CN117024385A - 一种联二厚朴脂素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种联二厚朴脂素的制备方法，属于天然有机药物的化学合成领域。本发明以化合物1和化合物4为起始原料，成功构建了二苯并呋喃环得到单体，最后通过氧化偶联完成天然产物联二厚朴脂素的化学合成，此思路和合成路线具有首创性。其中化合物1以廉价的对烯丙基苯甲醚为原料合成，化合物4从1,2,4‑三甲氧基苯出发，得到官能团化的化合物4。该方法皆为实验室的常规反应，路线简洁，操作难度低，产率良好。本发明开发了联二厚朴脂素的一条合成策略，此思路和合成路线具有首创性，并且为后续联二厚朴脂素的化学合成奠定一定的基础。
Description
技术领域
本发明属于天然有机药物的化学合成领域，具体涉及一种联二厚朴脂素的制备方法。
背景技术
联二厚朴脂素是从木兰科植物厚朴中提取出来的一种木脂素类天然产物，其具有一个联二苯并呋喃的骨架且具有对称性，可看作由两个相同的单体二聚而成。有关实验表明，联二厚朴脂素对各种组织来源的肿瘤细胞均有较强的抑制活性，其IC50在0.4μM-0.75μM之间，而对正常细胞抑制能力较弱。联二厚朴脂素还能够抑制肿瘤细胞的克隆形成能力，显著促进肿瘤细胞发生凋亡，毒副作用小，可以利用联二厚朴脂素或其药学上可接受的盐、联二厚朴脂素的衍生物制备抗肿瘤药物，应用前景十分广阔。
自然界中存在许多芳香族天然产物，特别是与联二厚朴脂素类似的具有二苯并呋喃环的天然产物和芳香族氧化偶联而来的天然产物。现有技术中二苯并呋喃环的构建方法主要有钯催化下分子内碳碳键的偶联、分子间二苯并呋喃环的构建以及酸作用下的分子内脱水构建氧桥环。对于芳香族天然产物的氧化偶联，已经发展出多种金属催化的氧化偶联反应，包括钒，铁，铜，铑等。但是由于芳环的共轭结构和所连基团的电子效应，其往往具有多个反应位点，因而金属催化芳环的氧化偶联反应普适性不强，而且存在反应产率低，产物杂的问题。并且目前苯并呋喃环的构建方式大多只是构建简单的二苯并呋喃结构，对于多取代的二苯并呋喃的构建存在较大挑战。原因在于二苯并呋喃的两个苯环通过碳-碳键和碳-氧-碳键相连接，当两个苯环上均有较多取代时，会对碳-碳键和碳-氧-碳键的构建产生影响，存在原料的选择，两根键的连接顺序以及取代基对反应的影响等诸多困难。
目前，尚未有联二厚朴脂素的化学制备方法的相关报道，因此，探索出一种联二厚朴脂素简洁高效的化学合成策略对于联二厚朴脂素的药物应用具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术中存在的问题，提供一种路线简洁，操作难度低，产率良好的联二厚朴脂素的制备方法。
本发明是通过下述技术方案进行实现的：
本发明提供一种联二厚朴脂素的制备方法，包括以下步骤：
(1)将化合物1和化合物4加入有机溶剂和水的混合溶液中，在钯催化剂以及碳酸盐作用下，95℃～105℃回流8h～12h得到化合物5；反应通式如下：
(2)将所得化合物5溶于有机溶剂中，-85℃～-70℃温度下加入三溴化硼，升温至15℃～30℃反应2h～6h得到化合物6；反应通式如下：
(3)将对苯二酚、所得化合物6和硫酸加入醋酸中，110℃～120℃回流15min～25min，冷却得到化合物7；反应通式如下：
(4)将所得化合物7在过氧化物和三价铁盐的作用下进行氧化偶联反应，得到所述联二厚朴脂素；反应通式如下：
本发明以化合物1和化合物4为起始原料，成功构建了二苯并呋喃环得到单体，再进行单体的氧化偶联得到联二厚朴脂素，本发明制备方法皆为实验室的常规反应，路线简洁，操作难度低，产率良好，开发了联二厚朴脂素的一条合成策略，为后续联二厚朴脂素的化学合成奠定一定的基础。
作为本发明所述的联二厚朴脂素的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)满足以下至少一条：
(1-1)所述化合物4、化合物1、钯催化剂以及碳酸盐的摩尔比为1：(1～1.3)：(0.01～0.1)：(3～5)；
(1-2)反应溶液中化合物4的浓度为0.15mmol/mL～0.3mmol/mL；
(1-3)所述碱为碳酸盐；
(1-4)所述钯催化剂为四三苯基膦钯；
(1-5)所述混合溶液中有机溶剂和水的体积比为(2.9～6)：1；
(1-6)所述有机溶剂为1,4-二氧六环、乙腈或甲苯与甲醇的混合溶液。
优选地，步骤(1)制备化合物5的反应采用饱和氯化铵溶液淬灭。
作为本发明所述的联二厚朴脂素的制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)满足以下至少一条：
(2-1)反应溶液中化合物5的浓度为0.1mmol/mL～0.3mmol/mL；
(2-2)所述有机溶剂为二氯甲烷、苯或四氯化碳；
(2-3)所述化合物5和三溴化硼的摩尔比为1：(4～5)。
