CN110452100A - 一种贝前列素钠中间体的合成方法 - Google Patents

一种贝前列素钠中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种贝前列素钠中间体III的合成方法。以环戊烯和N‑溴代丁二酰亚胺(NBS)通过自由基反应得到二溴环戊烯，二溴环戊烯与2,4,6‑三溴苯酚相互作用直接以“一锅煮”法直接形成3,5‑双(2,4,6‑三溴苯氧基)环戊烯(化合物I)。再通过格氏反应得到化合物II和化合物III。且本发明采用N‑溴代丁二酰亚胺和商业化可获得的环戊烯为原料合成二溴环戊烯，避免了170℃裂解和‑30～‑40℃的超低温反应，同时避免了溴素的使用；反应条件更温和、环境更友好，便于工业化生产。

Description

一种贝前列素钠中间体的合成方法
技术领域
本领域属于化合物制备领域，具体涉及一种贝前列素钠关键中间体的合成方法。
背景技术
贝前列素钠(商品名Dorner)属于前列环素衍生物，是由日本东丽株式会社(Toray)开发的抗血小板药物。1992年贝前列素(Beraprost)获得日本批准作为慢性动脉闭塞的药物在日本上市。贝前列素以外消旋体的形式用于治疗肺动脉高血压(PAH)已被美国FDA批准进入Ⅱ期临床，2007年日本东丽株式会社(Toray)和安斯泰来公司(Astellas，前Yamanouchi公司)的贝前列素钠缓释片(Careload LA)在日本获批用于治疗PAH，成为前列环素类药物中第1个缓释剂。目前，该品种尚未在美国、欧盟上市。
目前国内的贝前列素钠制剂分别是由日本东丽株式会社(Toray)和匈牙利奇诺英公司开发，以商品名德纳和凯那在中国上市。贝前列素钠原料药的合成工艺涉及9～10步的合成步骤，总收率<1％。因其很高的研究技术壁垒，目前国内仅有从日本和匈牙利进口，国内尚无企业生产。所以研发有效的贝前列素钠及其中间体的制备方法有着非常重要的意义和价值。
专利US5202447、文献Tetrahedron,1999,55,2449-2474报道了制备贝前列素钠及其中间体的方法，以3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃作为原料，通过一系列的反应最后得到贝前列素钠。合成路线如下：
专利EP00848856报道了另一条路线制备贝前列素钠，以3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃作为原料，通过一系列的反应最后得到贝前列素钠。合成路线如下：
其中原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃是由3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃与格氏试剂通过二氧化碳合成制得(文献Tetrahedron:Asymmetry,1999,10,4099-4015)。合成路线如下：
专利CN109305986A报道合成贝前列素钠中间体，以3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃作为原料，通过五步反应得到贝前列素钠中间体。合成路线如下：
文献专利中3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃和3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃是合成贝前列素钠的重要原料和中间体，而对于这两个化合物的报道都是参考日本东丽株式会社(Toray)的合成方法。
现有的技术条件下合成3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃的制备方法分为以下方法：
专利US4564620A、US4822804A、文献Tetrahedron,1999,55,2449-2474公开的制备路线，以3,5-顺式-二溴环戊烯为原料，加入到2,4,6-三溴苯酚和氢化钠的乙二醇二甲醚的混合溶液中，在室温下搅拌三天得到3,5-顺式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯，反应收率为51％；3,5-顺式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯的酚羟基的一个邻位的溴与格氏试剂反生交换反应，在CuI的催化作用下通过分子内的SN2的反应得到3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃。合成路线如下：
