JP4744507B2 - ビタミンd類似体の合成に有用な中間体の新規製造法 - Google Patents
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Description
と反応させて、一般構造IIの化合物:
が得られることが意外にも見出された。
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート:
と反応させて、それぞれ、一般構造Va、Vb、VIIIa、VIIIb、XIVa、XIVb、XVIa、XVIbまたはXXの化合物:
を得ることができる。
(i) 一般構造IIIaの化合物[ここで、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素、またはヒドロキシ保護基を表す]を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート[ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい]と反応させて、一般構造Vaの化合物[ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである]を得る工程;
(ii) 一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物を得る工程:
(iii) 場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程;
(iv) 一般構造IXaの化合物を一般構造Xaの化合物に光異性化する工程:
(v) R1および/またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および/またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程;および
(vi) 場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程。
(i) 一般構造IIIbの化合物[ここで、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素、またはヒドロキシ保護基を表す]を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート[ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい]と反応させて、一般構造Vbの化合物[ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである]を得る工程;
(ii) 一般構造Vbの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造Xaの化合物、または一般構造XaおよびXbの化合物の混合物を得る工程:
(iii) 場合により、一般構造Xaの化合物を、一般構造XaおよびXbの化合物の混合物から分離する工程;
(iv) R1および/またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および/またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程;および
(v) 場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程。
(i) 一般構造VIaおよび/またはVIbの化合物[ここで、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素、またはヒドロキシ保護基を表す]を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート[ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい]と反応させて、一般構造VIIIaおよび/またはVIIIbの化合物[ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである]を得る工程;
(ii) 一般構造VIIIaおよび/またはVIIIbの化合物を、塩基の存在下に60℃より高い温度に加熱して、一般構造Vaの化合物[ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである]を得る工程;
(iii) 一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物[ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである]を得る工程;
(iv) 場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程;
(v) 一般構造IXaの化合物を一般構造Xaの化合物[ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである]に光異性化する工程;
(vi) R1および/またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および/またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程;および
(vii) 場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程。
(i) 一般構造VIaおよび/またはVIbの化合物[ここで、R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素、またはヒドロキシ保護基を表す]を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート[ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい]と反応させて、一般構造VIIIaおよび/またはVIIIbの化合物[ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである]を得る工程;
(ii) 一般構造VIIIaおよび/またはVIIIbの化合物を、不活性溶媒中で適当な還元剤によって還元して、一般構造XIaaおよび/またはXIbaの化合物、または一般構造XIaaおよび/またはXIbaならびにXIabおよび/またはXIbbの化合物の混合物を得る工程:
(iii) 場合により、一般構造XIaaおよび/またはXIbaの化合物を、反応混合物から分離する工程;
(iv) 一般構造XIaaおよび/またはXIbaの化合物を、塩基の存在下に、60℃より高い温度に加熱して、一般構造IXaの化合物[ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである]を得る工程;
(v) 場合により、一般構造IXaの化合物を、反応混合物から分離する工程;
(vi) 一般構造IXaの化合物を、一般構造Xaの化合物[ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである]に光異性化する工程;
(vii) R1および/またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および/またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程;および
(viii) 場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程;
(工程(vi)および(vii)は逆の順序でもよい)。
(i) 一般構造XIIIaの化合物[ここで、R1は、水素、またはヒドロキシ保護基を表す]を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート[ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい]と反応させて、一般構造XIVaの化合物[ここで、R1は、先に定義した通りである]を得る工程;
(ii) 一般構造XIVaの化合物を、適当なヒドロキシル化剤によってヒドロキシル化して、一般構造Vaの化合物[ここで、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である]を得る工程;
(iii) 場合により、一般構造Vaの化合物[ここで、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である]を、適当な保護剤と反応させて、R1およびR2が、同じかまたは異なり、ヒドロキシ保護基を表す一般構造Vaの化合物を得る工程;
