烯酮(enone)中间体的选择性保护策略的实施方式。
图4示出了由烯酮中间体不对称合成贝前列素的实施方式。
具体实施方式
本文所提到的全部文献通过引用方式全文并入到本文中。
本文所公开的各种发明和/或它们的实施方式涉及合成贝前列素或其有关衍生物的基本上纯的同分异构体的方法。在一个优选的实施方式中，贝前列素的基本上纯的同分异构体由结构式(I)表示。在另一优选的实施方式中，贝前列素的基本上纯的同分异构体为贝前列素(314d)或有关的类似物，诸如贝前列素(314d)的盐、溶剂化物、或前体药物。其它实施方式包括作为在文中所公开的合成路径的中一个或多个合成路径的新型中间体的化合物。
其中，R1表示阳离子、H、或C1-12烷基；R2和R3分别表示H或羟基保护基；R4表示H或C1-3烷基；和R5表示H或C1-6烷基。
贝前列素(314d)
除非另有说明，否则在整个说明书和权利要求书中，“一”指“一个或多个”。
除非另有说明，否则在文中所使用的术语“或”指“和/或”。
在本文中可以合适使用的用以制备化合物的重要的合成方法在现有技术中是通常已知的，例如在以下文献中进行了描述：March’s Advanced Organic Chemistry，第六版，2007；和T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons，1991。
当提到单数形式的“一部分”(例如化合物)时，也包括复数。因此，当提到特定的部分(例如“化合物”)时，这表示该部分的“至少一种”，例如“至少一种化合物”，另有说明除外。
文中所使用的“卤代”或“卤素”或甚至“卤化物基团”可指氟代、氯代、溴代和碘代。
文中所使用的“烷基”可指直链的、支链的、或环状的饱和烃基。烷基的示例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。在各个实施方式中，烷基可具有1至30个碳原子，例如1-20个碳原子(即C1-C20烷基)。在一些实施方式中，烷基可具有1至6个碳原子，且可被称为“低级烷基”。低级烷基的示例包括甲基、乙基、丙基(例如，正丙基和异丙基)和丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)。在一些实施方式中，烷基可如文中所限定的那样被取代。在一些实施方式中，被取代的、饱和的烃、C1-C6的单卤取代的、二卤取代的、和全卤取代的饱和烃以及氨基取代的烃是优选的，其中，全氟甲基、全氯甲基、全氟叔丁基、和全氯叔丁基是最优选的。术语“被取代的烷基”指任何无支链的或有支链的、被取代的饱和烃，其中无支链的C1-C6烷基仲胺、被取代的C1-C6仲烷基胺、和无支链的C1-C6烷基叔胺在“被取代的烷基”的定义范围内，但不是优选的。在一些实施方式中，术语“烷基”指任何无支链的或有支链的、被取代的饱和烃。在一些实施方式中，环状化合物，即环状烃和具有杂原子的环状化合物，都在“烷基”的含义的范围内。在一些实施方式中，“卤代烷基”可指具有一个或多个卤素取代基的烷基，且可在“烷基”的含义范围内。在各个实施方式中，卤代烷基可具有1至20个碳原子，例如1至10个碳原子(即C1-C10卤代烷基)。卤代烷基的示例包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CCl3、CHCl2、CH2Cl、C2Cl5等。全卤代烷基，即氢原子全部被卤原子取代的烷基(例如全氟代烷基，诸如CF3和C2F5)，被包括在“卤代烷基”的定义范围内。在一些实施方式中，“烷氧基”可指-O-烷基，且可在“烷基”的含义范围内。烷氧基的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在-O-烷基中的烷基可用1-5个R1基取代，且R1如文中限定。
本文中使用的“羟基保护基”指在以下文献中限定的醇保护基或羟基保护基的一般理解的定义：T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley andSons,1991(在下文称为“Greene的Protective Groups in Organic Synthesis”)。
本文使用的“保护基”在现有技术中是已知的且如在以下文献中所说明的：Greene的Protective Groups in Organic Synthesis。
本文中使用的“基本上纯的化合物或同分异构体”指的是一种同分异构体，其占所得到的同分异构混合物的90％、或者优选地所得到的同分异构混合物的95％、或者更优选地所得到的同分异构混合物的98％、或甚至更优选地所得到的同分异构混合物的99％、最优选地所得到的同分异构混合物的大于99％。
本发明的一个方面为一种用于从科立内酯(Corey Lactone)合成贝前列素(314d)或有关的类似物的合成方法，所述有关的类似物诸如贝前列素(314d)的盐、溶剂化物或前体药物，所述科立内酯诸如结构式(II)表示的化合物。
在一个实施方式中，本发明涉及一种用于制备具有下列结构式(I)的贝前列素或其有关的衍生物的基本上纯的同分异构体方法：
其中，R1表示阳离子、H或C1-12烷基；R2和R3分别表示H或羟基保护基；R4表示H或C1-3烷基；和R5表示H或C1-6烷基，该方法包括以下步骤：
(1)在下列结构式(II)的化合物与下列结构式(III)的化合物之间进行环化加成反应以形成下列结构式(IV)的化合物：
其中，R2a和R6独立地表示羟基保护基或H，
其中，R7表示C1-6烷氧基或C1-12烷基-COOR9，其中，R9表示C1-3烷基，且R8表示卤化物基团或H，
其中，R2a、R6、R7和R8分别如上限定；
(2)使结构式(IV)的环二烯化合物芳构化以形成下列结构式(V)的芳香族产物：
(3)使结构式(V)的化合物的酯还原为苯甲醇、使苯甲醇氧化为醛、然后将碳加成至所述醛以形成炔，产生下列结构式(VI)的化合物：
(4)使末端炔与N2CH2CO2R1a连接，其中，R1a表示C1-12烷基，然后使该炔氢化成其对应的烷烃，以形成下列结构式(VII)的化合物：
(5)选择性地使伯羟基保护基去保护，然后将伯羟基氧化成相对应的醛，然后与下列结构式(VIII)的侧链偶联以形成下列结构式(IX)的化合物：：
其中，R4和R5分别如上限定且结构式(VIII)为基本上单一的同分异构体，