优选地，步骤(2)制备化合物6的反应采用冰水淬灭。
作为本发明所述的联二厚朴脂素的制备方法的优选实施方式，所述步骤(3)满足以下至少一条：
(3-1)所述化合物6、对苯二酚和硫酸的摩尔比为1：(8～12)：(14～18)；
(3-2)所述硫酸的浓度为2mmol/mL～4mmol/mL；
(3-3)反应溶液中化合物6的浓度为0.2mmol/mL～0.4mmol/mL。
优选地，步骤(3)制备化合物7的反应采用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。
作为本发明所述的联二厚朴脂素的制备方法的优选实施方式，所述步骤(4)满足以下至少一条：
(4-1)所述过氧化物为间氯过氧苯甲酸；
(4-2)所述三价铁盐为无水三氯化铁；
(4-3)所述氧化偶联反应的溶剂为二氯甲烷；
(4-4)所述化合物7、过氧化物和三价铁盐的摩尔比为1：(1～1.3)：(0.1～0.3)；
(4-5)反应溶液中化合物7的浓度为0.05mmol/mL～0.15mmol/mL；
(4-6)所述氧化偶联反应的温度为20℃～30℃，时间为1h～2h。
优选地，步骤(4)制备联二厚朴脂素的反应采用水淬灭。
作为本发明所述的联二厚朴脂素的制备方法的优选实施方式，所述化合物1的制备方法包括如下步骤：将对烯丙基苯甲醚、四甲基乙二胺、仲丁基锂在醚类溶剂中溶解，-85℃～-70℃下搅拌进行邻位锂化反应，再升温至15℃～30℃，加入硼酸三甲酯搅拌反应18h～24h，盐酸酸化后再搅拌1h～2h得到化合物1；反应通式如下：
作为本发明所述的联二厚朴脂素的制备方法的优选实施方式，所述化合物1的制备方法满足以下至少一条：
(5-1)所述醚类溶剂为四氢呋喃；
(5-2)所述对烯丙基苯甲醚、四甲基乙二胺、仲丁基锂以及硼酸三甲酯的摩尔比为1：(1～1.5)：(1.5～2.0)：(1～1.5)；
(5-3)反应溶液中对烯丙基苯甲醚的浓度为0.15mmol/mL～0.3mmol/mL。
优选地，所述盐酸酸化的盐酸浓度为1mol/L，盐酸酸化至pH为3。
作为本发明所述的联二厚朴脂素的制备方法的优选实施方式，所述化合物4的制备方法包括如下步骤：
S1.将三甲氧基苯和正丁基锂在醚类溶剂中溶解，-85℃～-70℃下搅拌进行邻位锂化反应，再加入碘甲烷，升温至15℃～30℃搅拌反应1h～2h得到化合物2；2,3,6-三甲氧基甲苯；反应通式如下：
S2.将所得化合物2、自由基引发剂和N-溴代琥珀酰亚胺加入有机溶剂中，在光照下，80℃～85℃回流8h～12h得到化合物3；反应通式如下：
S3.将所得化合物3、碘化亚铜、2,2-联吡啶和乙烯基溴化镁在有机溶剂中溶解，15℃～30℃搅拌反应6h～10h得到化合物4；反应通式如下：
作为本发明所述的联二厚朴脂素的制备方法的优选实施方式，所述步骤S2满足以下至少一条：
(6-1)所述自由基引发剂为偶氮二异丁腈；
(6-2)所述化合物2、自由基引发剂和N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1：(0.1～0.2)：(2.0～2.5)；
(6-3)反应溶液中化合物2的浓度为0.2mmol/mL～0.4mmol/mL；
(6-4)所述有机溶剂为四氯化碳或乙腈。
优选地，步骤S2制备化合物3的反应采用水淬灭。
作为本发明所述的联二厚朴脂素的制备方法的优选实施方式，满足以下至少一条：
(7-1)所述步骤S1中，所述醚类溶剂为四氢呋喃；
(7-2)所述步骤S1中，所述三甲氧基苯、正丁基锂以及碘甲烷的摩尔比为1：(1.5～2.0)：(1～1.5)；
(7-3)所述步骤S1中，反应溶液中1,2,4-三甲氧基苯的浓度为0.15mmol/mL～0.3mmol/mL；
(7-4)所述步骤S3中，所述化合物3、碘化亚铜、2,2-联吡啶和乙烯基溴化镁的摩尔比为1：(0.1～0.2)：(0.1～0.2)：(1.5～2.0)；
(7-5)所述步骤S3中，反应溶液中所述化合物3的浓度为0.15mmol/mL～0.4mmol/mL；
(7-6)所述步骤S3中，所述有机溶剂为醚类溶剂或二氯甲烷。
优选地，步骤S3制备化合物4的反应采用饱和氯化铵溶液淬灭；步骤S1制备化合物2的反应采用饱和氯化铵溶液淬灭。
优选地，本发明所有反应均在惰性气体氛围中进行。
优选地，本发明制备方法还包括对反应结束后的溶液进行萃取、洗涤、干燥、浓缩和纯化。
优选地，所述步骤(1)中，反应结束后的溶液用乙酸乙酯萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)得化合物5。
优选地，所述步骤(2)中，反应结束后的溶液用二氯甲烷萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)得化合物6。