(iv) 一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物[ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである]を得る工程;
(v) 場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程;
(vi) 一般構造IXaの化合物を、一般構造Xaの化合物[ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである]に光異性化する工程;
(vii) R1および/またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および/またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程;および
(viii) 場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程。
(i) 一般構造XIIIbの化合物[ここで、R1は、水素、またはヒドロキシ保護基を表す]を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート[ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい]と反応させて、一般構造XIVbの化合物[ここで、R1は、先に定義した通りである]を得る工程;
(ii) 一般構造XIVbの化合物を、一般構造XIVaの化合物[ここで、R1は、先に定義した通りである]に光異性化する工程;
(iii) 一般構造XIVaの化合物を、適当なヒドロキシル化剤によってヒドロキシル化して、一般構造Vaの化合物[ここで、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である]を得る工程;
(iv) 場合により、一般構造Vaの化合物[ここで、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である]を、適当な保護剤と反応させて、R1およびR2が、同じかまたは異なり、ヒドロキシ保護基を表す一般構造Vaの化合物を得る工程;
(v) 一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物[ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである]を得る工程;
(vi) 場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程;
(vii) 一般構造IXaの化合物を、一般構造Xaの化合物[ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである]に光異性化する工程;
(viii) R1および/またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および/またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程;および
(ix) 場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程。
(i) 一般構造XVaおよび/またはXVbの化合物[ここで、R1は、水素、またはヒドロキシ保護基を表す]を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート[ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい]と反応させて、一般構造XVIaおよび/またはXVIbの化合物[ここで、R1は、先に定義した通りである]を得る工程;
(ii) 一般構造XVIaおよび/またはXVIbの化合物を、塩基の存在下に60℃より高い温度に加熱して、一般構造XIVaの化合物[ここで、R1は、先に定義した通りである]を得る工程;
(iii) 一般構造XIVaの化合物を、適当なヒドロキシル化剤によってヒドロキシル化して、一般構造Vaの化合物[ここで、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である]を得る工程;
(iv) 場合により、一般構造Vaの化合物[ここで、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である]を、適当な保護剤と反応させて、R1およびR2が、同じかまたは異なり、ヒドロキシ保護基を表す一般構造Vaの化合物を得る工程;
(v) 一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物[ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである]を得る工程;
(vi) 場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程;
(vii) 一般構造IXaの化合物を、一般構造Xaの化合物[ここで、R1およびR2は、先に定義した通りである]に光異性化する工程;
(viii) R1および/またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および/またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程;および
(ix) 場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程。
(i) 一般構造IXXの化合物[ここで、R5は、水素、またはヒドロキシ保護基を表す]を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート[ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールを表し、それらは、それぞれ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、スルホおよびヒドロキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい]と反応させて、一般構造XXの化合物[ここで、R5は、先に定義した通りである]を得る工程;
(ii) 一般構造XXの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造XXIaの化合物、または一般構造XXIaおよびXXIbの化合物の混合物を得る工程:
(iii) 場合により、一般構造XXIaの化合物を、一般構造XXIaおよびXXIbの化合物の混合物から分離する工程;
(iv) 一般構造XXIaの化合物のアリルヒドロキシ基を、適当なヒドロキシ保護試薬で保護して、一般構造XXIa[ここで、R6がヒドロキシ保護基であり、R5が先に定義した通りである]の化合物を得る工程;
(v) R5が水素でない場合、一般構造XXIaの化合物のヒドロキシ保護基R5を除去して、R5が水素である一般構造XXIaの化合物を得る工程;
(vi) 一般構造XXIaの化合物のヒドロキシ基を、適当な酸化剤によって酸化して、一般構造XXIIの化合物[ここで、R6は先に定義した通りである]を得る工程;
(vii) 一般構造XXIIの化合物を、塩基の存在下に、ウイッティッヒ試薬XXIIIaまたはウイッティッヒ・ホルナー試薬XXIIIb:
とカップリングして、一般構造XXIVaの化合物:
を得る工程;
(viii) R6が水素でない場合、一般構造XXIVaの化合物のヒドロキシ保護基R6を除去する工程;
(ix) 場合により、一般構造XXIVaの化合物を分離する工程;
(x) R1およびR2が水素でない場合、一般構造XXIVaの化合物のヒドロキシ保護基R1およびR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程;および
(xi) 場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程。