(6)还原酮、将任何剩余的羟基保护基去保护、以及可选地将R1a转化成阳离子或H以形成下列结构式(I)的化合物：
在本发明中，贝前列素的单一的具有药用活性的同分异构体对应于贝前列素的314-d同分异构体或其对应的盐或者其他药学上有用的有关的衍生物，例如前体药物或溶剂化物。该314-d同分异构体化合物由结构式(I)的化合物表示，其中，R1为阳离子或H；R2和R3为H；R4和R5为CH3。
在一个实施方式中，R2a和R6独立地表示羟基保护基且是不同的保护基。在一个实施方式中，R2a为甲硅烷基保护基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基。在Greene的Protective Groups inOrganic Synthesis中列举了其他的甲硅烷基保护基，这些其他的甲硅烷基保护基通过引用方式并入。在一个实施方式中，R6为能够保护伯醇且不与仲醇反应的保护基，例如三苯甲基。满足该要求的其他的R6保护基可在Greene的Protective Groups in OrganicSynthesis中发现，且通过引用方式并入。
在一个实施方式中，步骤(1)的环化加成可利用反电子需求的狄尔斯-阿尔德反应以及随后的热脱羧反应实现，以形成内型同分异构体和外型同分异构体。随后的形成化合物(V)的芳构化作用消除了所述同分异构体。在一个实施方式中，芳构化作用可通过脱氢作用而实现，例如，碳载钯可用于将化合物(IV)的二烯转化成化合物(V)的芳香族部分。
步骤(6)中酮的还原可使用非选择性还原剂(例如硼氢化钠与七水合三氯化铈)来实现，随后分离非对映异构体，或者可替选地，可使用能够选择性地还原酮的手性还原剂以得到所产生的醇的基本上一种同分异构体。现有技术中已知选择性还原剂，例如，其包括(R)-(+)-2-丁基-CBS-恶唑硼烷和儿茶酚硼烷、(R)-(+)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷和儿茶酚硼烷、(+)DIP-氯化物、NaBH4和2-(3-硝基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-4S,5S-二羧酸(D-TarB-NO2)、改性的DIBAL试剂、和改性的LAH试剂。
在一个实施方式中，结构式(I)的化合物被制备为由结构式(I)表示的且在同分异构方面基本上纯的形式的单一同分异构体。在一个实施方式中，结构式(I)表示的产物包括所产生的同分异构混合物的90％、或优选地所产生的同分异构混合物的95％、或更优选地所产生的同分异构混合物的98％、或者甚至更优选地所产生的同分异构混合物的99％、最优选地所产生的同分异构混合物的大于99％。
在本发明的另一实施方式中，提供一种包括步骤(1)至步骤(4)以及紧随的任何醇保护基的去保护以产生结构式(VII)的化合物的方法，其中，R2a和R6为H，且R1a为甲氧基。该化合物作为由结构式(VII)的化合物表示的基本上一种同分异构体被分离。
本发明的另一方面提供了一种能够将α侧链连接至形成由通式(I)表示的药物化合物的单一同分异构体关键中间体的新方法。该新方法提供了从结构式(V)的化合物的核心中间体的酯制备贝前列素或其有关的衍生物的四碳α侧链，该方法包括将结构式(V)的化合物转化成结构式(X)的苯甲醇、然后将苯甲醇氧化成结构式(XII)的醛、然后将碳加成至所述醛以形成结构式(VI)的炔化合物。本领域技术人员将理解，α侧链的扩展可源自结构式(X)的苯甲醇，通过将该苯甲醇转化成离去基团(诸如结构式(XI)的R10)、然后进行亲核置换。另外，Wittig反应或类似类型的反应可用于使侧链与结构式(XII)的苯甲醛连接。
在另一实施方式中，单一同分异构体关键中间体的类似物可包括具有超过4个碳原子的α侧链。例如，方案1说明了结构式(X)的苯甲醇可被转化成结构式(XI)的化合物，然后进行亲核置换得到结构式(XIII)的化合物。在另一实施方式中，结构式(XII)的醛可进行Wittig类型反应以生成结构式(XIII)的化合物。在另一实施方式中，结构式(VI)的醛可通过现有技术中已知的方法或者与文中所公开的方法类似的方法而转化成结构式(XIII)的化合物。
方案1
其中，R2a和R6独立地表示羟基保护基，且R10至R12如上所限定且可以可选地被一个或多个官能团所取代。结构式(XIII)的化合物可进行步骤(5)和步骤(6)以生成另外的贝前列素类似物。
本发明的另一方面涉及侧链连接和所述侧链的变型。贝前列素及其衍生物的反式烯烃通过Wadworth-Emmons型反应而实现。侧链基本上作为单一同分异构体而制备。
结构式(VIII)的侧链偶联产物的合成可从下列结构式(XIV)的单一同分异构体Weinreb酰胺化合物而获得：
其中，R4和R5分别如上所限定。
另外，结构式(XIV)的化合物可根据本领域已知的试剂从结构式(XV)的化合物通过去质子化和随后的选择性加成至具有合适的离去基团的化合物(例如化合物(XVI))而合成，
生成化合物
结构式(XVII)的化合物可通过现有技术中已知的方法转化成结构式(XIV)的化合物。化合物(XIV)可随后通过与本文所公开的方法类似的方法而转化成结构式(VIII)的化合物。
另外，本发明的另一实施方式包括控制侧链偶联产物，如在方案2中所示的。侧链的变型允许探索贝前列素的另外的类似物。在一个实施方式中，结构式(XV)的化合物可与结构式(XVIII)的化合物进行反应(其中R13为C1-12烯丙基、C1-12烯烃、C1-12炔烃、C1-12环烷基、C1-12环烯烃、或者C1-12环炔烃)，且还通过与本文中所公开的方法类似的方法或者现有技术中已知的方法进行控制以形成结构式(XIX)的Weinreb酰胺。用于这些反应的方法与用于生成化合物(XIV)的方法类似或者在本领域中已知。结构式(XIX)的化合物然后可被转化成与结构式(VIII)的化合物类似的适于Wadworth-Emmons型偶联的偶联产物。所生成的偶联产物可与文中所公开的适于Wadworth-Emmons类型偶联的化合物相偶联，例如，在伯羟基保护基处被选择性去保护、然后将伯羟基氧化成相对应的醛的结构式(VII)的化合物。
方案2
