CN108084013A - 一种3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑溴‑2‑氟苯甲酸的合成方法，属于有机合成领域。以氟苯为起始原料，经二异丙基氨基锂去质子后，与三甲基氯硅烷反应生成2‑氟苯基三甲基硅烷，随后在二异丙基氨基锂作用下形成中间体3‑三甲硅基‑2‑氟苯锂盐，接着与二氧化碳反应生成3‑三甲硅基‑2‑氟苯甲酸，最后与溴化试剂反应得到3‑溴‑2‑氟苯甲酸。该方法得到中间体避免了异构体的分离，得到的产品纯度高，为该类化合物的合成提供了一条比较简洁的途径。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法。
背景技术
3-溴-2-氟苯甲酸是重要的有机合成和药物合成中间体，是合成抗癌药物达拉菲尼、受体激动剂炔丙基苯氧乙酸类化合物的主要原料，市场前景广阔、需求量大且附加值较高。
现有的3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法，主要是以邻氟溴苯为原料，与二异丙胺或2,2,6,6-四甲基哌啶、丁基锂反应去质子后，利用二氧化碳引入羧基得到3-溴-2-氟苯甲酸（US2009197871和Tetrahedron Letters, 1995, 36, 881-884)。上述方法最大的缺点为：原料邻氟溴苯去质子时选择性很差，通常得到的3-溴-2-氟苯甲酸和3-氟-2-溴苯甲酸两异构体的比例近3:1-4:1，给产物的分离纯化带来难度，而且分离收率通常在55%左右。
现有技术的产品纯化困难，收率低的缺陷制约了该类化合物的放大合成，应用受到限制。
发明内容：
为了解决以上问题，本发明的目的在于提供一种副反应少，反应收率高的3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法。
一种3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法，其技术特征在于，包括如下步骤：
第一步、在有机溶剂I中，氟苯经二异丙基氨基锂去质子后，与三甲基氯硅烷反应生成2-氟苯基三甲基硅烷；
第二步、2-氟苯基三甲基硅烷在二异丙基氨基锂作用下形成中间体3-三甲硅基-2-氟苯锂盐，然后与二氧化碳反应生成3-三甲硅基-2-氟苯甲酸；
第三步、在有机溶剂II中，3-三甲硅基-2-氟苯甲酸与溴化试剂反应得到3-溴-2-氟苯甲酸。
反应路线如下：
进一步地，所述第一步中，有机溶剂I选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。
进一步地，所述第一步中，氟苯、二异丙基氨基锂和三甲基氯硅烷的摩尔比为1：1～1.05: 1～1.05。
进一步地，所述第一步中，在氟苯与二异丙基氨基锂去质子反应阶段，反应温度为：-80℃～-30℃；
接着与三甲基氯硅烷反应制备2-氟苯基三甲基硅烷的阶段，反应温度为：-80℃～40℃。
进一步地，所述第二步中，反应在溶剂中进行，溶剂与有机溶剂I相同。
进一步地，所述第二步中，2-氟苯基三甲基硅烷和二异丙基氨基锂的摩尔比为1：1～1.05。
进一步地，所述第二步中，2-氟苯基三甲基硅烷在二异丙基氨基锂作用下形成中间体3-三甲硅基-2-氟苯锂盐的反应阶段，反应温度为：-80℃～-30℃，接着与二氧化碳反应制备3-三甲硅基-2-氟苯甲酸的阶段，反应温度为：-80℃～40℃。
进一步地，所述第一步和第二步中，二异丙基氨基锂的制备方法为，-40℃～-10℃，将正丁基滴加入二异丙胺溶液中制得，正丁基锂和二异丙胺的摩尔比为1：1～1.1，该步反应收率按100%计算。
进一步地，所述第三步中，有机溶剂II选自二氯甲烷或四氢呋喃。
进一步地，所述第三步中，溴化试剂选自溴素或N-溴代丁二酰亚胺，3-三甲硅基-2-氟苯甲酸和溴化试剂的摩尔比为1：1～1.5。
本发明的具有以下优势：
1、通过二异丙基氨基锂，高选择性地进行定位，随后亲核取代，避免了异构体的存在。
2、副反应少，产品纯度可达99%以上，符合作为原料药中间体的质量要求。
3、该方法收率高、重现性好、安全可靠，适合放大生产。
具体实施例
实施例1
第一步、向反应瓶中加入200mL四氢呋喃和二异丙胺(30.4g，0.3mol)，降温至-25℃，氮气保护下，滴加正丁基锂 (120mL，0.3mol，2.5mol/L) ，控温不超过-10℃，滴毕，保温搅拌30分钟，得到二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液。将该反应液降温至-78℃，控温-78～-65℃，滴加氟苯(28.8g，0.3mol)，保温搅拌1小时，向反应液中滴加三甲基氯硅烷(32.6g，0.3mol)，控温-78～-65℃，滴毕，室温搅拌1小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，控温＜25℃，加入200mL正庚烷分层，有机相减压浓缩出溶剂，得浅黄色液体2-氟苯基三甲基硅烷48.5g，纯度 94.7%，LC-MS（m/z）169（M+H+)，不经纯化直接用于下步。