优选地，所述步骤(3)中，反应结束后的溶液用二氯甲烷萃取有机相，饱和食盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)得化合物7。
优选地，所述步骤(4)中，反应结束后的溶液用二氯甲烷萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，ODS柱层析纯化(200-300目硅胶，甲醇和水作为洗脱剂)得所述联二厚朴脂素。
优选地，所述化合物1的制备方法中，反应结束后的溶液用乙酸乙酯萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)得化合物1。
优选地，所述步骤S1中，反应结束后的溶液用乙酸乙酯萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)得化合物2。
优选地，所述步骤S2中，反应结束后的溶液用二氯甲烷萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物3。
优选地，所述步骤S3中，反应结束后的溶液用甲基叔丁基醚萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)得化合物4。
本发明具有如下有益效果：联二厚朴脂素对肿瘤细胞有较强的抑制能力，本发明创建了一条高效可行的路线，在尽可能少使用昂贵过渡金属的情况下，以化合物1和化合物4为起始原料，成功构建了二苯并呋喃环得到单体，最后通过氧化偶联完成天然产物联二厚朴脂素的化学合成，此思路和合成路线具有首创性。其中化合物1以廉价的对烯丙基苯甲醚为原料合成，化合物4从1,2,4-三甲氧基苯出发，得到官能团化的化合物4。该方法没有太过苛刻的条件，皆为实验室的常规反应，路线简洁，操作难度低，且大多数反应产率良好。本发明开发了联二厚朴脂素的一条合成策略，为联二厚朴脂素得化合合成奠定基础，加快联二厚朴脂素在抗肿瘤药物中的应用。
附图说明
图1为实施例1制得的联二厚朴脂素的核磁谱图；
图2为实施例1制得的联二厚朴脂素的高分辨核磁谱图。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例中所用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
一种联二厚朴脂素的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取化合物1(3.00g,15.60mmol)、化合物4(4.07g,14.18mmol)、四三苯基膦钯(0.82g,0.71mmol)、碳酸钾(42.54mmol,5.88g)于250mL圆底烧瓶中，氮气保护下加入47mL1,4-二氧六环和16mL水，100℃回流10h后，冷却至室温，TLC监测反应完全后，用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，经过柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得到4.24g化合物5，产率84％，化合物5为无色油状物；
(2)称取化合物5(117.00mg,0.33mmol)于25ml圆底烧瓶，氮气保护下加入3mL二氯甲烷，并冷却至-78℃，之后逐滴加入三溴化硼(1M in DCM,1.32mL,1.32mmol)，缓慢升温至25℃后继续反应3h，TLC监测反应完全后缓慢倒入冰水中淬灭，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后真空浓缩，经过柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得到87mg化合物6，产率89％，化合物6为红色油状物；
(3)称取对苯二酚(4.33g,39.32mmol)和硫酸(2M,31.5mL)于100mL圆底烧瓶，加入醋酸(15mL)并于115℃回流，称取化合物6(1.17g,3.93mmol)溶于少量醋酸，并逐滴加入到上述回流溶液中，继续回流15min后停止加热，待体系冷却，TLC监测反应完成后，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水各洗涤两次，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，经柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得到605mg化合物7，产率55％，化合物7为白色固体；
(4)称取化合物7(497mg,1.71mmol)于100ml圆底烧瓶，在氮气保护下加入20mL二氯甲烷，搅拌溶解后，称取无水三氯化铁(28mg,0.17mmol)和间氯过氧苯甲酸(300mg,1.71mmol)加入，在25℃下搅拌1h，TLC监测反应结束后，用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，残余物经ODS柱层析(甲醇和水做为洗脱剂)纯化得到330mg联二厚朴脂素，产率67％，联二厚朴脂素为白色固体。