其中，R4和R13如前所限定的。在一个实施方式中，X为H。在另一实施方式中，X为Ph。另外的部分，例如Ph的类似物和其他的芳基部分、杂芳基部分或烷基部分，也可作为X。在一个实施方式中，膦酸酯产物以97％以上、或99％以上的手性纯度而制成。
另外的实施方式包括由下列结构所表示的侧链化合物：
其中，R4、R5和R13如前限定、且手性纯度为97％以上或99％以上。优选的实施方式包括由下列结构表示的化合物：
其中，手性纯度为97％以上或99％以上。
侧链化合物可通过文中所描述的方法制备，包括在图1中所示出的示例性方法。
本发明还通过但不限于下面的实施例来说明。
实施例1：结构式(I)的化合物的单一同分异构体的合成路径
(2)的制备：使配备有机械搅拌器、滴液漏斗、热电偶、和与起泡器连接的氩气入口-出口转接器的1L的三颈圆底烧瓶在氩气下装有科立内酯(1)(10g)、无水二氯甲烷(100mL)和2,6-二甲基吡啶(27mL)。叔丁基二甲基三氟甲烷磺酸酯(37.4mL)在二氯甲烷(50mL)中的溶液被逐滴加入到反应混合物中，同时在20-40分钟的时间段内保持-10℃至-20℃的温度。在添加结束后，使反应混合物温热至环境温度。2-4小时后，通过薄层色谱法监控反应的进程。在反应结束后，真空浓缩反应混合物以得到粗产物。该粗产物利用甲基叔丁基醚MTBE进行分离以彻底去除二氯甲烷。粗产物溶解在MTBE(100-150mL)中且利用水(1×100mL)、饱和碳酸氢钠(1×100mL)、盐水(1×150mL)冲洗、经无水硫酸钠(10g)干燥、然后过滤。真空蒸发滤液以得到粗制的、粘性液体(30.4g)。粗产物通过使用230-400目硅胶的柱色谱法进行纯化。使用在己烷中的乙酸乙酯的溶剂梯度(2％-12％)以从柱中洗脱产物。包含所需产物的全部级分被混合且真空浓缩以得到白色固体形式的纯产物(2)(20.8g，89.4％)。
(3)的制备：使配备有机械搅拌器、滴液漏斗、热电偶、和与起泡器连接的氩气入口-出口转接器的1L的双颈圆底烧瓶装有中间体2(20.0g)和甲苯(200mL)。使用干冰-丙酮浴，在氮气下使反应混合物的温度维持在-50℃至-70℃。在使反应混合物的温度维持在-50℃至-70℃的同时，在20-30分钟内逐滴添加二异丁基氢化铝(DIBAL，60mL，1.0M，在甲苯中)。通过薄层色谱法(TLC)监控反应的进程。反应混合物利用-20℃的甲醇(10mL)、水(300mL)进行骤冷，然后添加稀盐酸(～20％)。分离有机层，利用MTBE(2×100mL)来提取水层。混合的有机层利用饱和碳酸氢钠(1×150mL)、盐水(1×150mL)进行冲洗，然后在硫酸钠(10g)上进行干燥。过滤有机层。真空浓缩滤液以得到黄色的粘性油(20.4g)。同样，该粗产物被用在下一步骤中。
(4)的制备：使配备机械搅拌器、热电偶、和氩气入口-出口捕集器的1L的三颈圆底烧瓶装有内半缩醛中间体3(20g)、无水二氯甲烷(200-250mL)、三乙胺(69.2mL)和二甲氨基吡啶(DMAP，0.6g)。反应混合物的温度被降低至-20℃。在氩气下逐滴加入甲磺酰氯溶液(7.7mL)，同时维持大约-20℃的温度。在添加结束后，通过TLC监控反应的进程。使反应混合物的温度温热至环境温度。加热反应混合物以回流2-4小时。真空浓缩反应混合物以得到粗产物。粗产物通过使用230-400目硅胶的柱色谱法进行纯化，然后利用己烷中的乙酸乙酯的梯度溶剂(0-10％)进行洗脱。包含所需产物的级分被混合且真空蒸发以得到中间体4(如粘性液体一样，11g)。
(6)的制备：在室温下，在氩气下使配备机械搅拌器、和氩气入口-出口捕集器的1L的双颈圆底烧瓶装有中间体(4，10.0g)的溶液、二氯乙烷(DCE，100-150mL)、化合物5(2.6g)和Eu(hfc)3(1.4g)。反应混合物被搅拌且加热以回流1.0小时，通过TLC监控反应的进程以确保起始物料5被完全消耗。1.0小时后，反应的温度被降低至低于回流温度，将化合物5(1.0g)加入到反应混合物中。将反应温度升高以进行回流。以相似的方式，在半小时后，添加化合物5(0.9g)，且反应再次持续进行回流。当反应混合物的TLC指示中间体4几乎全部消耗时，在真空下蒸发溶剂以得到剩余粘性液体。采用甲苯分离褐色的粘性液体，且将其溶解在甲苯(100-150mL)中。加热反应混合物以再次回流6-8小时。通过TLC监控反应的进程。在反应完成后，真空浓缩以得到作为粘性油的粗产物6。粗产物通过使用230-400目硅胶的柱色谱法进行纯化，然后利用在己烷中的乙酸乙酯的梯度溶剂(4％-40％)进行洗脱。包含所期望的产物的级分被混合且真空浓缩以得到作为无色粘性油的中间体6(9.87g，77％)。
(7)的制备：在氩气下使配备磁力搅拌器、氩气入口-出口捕集器和冷凝器的500mL的单颈圆底烧瓶装有中间体6(7.6g)在甲苯(70-100mL)中的溶液。在室温下，装入碳载钯(1.52g，5％，50％湿度)，反应混合物被加热回流8-12小时。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤反应混合物。真空浓缩滤液以得到作为粘性液体的粗产物7。粗产物7通过使用230-400目硅胶的柱色谱法进行纯化。使用在己烷中的乙酸乙酯的溶剂梯度(0-15％)从柱中洗脱产物。包含所期望的产物的级分被真空蒸发以得到作为粘性液体的纯的关键中间体(7)(4.0g，43％)。
(8)的制备：使配备有磁力搅拌器、氩气入口-出口捕集器、和热电偶的500mL的三颈圆底烧瓶装有中间体7(3.90g)在甲苯(40mL-60mL，无水的)中的溶液。使反应混合物冷却至-25℃至-50℃，然后逐滴加入二异丁基氢化铝溶液(DIBAL，16.60mL，1.0M，在甲苯中)，同时保持反应混合物的温度在-25℃至-50℃之间。搅拌反应混合物1-2小时。通过TLC监控反应的进程。采用甲醇(2mL-4mL)对反应混合物进行骤冷，然后采用稀盐酸(20％，50mL)进行酸化。有机层被分离，利用MTBE(2×50mL)来提取水层。利用饱和的碳酸氢钠(1×50mL)、盐水(1×50mL)冲洗混合的有机层，然后在硫酸钠(10g)上干燥。过滤有机层。真空浓缩滤液以得到粘性油(8，3.73g)。
同样，粗产物8被用在下一步骤中。