本明細書において使用される「ビタミンD−類似体」は、ビタミンD2またはD3の任意の誘導体、例えば、1α,25−ジヒドロキシビタミンD2または1α,25−ジヒドロキシビタミンD3を意味し、A、CおよびD環の1つまたはそれ以上が変性され、かつ/または、C-17に結合した側鎖が天然ビタミンD2またはD3と異なる誘導体を包含する。ビタミンD−類似体の例は、例えば、["Vitamin D"、D. Feldman編、Academic Press, San Diego, USA, 1997]および[G.-D. Zhuら、Chem. Rev. 1995, 95, 1877-1952]ならびにそれらに引用されている参考文献に見出すことができ、ヒドロキシ保護または非保護カルシポトリオール、およびカルシポトリオールの異性体および誘導体を包含する。
他の局面において、本発明は、一般構造IIIaの化合物を一般構造VIIのホスホネートと反応させることを含む方法によって得られる20(R),1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンに関する。
一般構造IIIaの化合物は、例えば、M. J. Calverley, Tetrahedron, 第43巻, No.20、p.4609-4619, 1987、またはWO 87/00834に記載されている方法によって合成できる。例えば、その製造がこれらの文献に記載されている、R1およびR2の両方がtert−ブチルジメチルシリルである化合物IIIaを、アセトニトリル中の弗化水素酸水溶液か、またはテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用して、脱保護して、R1またはR2が水素である化合物の混合物が得られるか、またはR1およびR2が水素である化合物が得られる。この化合物混合物は、例えば、本明細書に一般に記載されるように、クロマトグラフィーによって分離しうるか、または結晶化しうる。R1および/またはR2が水素である一般構造IIIaの該化合物と、適当な保護剤との反応によって、新しい基R1および/またはR2を導入することができる。使用される保護剤の化学量論性および反応条件に依存して、非保護、一保護および脱保護化合物の混合物が得られる。次に、R1またはR2の1つが水素である混合物の任意中間体を、クロマトグラフィーによって分離することができ、使用した第一保護剤と異なる適当な保護剤と反応させて、R1がR2と異なる一般構造IIIaの化合物を得ることができる。
全ての化学物質は、他に記載がなければ、市販品であった。1H核磁気共鳴(NMR)スペクトル(300MHz)および13C NMR(75.6MHz)化学シフト値(δ)(ppm)は、他に特定しなければ、下記に関して示される:内部テトラメチルシラン(δ=0.00)またはクロロホルム(δ=7.26)またはジュウテリオクロロホルム(13C NMRについてδ=76.81)標準に対する重水素クロロホルム溶液。範囲が記載されていない場合、ほぼ中間点における、限定された(二重項(d)、三重項(t)、四重項(q))または限定されていない(m)多重項の数値を記載する。使用された全ての有機溶媒は、工業銘柄であった。クロマトグラフィーは、シリカゲル上で、場合によりフラッシュ法を使用して行った。好ましくは、シリカは、Merck KGaA Germanyから得た:LiChroprep(登録商標)Si60(15〜25μm)。他に記載しなければ、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、ヘキサンおよび石油エーテル(40〜60)またはヘプタンの適切な混合物を溶離剤として使用した。融点、元素分析、UV-可視光吸収、1H NMRおよび質量分析データに関する実験条件は、他に記載しなければ、M. J. Calverleyによって、Tetrahedron, 第43巻, No.20, p.4614〜15, 1987に記載されている通りであった。
(2−シクロプロピル−2−オキソエチル)ホスホン酸ジエチルエステル
化合物VII(R3、R4=エチル)
シクロプロパンカルボニルクロリド(ALDRICH)(125g)を、トルエン(1600mL)中の、無水塩化マグネシウム(102g)、トリエチルホスホノアセテート(219g)およびトリエチルアミン(310g)の混合物に、25℃未満に維持して撹拌しながら、ゆっくり添加した。温度を25℃未満に維持しながら、混合物をさらに30分間撹拌し、次に、まず水(950mL)、次に、濃塩酸(250mL)と水(350mL)の混合物を注意深く添加した。有機相を分離し、塩化ナトリウム水溶液(水1200mL中NaCl 400g)で洗浄し、次に、水(1600mL)で洗浄した。次に、有機相を、最少可能容量に真空濃縮して、3−シクロプロピル−2−(ジエトキシホスホリル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを油状物として得た。水(40mL)を油状物に添加し、この混合物を約3時間還流させた。さらに水(2000mL)を反応混合物に添加し、標記化合物を塩化メチレンで抽出した。溶媒を真空除去して、標記化合物を油状物として得た。31P NMRおよび質量分析データは、構造と完全に一致していることが見出された。
1H NMR (CDCl3): 4.16 (m, 4H), 3.21 (d, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.34 (t, 6H), 1.11 (m, 2H), 0.98 (m, 2H) ppm
(2−シクロプロピル−2−オキソエチル)ホスホン酸ジメチルエステル
化合物VII(R3、R4=メチル)
トリエチルホスホノアセテートの代わりにトリメチルホスホノアセテートを使用して、製造例1と同じ手順を使用しうる。31P NMRおよび質量分析データが、構造と完全に一致していることが見出された。
1H NMR (CDCl3): 3.80 (d, 6H), 3.22 (d, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 0.98 (m, 2H) ppm
20(R),1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン
化合物Va(R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)
(2−シクロプロピル−2−オキソエチル)ホスホン酸ジエチルエステル(化合物VII/R3、R4=エチル)(46.0g、209mmol)、1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン(化合物IIIa/R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル;M. J. Calverley, Tetrahedron, 第43巻, No.20, p.4609-4619, 1987に従って製造)(72.2g、126mmol)、トルエン(1100mL)、水(122mL)、テトラブチルアンモニウムブロミド(3.13g)、および水酸化ナトリウム溶液27.7%(128.0g)の混合物を、30℃で約1時間、次に、周囲温度(15〜25℃)で一晩撹拌した。HPLC[MerckからのColumn LiChrosorb Si 60 5μm 250x4mm、流速1.5mL/分、270nmで検出、ヘキサン/酢酸エチル 100:2(v:v)]によって反応が終了したと判断された際に、水(500mL)を添加した。温度を20〜25℃に維持しながら燐酸溶液(約20%)を添加することによって、反応混合物のpHを8.5〜9.5に調節した。有機相を分離し、次に、ヘキサン(200mL)およびメタノール(170mL)を添加した。有機相を、水(670mL)、塩化ナトリウム飽和水溶液(120mL)および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(20mL)の混合物で1回洗浄した。有機溶媒を真空除去し、残渣をメタノール(500mL)とヘキサン(580mL)の混合物に溶解させ、次に、溶液を水(400mL)で洗浄した。有機溶媒を再び真空除去し、残渣をtert−ブチルメチルエーテル/メタノールから結晶化した。結晶を濾過によって取り、メタノールで2回洗浄し、真空乾燥して、標記化合物20(R),1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン(65.2g、102mmol)を得た。融点、元素分析、UV-VIS吸収および質量分析データが、M. J. CalverleyによってTetrahedron, 第43巻, No.20, p.4616, 1987において化合物17に関して先に記載された構造と完全に一致していることが見出された。13C NMR (CDCl3): 200.4, 153.4, 151.8, 142.5, 135.5, 128.1, 121.4, 116.5, 106.5, 70.0, 67.0, 56.0, 55.3, 46.0, 43.7, 40.2, 40.1, 36.4, 28.7, 27.4, 25.7, 25.6, 23.2, 22.1, 19.3, 18.5, 18.1, 17.9, 12.1, 10.7, 10.7, -5.0, -5.0, -5.1, -5.1 ppm。