化合物1的制备方法为：在100mL干燥圆底烧瓶中加入对烯丙基苯甲醚(5.0g,33.74mmol)，在氮气氛围下加入120mL四氢呋喃搅拌溶解，在-78℃下缓慢滴入四甲基乙二胺(5.06mL,33.74mmol)和仲丁基锂(39.00mL,50.61mmol of a 1.3Msolution inhexanes)，滴加仲丁基锂的时长在10分钟以上，搅拌1h,然后将反应自然升至25℃，搅拌1h，然后滴加硼酸三甲酯(3.77mL,33.74mmol)，再搅拌24h,将反应用1M浓度的盐酸酸化至pH值为3后，再搅拌1h。反应结束后用乙酸乙酯稀释并萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化后得到4.08g化合物1，产率为63％，化合物1为无色固体。
化合物4的制备方法为：S1.在100mL干燥圆底烧瓶中加入1,2,4-三甲氧基苯(10g,59.45mmol)，在氮气氛围下加入120mL四氢呋喃搅拌溶解，在-78℃下逐滴加入正丁基锂(36.00mL of 2.5M solution in hexane,89.18mmol)，滴加时长在5分钟以上，待体系反应15min后，自然升温至25℃，继续搅拌1h，之后再次将反应冷却至-78℃，加入碘甲烷(5.60mL,59.45mmol)，并缓慢升温至25℃，继续搅拌1h，TLC检测反应完全后，用200mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取混合体系，用饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥有机相并减压蒸馏浓缩，经过柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得10.72g化合物2，产率99％，化合物2为无色固体；
S2.在100mL干燥圆底烧瓶中加入化合物2(0.95g，5.22mmol)和偶氮二异丁腈(0.09g，0.52mmol)，在氮气保护下用20mL四氯化碳溶解，后加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.14g，11.48mmol)。在光照下于80℃回流8h，TLC监测反应完全后冷却至室温，加水淬灭，用二氯甲烷萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到1.62g化合物3，产率91％，化合物3为白色固体；
S3.在200mL干燥圆底烧瓶中加入化合物3(5.67g，16.66mmol)、碘化亚铜(0.26g，1.67mmol)和2,2-联吡啶(0.32mg，1.67mmol)，在氮气保护下加入40mL四氢呋喃充分搅拌，冷却至-20℃，逐滴加入乙烯基溴化镁(25mL of a 1.0M solution in THF,25mmol)，之后将反应体系缓慢升温至25℃并搅拌8h，TLC监测反应完全后，用饱和氯化铵溶液淬灭，甲基叔丁基醚萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，经过柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得到3.95g化合物4，产率83％，化合物4为无色油状物。
得到的联二厚朴脂素的核磁谱图和高分辨数据如图1和图2所示，其中核磁数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ:7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.55(s,2H),6.24(ddt,J＝16.5,10.2,6.2Hz,2H),5.99(s,2H),5.55(ddt,J＝16.8,10.1,6.6Hz,2H),5.28(dd,J＝17.1,2.0Hz,2H),5.19(dd,J＝10.0,1.8Hz,2H),4.83(dd,J＝10.0,1.9Hz,2H),4.74(dd,J＝17.0,1.9Hz,2H),3.89(d,J＝6.2Hz,4H),3.11(d,J＝6.8Hz,4H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ:155.0,150.4,143.2,137.5,137.2,135.1,134.0,126.5,124.1,120.5,116.0,115.5,114.2,111.1,110.7,110.3,39.6,28.5.