(9)的制备：在氮气下，使配备磁力搅拌器的500mL的单颈圆底烧瓶装有中间体8在二氯甲烷(40-70mL)中的溶液和二氧化锰(8.30g)。反应混合物在环境温度下被剧烈搅拌整夜。通过TLC监控反应的进程。通过硅藻土垫过滤反应混合物，真空浓缩滤液以得到作为无色的粘性液体油的粗产物9(3.4g，92％)。在该情况下，同样，粗产物被用在下一步骤中(TLC指示纯物质)。粗产物9可以可选地通过柱色谱法进行纯化。
(10)的制备：在室温下，在氩气下使配备磁力搅拌器和氩气入口-出口捕集器的50mL的单颈圆底烧瓶装有中间体9(260mg)在甲醇(5-10mL)中的的溶液、碳酸钾(232mg)、和(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(215mg)。在环境温度下搅拌混合物一整夜。大约16小时后，通过TLC监控反应的进程。溶剂被真空蒸发且溶解在MTBE(10-15mL)中。有机层用盐水(1×10mL)进行冲洗，在无水硫酸钠上干燥、过滤，真空浓缩滤液以得到作为粘性油的粗产物10。
(11)的制备：在室温下，在氮气下使配备磁力搅拌器和氩气入口-出口捕集器的50mL的单颈圆底烧瓶装有中间体10(55mg)在乙腈(5-10mL)中的溶液和碘化亚铜(3mg)。将重氮乙酸乙酯(14mg，溶解在1.0mL的乙腈中)添加到搅拌后的溶液中。将反应混合物搅拌过夜。通过TLC监控反应的进程。真空浓缩反应混合物以得到粗产物11。粗产物通过使用230-400目硅胶的柱色谱法进行纯化，然后利用在己烷中的乙酸乙酯的梯度溶剂(0-10％)进行洗脱。包含所期望的化合物的级分被真空蒸发以得到作为无色的粘性油的中间体11(38mg，60％)。
(12)的制备：使配备磁力搅拌器的50mL的三颈圆底烧瓶装有中间体11(50mg)在无水乙腈(5-10mL)中的溶液和碳载钯(10mg，5％，50％湿度)。搅拌反应混合物，真空排气。烧瓶中的真空被来自附接的气球的氢气所替代。重复该过程5-10次。最后，在氢气下，在室温下搅拌反应混合物过夜。通过TLC监控反应的进程。在完成反应后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，真空浓缩滤液以得到粗产物12。粗产物12通过使用230-400目硅胶的快速柱色谱进行纯化。使用在己烷中的乙酸乙酯的溶剂梯度(2％-8％)从柱中洗脱产物。包含所期望的产物12的级分被混合、真空蒸发以得到产物12(41mg，～80％)。
(13)的制备：使配备磁力搅拌器的25mL的单颈圆底烧瓶装有在乙酸：THF：水(1.0:3.0:0.5)的溶液中的中间体12。在环境温度下搅拌该反应混合物整夜。通过TLC监控反应的进程。在反应完成大约90％后(通过TLC)，真空浓缩反应混合物以得到残留的粘性液体。使粗产物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，有机层利用饱和碳酸氢钠溶液(1×10mL)、盐水(1×10mL)进行冲洗、在无水硫酸钠(1.0g)上干燥、过滤、以及真空蒸发滤液。粗产物13通过使用230-400目硅胶的柱色谱法进行纯化。使用在己烷中的乙酸乙酯的溶剂梯度(4％-100％)从柱中洗脱产物。包含所期望的产物13的级分被混合、真空蒸发以得到纯的产物13的粘性液体(120mg)。通过柱色谱纯化粗产物也得到起始物料12(36mg)、二醇产物(52mg)。
(14)的制备：使配备磁力搅拌器和氩气入口-出口捕集器的100mL的单颈圆底烧瓶装有中间体13(160mg)在二氯甲烷(5-10mL)中的溶液。在环境温度下，在氮气下将戴斯－马丁(Dess-Martin)试剂(233mg)加入到搅拌的溶液中。搅拌反应混合物0.5-1.0小时。通过TLC监控反应的进程。反应混合物采用NaHCO3(固体粉末，500mg)进行骤冷。通过使用230-400目硅胶的柱色谱法，将反应混合物直接装在该柱上来纯化产物14，然后利用二氯甲烷(100％)洗脱该柱。包含所期望的产物14的级分被真空蒸发以得到纯的产物14(125mg，73％)。
(15)的制备：使配备磁力搅拌器和氩气入口-出口捕集器的50mL的三颈圆底烧瓶装有膦酸酯侧链(57mg)、THF(5mL)和氢化钠(9.0mg)。在氮气下，在0-10℃下搅拌该混合物15-20分钟。在5-10分钟的时间段期间，逐滴加入中间体14(85mg，溶解在5mL的THF中)。搅拌反应混合物2-3小时。使反应混合物的温度升高至环境温度。在2-3小时后，通过TLC监控反应的进程。反应混合物采用乙酸(几滴)进行骤冷，利用MTBE(3×10mL)提取反应混合物。混合的有机层利用饱和碳酸氢钠(1×10mL)、盐水(1×10mL)进行冲洗、在无水硫酸钠上干燥、过滤、以及真空蒸发以得到粗产物。粗产物15通过使用230-400目硅胶的柱色谱法进行纯化，且利用乙酸乙酯和己烷的梯度(5％-12％)进行洗脱该柱。包含所期望的化合物15的纯级分被混合物且真空蒸发以得到作为粘性液体的纯产物15(72mg，70％)。
(16)的制备：使配备磁力搅拌器的50mL的单颈圆底烧瓶装有中间体15在甲醇中的溶液以及七水氯化铈(CeCl3·7H2O，28mg)。将硼氢化钠(1.74mg)加入到反应混合物中，并且在0-10℃温度下搅拌该反应混合物1-2小时。通过TLC监控反应的进程。反应混合物采用乙酸(0.2mL)、氯化铵饱和溶液(2mL)和盐水(10mL)进行骤冷。反应混合物利用乙酸乙酯(3×15mL)进行提取。混合的有机层利用盐水进行冲洗、在无水硫酸钠上进行干燥、过滤、且真空蒸发以得到粗产物16(46mg)。同样，该粗产物被用在下一步骤中。
(17)的制备：使配备磁力搅拌器的50mL的单颈圆底烧瓶装有中间体16在甲醇中的溶液以及盐酸(数滴)。在环境温度下搅拌该反应混合物1-2小时。通过TLC监控反应的进程。反应混合物采用饱和的碳酸氢钠溶液进行骤冷、然后采用盐水(10mL)进行骤冷、然后利用乙酸乙酯(3×10mL)进行提取。混合的有机层采用盐水(1×10mL)进行冲洗、在无水硫酸钠(1g)上进行干燥、过滤、且真空蒸发滤液以得到粗产物。该粗产物通过使用230-400目硅胶的柱色谱法进行纯化，然后利用在己烷中的乙酸乙酯(10％-70％)进行洗脱。包含所期望的产物的级分(在TLC上的较低的斑点)被真空蒸发以得到纯的产物17(22mg，在两个步骤中～50％，仅一种同分异构体)。
