ES2674336B1 - Procedimiento para reducir derivados carbonilicos de vitamina d y uso correspondiente - Google Patents

Description

PROCEDIMIENTO PARA REDUCIR DERIVADOS CARBOMLICOS DE VITAMINA D

Y USO CORRESPONDIENTE

Descripcion

Campo de la Tecnica

La presente invencion trata de una produccion industrial de intermedios clave para la smtesis de calcipotriol: 20(R)-(3’-(S)-ciclopropil-3’-hidroxiprop-1’ (E)-enil)-l(S), 3(R)-dihidroxi-9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieno, mediante un nuevo procedimiento de reduccion de 20(R), 1(S), (3(R)-bis(te/f-butildimetilsililoxi)-20-(3’-ciclopropil-3’-oxiprop-1’(E)-enil)-1(S)-9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieno o de 20(R), 1(S), (3(R)-bis(te/f-butildimetilsililoxi)-20-(3’-ciclopropil-3’-oxiprop-1’(E)-enil)-1(S)-9,10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieno

La reaccion se realiza en disolventes polares aproticos, los cuales permiten obtener una mayor proporcion de isomero 24S, que es el activo farmacologicamente.

Estado de la Tecnica

Calcipotriol (I) o su correspondiente monohidrato es un principio activo que actualmente se utiliza en el tratamiento de la psoriasis. Su actividad depende de la correcta configuration de cada centro quiral. Segun la mayoria de las metodologias de smtesis de calcipotriol, el ultimo centro quiral que se forma durante el proceso de smtesis esta en el carbono C-24, siendo el isomero 24S activo y el 24R inactivo.

Para la obtencion de los alcoholes alflicos intermedios se han utilizado principalmente dos m etodo^as:

Reaccion de un alquenil-iododerivado (II) con te/Y-butil-litio y ciclopropanoaldeWdo (ES 2.234.423).

Reduccion de un carbonilo situado en el carbono C-24 (IV) y (VI). La reduccion se ha realizado mediante reductores aquirales: Calverley M.J.; Tetrahedron, 43, 20, 4609 (1987) o mediante reductores quirales: WO 2005/095336 y WO 2005/087719.

En todos los casos se obtienen mezclas de los dos isomeros 24R y 24S, necesitandose un paso posterior de separation, que puede ser cromatografia preparativa o resolution enzimatica (WO 03/060094).

Para el escalado industrial se observaron diversos problemas segun el proceso: la utilization de reactivos peligrosos como el fe/f-butil-litio y reactivos caros y toxicos como el Cl2Cr para la obtencion del alquenil-iododerivado. La relation de isomeros 24S/24R es 1.

La reduction mediante reductores aquirales se realiza mediante hidruros de boro o aluminio solidos que se anaden a la solution de la cetona, generandose un gran desprendimiento de hidrogeno. La relacion de isomeros 24S/24R es baja (0,66), ocurriendo ademas una importante reduccion del doble enlace contiguo C22-C23. Mediante la adicion de CeCl3 se ha conseguido rebajar la suma de los alcoholes saturados (IX) y (X) o (XI) y (XII) hasta el 1 %.

La reduccion mediante reductores quirales proporciona relaciones mejores de isomeros 24S/24R, que llegan al 3,17 en el caso de usar (R)-2-amino-3-metil-1,1-difenil-1-butanol y dietilanilina-borano. Pero el uso de boranos es peligroso a escala industrial ya que son muy inflamables y desprenden hidrogeno en contacto con el agua. Otro problema de los boranos es su tendencia a adicionarse a los dobles enlaces, disminuyendo el rendimiento de la reaccion y complicando su purification. Para eliminar este problema se han protegido los dobles enlaces de los carbonos 5 y 7 mediante la formation de aductos de SO2, pero el reactivo doble enlace en C22-C23 sigue libre y expuesto a la hidrogenacion e hidroboracion. Ademas, la formacion de aductos de SO2, implica un paso adicional de desproteccion y la obtencion de alcoholes exclusivamente trans, que se tendrian que fotoisomerizar posteriormente a alcoholes cis.

Otra gran desventaja de los catalizadores quirales es su alto precio.