20(R),1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン
化合物Va(R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)
(2−シクロプロピル−2−オキソエチル)ホスホン酸ジエチルエステル(化合物VII/R3、R4=エチル)(1.51g)およびTHF(16mL)の溶液に、NaHMDS(ナトリウムヘキサメチルジシラザン)(3.2mL、THF中2M)を、-50℃未満で10分間にわたって添加し、更に3〜4時間撹拌し、次に、THF(3mL)中の1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン(化合物IIIa/R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)(2g)の溶液を、-50℃未満で添加した。反応を、さらに、-50℃未満で2時間、次に、-25℃で2時間撹拌し、次に、一晩にわたって室温に上げた。反応の終了を、HPLC[MerckからのColumn LiChrosorb Si 60 5μm 250x4mm、流速1.5mL/分、270nmで検出、ヘキサン/酢酸エチル 100:2(v:v)]によって確認した。
20(R),1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン
化合物Va(R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)
(2−シクロプロピル−2−オキソエチル)ホスホン酸ジエチルエステル(化合物VII/R3、R4=エチル)(1.51g)およびTHF(16mL)の溶液に、NaH(265mg)を、-50℃未満で3分間にわたって添加し、付加的に2〜3時間撹拌し、次に、THF(3mL)中の1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン(化合物IIIa/R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)(2.1g)の溶液を、-50℃未満で添加した。反応を、さらに、-50℃未満で2時間、次に、-25℃で3.5時間撹拌し、次に、一晩にわたって室温に上げた。反応の終了を、HPLC[MerckからのColumn LiChrosorb Si 60 5μm 250x4mm、流速1.5mL/分、270nmで検出、ヘキサン/酢酸エチル 100:2(v:v)]によって確認した。
20(R),1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン
化合物Va(R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)
(2−シクロプロピル−2−オキソエチル)ホスホン酸ジメチルエステル(化合物VII/R3、R4=メチル)(1.51g)およびTHF(16mL)の溶液に、NaHMDS(3.2mL、THF中2M)を、-50℃未満で10分間にわたって添加し、さらに4時間撹拌し、次に、THF(3mL)中の1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン(化合物IIIa/R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)(2g)の溶液を添加した。反応を、さらに、-50℃未満で2時間、次に、-25℃で2時間撹拌し、次に、一晩にわたって室温に上げた。反応の終了を、HPLC[MerckからのColumn LiChrosorb Si 60 5μm 250x4mm、流速1.5mL/分、270nmで検出、ヘキサン/酢酸エチル 100:2(v:v)]によって確認した。
20(R),1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン
化合物Va(R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)
(2−シクロプロピル−2−オキソエチル)ホスホン酸ジメチルエステル(化合物VII/R3、R4=メチル)(1.08g)、1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン(化合物IIIa/R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)(1.28g)、トルエン(15mL)、水(1.2mL)、テトラブチルアンモニウムブロミド(49mg)および水酸化ナトリウム溶液27.7%(1.54mL)の混合物を、33℃で一晩撹拌した。反応の終了を、HPLC[MerckからのColumn LiChrosorb Si 60 5μm 250x4mm、流速1.5mL/分、270nmで検出、ヘキサン/酢酸エチル 100:2(v:v)]によって確認した。
1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン
化合物IIIb(R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)
トルエン中でアントラセンを三重項増感剤として使用して、1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン(化合物IIIa/R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)を光異性化し、次に、粗生成物をクロマトグラフィーに付して、標記化合物が得られる。13C NMR (CDCl3): 204.8, 148.1, 139.7, 135.4, 122.7, 118.2, 111.1, 71.9, 67.3, 55.4, 51.3, 49.6, 46.0, 45.9, 44.6, 40.1, 28.6, 26.3, 25.7, 25.6, 23.1, 22.3, 18.0, 18.0, 13.4, 12.2, -4.9, -5.0, -5.3 ppm。
20(R),1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン
化合物Vb(R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)
1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン(化合物IIIb/R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)を出発物質として使用し、結晶化の代わりにクロマトグラフィーによって生成物を精製して標記化合物を得る以外は、実施例1と同様の手順を使用しうる。1H NMR (CDCl3): 6.78 (dd,1H), 6.24 (d,1H), 6.16 (d,1H), 6.02 (d,1H), 5.19 (d,1H), 4.87 (d,1H), 4.38 (m,1H), 4.20 (m,1H), 2.85 (dd,1H), 2.46 (dd,1H), 2.38 1.20 (m,16H), 1.13 (d,3H), 1.08 (m,2H), 0.91 (m,2H), 0.89 (s,18H), 0.59 (s,3H), 0.07 (m,12H) ppm。
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン
IIIb(R1、R2=水素)
製造例3からの1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン(化合物IIIb/R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)を、弗化水素酸水溶液(40%)で脱保護して、標記化合物IIIb (R1、R2=水素)が得られる。1H NMR (CDCl3): 9.58 (d,1H), 6.37 (d,1H), 6.04 (d,1H), 5.33 (s,1H), 4.99 (s,1H), 4.43 (m,1H), 4.23 (m,1H), 2.85 (dd,1H), 2.60 (dd,2H), 2.44 2.26 (m,2H), 2.10 1.30 (m,14H), 1.14 (d,3H), 0.60 (s,3H) ppm。