该路线的主要难点是合成原料3,5-顺式-二溴环戊烯。根据文献Tetrahedron,1999,55,2449-2474报道3,5-顺式-二溴环戊烯是由环戊二烯和溴素发生1,4-加成反应得到。因环戊二烯在室温下自身容易发生聚合生成二聚环戊二烯，现在市场出售的都是二聚环戊二烯，二聚环戊二烯需要在170℃下裂解得到环戊二烯单体。溴素本身是具有毒性、强腐蚀性和挥发性，不利于在合成和生成中使用。通过液溴和环戊二烯得到的3,5-二溴环戊烯(包括顺式和反应)的收率在50～60％左右，再从混合物中分离3,5-顺式-二溴环戊烯，收率为19.5％-34.3％(参考文献J.Am.Chem.Soc.,1956,78,4338-4344.)。合成路线如下：
文献Synlett,1998,930-932的制备路线合成3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃，以(1S,4R)-4-乙酰氧基-环戊烯-1-醇为原料，通过三步反应得到(1R)-4-苯氧基-1-(2-溴苯氧基)-环戊烯，再通过正丁基锂反应和溴素以及金属锌反应后得到3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃，合成路线如下；该路线步骤长，并且两次使用Mitsunobu反应，该反应环境不友好并且有安全隐患；除了使用溴素外，反应使用了正丁基锂在超低温-78℃反应，在放大生产中设备很难满足要求。另外，因使用大量金属锌(40当量)会对未来的工业生产带来安全隐患。
发明内容：
针对现有合成方法的不足，本发明提供一种合成贝前列素钠中间体的合成方法，具体为：用环戊烯和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)通过自由基反应得到3,5-二溴环戊烯，3,5-二溴环戊烯与2,4,6-三溴苯酚反应得到3,5-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯(化合物I)，化合物I通过与格氏试剂反应得到3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃(化合物II)，化合物II再通过与格氏试剂反应得到3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃(化合物III)。
反应式如下：
优选的，所述化合物III的合成方法，包括如下步骤：
(1)向反应瓶中加入溶剂、环戊烯、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和引发剂，混合，60-80℃下反应0.5～1小时，降温至0～5℃搅拌，过滤，收集滤液，直接进行下一步反应；
(2)在另一个反应瓶中入乙二醇二甲醚和60％NaH，降温至-10℃，加入2,4,6-三溴苯酚的乙二醇二甲醚溶液，控温-5～0℃，加入步骤(1)所制得的滤液，加入相转移催化剂，在室温下搅拌反应3天，过滤，滤饼经纯化水、乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，干燥后得灰白色固体化合物I；
(3)向化合物I中加入四氢呋喃，加热至40～50℃，加入格氏试剂，在40～50℃搅拌反应1-3小时，然后降至室温，加入CuI，搅拌反应0.5-2小时，加入盐酸溶液淬灭反应，分液，取有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩后，经硅胶柱层析后得白色固体化合物II。
(4)向化合物II中加入四氢呋喃，加热至40～50℃，加入格氏试剂，在40～50℃搅拌反应1-3小时，然后降至-25～-15℃，通入CO2，在-25～-15℃下搅拌反应1-2小时，将该反应体系加入到盐酸溶液中淬灭反应，加入石油醚后直接过滤用纯化水和乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，干燥后得到灰白色固体化合物III。
进一步优选的，步骤(1)中，所述的引发剂为过氧化二苯甲酰(BPO)、偶氮二异丁腈(AIBN)、光照中的一种，优选BPO。
进一步优选的，步骤(1)中，所述溶剂为四氯化碳、苯、氯仿中的一种，优选四氯化碳。
进一步优选的，步骤(1)中，环戊烯与溶剂的质量/体积比为1:10～50g/mL，优选1:10～20g/mL，更优选1:10g/mL。
进一步优选的，步骤(1)中，化合物I与引发剂的摩尔比为1:0.01～0.05，优选摩尔比1:0.01。
进一步优选的，步骤(2)中，所述的相转移催化剂为18-冠-6，二苯并18-冠-6，15-冠-5，苯并21-冠-7中的一种，优选18-冠-6。
优选的，步骤(2)中三溴苯酚与步骤(1)中所述环戊烯的摩尔比为1.2～2:1，NaH与环戊烯的摩尔比为1.8:1。