Por lo tanto, se hace necesario disponer de un procedimiento seguro para la obtencion de alcoholes alflicos derivados de la vitamina D2 y que sea aplicable tanto a escala piloto como en escala industrial, en comparacion con los procesos tradicionales. Dicho procedimiento debe permitir obtener alcoholes alflicos con alto grado de pureza y con buen rendimiento quimico y optico y en unas condiciones industrialmente viables.

Objeto de la presente invencion

Los autores de la presente invencion, durante las investigaciones para el escalado de la reduccion de los derivados carbonflicos (cetonas) (V y VI) a alcoholes alflicos (IN, IV, VII y VIII), segun el esquema siguiente:

emplearon disolventes polares aproticos para disolver los diferentes compuestos que participan en la reaccion. Sorprendentemente, los autores descubrieron que la relacion de isomeros 24S/24R habia pasado de 0,66 a 1,13, obteniendose por lo tanto mayor proporcion del isomero deseado 24S, sin utilizar ningun reactivo quiral.

Asi pues, la invencion tiene por objeto un procedimiento para reducir compuestos carbonflicos derivados de vitamina D de estructura general (V) o (VI) (cetonas), preferentemente con borohidruros, donde R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrogeno o grupos protectores de hidroxilo, para dar compuestos de estructura general (III) y (IV) o (VII) y (VIII), utiles como intermedios para la smtesis de calcipotriol, en el que la reaccion de reduccion se realiza estando tanto el producto a reducir como los reactivos disueltos en un disolvente polar aprotico.

Las reivindicaciones dependientes correspondientes muestran mejoras adicionales y/o alternativas ventajosas del procedimiento de acuerdo con la invention.

La invencion tambien tiene por objeto un procedimiento de fabrication de calcipotriol, 5 en el que incluye una etapa de reduccion de un compuesto de estructura general (V) o (VI) para dar compuestos de estructura general (MI) y (IV) o (VII) y (VIII) segun el procedimiento de acuerdo con la invencion.

La invencion tiene asimismo por objeto el uso de un procedimiento de acuerdo con la 0 invencion para la fabricacion de calcipotriol.

Descripcion detallada de unas formas de realization de la invencion

5 1) Descripcion de la reaction de reduction

El proceso de reduccion se refiere a la conversion de los derivados carbonflicos (V) y (VI) (cetonas) en los alcoholes alflicos (III y IV o VII y VIII), siendo la reaccion realizada con disolventes polares aproticos, segun el esquema siguiente:

representando R1 y R2 grupos protectores, siendo preferidos los esteres como los acetatos o benzoatos y los eteres de sililo como el fe/f-butildimetilsililo, el texilo y el fe/f-butildifenilsililo y de estos es preferido el fe/f-butildimetilsililo.

Como sal inhibidora de la reduccion del doble enlace se puede usar cualquier sal de los elementos lantanidos que sea compatible con las condiciones de la reaccion. De entre ellas se prefiere el Cl3Ce.6 H2O por ser facilmente asequible. Las sales anhidras dan peores resultados. Otras sales como el Cl3Cr.6 H2O, el Cl2Ca.2 H2O o el Cl2Zn son inefectivas.

Como agente reductor se puede utilizar un borohidruro metalico (M= Metal o radical amonio), soluble en un disolvente aprotico. Como ejemplos de tales borohidruros estan los borohidruros de sodio, potasio, litio, tetrabutilamonio, benziltrietilamonio, zinc, cianoborohidruro sodico, triacetoxiborohidruro de sodio, etc. Borohidruros preferidos son los de sodio, potasio y tetrabutilamonio.

Como disolvente del reductor se puede utilizar cualquier disolvente organico polar y aprotico. Ejemplos de dichos disolventes son: dimetilformamida (DMF), metilformamida, N-metilpirrolidona, tetrametilurea, 1,3-dimetiltetrahidro-2-pirimidona, tetrametiletanodiamina, etc, siendo preferidos la DMF y la N-metilpirrolidona o mezclas de ellos o con otros disolventes polares aproticos, y muy preferentemente es DMF.

Como disolvente de la sal inhibidora se puede usar cualquiera de los disolventes anteriormente expuestos, siendo de preferencia la DMF y la N-metilpirrolidona.

Como disolventes de la cetona son de preferencia los eteres como te/f-butilmetileter, dioxano, furano, dietileter, tetrahidrofurano, etc. y de entre ellos, es de preferencia el tetrahidrofurano.