(18)的制备：使配备磁力搅拌器的50mL的单颈圆底烧瓶装有中间体17在甲醇中的溶液以及氢氧化钠溶液(15mg，在1.0mL的水中)。在环境温度下搅拌反应混合物整夜。通过TLC监控反应的进程。加入另外的量的氢氧化钠(25mg，溶于1.0mL的水中)，将反应混合物的温度升至45℃-55℃，保持6-8小时。通过TLC监控反应的进程。真空蒸发溶剂以除去甲醇，将水加入到反应混合物中。利用二氯甲烷(3×10mL)提取水层以除去杂质。通过添加稀盐酸，使水层的pH调节至2-3，然后利用乙酸乙酯(3×10mL)提取水层。混合的有机层利用水(1×10mL)、盐水(1×10mL)进行冲洗，在无水硫酸钠(1g)上进行干燥，过滤，以及真空蒸发滤液以得到粗产物(贝前列素的314-d同分异构体，18mg)。
(19)的制备：使配备磁力搅拌器的50mL的单颈圆底烧瓶装有贝前列素(18)的游离的314-d同分异构体在甲醇中的溶液、以及氢氧化钠(2mg，溶于1.0mL的水中)溶液。在环境温度下搅拌反应混合物1-2小时。真空蒸发溶剂以除去甲醇和水。将甲苯(5mL)添加到残留的、黄色的粘性物质中，真空除去甲苯以得到贝前列素的固体钠盐314-d同分异构体(21mg)。手性HPLC分析表明贝前列素的314-d同分异构体(84％)，且其通过与贝前列素的314-d同分异构体的参照(一个参照由贝前列素的314-d同分异构体构成，另一参照由包括贝前列素的314-d同分异构体的四种同分异构体的混合物构成)相比较被证实。
实施例2：侧链形成
(21)的制备：苯甲基取代的恶唑烷酮20被选择作为起始材料。在合成中苯甲基取代的恶唑烷酮20具有给定的高选择性。利用NaN(SiMe3)2使恶唑烷酮20去质子化以及利用新鲜制备的1-碘-2-丁炔(其由商业上可得的1-溴-2-丁炔制得)处理相应的烯醇钠，得到70％-90％产率的被取代的恶唑烷酮21。恶唑烷酮21与1-溴-2-丁炔的反应不会完成，即使存在过量的反应物。1-碘-2-丁炔可由2-丁炔-1-醇或者1-溴-2-丁炔制备，然而，从1-溴-2-丁炔原位制备1-碘-2-丁炔是更为方便且优选的。
(22)的制备：使配备机械搅拌器和与起泡器连接的氩气入口-出口转接器的250mL的三颈圆底烧瓶装有恶唑烷酮21(8.095g)在EtOH(100mL)中的溶液，然后将Ti(OEt)4(6.473)加入到该烧瓶内。加热混合物以回流7-10小时。以20℃/50毫巴，在旋转蒸发器中浓缩反应混合物。残留物溶解在EtOAc(100mL)中，且通过旋转蒸发器浓缩，以硅胶吸附粗材料，然后通过柱色谱法进行纯化(梯度：乙酸乙酯/己烷，2％-6％)以得到酯22(6.27g)。
(23)的制备：使配备机械搅拌器和与起泡器连接的氩气入口-出口转接器的250mL的三颈圆底烧瓶装有酯22(6.0g)和[MeO(Me)NH2]Cl(9.5g)在THF(75mL)中的溶液。通过滴液漏斗，在20℃下，在45分钟期间将i-PrMgCl(48.6mL，在THF中，2.0M)逐滴加入到溶液中。在20℃下搅拌该混合物30分钟后，添加NH4Cl水溶液(4mL)。将混合物温热至环境温度，利用MTBE(25mL)进行稀释。通过硅藻土垫过滤悬浮液，然后真空浓缩。通过柱色谱法(梯度：EtOAc/己烷，5％-25％)对粗产物进行纯化以得到作为无色油的Weinreb酰胺23(3.45g，经过两个步骤，73％)。
(24)的制备：使配备机械搅拌器和与起泡器连接的氩气入口-出口转接器的250mL的三颈圆底烧瓶装有甲基膦酸二甲酯(5.279g)在THF(30mL)中的溶液，然后通过滴液漏斗在大约78℃下逐滴加入正丁基锂(22.16mL，在己烷中，1.6M)。在大约78℃下搅拌混合物1小时，然后通过滴液漏斗在30-45分钟内加入酰胺23(3.00g)在THF(20mL)中的溶液。在大约78℃下搅拌混合物2小时后，加入NH4Cl水溶液(4mL)。将反应混合物温热至环境温度、利用MTBE(50mL)进行稀释、过滤和真空浓缩。粗产物通过柱色谱法进行纯化(梯度：EtOAc/己烷，0-8％)以得到膦酸酯24(3.799g，92％)。
实施例3.从酯二醇制备烯酮中间体
步骤1:伯醇的保护
使配备磁力搅拌棒和氩气入口-出口转接器的500mL的双颈圆底烧瓶装有酯二醇(1)(10.00g)在二氯甲烷(200mL)中的溶液。在氩气下，在环境温度下，将三乙胺(13.21g)、4-(二甲基氨基)吡啶(4.0g)和DMF(20mL)加入到该溶液中。搅拌混合物，直到得到澄清的溶液。在环境温度下搅拌该反应混合物大约31小时。在大约31小时后，通过TLC监控反应的进程。利用饱和氯化铵(200mL)冲洗混合物。分离有机层、在无水硫酸钠上干燥、过滤和真空浓缩以得到作为粘性油的粗产物(2)。来自另一10g批量的粗产物被混合、通过使用230-400目硅胶的柱色谱法进行纯化、然后利用在己烷中的乙酸乙酯的梯度溶剂(5％-50％)进行洗脱。包括所期望的化合物的级分(通过TLC)被真空蒸发以得到三苯甲基醚(2)(33.82g，94.6％，来自两个10g批量)。通过光谱数据来表征该化合物。
步骤2:仲醇的保护
使配备磁力搅拌棒和氩气入口-出口转接器的1000mL的双颈圆底烧瓶装有三苯甲基醚(2)(39.50g)在无水二氯甲烷(600mL)中的溶液。在氩气下在环境温度下将2,6-二甲基吡啶(18.51g)加入到该溶液中。搅拌该混合物直到得到澄清的溶液。将该混合物冷却至-15℃，在保持温度低于-10℃的同时，分批加入叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯(22.84g)。该反应持续搅拌大约1小时，通过TLC监控反应的进程。在该阶段，反应完成。将己烷(600mL)加入到反应混合物中，且使温度升至环境温度。该混合物经过230-400目硅胶(384g)垫，然后利用在己烷中的乙酸乙酯的梯度溶剂(5％-15％)进行洗脱。包括所期望的化合物的级分被真空蒸发以得到甲硅烷基醚(3)(47.70g，99.6％)。以光谱数据表征该化合物。
步骤3:伯醇的去保护