第二步、向反应瓶中加入200mL四氢呋喃和二异丙胺(29.3g，0.29mol)，降温至-20℃，氮气保护下，滴加正丁基锂 (116mL，0.29mol，2.5mol/L) ，控温不超过-10℃，滴毕，保温搅拌30分钟，得到二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液。将该反应液降温至-78℃，控温-78～-65℃，滴加上步所得2-氟苯基三甲基硅烷(48.5g，0.29mol)，保温搅拌1小时，向反应液中通入二氧化碳气体至反应不再吸收为止，控温-78～-40℃，保温搅拌30分钟，滴加15%盐酸调pH值5-6，控温0～10℃，然后加入200mL乙酸乙酯萃取分层，有机层合并后减压浓缩出溶剂，加入石油醚重结晶，得到无色晶体3-三甲硅基-2-氟苯甲酸47.2g，前两步反应收率77.2%，纯度 98.9%，mp:141.3～142.8℃，LC-MS（m/z）213（M+H+)；
第三步、500mL三口瓶内，将上步所得3-三甲硅基-2-氟苯甲酸（47.2g，0.232mol）溶解于350mL二氯甲烷中，0～5℃下加入N-溴代丁二酰亚胺（49.5g，0.278mol），室温搅拌5小时，TLC检测至无原料反应完全，控温＜20℃下滴加200mL饱和亚硫酸氢钠溶液，分层，水层二氯甲烷萃取两次，有机层减压浓缩出溶剂，加入甲醇/正庚烷重结晶，得到白色固体3-溴-2-氟苯甲酸43.2g，收率85.5％，HPLC纯度99.2%, mp 167.3～168.6℃，1H NMR (400HMz,DMSO-d6): 8.13 (1 H, ddd, J= 8.4, 6.7, 1.8), 7.95 (1 H, ddd, J= 6.3, 1.7), 7.28 (1H, td, J= 8.2, 0.9).
实施例2
第一步、向反应瓶中加入200mL2-甲基四氢呋喃和二异丙胺(33.4g，0.33mol)，降温至-40℃，氮气保护下，滴加正丁基锂 (126mL，0.315mol，2.5mol/L) ，控温不超过-10℃，滴毕，保温搅拌30分钟，得到二异丙基氨基锂的2-甲基四氢呋喃溶液。将该反应液降温至-78℃，控温-78～-40℃，滴加氟苯(28.8g，0.3mol)，保温搅拌1小时，向反应液中滴加三甲基氯硅烷(34.2g，0.315mol)，控温-78～-40℃，滴毕，室温搅拌1小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，控温＜25℃，加入200mL正庚烷分层，有机相减压浓缩出溶剂，得浅黄色液体2-氟苯基三甲基硅烷49.0g，纯度 94.3%，不经纯化直接用于下步。
第二步、向反应瓶中加入200mL2-甲基四氢呋喃和二异丙胺(30.9g，0.306mol)，降温至-30℃，氮气保护下，滴加正丁基锂 (122.3mL，0.306mol，2.5mol/L) ，控温不超过-10℃，滴毕，保温搅拌30分钟，得到二异丙基氨基锂的2-甲基四氢呋喃溶液。将该反应液降温至-78℃，控温-78～-30℃，滴加上步所得2-氟苯基三甲基硅烷(49.0g，0.29mol)，保温搅拌1小时，向反应液中通入二氧化碳气体至反应不再吸收为止，控温-78～-40℃，保温搅拌30分钟，滴加15%盐酸调pH值5-6，控温0～10℃，然后加入200mL乙酸乙酯萃取分层，有机层合并后减压浓缩出溶剂，加入石油醚重结晶，得到无色晶体3-三甲硅基-2-氟苯甲酸49.5g，前两步反应收率77.8%，纯度 98.6%，mp:141.0～142.5℃。
第三步、500mL三口瓶内，将上步所得3-三甲硅基-2-氟苯甲酸（49.5g，0.232mol）溶解于350mL四氢呋喃中，0～5℃下加入N-溴代丁二酰亚胺（62.0g，0.348mol），室温搅拌5小时，TLC检测至无原料反应完全，控温＜20℃下滴加200mL饱和亚硫酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩出溶剂，加入甲醇/正庚烷重结晶，得到白色固体3-溴-2-氟苯甲酸43.6g，收率85.9%，HPLC纯度99.1%，mp 166.7～168.1℃。
实施例3
第一步、向反应瓶中加入200mL二乙氧基甲烷和二异丙胺(31.8g，0.315mol)，降温至-20℃，氮气保护下，滴加正丁基锂 (126mL，0.315mol，2.5mol/L) ，控温不超过-10℃，滴毕，保温搅拌30分钟，得到二异丙基氨基锂的二乙氧基甲烷溶液。将该反应液降温至-70℃，控温-70～-40℃，滴加氟苯(28.8g，0.3mol)，保温搅拌1小时，向反应液中滴加三甲基氯硅烷(34.2g，0.315mol)，控温-70～-40℃，滴毕，室温搅拌1小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，控温＜25℃，加入200mL正庚烷分层，有机相减压浓缩出溶剂，得浅黄色液体2-氟苯基三甲基硅烷49.1g，纯度 94.3%，不经纯化直接用于下步。