进一步优选的，步骤(3)和步骤(4)中，所述的格氏试剂为环己基氯化镁、环己基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、乙基溴化镁中的一种。
进一步优选的，步骤(3)中，化合物I与格氏试剂的摩尔比为1:2.0～3.0，优选摩尔比1:2.5。
进一步的，步骤(3)中CuI与化合物I的摩尔比为0.05:1。
进一步优选的，步骤(4)中，化合物II与格氏试剂的摩尔比为1:1.2～2.0，优选摩尔比为1:1.5。
更进一步优选的，步骤(1)中，环戊烯与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)的摩尔比为1:1.6～2.0，优选摩尔比1:1.8。
更进一步优选的，步骤(1)中，所述的反应温度为60～70℃。
更进一步优选的，步骤(1)中，通过自由基反应得到的滤液为二溴环戊烯，包括3,5-顺式-二溴环戊烯和3,5-反式-二溴环戊烯。
更进一步优选的，步骤(2)中，通过反应得到的化合物I有顺式和反式两种结构，通过后处理得到3,5-反式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯，这是首次报道该化合物，用3,5-反式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯进行下一步反应得到化合物II。
更进一步优选的，步骤(2)中，通过反应得到的化合物I以反式产物为主，将化合物I(包括顺式和反式)用核磁氢谱的核磁积分进行计算，反式结构比顺式结构比例在3～7：1；优化反应后，反式结构与顺式结构比例在3.4～6.8：1。
目前公开的二溴环戊烯的合成方法是采用二聚环戊二烯高温170℃裂解得到环戊二烯单体(收率为72％，参考文献Chem.Res.Chin.Univ.,2016,32,581-585)，环戊二烯与溴素发生反应既能生成1,4加成产物3,5-二溴环戊烯(其中1,4加成产物中顺式的加成产物比重较大，占总1,4加成产物的52～72％)，同时生成1,2加成产物3,4-反式-二溴环戊烯(参考文献J.Org.Chem.,1973,38,4109-4117)；从反应中得到纯的3,5-顺式-二溴环戊烯的收率为19.5％-34.3％(参考文献J.Am.Chem.Soc.,1956,78,4338-4344.)，收率很低。
本发明使用商业化可获得的环戊烯与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)发生自由基反应生成3,5-二溴环戊烯，得到顺式和反式两种结构。3,5-二溴环戊烯再与三溴苯酚钠发生分子间的SN2反应，推测生成化合物I也包含顺反异构两种结构。根据文献报道(J.Org.Chem.,1973,38,4109-4117.)，3,5-反式-二溴环戊烯上的氢只出现3组核磁信号，并且核磁积分比为1:1:1，核磁信号是AA'BB'CC'特征形式；3,5-顺式-二溴环戊烯上的氢是出现4组核磁信号并且核磁积分比为1:1:2:2，核磁信号是AA'BB'CD特征形式。
通过柱层析分离化合物I，一组氢有四组核磁信号，根据文献J.Org.Chem.,1992,57,407-410，为3,5-顺式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯；而另一组，氢只有三组核磁信号，符合AA'BB'CC'特征形式并且磁积分比为1:1:1，证明3,5-反式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯的生成。文献中未报道过该化合物。合成路线如下：
通过H-NMR确定：3,5-反式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯与3,5-顺式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯的摩尔比为3～7:1，优选的，比值为3.4～6.8:1。
合成化合物I时，参考文献的方法，高温裂解二聚环戊二烯的收率为72％，环戊二烯与溴素反应得到纯的3,5-顺式-二溴环戊烯的收率为34.3％(文献最高收率)，最后合成3,5-顺式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯的收率为51％，总收率为12.6％；本专利以环戊烯和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)用自由基反应然后直接以“一锅煮”法直接形成3,5-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯(化合物I)的收率为36.9～53.4％，收率明显提高，得到顺式和反式的化合物I都可以通过格氏反应得到化合物II。