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロポ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン
化合物Vb(R1、R2=水素)
製造例4からの1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン(化合物IIIb/R1、R2=水素)を出発物質として使用し、結晶化の代わりにクロマトグラフィーによって生成物を精製して標記化合物を得る以外は、実施例1と同様の手順を使用しうる。13C NMR (CDCl3): 200.8, 152.1, 147.7, 142.2, 133.5, 128.3, 124.7, 117.4, 111.8, 70.7, 66.8, 56.1, 55.5, 46.1, 45.2, 42.8, 40.3, 40.2, 29.0, 27.4, 23.5, 22.3, 19.5, 18.7, 12.3, 11.0 ppm。
1(S),3(R)−ビス(トリメチルシリルオキシ)−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン
化合物IIIb(R1、R2=トリメチルシリル)
製造例4からの1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン(化合物IIIb/R1、R2=水素)を、ジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下に、トリメチルシリルクロリドと反応させてよい。得られた粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、純粋な標記化合物が得られる。
13C NMR (CDCl3): 204.7, 147.8, 140.1, 135.2, 122.9, 118.1, 111.4, 71.4, 67.0, 55.4, 51.3, 49.5, 46.0, 45.7, 44.6, 40.1, 28.7, 26.3, 23.2, 22.3, 13.4, 12.2, 0.0, -0.1 ppm。
1(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−3(R)−ヒドロキシ−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン
IIIa(R1=水素、R2=tert−ブチルジメチルシリル)
および
1(S)−ヒドロキシ−3(R)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン
IIIa(R1=tert−ブチルジメチルシリル、R2=水素)
1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン(化合物IIIa/R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)を、テトラブチルアンモニウムフルオリドで部分的に脱保護して、標記化合物および非保護誘導体IIIa(R1、R2=水素)の混合物が得られる。混合物の化合物をカラムクロマトグラフィーによって分離して、標記化合物IIIa(R1=水素、R2=tert−ブチルジメチルシリル)の純粋画分が得られる。1H NMR (CDCl3): 9.59 (d,1H), 6.50 (d,1H), 5.86 (d,1H), 5.01 (s,1H), 4.94 (s,1H), 4.48 (t,1H), 4.24 (m,1H), 2.88 (dd,1H), 2.62 (dd,1H), 2.50 2.30 (m,2H), 2.11 1.30 (m,14H), 1.13 (d,3H), 0.88 (s,9H), 0.60 (s,3H), 0.06 (s,3H), 0.04 (s,3H) ppm; and IIIa (R1 = tert−ブチルジメチルシリル, R2 = 水素), 1H NMR (CDCl3): 9.59 (d,1H), 6.49 (d,1H), 5.86 (d,1H), 5.07 (s,1H), 4.95 (s,1H), 4.49 (m,1H), 4.20 (m,1H), 2.87 (dd,1H), 2.52 (dd,1H), 2.45 2.30 (m,2H), 2.12 1.31 (m,14H), 1.13 (d,3H), 0.86 (s,9H), 0.59 (s,3H), 0.06 (s,6H) ppm。
1(S)−tert−ブチルジメチルシリル−3(R)−ヒドロキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロポ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン
化合物Va(R1=水素、R2=tert−ブチルジメチルシリル)
製造例6からの1(S)−tert−ブチルジメチルシリル−3(R)−ヒドロキシ−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン(化合物IIIa/R1=水素、R2=tert−ブチルジメチルシリル)を出発物質として使用し、結晶化の代わりにクロマトグラフィーによって生成物を精製して標記化合物を得る以外は、実施例1と同様の手順を使用しうる。1H NMR (CDCI3): 6.75 (dd,lH), 6.50 (d,lH), 6.14 (d,lH), 5.84 (d,lH), 5.00 (S,1H), 4.92 (s,lH), 4.47 (t,lH), 4.22 (m,lH), 2.85 (dd,lH), 2.62 (dd,lH), 2.43 (dd,lH), 2.29 (m,lH), 2.15 - 1.15 (m,15H), 1.11 (d,3H), 1.06 (m,2H), 0.87 (s,9H), 0.86 (m,2H), 0.59 (s,3H), 0.06 (s,3H), 0.04 (s,3H) ppm。
1(S)−ヒドロキシ−3(R)−tert−ブチルジメチルシリル−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロポ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン
化合物Va(R1=tert−ブチルジメチルシリル、R2=水素)
製造例6からの1(S)−ヒドロキシ−3(R)−tert−ブチルジメチルシリル−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン(化合物IIIa/R1=tert−ブチルジメチルシリル、R2=水素)を出発物質として使用し、結晶化の代わりにクロマトグラフィーによって生成物を精製して標記化合物を得る以外は、実施例1と同様の手順を使用しうる。1H NMR (CDCI3): 6.76 (dd,lH), 6.49 (d,lH), 6.14 (d,lH), 5.85 (d,lH), 5.06 (s,lH), 4.95 (s,lH), 4.49 (m,lH), 4.19 (m,lH), 2.86 (dd,lH), 2.52 (dd,lH), 2.45 - 1.20 (m,17H), 1.12 (d,3H), 1.07 (m,2H), 0.88 (m,2H), 0.86 (s,9H), 0.59 (s,3H), 0.06 (s,6H) ppm。
20(R),1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンSO2−アダクト
化合物VIIIaおよびVIIIb(R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)
