CN109305986B - 一种贝前列素钠中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种贝前列素钠中间体I的合成方法。具体为：化合物Ib经过还原甲基酯成相应的醇化合物Ia；以化合物Ia为原料，与有机溶剂、碱及Wittig试剂混合，经催化剂PNN‑Ru(II)催化反应后，加氢还原实现一步烯烃烷基化和脱溴制备成I。该方法反应路线短、收率高，能够避免使用格氏试剂等危险试剂，安全可控，为放大生产提供借鉴。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种贝前列素钠关键中间体的合成方法。
背景技术
贝前列素钠是具有口服活性的前列环素类似物，其适应症为改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感等症状和原发性肺动脉高压。贝前列素钠的合成参见EP0084856的描述，合成路线如下：
在该路线中，式Ib化合物经过加氢脱溴，再还原甲基酯生成相应的醇，然后经过氯代和格氏试剂反应合成关键中间体式I化合物，反应路径长，收率低。
发明内容：
鉴于现有技术中存在的上述缺点，本发明提供一种中间体式I的制备方法，包括如下步骤：
(1)：化合物Ib经过还原甲基酯成相应的醇化合物Ia；
(2)：将化合物Ia、有机溶剂、碱及Wittig试剂混合，经催化剂PNN-Ru (II)催化反应后，经加氢还原实现一步烯烃烷基化和脱溴生成前列素钠关键中间体I。
所述步骤(2)中催化剂PNN-Ru(II)结构式为：
所述PNN-Ru(II)与式化合物Ia摩尔百分比选自0.02～2％，优选0.1～1％，更优选0.5～1％；
步骤(2)中所述碱选自氢化钠、正丁基锂、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种，优选叔丁醇钠或叔丁醇钾，更优选叔丁醇钾；所述碱与式化合物Ia摩尔比值选自 1.05～2.0，优选1.1～1.8，更优选1.2～1.5；
步骤(2)中所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃或1,2-二甲氧基乙烷中的一种，优选四氢呋喃或1,4-环氧己烷，更优选1,4-环氧己烷。
所述步骤(2)中催化反应温度选自60～110℃，优选80～110℃，更优选 100～110℃。
有益效果：本发明从Ib经两步反应合成关键中间体I，不仅缩短了反应路线、而且产品收率大幅提高。且本发明的方法不需要使用格氏试剂或剧毒的重氮甲烷等对空气和水非常敏感的危险试剂，以及制备格氏试剂需要的超低温的反应条件，更加安全、稳定、可控，为放大生产提供借鉴。
具体实施方式：
以下结合具体实施方式对本发明作进一步描述，下述说明仅是为了解释本发明，本发明的保护范围并不限于这些实施例，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
在三口瓶中加入化合物Ia和1,4-二氧六环，氮气置换后，加入催化剂 PNN-Ru(II)、Wittig试剂和叔丁醇钾，催化剂PNN-Ru(II)：Ia的摩尔百分比为1，叔丁醇钾：Ia的摩尔比为1.5，100～110℃搅拌22-26小时。反应结束后，冷却至0～5℃，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，分别用水、饱和食盐水各洗一次。有机相加压浓缩后得到类白色固体。
在100mL的加氢反应器中加入乙酸乙酯、上述类白色固体和10％钯碳 (0.25g)，搅拌下加氢(30psi)还原4-6小时，反应液通过硅藻土过滤后减压浓缩给出油状化合物，经过二氧化硅柱层析纯化得到类白色泡沫状固体I，收率 75％。
实施例2
在三口瓶中加入化合物Ia和四氢呋喃或1,2-二甲氧基乙烷，氮气置换后，加入催化剂PNN-Ru(II)、Wittig试剂和叔丁醇钾，催化剂PNN-Ru(II)：Ia的摩尔百分比为2，叔丁醇钾：Ia的摩尔比为1.05，60-80℃搅拌22-26小时。反应结束后，冷却至0～5℃，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，分别用水、饱和食盐水各洗一次。有机相加压浓缩后得到类白色固体。
在100mL的加氢反应器中加入乙酸乙酯、上述类白色固体和10％钯碳 (0.25g)，搅拌下加氢(30psi)还原4-6小时，反应液通过硅藻土过滤后减压浓缩给出油状化合物，经过二氧化硅柱层析纯化得到类白色泡沫状固体I，收率 80％。
实施例3
在三口瓶中加入化合物Ia和1,4-二氧六环，氮气置换后，加入催化剂 PNN-Ru(II)、Wittig试剂和正丁基锂，催化剂PNN-Ru(II)：Ia的摩尔百分比为1，有机碱：Ia的摩尔比为2.0，70-105℃搅拌22-26小时。反应结束后，冷却至0～ 5℃，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，分别用水、饱和食盐水各洗一次。有机相加压浓缩后得到类白色固体。
在100mL的加氢反应器中加入乙酸乙酯、上述类白色固体和10％钯碳 (0.25g)，搅拌下加氢(30psi)还原4-6小时，反应液通过硅藻土过滤后减压浓缩给出油状化合物，经过二氧化硅柱层析纯化得到类白色泡沫状固体I，收率 65％。
实施例4
在三口瓶中加入化合物Ia和1,4-环氧己烷，氮气置换后，加入催化剂 PNN-Ru(II)、Wittig试剂和氢化钠，催化剂PNN-Ru(II)：Ia的摩尔百分比为0.05，有机碱：Ia的摩尔比为1.2，100～110℃搅拌22-26小时。反应结束后，冷却至 0～5℃，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，分别用水、饱和食盐水各洗一次。有机相加压浓缩后得到类白色固体。