高分辨数据为：HRMS calcd for C36H30O6Na[M+Na]+:581.1940,found 581.1934.实施例2
一种联二厚朴脂素的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取化合物4(4.07g,14.18mmol，1当量)、化合物1(1.3当量)、四三苯基膦钯(0.1当量)、碳酸钾(5当量)于250mL圆底烧瓶中，氮气保护下加47mL 1,4-二氧六环和16mL水，105℃回流12h后，冷却至室温，TLC监测反应完全后，用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，经过柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得到4.03g化合物5，产率82％，化合物5为无色油状物；
(2)称取化合物5(117.00mg,0.33mmol，1当量)于25ml圆底烧瓶，氮气保护下加入1.1mL二氯甲烷，并冷却至-85℃，之后逐滴加入三溴化硼(5当量)，缓慢升温至30℃后继续反应6h，TLC监测反应完全后缓慢倒入冰水中淬灭，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后真空浓缩，经过柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得到79mg化合物6，产率81％，化合物6为红色油状物；
(3)称取对苯二酚(8当量)和硫酸(14当量)于100mL圆底烧瓶，加入醋酸并于120℃回流，称取化合物6(1.17g,3.93mmol，1当量)溶于少量醋酸，并逐滴加入到上述回流溶液中，溶液体系中化合物6的浓度为0.4mmol/mL，继续回流25min后停止加热，待体系冷却，TLC监测反应完成后，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水各洗涤两次，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，经柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得到590mg化合物7，产率54％，化合物7为白色固体；
(4)称取化合物7(497mg,1.71mmol，1当量)于100ml圆底烧瓶，在氮气保护下加入20mL二氯甲烷，搅拌溶解后，称取无水三氯化铁(0.3当量)和间氯过氧苯甲酸(1.3当量)加入，在30℃下搅拌2h，TLC监测反应结束后，用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，残余物经ODS柱层析(甲醇和水做为洗脱剂)纯化得到331mg联二厚朴脂素，产率67％，联二厚朴脂素为白色固体。
化合物1的制备方法为：在100mL干燥圆底烧瓶中加入对烯丙基苯甲醚(5.0g,33.74mmol，1当量)，在氮气氛围下加入四氢呋喃，使体系中对烯丙基苯甲醚的浓度为0.3mmol/mL，搅拌溶解，在-85℃下缓慢滴入四甲基乙二胺(1当量)和仲丁基锂(1.5当量)，滴加仲丁基锂的时长在10分钟以上，搅拌1h，然后将反应自然升至30℃，搅拌1h，然后滴加硼酸三甲酯(1.5当量)，再搅拌24h，将反应用1M浓度的盐酸酸化至pH值为3后，再搅拌2h。反应结束后用乙酸乙酯稀释并萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化后得到4.12g化合物1，产率为64％，化合物1为无色固体。
化合物4的制备方法为：S1.在100mL干燥圆底烧瓶中加入1,2,4-三甲氧基苯(10g,59.45mmol，1当量)，在氮气氛围下加入四氢呋喃，使体系中1,2,4-三甲氧基苯浓度为0.3mmol/mL，搅拌溶解，在-85℃下逐滴加入正丁基锂(2当量)，滴加时长在5分钟以上，待体系反应15min后，自然升温至30℃，继续搅拌1h，之后再次将反应冷却至-85℃，加入碘甲烷(1.5当量)，并缓慢升温至30℃，继续搅拌1h，TLC检测反应完全后，用200mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取混合体系，用饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥有机相并减压蒸馏浓缩，经过柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得10.33g化合物2，产率95％，化合物2为无色固体；
S2.在100mL干燥圆底烧瓶中加入化合物2(0.95g，5.22mmol，1当量)和偶氮二异丁腈(0.2当量)，在氮气保护下用四氯化碳溶解使体系中化合物2的浓度为0.4mmol/mL，后加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.5当量)。在光照下于85℃回流12h，TLC监测反应完全后冷却至室温，加水淬灭，用二氯甲烷萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到1.63g化合物3，产率91％，化合物3为白色固体；