La reaccion se puede realizar a una temperatura comprendida entre 0° y 60°C, siendo preferidas las temperaturas comprendidas entre 20 °C y 30 °C, como por ejemplo 25 °C.

Preferentemente la reaccion se realiza en un microrreactor de flujo continuo, lo que permite minimizar el desprendimiento de hidrogeno. La reaccion, basicamente se realiza en una espiral de acero, cristal o teflon de varios metros de longitud que se mantiene a la temperatura deseada en un bano termostatico, siendo los reactivos y el producto impulsados por dos bombas. El equipo puede funcionar en continuo durante 24 horas o mas y permite la reduction durante este tiempo de 0,25 a 1 kg, de cetona, segun las condiciones de la reaccion. En las condiciones anteriores, la reduccion del doble enlace C22-C23 se produce en una cantidad inferior al 1 %. La menor proportion de isomeros y subproductos respecto a las reacciones convencionales en "batch” permite realizar un escalado con buenos rendimientos y con crudos mucho mas faciles de purificar.

Son posibles muchas proporciones diferentes entre la cetona, la sal lantanida, el reductor y el disolvente y en general tienen poca influencia en la proporcion final de isomeros. Pero es conveniente no usar un gran exceso de reductor ya que puede provocar la precipitacion de sales lantanicas y obturar el microrreactor.

Una proportion que da buenos resultados es por ejemplo: 50 gramos de cetona/ 1 litro THF y 100 gramos de CeCl3.H2O/1 litro DMF y estos dos componentes se mezclan y se hacen reaccionar en el microrreactor con una solution de 100 gramos de BH4Na en 1 litro de DMF, en una proporcion que puede ir de 1/0,1 a 1/1, siendo la relation preferida la que va de 1/0,5 a 1/0,8 (Volumen mezcla cetona sal de cerio/volumen solucion reductor). Para borohidruros poco solubles se utilizaran las soluciones saturadas.

En estas condiciones es posible mantener el alcohol saturado por debajo del 1 % y la relacion de isomeros 24S/24R por encima de 1.

Tambien se considero ventajoso realizar la reduction con borohidruros aquirales, ya que el precio de los catalizadores quirales y la peligrosidad de los diboranos, no compensaban la obtencion de una mayor cantidad de isomero 24S.

Se realizo la reaction de reduccion en continuo y en microrreactor, empleando borohidruro sodico disuelto en dimetilformamida. La reduccion se produjo sin problemas, con un buen rendimiento de alcoholes en C-24. Asimismo, el alcohol saturado resultante de la reduccion del doble enlace en C-22/C-23 se mantuvo por debajo del 1 %.

2 Description de un ejemplo del microrreactor de flujo continuo empleado en la reduccion de los alcoholes alilicos

Se ha empleado un reactor de flujo continuo, el cual permite trabajar en cada momento con pequenos volumenes y de esta forma no se produce nunca una acumulacion de H2 que pudiese devenir incontrolable, como podria suceder en las reacciones en “batch”.

El reactor consta de diversas partes:

1) 2 recipientes (de 5 a 200 litros cada uno) para contener las disoluciones del producto (junto con la sal inhibidora) y del reductor

2) 2 bombas peristalticas para impulsar las disoluciones al mezclador

3) 1 mezclador (de 0,5 ml a 10 ml) en el que se mezclan ambas disoluciones

4) Reactor propiamente dicho (tubo en espiral de teflon, acero o cristal, de 0,5 m a 10 m de largo y con un diametro interior entre 0,5 mm y 20 mm)

5) Sistema para termostatizar total o parcialmente al equipo

5) Matraz de recogida de la solucion con los alcoholes y el exceso de reactivos.

6) Tubo de desprendimiento para eliminar el exceso de H2.

En el matraz de recogida se diluye el crudo con hexano o heptano y salmuera. La fase organica se decanta, se filtra por Celite, se lava con solucion de bicarbonato sodico, se seca y se concentra a sequedad. El residuo que se obtiene se purifica y separa por los metodos conocidos en el estado de la tecnica que incluyen cristalizacion, filtracion, destilacion o cromatografia "Flash”. La separation entre los isomeros 24R y 24S y de estos con los alcoholes saturados se realiza mediante HPLC preparativa.

Los alcoholes alflicos (MI) y (VII) preparados en esta invention son intermedios clave para la obtencion de calcipotriol.