使配备磁力搅拌棒和氩气入口-出口转接器的500mL的双颈圆底烧瓶装有三苯甲氧基-TBDMS醚(3)(14.58g)在无水二氯甲烷(175mL)中的溶液。在氩气下，在环境温度下将二乙基氯化铝(22.00mL，在二氯甲烷中，1M，1.0当量)加入到该溶液中。搅拌反应混合物3小时，通过TLC监控反应的进度。在该阶段，反应未完成，在环境温度下加入额外的一个当量的二乙基氯化铝(22.00L，在二氯甲烷中，1M，1.0当量)，再次搅拌反应混合物3小时，同时通过TLC监控进度。在总共6小时后，反应混合物示出存在一些起始材料，在环境温度下加入另外的0.5当量的二乙基氯化铝(11.00mL，在庚烷中，1M，0.5当量)，再搅拌反应混合物1小时，通过TLC监控反应的进度。在该阶段，反应完成，使反应混合物冷却至0℃。将饱和的碳酸氢钠溶液(240mL)加入到反应混合物中(注释2)。一旦温度升至环境温度时，利用二氯甲烷提取化合物。二氯甲烷的混合提取物利用盐水冲洗、在硫酸钠上干燥、真空蒸发以得到粗的粘性油(14.01g)。该粗制的化合物通过230-400目硅胶(197g)的垫，然后利用在己烷中的乙酸乙酯的梯度溶剂混合物(10％-50％)进行洗脱。包含所期望的化合物的级分被真空蒸发以得到羟基甲硅烷基醚(4)(8.54g，92.3％)。利用光谱数据来表征该化合物。
步骤4:伯醇的氧化和产生烯酮中间体的偶联
在氩气下，缓慢地将二甲基亚砜(4.33mL)在二氯甲烷(35mL)中的溶液添加到草酰氯(23.00mL)在二氯甲烷(60mL)中的冷却的(-78℃)的搅拌后的溶液中。在-78℃至-70℃下搅拌45分钟后，在维持温度低于-65℃的同时，将醇(4)(8.54g)在二氯甲烷(60mL)中的溶液添加到该反应混合物中。在-65℃下搅拌60分钟后，反应混合物的温度升至-45℃至-40℃，在该温度下搅拌60分钟。使该反应混合物冷却至-65℃，缓慢加入三乙胺(14.15mL)进行骤冷(注释1)。在-65℃下再次搅拌反应混合物30分钟，通过TLC检查反应的完成。使反应混合物的温度升至环境温度，然后加入水(60mL)。在室温下，搅拌该两相混合物5分钟，之后分离有机相，利用二氯甲烷(2×75mL)提取水相以确保产物完全提取到有机层中。混合的有机提取物利用盐水(100mL)进行冲洗、在硫酸钠上干燥、真空蒸发以得到粗制的醛(9.77g)。在配备有磁力搅拌棒和氩气入口-出口转接器的单独的500mL的双颈圆底烧瓶中，装入膦酸酯侧链(8.50g)在MTBE(175mL)中的溶液。将LiOH·H2O(1.86g)加入到该溶液中，搅拌混合物约1小时。在约1h后，在10分钟的时间段内缓慢加入粗制的醛(5)在MTBE(175mL)中的溶液，并且搅拌直到反应完成(注释3)。通过TLC监控反应的进程(注释3)。在反应完成后，通过加入水(175mL)使反应混合物骤冷，搅拌该混合物15分钟。分离有机层，且利用乙酸乙酯(3×70mL)提取水层。混合的有机提取物利用水(70mL)、盐水(30mL)进行冲洗、在硫酸钠上干燥、真空蒸发以得到粗制的烯酮中间体(6)的粘性液体(11.22g)。该粗制的烯酮中间体(6)通过230-400目硅胶(328g)的垫，然后利用在己烷中的乙酸乙酯的梯度溶剂(2％-20％)进行洗脱。包含所期望的化合物的级分被真空蒸发以得到烯酮(6)(19.42g，80％；该粗制的化合物与14.99g的来自另一批的粗制的化合物相混合，然后对该两批进行组合的柱色谱法)。通过光谱数据表征该纯的化合物。
实施例4：化合物(A)的制备
选项1：还原/去保护
步骤1：选择性还原
使配备有磁力搅拌棒、热电偶和氩气入口-出口转接器的100mL的三颈圆底烧瓶装有烯酮化合物(0.11g)和无水甲苯(5.0mL)。在环境温度下，在氩气下加入(R)-(+)-2-甲基CBS恶唑硼烷(1.0M，在甲苯中)的溶液(0.43mL)。使混合物冷却至～0℃(干冰/丙酮-浴)，缓慢加入硼烷二甲硫醚络合物(0.32mL)，同时维持温度在-40℃和-30℃之间。在完成添加后，在-30℃至-25℃下搅拌反应混合物1-2小时。通过TLC监控反应的进程。在2-3分钟的时间段内，通过缓慢加入甲醇(2.0mL)对反应混合物小心骤冷，同时维持温度在-15℃和-10℃之间。使反应混合物温热至室温，再持续搅拌20-30分钟。在该阶段，边搅拌边加入饱和的氯化铵水溶液(5.0mL)。分离有机层，利用乙酸乙酯(2×15mL)提取水层。利用盐水(10mL)冲洗混合的有机层、在无水硫酸钠上干燥、过滤、以及真空浓缩以得到粗制的醇(A)(0.27g)。该粗制的醇(A)通过230-400目硅胶(22.5g)垫，然后利用在己烷中的乙酸乙酯的梯度溶剂(0-12％)进行洗脱。包含所期望的化合物的级分被真空蒸发以得到纯的醇(7)(0.096g，87.2％)。通过光谱数据表征化合物。
步骤2：被保护的醇的去保护
在室温下，将10％的盐酸水溶液(10.00mL)加入到TBDMS保护的醚(2.67g)在甲醇(50mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物直到反应完成。在约1小时后，通过TLC检查反应混合物是否完成反应。在该阶段，利用饱和的碳酸氢钠(10mL)使反应混合物中和至pH 7-8，然后真空浓缩以除去甲醇。反应混合物利用水(10mL)进行稀释，然后利用乙酸乙酯(3×30mL)进行提取该混合物。混合的乙酸乙酯提取物利用盐水(15mL)进行冲洗、干燥(Na2SO4)、过滤且真空浓缩以得到粗制的、浅黄色的、粘性液体的贝前列素酯(A)(2.31g)。粗产物通过柱色谱法使用在己烷中的乙酸乙酯的梯度溶剂(0-90％)进行纯化。包含所期望的化合物的级分被真空蒸发以得到贝前列素酯(A)(1.26g)，其可使用乙酸乙酯和环戊烷的混合物进行结晶以得到酯，其中该酯的手性纯度为96.24％(通过HPLC)；mp 82℃-83℃(dec.)；所需的：C＝72.79；H＝7.82；得到C＝72.86；H＝7.41。通过光谱数据表征该化合物。
选项2：去保护/还原
步骤1：被保护的醇的去保护
在环境温度下，将10％的盐酸水溶液(0.90mL)加入到烯酮(0.450g)在甲醇(10mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物，直到反应完成。在约3小时后，通过TLC检查反应混合物是否完成反应。在该阶段，利用饱和的碳酸氢钠使反应混合物中和至pH 7-8，然后真空浓缩以除去甲醇。反应物料利用水(10mL)进行稀释，然后利用乙酸乙酯(2×15mL)进行提取该混合物。混合的乙酸乙酯提取物利用盐水(10mL)进行冲洗、干燥(Na2SO4)、过滤且真空浓缩以得到粗制的、浅黄色的、粘性液体的酮醇(0.400g)。粗产物使用乙酸乙酯和己烷的混合物进行结晶，以得到纯的、结晶的酮醇(0.210g,60％)；mp 75-76℃。通过光谱数据来表征该化合物。
