CN111087284A - 一种贝前列环素中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种贝前列环素中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)环戊二烯的制备：取双环戊二烯加入BHT，加热到180‑200℃蒸馏，收集40‑50℃的馏分，收集完毕，进行第二次蒸馏，制备得到环戊二烯；(2)贝前列环素中间体的制备：将环戊二烯加入到溶剂A中，冷阱冷却降温至‑72℃后，用溶剂A稀释溴试剂，将溴试剂的溶剂A溶液缓慢滴加，控制温度在‑70℃，反应后，得到3,5‑二溴环戊烯；将2,4,6‑三溴苯酚溶解在无水溶剂B中，反应后，经后处理操作B制备得到贝前列环素中间体。采用本发明公开的制备方法，不仅有效降低了工艺生产过程中产生的杂质，提高了收率，且上述工艺绿色环保，降低了环保处理成本。
Description
技术领域
本发明涉及前列环素中间体的制备领域，尤其涉及的是一种贝前列环素中间体的制备方法。
背景技术
贝前列素(Beraprost)是一种前列环素(P gI2)的衍生物，为了稳定前列环素的次级五元环结构而并联上一个苯环。前列环素衍生物为口服抗凝血药物，具有抑制血小板聚集、减少胃液分泌、抑制损伤、和支气管扩张等药物活性，其中贝前列素钠是第一个可以口服。贝前列素为天然前列环素的一种合成的苯并前列环素类似物，具有六个手性中心，为四个异构体所组成的外消旋化合物。贝前列素钠由匈牙利奇诺英公司(Chinoin)和日本东丽株式会社(Toray)分别开发，商品名凯那和德纳分别在中国上市。
人们对该药品的需求量不断上升，目前该原料药只有合资公司从日本和匈牙利进口。所以研发出一条贝前列素钠及其中间体的全合成制备工艺有着非常重要的意义和价值。
中间体化合物结构如下所示：
上述结构化合物是合成贝前列素的关键中间体。合成方法以3，5-二溴环戊烯为母核，骈合两分子三溴苯酚。
然而，现有技术公开合成方法存在污染大，对合成设备要求高的技术缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种贝前列环素中间体的制备方法。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
一种贝前列环素中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)环戊二烯的制备：
取双环戊二烯加入BHT，加热到180-200℃蒸馏，收集40-50℃的馏分，收集完毕，进行第二次蒸馏，蒸馏完毕向收集的馏分中再加入BHT，制备得到环戊二烯；
(2)贝前列环素中间体的制备：
贝前列环素衍生物中间体按照如下所示反应式合成：
其中，R1、R2均为Br；
所述贝前列环素中间体的制备方法包括以下步骤：
将环戊二烯加入到溶剂A中，冷阱冷却降温至-72℃后，用溶剂A稀释溴试剂，用恒压滴液漏斗将溴试剂的溶剂A溶液缓慢滴加进入到反应体系中，滴加时控制温度在-70℃，滴加完毕，反应体系自然升温至0℃，加入饱和的亚硫酸氢钠水溶液直至溶液的颜色褪去，经后处理操作A，得到3,5-二溴环戊烯；
将3,5-二溴环戊烯两个当量的2,4,6-三溴苯酚溶解在无水溶剂B中，冰水浴降温，加入无机碱，温度控制在10℃以内，加完之后，滴加2,4-二溴环戊烯，滴加完毕升至室温条件下反应，反应结束后，经后处理操作B制备得到贝前列环素中间体。
优选地，所述溴试剂为Br2或NBS溶液中的任意一种试剂。
优选地，当所述溴试剂为Br2，所述Br2的添加量为环戊二烯的一个当量；
当所述溴试剂为NBS溶液时，所述NBS的添加量为环戊二烯的两个当量。
优选地，所述溶剂A为氯仿溶液，所述无水溶剂B为无水DMF或无水DMSO。