Los alcoholes alflicos epimericos (IV) y (VIII) preparados en esta invencion tambien son utiles ya que se pueden reoxidar a la cetona original y volver a iniciar el proceso o invertirlos para convertirlos en los alcoholes alflicos (III) y (VII).

Los procedimientos descritos en esta solicitud de patente presentan las siguientes ventajas sobre los metodos anteriores, que utilizaban reacciones en disolventes proticos o reactivos disueltos en disolventes proticos:

- se pueden obtener crudos con mayor proportion de isomero 24S utilizando disolventes polares aproticos respecto a los crudos con mayor proporcion de isomero 24R cuando se utilizan disolventes polares proticos.

- se pueden obtener crudos con la impureza alcohol saturado (IX) y (X) por debajo del 1 % partiendo de la cetona trans (V) y por debajo del 0,5 % partiendo de la cetona cis (VI)

- la reduccion se realiza mediante soluciones de borohidruros en DMF, las cuales son estables y en un disolvente poco inflamable.

- los disolventes usados en la reaccion no necesitan ser anhidros.

- no se utilizan catalizadores quirales.

- no se utilizan boranos, compuestos muy reactivos e inflamables.

Experimental

Reactor industrial:

El reactor utilizado se ha descrito en las paginas anteriores. El material usado en la espiral es de teflon. La longitud y diametro interno se especifica en cada ejemplo.

Se han usado bombas peristalticas Masterflex ® con tubo de teflon.

Reactor para reacciones escala piloto:

Se ha utilizado un microrreactor con tubo de teflon de diametro interno de 5 mm, como el que se describe en las paginas anteriores. Igualmente se han usado bombas peristalticas Masterflex con tubo de teflon.

La salida de la espiral se conecta a un reactor de recogida con Hexano y solucion de Cloruro Sodico para destruir el exceso de reductor.

Datos Generales:

La Cromatografia en capa fina (TLC) se ha realizado con placas Merck de Silicagel 60 F254.

La cromatografia preparativa "flash” se ha realizado con Silicagel de 60 A° y 35 - 70 ^ y a una presion de 1,5 - 3 atmosferas, empleando columnas de acero de 26,9x136 cm o bien, para cantidades menores de producto, columnas de cristal de 12x110 cm y a una presion de 0,75 - 1 atmosferas.

La cromatografia preparartiva de alta presion se ha realizado con un equipo Varian Prep-Star, empleando columnas Sunfire Waters de 100x50 mm.

DMF significa dimetilformamida

THF significa tetahidrofurano

EBM significa: eter t-butilmetflico.

NMP significa N-metilpirrolidona

TBA significa tetrabutilamonio

Si(tBDM) significa: silil-t-butildimetil.

La cetona trans (V) se ha obtenido segun: Calverley M.J.; Tetrahedron, 43, 20, 4609 (1987) a partir del aldehido (XIII), la cetona cis (VI) se ha obtenido mediante fotoisomerizacion de la cetona trans.

Las dos cetonas tambien se han obtenido por oxidacion de los epimeros 24R respectivos (IV) y (VIII) con MnO2 activo.

A continuation se exponen algunos ejemplos ilustrativos de esta invention, objeto de esta solicitud de patente, pero sin que sean limitativos de ella.

Ejemplo 1: 1(S), 3(R)-bis(fert-ButMdimetMsMioxi)-20(RH3’-ticlopropM-3’-oxoprop-1’-eml)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-tetraeno. (Compuesto V).

En un reactor se colocan 100 gr de 1(S), 3(R)-bis(te/f-butildimetilsilioxi)-20(R)-(3’-ciclopropil-3’(R)-hidroxipropil-1’(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-tetraeno, 100 litros de pentano y se anaden 300 g de MnO2 activo. Se agita vigorosamente durante 3 horas.

Se filtra por Celite y se concentra a vado. El crudo resultante se purifica mediante cromatografia "flash”, eluyendo con mezclas crecientes de Hexano/EBM (de 1 al 10 %), obteniendose 96,2 g (95,9 %) en forma de solido blanco.

Ejemplo 2: 1(S), 3(R)-bis(fert-ButMdimetMsMioxi)-20(RH3’-ciclopropil-3’-oxoprop-1’-eml)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-tetraeno. (Compuesto VI).