步骤2：选择性还原
使配备有磁力搅拌棒、热电偶和氩气入口-出口转接器的100mL的三颈圆底烧瓶装有酮醇(8)(3.25g)和无水甲苯(100mL)。在室温下，在氩气下加入(R)-(+)-2-丁基CBS恶唑硼烷(1.0M，在甲苯中)的溶液(23.8mL)。使混合物冷却至-15℃(干冰/丙酮-浴)，缓慢加入儿茶酚硼烷(23.8mL)，同时维持温度在-15℃和-10℃之间。在完成添加后，搅拌反应混合物1-2小时，同时缓慢地使温度升至环境温度。通过TLC监控反应的进程。在10分钟的时间段内，通过缓慢加入甲醇(50mL)对反应混合物小心骤冷，同时维持温度在-15℃和-10℃之间。使反应混合物温热至室温，再持续搅拌20-30分钟。在该阶段，边搅拌边加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)。分离有机层，利用乙酸乙酯(3×50mL)提取水层。利用盐水(15mL)冲洗混合的有机层、在无水硫酸钠上干燥、过滤、以及真空浓缩以得到粗制的贝前列素酯(A)。该粗产物通过柱色谱法利用在己烷中的乙酸乙酯的梯度溶剂(0-90％)进行纯化。包含所期望的化合物的级分被真空蒸发以得到贝前列素酯(A)(2.53g，77％)。少量样品使用乙酸乙酯和己烷的混合物进行结晶，以得到在分析上纯的贝前列素酯二醇(mp75℃-76℃)。通过光谱数据表征该化合物。
实施例5：化合物A到贝前列素314d到盐
贝前列素314d的合成
在室温下，将氢氧化钠溶液(0.815g氢氧化钠在2.0mL水中)加入到贝前列素酯(A)(0.700g)在甲醇(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物约16小时，通过TLC监控反应的进程。真空浓缩反应混合物以除去甲醇，然后用水(10mL)进行稀释。利用10％的盐酸溶液酸化该混合物至pH 2-3。利用乙酸乙酯(2×10mL)提取混合物。混合的乙酸乙酯提取物利用盐水(1×10mL)进行冲洗、干燥(Na2SO4)、过滤、以及真空浓缩以得到作为泡沫固体的所期望的贝前列素(314d)的立体异构体(0.700g)。同样，该酸被耗尽以用于钾盐合成。
贝前列素(314d)的钾盐的合成
使配备有磁力搅拌器和温度计的100mL的双颈圆底烧瓶装有贝前列素(314d)(0.500g)和乙酸乙酯(15mL)。该混合物被加热至75-80℃以得到澄清的溶液。将在乙醇(3.0mL)中的氢氧化钾(0.066g)加入到该澄清的溶液中且在75-80℃下搅拌几分钟，然后在大约2小时的时期内使该混合物冷却至环境温度。在环境温度下，沉淀的产物通过过滤分离且用乙醇冲洗。将产物从布氏漏斗转移到玻璃皿中，在通风橱内风干一整夜以得到贝前列素的松散的白色固体盐(0.420g)；利用乙醇和水使该固体结晶以得到贝前列素钾盐的纯的立体异构体，手性纯度99.6％(通过手性HPLC)；mp 270-272℃(dec.)；所需的：C＝66.03；H＝6.70；得到的C＝65.82；H＝6.67。通过光谱数据表征该化合物。
实施例6：具有手性甲基的侧链的合成
步骤1：使配备机械搅拌器和与起泡器连接的氩气入口-出口转接器的2L的三颈圆底烧瓶装有(R)-(+)-4-(联苯基甲基)2-恶唑烷酮的溶液(2.25g溶于200mL的THF中)。在氩气下使该溶液冷却至-78℃。在45-60分钟的时期内，在-78℃下将在己烷中的正丁基锂(1.6M，64.80mL)逐滴加入该溶液中。在-78℃下，搅拌反应混合物30-45分钟。然后，在-78℃下，在15-30分钟内逐滴加入丙酰氯(20.10g丙酰氯溶解于30-50mL的干THF中)。在-78℃下，搅拌混合物1-2小时(注释1)。使用在-78℃至-60℃下的饱和的氯化铵溶液(15mL)使反应混合物骤冷，然后温热反应混合物至环境温度。在环境温度下将额外量的氯化铵(100mL)加入到反应混合物中，在分液漏斗中使混合物涡动。将水层与有机相分离。利用MTBE(2×100mL)提取水层。混合的有机相利用NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(100mL)进行冲洗、在无水硫酸钠上干燥、然后过滤。滤液被真空浓缩以得到粗制的固体产物(30.38g，定量的)。
步骤2：在室温下，在氩气下使配备磁力搅拌器和与起泡器连接的氩气入口-出口转接器的500mL的圆底烧瓶装有1-溴-2-丁炔(23.21g)和THF(100-120mL)。将碘化钠(27.90g)加入到1-溴-2-丁炔的溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物2-3小时。使用第50号Whatmann滤纸过滤悬浮液，且利用干燥THF(15-30mL)冲洗。包含THF中的l-碘-2-丁炔的滤液被用在下一步骤中。
步骤3：使配备机械搅拌器和与起泡器连接的氩气入口-出口转接器的2L的三颈圆底烧瓶装有NaN(SiMe3)2的溶液(1.0M，174mL)。在-78℃下，将恶唑烷酮的溶液(36g，在50-80mL的THF中)逐滴加入该溶液中。在-78℃下搅拌该混合物60-120分钟后，在-78℃下，使用滴液漏斗在45-60分钟内逐滴加入l-碘-2-丁炔(在步骤1中在THF中新鲜制备的)。搅拌混合物2小时，然后在-78℃下，利用乙酸(11mL)使反应混合物骤冷。使混合物加热至环境温度，然后加入氯化钠水溶液(500-750mL)。将水层与有机层分离。使用MTBE(3×400mL)提取水相。混合的有机相利用NaHCO3水溶液(100mL)进行冲洗、在无水硫酸钠上干燥、然后过滤。将滤液真空浓缩至总体积的五分之一。加入乙醇(150mL)且真空浓缩混合物以得到浆体。加入额外量的乙醇(200mL)，然后再次真空浓缩至浆体以除去在反应和分离净化中所携带的其他溶剂。
结晶：将300-350mL的乙醇加入到所得到的浆体中，将混合物加热以得到澄清的溶液。使该澄清的溶液缓慢冷却至环境温度。所得到的固体通过过滤进行收集、且利用乙醇在己烷中的溶液(50％，50-150mL)进行冲洗。将固体产物转移到玻璃盘、风干以得到白色的、结晶的恶唑烷酮(24.74g，59％)，mp128-130℃。
实施例7：膦酸酯侧链的合成