(2−シクロプロピル−2−オキソエチル)ホスホン酸ジエチルエステル(化合物VII R3、R4=エチル)(30g)、1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン−SO2−アダクト(化合物VIaおよびVIb/R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)(34.8g)(M. J. Calverley, Tetrahedron, 第43巻, No.20, p.4609-4619, 1987に記載されている化合物14aおよび14b)、トルエン(350mL)、水(35mL)、テトラブチルアンモニウムブロミド(1.01g)および水酸化ナトリウム溶液27.7%(35mL)の混合物を、33℃で約1.5時間撹拌した。HPLC[MerckからのColumn LiChrosorb Si 60 5μm 250x4mm、流速1.5mL/分、MSで検出、ヘキサン/酢酸エチル 100:2(v:v)]によって反応が終了したと判断された際に、水(160mL)を添加した。温度を20〜25℃に維持しながら燐酸溶液(約20%)を添加することによって、反応混合物のpHを8.5〜9.5に調節した。有機相を分離し、次に、MTBE(90mL)、水(600mL)、塩化ナトリウム飽和水溶液(60mL)および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10mL)を添加した。トルエン相を分離し、溶媒を加熱せずに真空除去して(好ましくは30℃未満)、2つのエピマーSO2−アダクトVIIIaおよびVIIIb/R1、R2=tert−ブチルジメチルシリルを、TLCでの検査によりVIIIaを主に含有する固体混合物として得た。2つのエピマーSO2−アダクトVIIIaおよびVIIIbは、クロマトグラフィーによって分離しうる。固体混合物をメタノールですりつぶすことによって、結晶質VIIIaも得られた。1H NMR (CDCl3) VIIIa/ R1, R2 = tert−ブチルジメチルシリル = 6.73 (dd,1H), 6.14 (d,1H), 4.69 (d,1H), 4.62 (d,1H), 4.35 (s,1H), 4.17 (m,1H), 3.92 (d,1H), 3.58 (d,1H), 2.61 (m,1H), 2.29 (m,1H), 2.2 1.2 (m,16H), 1.11 (d,3H), 1.05 (m,2H), 0.90 (m,2H), 0.87 (s,9H), 0.85 (s,9H), 0.68 (s,3H), 0.06 (s,3H), 0.05 (s,3H), 0.04 (s,3H), 0.02 (s,3H) ppm。
20(R),3(R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンSO2−アダクト
化合物XVIaおよびXVIb(R1=tert−ブチルジメチルシリル)
3(R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンSO2−アダクトを出発物質として用いて実施例7と同じ手順により、2種のエピマーSO2−アダクトXVIaおよびXVIb/R1=tert−ブチルジメチルシリルを、TLCにより分析してXVIaを主として含む固体混合物として得る。2種のエピマーSO2−アダクトXVIaおよびXVIbは、クロマトグラフィにより分離することができた。更に、固体混合物をメタノールにより擦って結晶性XVIaを得た。13C-NMR (CDCI3) (2種のエピマーSO2−アダクトXVIaおよびXVIbの混合物 / R1 = tert−ブチルジメチルシリルオキシ) 200.3, 151.6, 151.4, 149.8, 149.2, 130.5, 130.1, 128.3, 128.1, 126.6, 126.3, 110.5, 110.0, 67.4, 66.7, 66.6, 66.3, 58.0, 57.9, 55.8, 55.6, 55.3, 55.2, 46.3, 45.5, 39.9, 39.7, 34.4, 34.1, 33.9, 31.4, 30.8, 30.5, 29.6, 29.1, 27.3, 27.1, 26.7, 25.6, 25.1, 24.4, 24.1, 23.6, 23.2, 22.4, 21.9, 21.9, 19.4, 19.3, 18.6, 18.4, 17.9, 17.9, 13.9, 12.2, 11.9, 10.8, -5.0 ppm。
20(R),3(R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン
化合物XIVa(R1=tert−ブチルジメチルシリル)
ETH655(2−シクロプロピル−2−オキソエチル)ホスホン酸ジエチルエステル(化合物VII/R3、R4=エチル)(22.4g)、3(R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20(S)−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン(化合物XIIIa/R1=tert−ブチルジメチルシリル)(27g)(M. J. Calverley, Tetrahedron, 第43巻, No.20, p.4609-4619, 1987に従って製造)、トルエン(328mL)、水(35mL)、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.93g)および水酸化ナトリウム溶液27.7%(38g)の混合物を、33℃で約1時間撹拌した。HPLC[MerckからのColumn LiChrosorb Si 60 5μm 250x4mm、流速1.5mL/分、270nmで検出、ヘキサン/酢酸エチル 100:2(v:v)]によって反応が終了したと判断された際に、水(150mL)を添加した。温度を20〜25℃に維持しながら燐酸溶液(約20%)を添加することによって、反応混合物のpHを7.8に調節した。有機相を分離し、次に、水(2000mL)、塩化ナトリウム飽和水溶液(36mL)および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(6mL)を添加した。有機溶媒を真空除去した。13C NMR (CDCl3) (化合物XIVa / R1= tert−ブチルジメチルシリル): 200.3, 151.8, 149.8, 142.8, 136.4, 128.1, 119.7, 116.1, 107.4, 69.2, 56.1, 55.3, 45.9, 40.2, 40.0, 37.3, 35.0, 30.9, 28.7, 27.3, 25.7, 23.2, 22.0, 19.3, 18.5, 18.0, 12.2, 10.7, -4.9 ppm。
1−シクロプロピル−4−(4−トリエチルシラニルオキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル)−ペンタ−2−エン−1−オン
化合物XX(R5=トリエチルシリル)
Eur. J. Org. Chem. 2003, p.3889-3895に記載されているように合成した2−(7a−メチル−4−トリエチルシラニルオキシ−オクタヒドロ−インデン−1−イル)−プロピオンアルデヒドIX(R5=トリエチルシリル)(2g)を、THF(50mL)中のLi−tert−ブトキシド(0.6g)および(2−シクロプロピル−2−オキソエチル)ホスホン酸ジエチルエステル(化合物VII/R3、R4=エチル)(1.62g)の混合物に、-50℃で添加した。反応の終了後、反応を水(50mL)で停止し、ヘキサン(100mL)で抽出した。有機相をシリカゲルで濾過し、真空濃縮して、化合物XX(R5=トリエチルシリル)を透明油状物(2g)として得た。1H-NMR (CDCL3): 6.74 (dd,1H), 6.12 (d,1H), 4.03 (m,1H), 2.40 0.80 (m,21H), 1.06 (d,3H), 0.94 (t,9H), 0.54 (q,6H) ppm。
1−シクロプロピル−4−(4−トリエチルシラニルオキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル)−ペンタ−2−エン−1−(S)−オール
化合物XXIa(R5=トリエチルシリル)
(1S,2R)−(−)−シス−1−アミノ−2−インダノール(6.33g、0.87当量)を、窒素雰囲気下に15〜25℃でMTBE(100mL)と混合し、次に、N,N−ジエチルアニリン−ボラン(16.0mL、1.85当量)をその温度で添加した。水素の発生が観察されなくなるまで混合物を撹拌した。実施例10の1−シクロプロピル−4−(4−トリエチルシラニルオキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル)−ペンタ−2−エン−1−オン(化合物XX/R5=トリエチルシリル)(19.0g)を、室温でMTBE(80mL)に溶解させ、次に、前記混合物に15〜25℃で2時間にわたって滴下した。滴下の終了後、混合物を約10分間撹拌し、次に、NaHCO3飽和水溶液(100mL)で鎮め、ヘキサン(200mL)で抽出した。有機相を分離し、1M塩酸(4x120mL)で0〜10℃において洗浄し、次に、NaHCO3飽和水溶液(100mL)および水(50mL)で洗浄して、HPLC分析によって検査してモル比87:13の化合物XXIaおよびXXIb(R5=トリエチルシリル)の混合物を得た[MerckからのColumn LiChrosorb Si 60 5μm 250x4mm、流速1mL/分、MS-検出、ヘキサン/酢酸エチル 90:10(v:v):RT XXIa=約9.9分、RT XXIb=約8.4分]。1H-NMR (CDCl3) XXIa / R5=triethylsilyl: 138.0, 128.3, 76.6, 69.1, 56.2, 41.9, 40.5, 39.0, 34.4, 30.1, 27.4, 22.8, 20.0, 17.5, 17.3, 13.5, 6.7, 4.7, ppm; XXIb / R5= triethylsilyl: 138.2, 128.4, 77.1, 69.2, 56.1, 53.0, 41.9, 40.5, 39.1, 34.4, 27.5, 22.8, 20.0, 17.5, 17.4, 13.5, 6.7, 4.8 ppm。