第二步、向反应瓶中加入200mL二乙氧基甲烷和二异丙胺(29.3g，0.29mol)，降温至-30℃，氮气保护下，滴加正丁基锂 (116mL，0.29mol，2.5mol/L) ，控温不超过-10℃，滴毕，保温搅拌30分钟，得到二异丙基氨基锂的二乙氧基甲烷溶液。将该反应液降温至-78℃，控温-78～-30℃，滴加上步所得2-氟苯基三甲基硅烷(49.1g，0.29mol)，保温搅拌1小时，向反应液中通入二氧化碳气体至反应不再吸收为止，控温-78～-40℃，保温搅拌30分钟，滴加15%盐酸调pH值5-6，控温0～10℃，然后加入200mL乙酸乙酯萃取分层，有机层合并后减压浓缩出溶剂，加入石油醚重结晶，得到无色晶体3-三甲硅基-2-氟苯甲酸48.9g，前两步反应收率76.9%，纯度 98.7%，mp:141.2～142.6℃。
第三步、500mL三口瓶内，将上步所得3-三甲硅基-2-氟苯甲酸（48.9g，0.231mol）溶解于350mL二氯甲烷中，0～5℃下滴加入溴素（47.4g，0.30mol），室温搅拌3小时，TLC检测至无原料反应完全，控温＜20℃下滴加200mL饱和亚硫酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩出溶剂，加入甲醇/正庚烷重结晶，得到白色固体3-溴-2-氟苯甲酸42.3g，收率83.7%，HPLC纯度99.0%，mp 166.5～167.7℃。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法，其技术特征在于，包括如下步骤：
第一步、在有机溶剂I中，氟苯经二异丙基氨基锂去质子后，与三甲基氯硅烷反应生成2-氟苯基三甲基硅烷；
第二步、2-氟苯基三甲基硅烷在二异丙基氨基锂作用下形成中间体3-三甲硅基-2-氟苯锂盐，然后与二氧化碳反应生成3-三甲硅基-2-氟苯甲酸；
第三步、在有机溶剂II中，3-三甲硅基-2-氟苯甲酸与溴化试剂反应得到3-溴-2-氟苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述第一步中，有机溶剂I选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。
3.根据权利要求1所述的一种3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述第一步中，氟苯、二异丙基氨基锂和三甲基氯硅烷的摩尔比为1：1～1.05: 1～1.05。
4.根据权利要求1所述的一种3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述第一步中，在氟苯与二异丙基氨基锂去质子反应阶段，反应温度为：-80～-30℃，接着与三甲基氯硅烷反应制备2-氟苯基三甲基硅烷的阶段，反应温度为：-80～40℃。
5.根据权利要求1所述的一种3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述第二步中，反应在溶剂中进行，溶剂与有机溶剂I相同。
6.根据权利要求1所述的一种3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述第二步中，2-氟苯基三甲基硅烷和二异丙基氨基锂的摩尔比为1：1～1.05。
7.根据权利要求1所述的一种3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述第二步中，2-氟苯基三甲基硅烷在二异丙基氨基锂作用下形成中间体3-三甲硅基-2-氟苯锂盐的反应阶段，反应温度为：-80～-30℃，接着与二氧化碳反应制备3-三甲硅基-2-氟苯甲酸的阶段，反应温度为：-80～40℃。
8.根据权利要求1所述的一种3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述第一步和第二步中，二异丙基氨基锂的制备方法为，-40～-10℃，将正丁基滴加入二异丙胺溶液中制得，正丁基锂和二异丙胺的摩尔比为1：1～1.1。
9.根据权利要求1所述的一种3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述第三步中，有机溶剂II选自二氯甲烷或四氢呋喃。
10.根据权利要求1所述的一种3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述第三步中，溴化试剂选自溴素或N-溴代丁二酰亚胺，3-三甲硅基-2-氟苯甲酸和溴化试剂的摩尔比为1：1～1.5。
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