优选地，所述无机碱的添加量为3,5-二溴环戊烯的两个当量；
所述无机碱以分批添加的方式加入至反应体系中。
优选地，所述无机碱为NaH或NaOH中的一种。
优选地，所述经后处理操作A的方式如下：
将褪色的反应液分液，水相用氯仿萃取一次，合并有机相，有机相用饱和的亚硫酸氢钠洗涤一次，再用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，除去溶剂；浓缩结束有机相用油泵减压蒸馏收集60-67℃的馏分。
优选地，所述后处理操作B的方式如下：
反应结束后，反应液中加入饱和NaHCO3溶液，搅拌，过滤，滤饼用饱和NaHCO3溶液洗涤，再用丙酮洗涤三次，滤饼放置自然风干，风干后再用石油醚与乙酸乙酯的混合液热打浆，过滤，固体再用H2O打浆2h，过滤得固体，真空干燥后得到贝前列环素中间体。
本发明相比现有技术具有以下优点：
1、在制备合成3,5-二溴环戊烯过程：
利用超低温反应也可不用经过减压蒸馏后处理直接投入下一步反应，可有效避免3,5-二溴环戊烯在重蒸时分解，产生HBr等污染物，降低产率。
2、经过工艺改进后，3,5-二溴环戊烯合成过程中产生的副产物少，降低了纯化步骤，简化了工艺步骤，避免了纯化处理造成的收率降低；
3、通过上述工艺改进，提高了总收率，同时，简化了合成工艺步骤，缩短了制备工艺周期，降低了生产成本；
4、工艺绿色环保，通过工艺改进，降低了环保处理成本。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1制备环戊二烯：
环戊二烯的解聚：
环戊二烯因其共轭二烯和一个亚甲基成环结构，性质非常活泼，易发生聚合、加成、氧化等反应。引起在常温下可以聚合成双环戊二烯，需保存在-20℃条件下，限制其应用，通常情况下都是采用双环戊二烯高温解聚产生环戊二烯。
取500g双环戊二烯入200mg 2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)，用刺型蒸馏头加热到180-200℃蒸馏，收集40-50℃的馏分，收集完毕，进行第二次蒸馏，蒸馏完毕向收集的馏分中再加入BHT(5mg)，收集到300g环戊二烯，产率60％。
实施例2 3,5-二溴环戊烯的制备
3,5-二溴环戊烯的合成方式如下：
3,5-二溴环戊烯的制备步骤如下：
将300g环戊二烯加入到120mL氯仿中冷井冷却降温至-72℃，温度降至-72℃以后，用300mL氯仿稀释726g Br2，用恒压滴液漏斗将Br2液缓慢滴加进入到反应体系中，滴加时控制温度在-70℃，滴加完毕；
反应体系自然升温至0℃，加入饱和的亚硫酸氢钠水溶液直至溶液的颜色褪去，分液，水相用氯仿萃取一次，合并有机相，有机相用饱和的亚硫酸氢钠洗涤一次，再用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，除去溶剂。浓缩结束有机相用油泵减压蒸馏收集60-67℃的馏分；
收集到670g馏分(即为3,5-二溴环戊烯)，产率66％。
实施例3
本实施例与实施例1不同之处在于用300mL氯仿稀释NBS(1620g)作为溴试剂滴加到反应体系中，最后收集到670g馏分(馏分即为3,5-二溴环戊烯)，产率66％。
实施例4贝前列环素中间体的制备
贝前列环素中间体的合成以实施例2或实施例3制备得到的3,5-二溴环戊烯为起始原料，按照如下所示反应方式合成：
其中，R1、R2均为Br。
贝前列环素中间体的制备方法如下：