Claims (25)
- 一般式Va、Vb、VIIIa、VIIIb、XIVa、XIVb、XVIa、XVIbまたはXXの化合物:
を製造する方法であって、一般式IIIa、IIIb、VIa、VIb、XIIIa、XIIIb、XVa、XVbまたはIXXの化合物:
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート:
と反応させることを含んでなる製造法。 - 一般構造Vaの化合物:
を製造する請求項1に記載の製造法であって、一般構造IIIaの化合物:
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート:
と反応させることを含んでなる製造法。 - 一般構造Vbの化合物:
を製造する請求項1に記載の製造法であって、一般構造IIIbの化合物:
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート:
と反応させることを含んでなる製造法。 - 一般構造VIIIaまたはVIIIbの化合物:
を製造する請求項1に記載の製造法であって、一般構造VIaまたはVIbの化合物:
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート:
と反応させることを含んでなる製造法。 - 一般構造XIVaの化合物:
を製造する請求項1に記載の製造法であって、一般構造XIIIaの化合物:
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート:
と反応させることを含んでなる製造法。 - 一般構造XIVbの化合物:
を製造する請求項1に記載の製造法であって、一般構造XIIIbの化合物:
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート:
と反応させることを含んでなる製造法。 - 一般構造XVIaまたはXVIbの化合物:
を製造する請求項1に記載の製造法であって、一般構造XVaまたはXVbの化合物:
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート:
と反応させることを含んでなる製造法。 - 一般構造XXの化合物:
を製造する請求項1に記載の製造法であって、一般構造IXXの化合物:
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート:
と反応させることを含んでなる製造法。 - (i) 一般構造IIIaの化合物:
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート:
と反応させて、一般構造Vaの化合物:
を得る工程;
(ii) 一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物:
を得る工程;
(iii) 場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程;
(iv) 一般構造IXaの化合物を一般構造Xaの化合物に光異性化する工程:
(v) R1および/またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および/またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程;および
(vi) 場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程
を含んで成る、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物の製造方法。 - (i) 一般構造IIIbの化合物:
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート:
と反応させて、一般構造Vbの化合物:
を得る工程;
(ii) 一般構造Vbの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造Xaの化合物、または一般構造XaおよびXbの化合物の混合物:
を得る工程;
(iii) 場合により、一般構造Xaの化合物を、一般構造XaおよびXbの化合物の混合物から分離する工程;
(iv) R1および/またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および/またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程;および
(v) 場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程
を含んで成る、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物の製造方法。 - (i) 一般構造VIaおよび/またはVIbの化合物:
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート:
と反応させて、一般構造VIIIaおよび/またはVIIIbの化合物:
を得る工程;
(ii) 一般構造VIIIaおよび/またはVIIIbの化合物を、塩基の存在下に60℃より高い温度に加熱して、一般構造Vaの化合物:
を得る工程;
(iii) 一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物:
を得る工程;
(iv) 場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程;
(v) 一般構造IXaの化合物を一般構造Xaの化合物:
に光異性化する工程;
(vi) R1および/またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および/またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程;および
(vii) 場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程
を含んで成る、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物の製造方法。 - (i) 一般構造VIaおよび/またはVIbの化合物:
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート:
と反応させて、一般構造VIIIaおよび/またはVIIIbの化合物:
を得る工程;
(ii) 一般構造VIIIaおよび/またはVIIIbの化合物を、不活性溶媒中で適当な還元剤によって還元して、一般構造XIaaおよび/またはXIbaの化合物、または一般構造XIaaおよび/またはXIbaならびにXIabおよび/またはXIbbの化合物:
の混合物を得る工程;
(iii) 場合により、一般構造XIaaおよび/またはXIbaの化合物を、反応混合物から分離する工程;
(iv) 一般構造XIaaおよび/またはXIbaの化合物を、塩基の存在下に、60℃より高い温度に加熱して、一般構造IXaの化合物:
を得る工程;
(v) 場合により、一般構造IXaの化合物を、反応混合物から分離する工程;
(vi) 一般構造IXaの化合物を、一般構造Xaの化合物:
に光異性化する工程;
(vii) R1および/またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および/またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程;および
(viii) 場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程
(工程(vi)および(vii)は逆の順序でもよい)
を含んで成る、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物の製造方法。 - (i) 一般構造XIIIaの化合物:
