ES2620905B1 - Procedimiento para reducir cetonas derivadas de vitamina D en continuo y procedimiento de fabricación de calcipotriol y uso correspondiente - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para reducir cetonas derivadas de vitamina D en continuo y procedimiento de fabricación de calcipotriol y uso correspondiente. Procedimiento para reducir cetonas derivadas de vitamina D de estructura general (V) o (VI) con borohidruros, donde R{sub,1} y R{sub,2} pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno o grupos protectores de hidroxilos, para dar compuestos de estructura general (III) y (IV) o (VII) y (VIII), útiles como intermedios para la síntesis de calcipotriol, donde la reacción de reducción se realiza en un reactor de flujo continuo. Este procedimiento puede ser empleado como parte de un procedimiento de fabricación de calcipotriol.
Description
- PROCEDIMIENTO PARA REDUCIR CETONAS DERIVADAS DE VITAMINA DEN CONTINUO Y PROCEDIMIENTO DE FABRICACiÓN DE CALCIPOTRIOL y USO CORRESPONDIENTE
- 5
- Campo de la Técnica
- 10 t 5
- La presente invención trata de una producción industrial de intermedios clave para la sintesis de calcipotriol: 20(R)-(3'-(S)-ciciopropil-3'-hidroxiprop-1' (E)-enil)-1(S) , 3(R)-dihidroxi-9 ,10-secopregna-5(Z), 7(E) , 10(19)-trieno, mediante un nuevo procedimiento de reducción de 20(R), 1 (S), (3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20-(3'ciclopropil-3'-oxiprop-1 '(E)-enil)-1(S)-9, 1 0-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieno o de 20(R), 1(S), (3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20-(3' -ciciopropil-3' -oxiprop-1 '(E)-enil)1(S)-9 , 10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieno.
- 20
- El proceso industrial de reducción que se describe en esta patente, se realiza en microrreactores de flujo continuo, los cuales permiten minimizar los riesgos asociados a trabajar con reactivos altamente inflamables a escala industrial.
Calcipotriol (1)
Estado de la Técnica
Calcipotriol (1) o su correspondiente monohidrato es un principio activo que actualmente se utiliza en el tratamiento de la psoriasis. Su actividad depende de la correcta configuración de cada centro quiral. Según la mayoría de las metodologías de síntesis de calcipotriol, el ultimo centro quiral que se forma durante el proceso de síntesis está en el carbono C-24, siendo el isómero 248 activo y el24R inactivo.
Para la obtención de los alcoholes alílicos intermedios se han utilizado principalmente dos metodologías:
Reacción de un alquenil-iododerivado (11) con terl-butil-litio y ciclopropanoaldehído (ES 2234423).
1 OH
CyPr-CHO
H
ten-Bul-Li
R,O',"
(11) (111, IV)
Reducción de un carbonilo situado en el carbono C-24 (V) y (VI). La reducción se realiza mediante reductores aquirales: Calverley M.J.; Tetrahedron, 43, 20, 4609
(1987) o mediante reductores quirales: WO 2005/095336 y WO 2005/087719.
o OH
BH,Na
ó LiAIH,
OR,
(V) (111, IV)
o
OH
H
BH,Na
•
", ó LiAIH,
R,O' OR, ,"
[(,0'
OR,
(VI) (VII, VIII)
,
En todos los casos se obtienen mezclas de los dos isómeros 24R y 248, necesitándose un paso posterior de separación, que puede ser cromatografía preparativa o resolución enzimática 0/110 03/060094).
Para el escalado industrial se observaron diversos problemas según el proceso: la utilización de reactivos peligrosos como el fert-butil-litio y reactivos caros y tóxicos como el CbCr para la obtención del alquenil-iododerivado. La relación de isómeros
24S/24R es 1.