步骤1：使配备机械搅拌器的500mL的圆底烧瓶装有恶唑烷酮8(24.50g)在THF(295mL)中的溶液、水(114mL)和LiOH(2.273g)。在环境温度下搅拌该混合物16-24小时。在搅拌的同时，将饱和的碳酸氢钠溶液(50-75mL)缓慢加入到反应混合物中。利用MTBE(5×100mL)提取反应混合物以除去手性助剂和杂质。通过加入稀盐酸将水层调节至pH 3-4，然后利用MTBE(3×150mL)提取水层。混合的有机层利用盐水(1×150mL)进行冲洗、然后在无水硫酸钠上干燥、然后过滤。真空浓缩滤液以得到粗制的羧酸(6.4g，74.5％)。
步骤2：使配备磁力搅拌器的500mL的圆底烧瓶装有羧酸(10)(6.35g)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(11.93g)和在THF(70-100mL)中的N-甲基吗啉(14.6mL)。在环境温度下搅拌悬浮液1-2小时。在搅拌1-2小时后，加入MeO(Me)NH·HCl(5.89g)，在室温RT下搅拌混合物整夜(16-18小时)。将己烷(50-100mL)加入到反应混合物中。通过硅藻土垫过滤浆体。利用己烷(50-100mL)冲洗硅藻土层。真空浓缩滤液以得到粗的酰胺(11)。将粗产物溶解在己烷(50-100mL)中，再次通过硅藻土垫进行过滤以除去悬浮的固体杂质。硅藻土层利用己烷(50-100mL)进行冲洗。真空浓缩滤液以得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱(梯度：EtOAc/己烷，5％-25％)进行纯化以得到作为无色油的Weinreb酰胺(7.2g，85％)，其具有98.42％的纯度(通过手性HPLC)。
步骤3：使配备磁力搅拌器和与起泡器连接的氩气入口-出口转接器的500mL的三颈圆底烧瓶装有甲基膦酸二甲酯(A)(13.00g)在THF(50mL)中的溶液，然后使用滴液漏斗在-78℃下逐滴加入正丁基锂(1.6M，在己烷中，52.50mL)。在-78℃下搅拌混合物1小时，然后使用滴液漏斗在30-45分钟的时间段中加入酰胺11(7.10g)在THF(20-30mL)中的溶液。在添加完成后，在-78℃下搅拌混合物2小时，然后利用NH4Cl水溶液(100mL)使该反应骤冷。使混合物温热至环境温度。利用乙酸乙酯(3×75mL)提取混合物。混合的有机层使用盐水(l×50mL)进行冲洗、然后在无水Na2SO4上干燥、然后过滤。真空浓缩滤液以得到粗产物。通过柱色谱(梯度：EtOAc/己烷，10％-100％)对粗产物进行纯化，以得到(S)-3-甲基-2-氧代庚-5-炔基磷酸二甲酯(9.218g,95％)。
***
在本说明书中所引用的全部的出版物、专利申请以及专利通过引用方式全部并入文中。
尽管上文给出了具体的优选实施方式，但应理解本发明不受限制。本领域技术人员可对所公开的实施方式进行各种变型，且这类变型在本发明的范围内。

Claims (9)

1.一种用于制备下列结构式(V)的立体选择性生产的异构化合物的方法：
其中，R2a和R6独立表示羟基保护基，且R7表示C1-6烷氧基或C1-12烷基-COOR9，其中，R9表示C1-3烷基，所述方法包括以下步骤：
1)对下列结构式(II)的化合物与下列结构式(III)的化合物进行环化加成反应以形成下列结构式(IV)的化合物：
其中，R2a和R6独立地表示羟基保护基，
其中，R7表示C1-6烷氧基或C1-12烷基-COOR9，其中R9表示C1-3烷基，且R8表示卤化物基团或H，
其中，R2a、R6、R7和R8分别如上限定；
2)使结构式(IV)的环二烯进行芳构化作用以形成下列结构式(V)的芳香族产物：
其中，R2a、R6或R7分别如上所限定。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R2a和R6分别独立地表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基或四氢吡喃基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤1)的环化加成是：反电子需求的狄尔斯-阿尔德反应以及随后的热脱羧反应。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，芳构化步骤2)为利用碳载钯来处理结构式(IV)的化合物。
5.一种用于制备下列结构式(VII)的化合物的方法：
其中，R1a表示C1-12烷基，所述方法包括以下步骤：
1)对下列结构式(II)的化合物与下列结构式(III)的化合物进行环化加成反应，以形成下列结构式(IV)的化合物：
其中，R2a和R6独立地表示羟基保护基，
其中，R7表示C1-6烷氧基或C1-12烷基-COOR9，其中，R9表示C1-3烷基且R8表示卤化物基团或H，
其中，R2a、R6、R7和R8分别如上限定；
2)使结构式(IV)的环二烯芳构化以形成下列结构式(V)的芳香族产物：
3)使结构式(V)的化合物的酯还原为苯甲醇，使苯甲醇氧化为醛，然后将碳加成至所述醛以形成炔，产生下列结构式(VI)的化合物：
4)使末端炔与N2CH2CO2R1a连接，其中，R1a表示C1-12烷基，然后该炔氢化成其对应的烷烃，然后使羟基保护基去保护以形成下列结构式(VII)的化合物：
其中，R1a表示C1-12烷基。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述所形成的结构式(VII)的化合物具有95％或以上的手性纯度。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述所形成的结构式(VII)的化合物具有98％或以上的手性纯度。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述所形成的结构式(VII)的化合物具有99％或以上的手性纯度。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述所形成的结构式(VII)的化合物具有99％以上的手性纯度。
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