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート:
と反応させて、一般構造XIVaの化合物:
を得る工程;
(ii) 一般構造XIVaの化合物を、適当なヒドロキシル化剤によってヒドロキシル化して、一般構造Vaの化合物:
を得る工程;
(iii) 場合により、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である一般構造Vaの化合物を、適当な保護剤と反応させて、R1およびR2が、同じかまたは異なり、ヒドロキシ保護基を表す一般構造Vaの化合物を得る工程;
(iv) 一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物:
を得る工程;
(v) 場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程;
(vi) 一般構造IXaの化合物を、一般構造Xaの化合物:
に光異性化する工程;
(vii) R1および/またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および/またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程;および
(viii) 場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程。
を含んで成る、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物の製造方法。 - (i) 一般構造XIIIbの化合物:
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート:
と反応させて、R1は、先に定義した通りである一般構造XIVbの化合物を得る工程;
(ii) 一般構造XIVbの化合物を、一般構造XIVaの化合物:
に光異性化する工程;
(iii) 一般構造XIVaの化合物を、適当なヒドロキシル化剤によってヒドロキシル化して、一般構造Vaの化合物:
を得る工程;
(iv) 場合により、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である一般構造Vaの化合物を、適当な保護剤と反応させて、R1およびR2が、同じかまたは異なり、ヒドロキシ保護基を表す一般構造Vaの化合物を得る工程;
(v) 一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物:
を得る工程;
(vi) 場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程;
(vii) 一般構造IXaの化合物を、一般構造Xaの化合物:
に光異性化する工程;
(viii) R1および/またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および/またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程;および
(ix) 場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程
を含んで成る、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物の製造方法。 - (i) 一般構造XVaおよび/またはXVbの化合物:
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート:
と反応させて、一般構造XVIaおよび/またはXVIbの化合物:
を得る工程;
(ii) 一般構造XVIaおよび/またはXVIbの化合物を、塩基の存在下に60℃より高い温度に加熱して、一般構造XIVaの化合物:
を得る工程;
(iii) 一般構造XIVaの化合物を、適当なヒドロキシル化剤によってヒドロキシル化して、一般構造Vaの化合物:
を得る工程;
(iv) 場合により、R1は水素またはヒドロキシ保護基を表し、R2は水素である一般構造Vaの化合物を、適当な保護剤と反応させて、R1およびR2が、同じかまたは異なり、ヒドロキシ保護基を表す一般構造Vaの化合物を得る工程;
(v) 一般構造Vaの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造IXaの化合物、または一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物:
を得る工程;
(vi) 場合により、一般構造IXaの化合物を、一般構造IXaおよびIXbの化合物の混合物から分離する工程;
(vii) 一般構造IXaの化合物を、一般構造Xaの化合物:
に光異性化する工程;
(viii) R1および/またはR2が水素でない場合、一般構造Xaの化合物のヒドロキシ保護基R1および/またはR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程;および
(ix) 場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程
を含んで成る、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物の製造方法。 - (i) 一般構造IXXの化合物:
を、塩基の存在下に、一般構造VIIのホスホネート:
と反応させて、一般構造XXの化合物:
を得る工程;
(ii) 一般構造XXの化合物を、適当な還元剤によって還元して、一般構造XXIaの化合物、または一般構造XXIaおよびXXIbの化合物の混合物:
を得る工程;
(iii) 場合により、一般構造XXIaの化合物を、一般構造XXIaおよびXXIbの化合物の混合物から分離する工程;
(iv) 一般構造XXIaの化合物のアリルヒドロキシ基を、適当なヒドロキシ保護試薬で保護して、R6がヒドロキシ保護基であり、R5が先に定義した通りである一般構造XXIaの化合物を得る工程;
(v) R5が水素でない場合、一般構造XXIaの化合物のヒドロキシ保護基R5を除去して、R5が水素である一般構造XXIaの化合物を得る工程;
(vi) 一般構造XXIaの化合物のヒドロキシ基を、適当な酸化剤によって酸化して、一般構造XXIIの化合物:
を得る工程;
(vii) 一般構造XXIIの化合物を、塩基の存在下に、ウイッティッヒ試薬XXIIIaまたはウイッティッヒ・ホルナー試薬XXIIIb:
とカップリングして、一般構造XXIVaの化合物:
を得る工程;
(viii) R6が水素でない場合、一般構造XXIVaの化合物のヒドロキシ保護基R6を除去する工程;
(ix) 場合により、一般構造XXIVaの化合物を分離する工程;
(x) R1およびR2が水素でない場合、一般構造XXIVaの化合物のヒドロキシ保護基R1およびR2を除去して、カルシポトリオールを得る工程;および
(xi) 場合により、カルシポトリオールを、有機溶媒と水の混合物から結晶化して、カルシポトリオール一水和物を得る工程
を含んで成る、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物の製造方法。 - R3およびR4が、(C1〜C6)アルキルである請求項1〜16のいずれかに記載の製造法。
- R3およびR4が、メチルまたはエチルである請求項1〜16のいずれかに記載の製造法。
- R1およびR2が、水素またはアルキルシリルを表す請求項1〜18のいずれかに記載の製造法。
- R1およびR2が、水素またはtert−ブチルジメチルシリルを表す請求項1〜18のいずれかに記載の製造法。
- R5がトリエチルシリルを表し、R3がメチルまたはエチルである請求項8に記載の製造法。
- 一般構造VIIのホスホネートとの反応を相間移動条件下に行う請求項1〜21のいずれかに記載の製造法。
- 一般構造VIIのホスホネートとの反応を、相間移動条件下に、水とトルエンまたはキシレンとの混合物中で、相間移動触媒としてテトラアルキルアンモニウムハライドまたはテトラアルキルアンモニウム硫酸水素塩を使用し、塩基としてアルカリ金属水酸化物および/またはテトラアルキルアンモニウムヒドロキシドを使用して行う請求項1〜21のいずれかに記載の製造法。
- 一般構造VIIのホスホネートとの反応を、10℃〜50℃の間の温度で行う請求項1〜23のいずれかに記載の製造法。
- (2−シクロプロピル−2−オキソエチル)ホスホン酸ジエチルエステルの、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物の製造における中間体としての使用。
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