在100mL的加氢反应器中加入乙酸乙酯、上述类白色固体和10％钯碳 (0.25g)，搅拌下加氢(30psi)还原4-6小时，反应液通过硅藻土过滤后减压浓缩给出油状化合物，经过二氧化硅柱层析纯化得到类白色泡沫状固体I，收率 70％。
实施例5
在三口瓶中加入化合物Ia和1,4-二氧六环，氮气置换后，加入催化剂 PNN-Ru(II)、Wittig试剂和叔丁醇钾，催化剂PNN-Ru(II)：Ia的摩尔百分比为0.02，有机碱：Ia的摩尔比为1.5，80-110℃搅拌22-26小时。反应结束后，冷却至0～ 5℃，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，分别用水、饱和食盐水各洗一次。有机相加压浓缩后得到类白色固体。
在100mL的加氢反应器中加入乙酸乙酯、上述类白色固体和10％钯碳 (0.25g)，搅拌下加氢(30psi)还原4-6小时，反应液通过硅藻土过滤后减压浓缩给出油状化合物，经过二氧化硅柱层析纯化得到类白色泡沫状固体I，收率 60％。
对比例1
在100mL三口瓶中加入化合物Ic(4.64g，10mmol)，加入二甲基甲酰胺40 mL，冷却至0～5℃。加入吡啶(1.29mL，16mmol)和二甲基亚砜(1.02mL， 14mmol)，在20～25℃下搅拌2小时。反应结束后，在搅拌下向反应液中加入乙醚形成沉淀。过滤后，向滤液中加入去离子水，并用乙醚萃取。合并萃取液，分别用水饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤各一次。减压浓缩后得到类白色固体(4.10g，收率85％)。
在100mL三口瓶中加入上述类白色固体化合物(2.41g，5mmol)和30mL无水四氢呋喃，在搅拌下加入金属镁(312mg，13.0mmol)制成格氏试剂。将制备的格氏试剂冷却至0～5℃，并加入催化量的碘化亚铜(95mg，0.5mmol)和β-丙内酯(0.38mL，6mmol)，搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用1N盐酸调pH 3～4，用乙醚(5×20mL)。合并有机相，分别用水和饱和食盐水各洗一次。有机相减压浓缩得到类白色固体(1.50g)。将所得的类白色固体溶解在乙酸乙酯(20mL)中，加入过量的重氮甲烷，在0～5℃搅拌5分钟，加入甲醇和1N HCl，在20～25℃小时搅拌3小时。反应液浓缩后，加入水，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，分别用水和饱和食盐水(50mL)各洗一次。有机相加压浓缩后用组层析纯化(5：1石油醚：乙酸乙酯)得到类白色泡沫状固体I(0.75g，收率28％)。
实验结果和结论：1、通过比较对比例和实施例，本发明的方法避免使用危险试剂：易燃的格氏试剂和剧毒的重氮甲烷，以及制备格氏试剂需要的超低温反应的操作，更加安全易控。
2、本发明制备中间体化合物I仅需两步反应，而现有技术需要三步；且本发明化合物I总收率相对于现有技术大幅提高。
Claims (7)
1.一种贝前列素钠中间体化合物I的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)：化合物Ib经过还原甲基酯成相应的醇化合物Ia；
(2)：将化合物Ia、有机溶剂、碱及Wittig试剂混合，经催化剂PNN-Ru(II)催化反应后，加氢还原得到前列素钠关键中间体I；
所述催化剂PNN-Ru(II)结构式为：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱选自氢化钠、正丁基锂、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种；所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃或1,2-二甲氧基乙烷中的一种。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种；所述有机溶剂选自1,4-二氧六环或四氢呋喃中的一种。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述碱为叔丁醇钾；所述有机溶剂为1,4-二氧六环。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述PNN-Ru(II)与化合物Ia摩尔百分比选自0.02～2％；所述碱与化合物Ia摩尔比值选自1.05～2.0；催化反应温度选自60～110℃。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述PNN-Ru(II)与化合物Ia摩尔百分比选自0.1～1％；所述碱与化合物Ia摩尔比值选自1.1～1.8；催化反应温度选自80～110℃。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述PNN-Ru(II)与化合物Ia摩尔百分比选自0.5～1％；所述碱与化合物Ia摩尔比值选自1.2～1.5；催化反应温度选自100～110℃。
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (2)
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| 基于钌催化醇类化合物脱氢的C—N/C—C 偶联反应的研究进展;曾明 et al.;《Chin. J. Org. Chem.》;20170308;第37卷;1352页右栏，Scheme 1，1356页右栏 Eq.13 * |
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