将909g 2,4,6-三溴苯酚溶于无水DMF中(无水DMF的体积为7.2L)，反应体系冰水浴降温，分批加入128g的NaH，温度控制在10℃以内，加完之后，滴加1当量的2,4-二溴环戊烯，滴加完毕升至室温反应，反应1h，加入3L饱和NaHCO3溶液搅拌十分钟，过滤，滤饼用饱和NaHCO3溶液洗涤，再用丙酮洗涤三次，滤饼放置自然风干，风干后再用900mL石油醚与300mL乙酸乙酯的混合液热打浆2h，过滤，固体再用12L H2O打浆2h，过滤，真空干燥得1530g米白色固体即为贝前列环素中间体，产率80％。
实施例5贝前列环素中间体的制备
本实施例与实施例4不同之处在于将909g 2,4,6-三溴苯酚溶于无水DMSO中(无水DMSO的体积为6L)，反应体系冰水浴降温，分批加入213g的NaOH作为碱，得1530g米白色固体即为贝前列环素中间体，产率80％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种贝前列环素中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)环戊二烯的制备：
取双环戊二烯加入BHT，加热到180-200℃蒸馏，收集40-50℃的馏分，收集完毕，进行第二次蒸馏，蒸馏完毕向收集的馏分中再加入BHT，制备得到环戊二烯；
(2)贝前列环素中间体的制备：
贝前列环素衍生物中间体按照如下所示反应式合成：
其中，R1、R2均为Br；
所述贝前列环素中间体的制备方法包括以下步骤：
将环戊二烯加入到溶剂A中，冷阱冷却降温至-72℃后，用溶剂A稀释溴试剂，用恒压滴液漏斗将溴试剂的溶剂A溶液缓慢滴加进入到反应体系中，滴加时控制温度在-70℃，滴加完毕，反应体系自然升温至0℃，加入饱和的亚硫酸氢钠水溶液直至溶液的颜色褪去，经后处理操作A，得到3,5-二溴环戊烯；
将3,5-二溴环戊烯两个当量的2,4,6-三溴苯酚溶解在无水溶剂B中，冰水浴降温，加入无机碱，温度控制在10℃以内，加完之后，滴加2,4-二溴环戊烯，滴加完毕升至室温条件下反应，反应结束后，经后处理操作B制备得到贝前列环素中间体。
2.根据权利要求1所述的贝前列环素中间体的制备方法，其特征在于，所述溴试剂为Br2或NBS溶液中的任意一种试剂。
3.根据权利要求2所述的贝前列环素中间体的制备方法，其特征在于，当所述溴试剂为Br2，所述Br2的添加量为环戊二烯的一个当量；
当所述溴试剂为NBS溶液时，所述NBS的添加量为环戊二烯的两个当量。
4.根据权利要求3所述的贝前列环素中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂A为氯仿溶液，所述无水溶剂B为无水DMF或无水DMSO。
5.根据权利要求4所述的贝前列环素中间体的制备方法，其特征在于，所述无机碱的添加量为3,5-二溴环戊烯的两个当量；
所述无机碱以分批添加的方式加入至反应体系中。
6.根据权利要求5所述的贝前列环素中间体的制备方法，其特征在于，所述无机碱为NaH或NaOH中的一种。
7.根据权利要求1所述的贝前列环素中间体的制备方法，其特征在于，所述经后处理操作A的方式如下：
将褪色的反应液分液，水相用氯仿萃取一次，合并有机相，有机相用饱和的亚硫酸氢钠洗涤一次，再用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，除去溶剂；浓缩结束有机相用油泵减压蒸馏收集60-67℃的馏分。
8.根据权利要求1所述的贝前列环素中间体的制备方法，其特征在于，所述后处理操作B的方式如下：
反应结束后，反应液中加入饱和NaHCO3溶液，搅拌，过滤，滤饼用饱和NaHCO3溶液洗涤，再用丙酮洗涤三次，滤饼放置自然风干，风干后再用石油醚与乙酸乙酯的混合液热打浆，过滤，固体再用H2O打浆2h，过滤得固体，真空干燥后得到贝前列环素中间体。
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