合成化合物II时，由化合物I在酚羟基的一个邻位的溴与格氏试剂发生交换，再通过分子内的SN2反应，亲核基团进攻双键，双键迁移，从而使另一端的三溴苯酚基团离去。在这个过程中，不涉及到离去基团的立体化学影响，无论是顺式还是反式都可以生成化合物II(参考文献Synlett,1998,930-932)。反应机理如下：
有益效果：
1.本发明采用N-溴代丁二酰亚胺和商业化可获得的环戊烯为原料合成二溴环戊烯，避免了高温(170℃)裂解和超低温(-30～-40℃)反应，避免了危险试剂溴素的使用，反应条件更温和、环境更友好，便于安全操作和工业化生产。
2.本发明将二溴环戊烯直接用于化合物I的合成，采用“一锅煮”法明显缩短了化合物I反应路线；并首次报道化合物I的反式结构，产品收率大幅提高，由现有技术中的12.6％提高到36.9～53.4％，成本大幅度降低。
3.本发明首次发现化合物I的反式结构，并从实验和机理证明反式化合物I也可合成化合物II，提供了高收率制备化合物II和化合物III的制备方法，不仅不需要将顺式结构与反式结构分离，节省了操作步骤，而且，在制备化合物Ⅱ时，格氏试剂使用量减少，反应时间缩短，利于工业化生产。
具体实施方式：
以下结合具体实施方式对本发明作进一步描述，下述说明仅是为了解释本发明，本发明的保护范围并不限于这些实施例，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例一：化合物I的合成
向反应瓶中加入环戊烯，四氯化碳，NBS，过氧苯甲酰(BPO)，环戊烯和四氯化碳质量/体积比为1:10g/mL，环戊烯和NBS摩尔比为1:1.8，环戊烯和过氧苯甲酰(BPO)摩尔比为1:0.01，体系在氮气氛围下，在60～70℃，反应0.5-1小时，降温至0～5℃搅拌至少半小时。然后过滤，收集滤液，直接进行下一步反应。
在另外一个反应瓶中加入乙二醇二甲醚，加入60％NaH，环戊烯和NaH摩尔比为1:1.8，降温至-10～0℃，加入2,4,6-三溴苯酚的乙二醇二甲醚溶液，环戊烯和三溴苯酚摩尔比为1:1.8，在-5～0℃下搅拌至少1小时，控温-5～0℃加入之前所制的二溴代物溶液，加入18-冠-6，升至室温，在室温下搅拌反应3天。过滤，滤饼先后经乙二醇二甲醚、纯化水、乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，在50℃下真空干燥得灰白色固体化合物I，收率53.4％，(以环戊烯计算)。
通过柱层析分离，可以得到3,5-顺式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯和3,5-反式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯：
3,5-反式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯：1H NMR(600MHz)δ2.69(t,J＝4.8Hz,2H),5.66-5.64(m,2H),6.30-6.29(m,2H),7.68(s,4H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ152.4,136.2,135.2,135.0,119.2,117.2,88.5,39.01。
3,5-顺式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯：1H NMR(300MHz)δ2.76-2.80(m,1H),2.76-2.80(m,1H),3.05-3.08(m,1H),5.05-5.09(m,2H),6.30(s,2H),7.69(s,4H)；与文献报道一致(J.Org.Chem.,1992,57,407-410.)
通过H-NMR确定：3,5-反式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯与3,5-顺式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯的摩尔比为：6.8：1。
实施例二：化合物I的合成
向反应瓶中加入环戊烯，四氯化碳，NBS，过氧苯甲酰(BPO)，环戊烯和四氯化碳质量/体积比为1:10g/mL，环戊烯和NBS摩尔比为1:1.8，环戊烯和过氧苯甲酰(BPO)摩尔比为1:0.03，体系在氮气氛围下，在70～76℃，反应0.5-1小时，降温至0～5℃，搅拌至少半小时。然后过滤，收集滤液，直接进行下一步反应。