Preparation 1:

Igualmente, a partir de 100 gr de 1(S), 3(R)-bis(te/f-butildimetilsilioxi)-20(R)-(3’-ciclopropil-3’(R)-hidroxipropil-1’(E)-enil)-9,10-secopregna-5(Z), 7(£), 10(19)-tetraeno, se obtienen 94,9 gr (94,6 %) de 1(S), 3(R)-bis(te/f-butildimetilsilioxi)-20(R)-(3’-ciclopropil-3’-oxoprop-1’-enil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-tetraeno.(Compuesto VI) en forma de aceite amarillento.

Preparacion 2:

En el deposito de un microrreactor en continuo y acoplado a una lampara de UV se colocan 100 g de 1(S), 3(R)-bis(te/f-butildimetilsilioxi)-20(R)-(3’-ciclopropil-3’-oxoprop-1’-enil)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-tetraeno. (Compuesto V) disueltos en 10 litros de EBM y 8 g de 9-metilantraceno. Se enciende la lampara y se hace circular la solution a un flujo de 60 ml/min. La solution fotoisomerizada se concentra y el crudo resultante se purifica mediante cromatografia flash, eluyendo con mezclas crecientes de Hexano/EBM (de 1 al 10 %), obteniendose 91,7 g (91,4 %) en forma de aceite amarillento.

Ejemplo 3: 1(S), 3(R)-bis(fert-ButMdimetMsMioxi)-20(RH3’-ciclopropM-3’-hidroxiprop-1’-eml)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-tetraeno. (Compuestos 24S (III) y 24R (IV)).

Solucion A: 100 g de 1(S), 3(R)-bis(te/f-butildimetilsilioxi)-20(R)-(3’-ciclopropil-3’-oxoprop-1’-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-tetraeno (V) en 2,5 litros de tetrahidrofurano.

Solucion B: 200 g de Cl3Ce.6H2O en 2,5 litros de dimetilformamida.

Solucion C: 20 g de BH4Na en 2 litros de dimetilformamida.

La solucion A y la solucion B se colocan juntas en uno de los recipientes del equipo descrito en las paginas anteriores (longitud de la espiral = 5 m, diametro de la espiral = 5 mm, volumen mezclador M1= 3 ml) y la solucion C en el otro recipiente del mismo equipo. Se ponen en marcha las bombas correspondientes a un flujo de 20 ml/min y C a un flujo de 10 ml/min, mezclandose en el mezclador M1.

La reaccion se realiza a temperatura ambiente (alrededor de 25 °C).

El Kquido que sale del microrreactor se recoge en una mezcla de hexano y salmuera. Se filtra por Celite, se separan las dos fases y la superior se lava con salmuera, se seca y se concentra a vado.

El crudo resultante se purifica mediante cromatografia flash, eluyendo con mezclas crecientes de Hexano/EBM (de 10 al 25 %), obteniendose 96,9 g (96,6 %) en forma de un aceite blanco-transparente.

La separacion de los dos isomeros se realiza mediante cromatografia preparativa con hexano/EBM 100:25 de eluyente.

Los alcoholes alHicos obtenidos (MI) y (IV) son compuestos conocidos y coinciden con el tR de patrones, mediante el analisis de HPLC:

Analisis HPLC: heptano/EBM 100:15 a 2 ml/min y a 275 nm para el control de la reaccion.

Analisis HPLC: heptano/AcOEt 100:4 a 1 ml/min y a 275 nm para el control de las impurezas.

Ejemplo 4: Reduccion de la cetona trans (V) en disolvente polar aprotico.

En la tabla 1 se detallan otras reducciones de la cetona trans, realizadas segun la metodica expuesta en el ejemplo 3 y utilizando las mismas proporciones. Se indica el borohidruro usado y el disolvente polar y aprotico usado para preparar las soluciones B y C. La solucion A se ha preparado siempre en tetrahidrofurano. Otros cambios se indican a pie de la tabla.

Se puede observar como la adicion de solo un 5 % de NaOH 0,05 N ya hace disminuir la proportion de isomero 24S. Igualmente pasa al incrementar la temperatura. En cambio, la disminucion de la temperatura incrementa la proporcion de alcoholes saturados, asi como la utilization de borohidruro de litio.

Ejemplo 5: Reduccion de la cetona cis (VI) en disolvente polar aprotico.