S3.在200mL干燥圆底烧瓶中加入化合物3(5.67g，16.66mmol，1当量)、碘化亚铜(0.2当量)和2,2-联吡啶(0.2当量)，在氮气保护下加入四氢呋喃，使体系中化合物3的浓度为0.4mmol/mL，充分搅拌，冷却至-40℃，逐滴加入乙烯基溴化镁(2当量)，之后将反应体系缓慢升温至30℃并搅拌10h，TLC监测反应完全后，用饱和氯化铵溶液淬灭，甲基叔丁基醚萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，经过柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得到4.05g化合物4，产率85％，化合物4为无色油状物。
实施例3
一种联二厚朴脂素的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取化合物4(4.07g,14.18mmol，1当量)、化合物1(1.3当量)、四三苯基膦钯(0.1当量)、碳酸钾(5当量)于250mL圆底烧瓶中，氮气保护下加47mL 1,4-二氧六环和16mL水，95℃回流8h后，冷却至室温，TLC监测反应完全后，用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，经过柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得到4.02g化合物5，产率80％，化合物5为无色油状物；
(2)称取化合物5(117.00mg,0.33mmol，1当量)于25ml圆底烧瓶，氮气保护下加入1.1mL二氯甲烷，并冷却至-70℃，之后逐滴加入三溴化硼(5当量)，缓慢升温至15℃后继续反应2h，TLC监测反应完全后缓慢倒入冰水中淬灭，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后真空浓缩，经过柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得到83mg化合物6，产率85％，化合物6为红色油状物；
(3)称取对苯二酚(8当量)和硫酸(14当量)于100mL圆底烧瓶，加入醋酸并于110℃回流，称取化合物6(1.17g,3.93mmol，1当量)溶于少量醋酸，并逐滴加入到上述回流溶液中，溶液体系中化合物6的浓度为0.4mmol/mL，继续回流15min后停止加热，待体系冷却，TLC监测反应完成后，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水各洗涤两次，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，经柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得到611mg化合物7，产率56％，化合物7为白色固体；
(4)称取化合物7(497mg,1.71mmol)于100ml圆底烧瓶，在氮气保护下加入20mL二氯甲烷，搅拌溶解后，称取无水三氯化铁(28mg,0.17mmol)和间氯过氧苯甲酸(300mg,1.71mmol)加入，在20℃下搅拌1h，TLC监测反应结束后，用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，残余物经ODS柱层析(甲醇和水做为洗脱剂)纯化得到320mg联二厚朴脂素，产率65％，联二厚朴脂素为白色固体。
化合物1的制备方法为：在100mL干燥圆底烧瓶中加入对烯丙基苯甲醚(5.0g,33.74mmol，1当量)，在氮气氛围下加入四氢呋喃，使体系中对烯丙基苯甲醚的浓度为0.15mmol/mL，搅拌溶解，在-70℃下缓慢滴入四甲基乙二胺(1.5当量)和仲丁基锂(2当量)，滴加仲丁基锂的时长在10分钟以上，搅拌2h,然后将反应自然升至15℃，搅拌2h，然后滴加硼酸三甲酯(1.5当量)，再搅拌18h,将反应用1M浓度的盐酸酸化至pH值为3后，再搅拌2h。反应结束后用乙酸乙酯稀释并萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化后得到4.22g化合物1，产率为65％，化合物1为无色固体。
化合物4的制备方法为：S1.在100mL干燥圆底烧瓶中加入1,2,4-三甲氧基苯(10g,59.45mmol，1当量)，在氮气氛围下加入四氢呋喃，使体系中1,2,4-三甲氧基苯浓度为0.15mmol/mL，搅拌溶解，在-70℃下逐滴加入正丁基锂(2当量)，滴加时长在5分钟以上，待体系反应20min后，自然升温至15℃，继续搅拌1.5h，之后再次将反应冷却至-70℃，加入碘甲烷(1.5当量)，并缓慢升温至15℃，继续搅拌2h，TLC检测反应完全后，用200mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取混合体系，用饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥有机相并减压蒸馏浓缩，经过柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得10.73g化合物2，产率99％，化合物2为无色固体；