在另外一个反应瓶中加入乙二醇二甲醚，加入60％NaH，环戊烯和NaH摩尔比为1:1.8，降温至-10～0℃，加入2,4,6-三溴苯酚的乙二醇二甲醚溶液，环戊烯和三溴苯酚摩尔比为1:1.8，在-5～0℃下搅拌至少1小时，控温-5～0℃加入之前所制的二溴代物溶液，加入18-冠-6，升至室温，在室温下搅拌反应3天。过滤，滤饼先后经乙二醇二甲醚、纯化水、乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，在50℃下真空干燥得灰白色固体化合物I，收率41.6％(以环戊烯计算)。通过H-NMR确定：3,5-反式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯与3,5-顺式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯的摩尔比为：4.6：1。
实施例三：化合物I的合成
向反应瓶中加入环戊烯，四氯化碳，NBS，过氧苯甲酰(BPO)，环戊烯和四氯化碳质量/体积比为1:20g/mL，环戊烯和NBS摩尔比为1:1.8，环戊烯和过氧苯甲酰(BPO)摩尔比为1:0.01，体系在氮气氛围下，在76～80℃，反应0.5-1小时，降温至0～5℃搅拌至少半小时。然后过滤，收集滤液，直接进行下一步反应。
在另外一个反应瓶中加入乙二醇二甲醚，加入60％NaH，环戊烯和NaH摩尔比为1:2.0，降温至-10～0℃，加入2,4,6-三溴苯酚的乙二醇二甲醚溶液，环戊烯和三溴苯酚摩尔比为1:2.0，在-5～0℃下搅拌至少1小时，控温-5～0℃加入之前所制的二溴代物溶液，加入18-冠-6，升至室温，在室温下搅拌反应3天。过滤，滤饼先后经乙二醇二甲醚、纯化水、乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，在50℃下真空干燥得灰白色固体化合物I，收率44.1％(以环戊烯计算)。通过H-NMR确定：3,5-反式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯与3,5-顺式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯的摩尔比为：5.6：1。
实施例四：化合物I的合成
向反应瓶中加入环戊烯，四氯化碳，NBS，过氧苯甲酰(BPO)，环戊烯和四氯化碳质量/体积比为1:50g/mL，环戊烯和NBS摩尔比为1:1.6，环戊烯和过氧苯甲酰(BPO)摩尔比为1:0.05，体系在氮气氛围下，在60～70℃，反应0.5-1小时，降温至0～5℃搅拌至少半小时。然后过滤，收集滤液，直接进行下一步反应。
在另外一个反应瓶中加入乙二醇二甲醚，加入60％NaH，环戊烯和NaH摩尔比为1:1.2，降温至-10～0℃，加入2,4,6-三溴苯酚的乙二醇二甲醚溶液，环戊烯和三溴苯酚摩尔比为1:1.2，在-5～0℃下搅拌至少1小时，控温-5～0℃加入之前所制的二溴代物溶液，加入18-冠-6，升至室温，在室温下搅拌反应3天。过滤，滤饼先后经乙二醇二甲醚、纯化水、乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，在50℃下真空干燥得灰白色固体化合物I，收率36.9％(以环戊烯计算)。通过H-NMR确定：3,5-反式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯与3,5-顺式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯的摩尔比为：3.4：1。
实施例五：化合物I的合成
向反应瓶中加入环戊烯，四氯化碳，NBS，过氧苯甲酰(BPO)，环戊烯和四氯化碳质量/体积比为1:10g/mL，环戊烯和NBS摩尔比为1:2.0，环戊烯和过氧苯甲酰(BPO)摩尔比为1:0.01，体系在氮气氛围下，在60～70℃，反应0.5-1小时，降温至0～5℃搅拌至少半小时。然后过滤，收集滤液，直接进行下一步反应。
在另外一个反应瓶中加入乙二醇二甲醚，加入60％NaH，环戊烯和NaH摩尔比为1:1.5，降温至-10～0℃，加入2,4,6-三溴苯酚的乙二醇二甲醚溶液，环戊烯和三溴苯酚摩尔比为1:1.5，在-5～0℃下搅拌至少1小时，控温-5～0℃加入之前所制的二溴代物溶液，加入18-冠-6，升至室温，在室温下搅拌反应3天。过滤，滤饼先后经乙二醇二甲醚、纯化水、乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，在50℃下真空干燥得灰白色固体化合物I，收率41.9％(以环戊烯计算)。通过H-NMR确定：3,5-反式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯与3,5-顺式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯的摩尔比为：4.3：1。