En la tabla 2 se detallan otras reducciones de la cetona cis, realizadas segun la metodica expuesta en el ejemplo 3 y utilizando las mismas proporciones. Se indica el borohidruro usado y el disolvente polar y aprotico usado para preparar las soluciones B y C. La solucion A se ha preparado siempre en tetrahidrofurano. Otros cambios se indican a pie de la tabla.

Las cetonas cis dan menor proporcion de isomero 24S respecto a las trans, pero en todo caso mayor que al utilizar disolventes proticos. Por el contrario, dan menor proporcion de alcohol saturado C22/C23.

Tabla 1

(*)BH4Na en DMF 5 % NaOH Tabla 2

(*) Usando Cl2Ca en vez de Cl3Ce

Claims (1)

1. Reivindicaciones

   1 - Procedimiento para reducir derivados carbonMicos de vitamina D de estructura general (V) o (VI), donde R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrogeno o grupos protectores de hidroxilo, para dar compuestos de estructura general (MI) y (IV) o (VII) y (VIII), utiles como intermedios para la smtesis de calcipotriol, caracterizado por que la reaccion de reduccion se realiza en disolventes polares aproticos.

   

   Ċ

   

   

   2 - Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado por que dicho disolvente polar aprotico es un disolvente del grupo formado por dimetilformamida, metilformamida, N-metilpirrolidona, tetrametilurea, 1,3-dimetiltetrahidro-2-pirimidona, tetrametiletanodiamina, tert-butilmetileter, dioxano, furano, dietileter, tetrahidrofurano y mezclas de los anteriores.

   3 - Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que el derivado carbonflico a reducir (V) o (VI) se disuelve en un disolvente polar aprotico del grupo formado por te/Y-butilmetileter, dioxano, furano, dietileter, tetrahidrofurano y mezclas de los anteriores, y preferentemente es tetrahidrofurano.

   4 - Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que la reduccion se realiza con un borohidruro como reductor, preferentemente con un borohidruro aquiral, y muy preferentemente con un borohidruro del grupo formado por borohidruro sodico, borohidruro potasico y borohidruro de tetrabutilamonio.

   5 - Procedimiento segun la reivindicacion 4, caracterizado por que el reductor se disuelve en un disolvente polar aprotico del grupo formado por dimetilformamida, metilformamida, N-metilpirrolidona, tetrametilurea, 1,3-dimetiltetrahidro-2-pirimidona, tetrametiletanodiamina y mezclas de los anteriores, preferentemente dimetilformamida, N-metilpirrolidona o una mezcla de ambos, y muy preferentemente dimetilformamida.

   6 - Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que la reduccion se realiza en presencia de una sal inhibidora, donde dicha sal inhibidora es preferentemente una sal de un elemento lantanido.

   7 - Procedimiento segun la reivindicacion 6, caracterizado por que dicha sal de elemento lantanido es Cl3Ce.6H2O.

   8 - Procedimiento segun una de las reivindicaciones 6 o 7, caracterizado por que dicha sal de elemento lantanido se disuelve en un disolvente polar aprotico del grupo formado por dimetilformamida, metilformamida, N-metilpirrolidona, tetrametilurea, 1,3-dimetiltetrahidro-2-pirimidona, tetrametiletanodiamina y mezclas de los anteriores, preferentemente dimetilformamida, N-metilpirrolidona o una mezcla de ambos, y muy preferentemente dimetilformamida.

   9 - Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que se utilizan compuestos en los cuales R1 y R2 representan un grupo sililo.

   10 - Procedimiento segun la reivindicacion 9, caracterizado por que R1 y R2 representan un grupo te/f-butildimetilsililo.

   11 - Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por que se realiza en un reactor de flujo continuo.

   12 - Procedimiento segun la reivindicacion 11, caracterizado por que la temperatura en que se realiza la reduccion para obtener los compuestos de estructura general (MI) y (IV) o (VII) y (VIII), esta comprendida entre 0 °C y 60 °C, preferentemente esta comprendida entre 20 °C a 30 °C.

   13 - Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por que se hace en ausencia de catalizadores quirales o borohidruros quirales.

   14 - Procedimiento de fabrication de calcipotriol, caracterizado por que incluye una etapa de reduction de un compuesto de estructura general (V) o (VI) para dar un compuestos de estructura general (III) y (IV) o (VII) y (VIII) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

   15 - Uso de un procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricacion de calcipotriol.