S2.在100mL干燥圆底烧瓶中加入化合物2(0.95g，5.22mmol，1当量)和偶氮二异丁腈(0.2当量)，在氮气保护下用四氯化碳溶解使体系中化合物2的浓度为0.2mmol/mL，后加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.5当量)。在光照下于85℃回流12h，TLC监测反应完全后冷却至室温，加水淬灭，用二氯甲烷萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到1.59g化合物3，产率89％，化合物3为白色固体；
S3.在200mL干燥圆底烧瓶中加入化合物3(5.67g，16.66mmol，1当量)、碘化亚铜(0.2当量)和2,2-联吡啶(0.2当量)，在氮气保护下加入四氢呋喃，使体系中化合物3的浓度为0.15mmol/mL，充分搅拌，冷却至-20℃，逐滴加入乙烯基溴化镁(2当量)，之后将反应体系缓慢升温至15℃并搅拌6h，TLC监测反应完全后，用饱和氯化铵溶液淬灭，甲基叔丁基醚萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，经过柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得到3.49g化合物4，产率73％，化合物4为无色油状物。
对比例1
本对比例联二厚朴脂素的制备方法与实施例1的区别在于：步骤(3)中，称取对苯二酚(4.33g,39.32mmol)和硫酸(2M,16.6mL)于100mL圆底烧瓶，加入醋酸(15mL)并于115℃回流，称取化合物6(1.17g,3.93mmol)溶于少量醋酸，并逐滴加入到上述回流溶液中，继续回流15min后停止加热，待体系冷却，TLC监测反应完成后，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水各洗涤两次，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，经柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得到468mg化合物7，产率43％，化合物7为白色固体；其余均与实施例1相同。
本对比例联二厚朴脂素的制备方法中，降低了步骤(3)中硫酸添加的量，化合物7的产率降低，导致最终制得的联二厚朴脂素产率也明显降低。
对比例2
本对比例联二厚朴脂素的制备方法与实施例1的区别在于：步骤(1)中，称取化合物1(3.00g,15.60mmol)、化合物4(4.07g,14.18mmol)、四三苯基膦钯(0.82g,0.71mmol)、碳酸钾(42.54mmol,5.88g)于250mL圆底烧瓶中，氮气保护下加入47mL 1,4-二氧六环和16mL水，70℃回流10h后，冷却至室温，TLC监测反应完全后，用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，经过柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得到3.26g化合物5，产率65％，化合物5为无色油状物；其余均与实施例1相同。
本对比例联二厚朴脂素的制备方法中，降低了步骤(1)反应体系的温度，化合物5的产率降低，导致最终制得的联二厚朴脂素产率也明显降低。
对比例3
本对比例联二厚朴脂素的制备方法与实施例1的区别在于：步骤(4)中，称取化合物7(497mg,1.71mmol)于100ml圆底烧瓶，在氮气保护下加入20mL二氯甲烷，搅拌溶解后，称取无水三氯化铁(28mg,0.17mmol)加入，在25℃下搅拌1h，TLC监测反应结束后，用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，残余物经ODS柱层析(甲醇和水做为洗脱剂)纯化得到60mg联二厚朴脂素，产率12％，联二厚朴脂素为白色固体；其余均与实施例1相同。
本对比例联二厚朴脂素的制备方法步骤(4)中未添加间氯过氧苯甲酸，导致联二厚朴脂素产率显著下降。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种联二厚朴脂素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将化合物1和化合物4加入有机溶剂和水的混合溶液中，在钯催化剂以及碳酸盐作用下，95℃～105℃回流8h～12h得到化合物5；反应通式如下：
(2)将所得化合物5溶于有机溶剂中，-85℃～-70℃温度下加入三溴化硼，升温至15℃～30℃反应2h～6h得到化合物6；反应通式如下：
(3)将对苯二酚、所得化合物6和硫酸加入醋酸中，110℃～120℃回流15min～25min，冷却得到化合物7；反应通式如下：
(4)将所得化合物7在过氧化物和三价铁盐的作用下进行氧化偶联反应，得到所述联二厚朴脂素；反应通式如下：
2.根据权利要求1所述的联二厚朴脂素的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)满足以下至少一条：