实施例一至五中，四氯化碳可以用苯、氯仿中的一种代替；过氧化二苯甲酰(BPO)可以用偶氮二异丁腈(AIBN)、光照中的一种代替；相转移催化剂18-冠-6，可以用二苯并18-冠-6，15-冠-5，苯并21-冠-7中的一种代替。
实施例六：化合物II的合成
在反应瓶中加入化合物I，加入四氢呋喃，加热至40～50℃。加入1.3mol/L环已基氯化镁的四氢呋喃/甲苯溶液，化合物I与环已基氯化镁摩尔比为1:2.5，在40～50℃搅拌反应1-3小时，然后降至室温，加入CuI，搅拌反应0.5-2小时。加入7％的盐酸溶液淬灭反应，分液，取有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩后，经硅胶柱层析(SiO2，100～200mesh)，洗脱剂只用石油醚，得白色固体化合物II，收率：46.2％。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ2.87-2.90(m,2H),4.46(d,J＝7.2Hz,1H),5.55-5.57(m,1H),5.68-5.70(m,1H),5.80-5.83(m,1H),7.22(dd,J＝1.8Hz,J＝0.6Hz,1H),7.37(d,J＝1.8Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ156.4,133.2,132.0,130.2,130.1,126.4,112.1,103.1,87.8,55.1,40.6。
反应中化合物I与环已基氯化镁摩尔比可以为1:2.0～3.0中任意值，环己基氯化镁可以用环己基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁，乙基溴化镁中的一种代替。
实施例七：化合物III的合成
在反应瓶中加入化合物II，加入四氢呋喃，加热至40～50℃。加入1.3mol/L环已基氯化镁的四氢呋喃/甲苯溶液，化合物II与环已基氯化镁摩尔比为1:1.5，在40～50℃搅拌反应1-3小时，然后降至-25～-15℃，通入CO2，在-25～-15℃下搅拌反应1-2小时。将体系加入到盐酸溶液(3N)中淬灭反应，加入石油醚后直接过滤用纯化水和乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，在45℃下真空干燥得灰白色固体化合物III，收率：79.0％。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ,2.66-2.69(m,1H),2.86-2.90(m,1H),4.45(d,J＝7.2Hz,1H),5.58(t,J＝6.6Hz,1H),5.77-5.83(m,2H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(d,J＝2.4Hz,J＝0.6Hz,1H),12.95(brs,1H)。
反应中化合物II与环已基氯化镁摩尔比可以为1:1.2～2.0中的任意值，环己基氯化镁可以用环己基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或乙基溴化镁中的一种代替。
对比例一：化合物I(参考文献：Chem.Res.Chin.Univ.,2016,32,581-585)
向250mL单口瓶中加入二聚环戊二烯(140g，2.12mol)，加热至170℃，加入分馏柱常压蒸馏，接取38-42℃左右的馏分，得无色液体环戊二烯单体96.3g。称取环戊二烯单体(66.1g，1.0mol)，将其加入到750mL正已烷中，冷却至-70℃，控温-70～-50℃慢慢滴加液溴(160g，1.0mol)，滴毕，体系在-50～-40℃下搅拌2小时。反应液保存直接进行下一步反应。
在另外一个3L四口瓶中加入乙二醇二甲醚(550mL)，加入60％NaH(64.0g，1.6mol)，降温至-10℃，加入2,4,6-三溴苯酚(529.3g，1.6mol)的乙二醇二甲醚溶液(1450mL)，在-5～0℃下搅拌1小时，控温-5～0℃加入之前所制的二溴代物溶液，加入18-crown-6(1.9g)，升至室温，在室温下搅拌反应3天。过滤，滤饼经纯化水(400mL)、乙酸乙酯(400mL)洗涤，收集滤饼，在50℃下真空干燥得灰白色固体化合物I(235.3g，324.2mmol)，收率22.0％。(以二聚环戊二烯计算)
对比例二：合成化合物II(参考文献：J.Org.Chem.,1992,57,407-410.)