(1-1)所述化合物4、化合物1、钯催化剂以及碳酸盐的摩尔比为1：(1～1.3)：(0.01～0.1)：(3～5)；
(1-2)反应溶液中化合物4的浓度为0.15mmol/mL～0.3mmol/mL；
(1-3)所述碱为碳酸盐；
(1-4)所述钯催化剂为四三苯基膦钯；
(1-5)所述混合溶液中有机溶剂和水的体积比为(2.9～6)：1；
(1-6)所述有机溶剂为1,4-二氧六环、乙腈或甲苯与甲醇的混合溶液。
3.根据权利要求1所述的联二厚朴脂素的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)满足以下至少一条：
(2-1)反应溶液中化合物5的浓度为0.1mmol/mL～0.3mmol/mL；
(2-2)所述有机溶剂为二氯甲烷、苯或四氯化碳；
(2-3)所述化合物5和三溴化硼的摩尔比为1：(4～5)。
4.根据权利要求1所述的联二厚朴脂素的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)满足以下至少一条：
(3-1)所述化合物6、对苯二酚和硫酸的摩尔比为1：(8～12)：(14～18)；
(3-2)所述硫酸的浓度为2mmol/mL～4mmol/mL；
(3-3)反应溶液中化合物6的浓度为0.2mmol/mL～0.4mmol/mL。
5.根据权利要求1所述的联二厚朴脂素的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)满足以下至少一条：
(4-1)所述过氧化物为间氯过氧苯甲酸；
(4-2)所述三价铁盐为无水三氯化铁；
(4-3)所述氧化偶联反应的溶剂为二氯甲烷；
(4-4)所述化合物7、过氧化物和三价铁盐的摩尔比为1：(1～1.3)：(0.1～0.3)；
(4-5)反应溶液中化合物7的浓度为0.05mmol/mL～0.15mmol/mL；
(4-6)所述氧化偶联反应的温度为20℃～30℃，时间为1h～2h。
6.根据权利要求1所述的联二厚朴脂素的制备方法，其特征在于，所述化合物1的制备方法包括如下步骤：将对烯丙基苯甲醚、四甲基乙二胺、仲丁基锂在醚类溶剂中溶解，-85℃～-70℃下搅拌进行邻位锂化反应，再升温至15℃～30℃，加入硼酸三甲酯搅拌反应18h～24h，盐酸酸化后再搅拌1h～2h得到化合物1；反应通式如下：
7.根据权利要求6所述的联二厚朴脂素的制备方法，其特征在于，所述化合物1的制备方法满足以下至少一条：
(5-1)所述醚类溶剂为四氢呋喃；
(5-2)所述对烯丙基苯甲醚、四甲基乙二胺、仲丁基锂以及硼酸三甲酯的摩尔比为1：(1～1.5)：(1.5～2.0)：(1～1.5)；
(5-3)反应溶液中对烯丙基苯甲醚的浓度为0.15mmol/mL～0.3mmol/mL。
8.根据权利要求1所述的联二厚朴脂素的制备方法，其特征在于，所述化合物4的制备方法包括如下步骤：
S1.将三甲氧基苯和正丁基锂在醚类溶剂中溶解，-85℃～-70℃下搅拌进行邻位锂化反应，再加入碘甲烷，升温至15℃～30℃搅拌反应1h～2h得到化合物2；2,3,6-三甲氧基甲苯；反应通式如下：
S2.将所得化合物2、自由基引发剂和N-溴代琥珀酰亚胺加入有机溶剂中，在光照下，80℃～85℃回流8h～12h得到化合物3；反应通式如下：
S3.将所得化合物3、碘化亚铜、2,2-联吡啶和乙烯基溴化镁在有机溶剂中溶解，15℃～30℃搅拌反应6h～10h得到化合物4；反应通式如下：
9.根据权利要求8所述的联二厚朴脂素的制备方法，其特征在于，所述步骤S2满足以下至少一条：
(6-1)所述自由基引发剂为偶氮二异丁腈；
(6-2)所述化合物2、自由基引发剂和N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1：(0.1～0.2)：(2.0～2.5)；
(6-3)反应溶液中化合物2的浓度为0.2mmol/mL～0.4mmol/mL；
(6-4)所述有机溶剂为四氯化碳或乙腈。
10.根据权利要求8所述的联二厚朴脂素的制备方法，其特征在于，满足以下至少一条：
(7-1)所述步骤S1中，所述醚类溶剂为四氢呋喃；
(7-2)所述步骤S1中，所述三甲氧基苯、正丁基锂以及碘甲烷的摩尔比为1：(1.5～2.0)：(1～1.5)；
(7-3)所述步骤S1中，反应溶液中1,2,4-三甲氧基苯的浓度为0.15mmol/mL～0.3mmol/mL；
(7-4)所述步骤S3中，所述化合物3、碘化亚铜、2,2-联吡啶和乙烯基溴化镁的摩尔比为1：(0.1～0.2)：(0.1～0.2)：(1.5～2.0)；
(7-5)所述步骤S3中，反应溶液中所述化合物3的浓度为0.15mmol/mL～0.4mmol/mL；
(7-6)所述步骤S3中，所述有机溶剂为醚类溶剂或二氯甲烷。
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|---|---|---|---|---|
| CN115466237A (zh) * | 2022-08-23 | 2022-12-13 | 澳门科技大学 | 一种联二厚朴脂素及其制备方法和应用 |
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