在500mL四口瓶中加入化合物I(50.0g，68.9mmol)，加入四氢呋喃250mL，加热至40～50℃。加入1.0mol/L环已基溴化镁的四氢呋喃溶液(76mL，76.0mmol)，在40～50℃搅拌反应1小时，然后降至室温，加入CuI(0.58g，3.0mmol)，搅拌反应1小时。体系直接过滤，用四氢呋喃(80mL)洗涤滤饼，收集滤液，进行浓缩。浓缩后，经硅胶柱层析分离(SiO2，200～300mesh)，洗脱剂只用石油醚，得白色固体化合物II(5.7g，18.0mmol)，收率：26.1％。
对比例三：合成化合物III(参考文献：Tetrahedron:Asymmetry,1999,10,4099-4015)
在250mL四口瓶中加入化合物II(13.51g，42.8mmol)，加入四氢呋喃40mL，加热至30～40℃。加入1.0mol/L环已基溴化镁的四氢呋喃溶液(36mL，46.9mmol)，在40～50℃搅拌反应10小时，然后降至-20℃，通入CO2，在-20℃下至少搅拌反应1小时。将体系加入到盐酸溶液中(3N，100mL)淬灭反应，加入石油醚(100mL)后直接过滤用纯化水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)洗涤，收集滤饼，在45℃下真空干燥得灰白色固体化合物III(8.60g，30.6mmol)，收率：71.5％。

Claims (10)

1.化合物I，其特征在于，包括3,5-顺-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯与3,5-反-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯，所述反式结构与顺式结构的比为3～7:1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物I中反式结构与顺式结构的比为3.4～6.8：1。
3.制备权利要求1所述化合物I的合成方法，其特征在于，以环戊烯和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)通过自由基反应得到二溴环戊烯，二溴环戊烯与2,4,6-三溴苯酚相互作用形成化合物I。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，具体包括如下步骤:
(1)向反应瓶中加入溶剂、环戊烯、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和引发剂，混合，60-80℃下反应0.5～1小时，然后降温至0～5℃搅拌，过滤，收集滤液；
(2)在另一个反应瓶中加入乙二醇二甲醚和60％NaH，降温至-10℃，加入2,4,6-三溴苯酚的乙二醇二甲醚溶液，控温-5～0℃，加入步骤(1)所制得的滤液，加入相转移催化剂，在室温下搅拌反应3天，过滤，滤饼经纯化水、乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，干燥后得灰白色固体化合物I。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的引发剂为过氧化二苯甲酰(BPO)、偶氮二异丁腈(AIBN)、光照中的一种，所述溶剂为四氯化碳、苯、氯仿中的一种，所述环戊烯与溶剂的质量/体积比为1:10～50g/mL，环戊烯与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)的摩尔比为1:1.6～2.0，所述的反应温度为60～70℃；步骤(2)中，所述的相转移催化剂为18-冠-6，二苯并18-冠-6，15-冠-5，苯并21-冠-7中的一种，所述三溴苯酚与步骤(1)中所述环戊烯的摩尔比为1.2～2.0:1。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的引发剂为过氧化二苯甲酰(BPO)，所述溶剂为四氯化碳，所述环戊烯与溶剂的质量/体积比为1:10～20g/mL；环戊烯与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)的摩尔比为1:1.8；步骤(2)中，所述的相转移催化剂为18-冠-6，所述三溴苯酚与步骤(1)中所述环戊烯的摩尔比为1.8:1。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述环戊烯与溶剂的质量/体积比为1:10g/mL。
8.利用权利要求1或2所述化合物I合成贝前列素钠中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(3)向化合物I中加入四氢呋喃，加热至40～50℃，加入格氏试剂，在40～50℃搅拌反应1-3小时，然后降至室温，加入CuI，搅拌反应0.5-2小时，加入盐酸溶液淬灭反应，分液，取有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩后，经硅胶柱层析后得白色固体化合物II；
(4)向化合物II中加入四氢呋喃，加热至40～50℃，加入格氏试剂，在40～50℃搅拌反应1-3小时，然后降至-25～-15℃，通入CO2，在-25～-15℃下搅拌反应1-2小时，将该反应体系加入到盐酸溶液中淬灭反应，加入石油醚后直接过滤用纯化水和乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，干燥后得到灰白色固体化合物III。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)和(4)中，格氏试剂为环己基氯化镁、环己基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、乙基溴化镁中的一种；所述步骤(3)中，化合物I与格氏试剂的摩尔比为1：2.0～3.0；步骤(4)中，化合物Ⅱ与格氏试剂的摩尔比为1：1.2～2.0。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，化合物I与格氏试剂的摩尔比为1：2.5；步骤(4)中，化合物II与格氏试剂的摩尔比为1：1.5。
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