La reducción mediante reductores aquirales se realiza mediante hidruros de boro o aluminio sólidos que se añaden a la solución de la cetona, generándose un gran desprendimiento de hidrógeno. La relación de isómeros 24S/24R es baja (0,66), ocurriendo además una importante reducción del doble enlace contiguo C22-C23. Mediante la adición de CeCI3 se ha conseguido rebajar la suma de los alcoholes saturados (IX) y (X) o (XI) y (XII) hasta el1 %.
cm
Ol! =
V
H
H
",
R,O'
DR!
(IX) (X)
OH
OH
I H
PO"" OR, ",~ 1-' O' OR1
"
La reducción mediante reductores quirales proporciona relaciones mejores de isómeros 24S/24R, que llegan al 3,17 en el caso de usar (R)-2-amino-3-metil-1,1difenil-1-butanol y dietilanilina-borano. Pero el uso de boranos es peligroso a escala
industrial ya que son muy inflamables y desprenden hidrógeno en contacto con el agua. Otro problema de los boranos es su tendencia a adicionarse a los dobles enlaces, disminuyendo el rendimiento de la reacción y complicando su purificación. Para eliminar este problema se han protegido los dobles enlaces de los carbonos 5 y 7 mediante la formación de aductas de 802, pero el reactivo doble enlace en C22C23 sigue libre y expuesto a la hidrogenación e hidroboración. Además, la formación de aductos de 802, implica un paso adicional de desprotección y la obtención de alcoholes exclusivamente trans, que se tendrían que fotoisomerizar posteriormente a alcoholes cis.
Otra gran desventaja de los catalizadores quirales es su alto precio.
Por lo tanto, se hace necesario disponer de un procedimiento seguro para la obtención de alcoholes alílicos derivados de la vitamina D2 y que sea aplicable tanto a escala piloto como en escala industrial, en comparación con los procesos tradicionales. Dicho procedimiento debe permitir obtener alcoholes alílicos con alto
grado de pureza y con buen rendimiento químico y óptico y en unas condiciones industrialmente viables.
Los autores de la presente invención, durante las investigaciones para el escalado de la reducción de las cetonas (V y VI) a alcoholes alílicos (111, IV, VII Y VIII), según el esquema siguiente:
OH
o
- (V)
- (111, IV)
- O
- OH
H
",
R,O' OR,
(VI) (VII, V111)
consideraron conveniente realizar la reacción en continuo en un microrreactor para minimizar el desprendimiento de hidrógeno. También se consideró oportuno realizar la reducción con borohidruros aquirales, ya que el precio de los catalizadores quirales y la peligrosidad de los diboranos, no compensaban la obtención de una
5 mayor cantidad de isómero 24$.
Sorprendentemente, los autores han descubierto distintas y variadas ventajas con el procesado en microrreactor de las reducciones descritas:
10 -El uso de reductor disuelto en lugar de utilizar el reductor en forma sólida (caso de producción en "batch" (por lotes» permite obtener en un elevado número de reacciones una mayor proporción del isómero deseado 248, sin utilizar ningún reactivo quiral. Y en ningún caso la proporción de isómero 248 es menor a la ya conocida.
- -
- También es sorprendente que en las condiciones que se describirán a continuación, la reducción del doble enlace C22-C23 se produce en una cantidad inferior al 1 % en la mayoría de los casos.
20 -La reducción mediante el uso de microrreactores en continuo permite procesar grandes cantidades de producto, pero sin que se formen peligrosas acumulaciones de hidrogeno, tal como sucede en las reacciones en "batch".
- -
- La menor proporción de isómeros y subproductos respecto a las reacciones 25 convencionales en "batch" permite realizar un escalado con buenos rendimientos y con crudos mucho más fáciles de purificar.
- -
- La reacción, básicamente se realiza en una espiral de acero, cristal o teflón de varios metros de longitud que se mantiene a la temperatura deseada en un baño
30 termostático, siendo los reactivos y el producto impulsados por dos bombas. El equipo puede funcionar en continuo durante 24 horas o más y permite la reducción durante este tiempo de 0,25 a 1 kg, de cetona, según las condiciones de la reacción.
Así pues, la invención tiene por objeto un procedimiento para reducir cetanas derivadas de vitamina D de estructura general 01) o (VI) con borohidruros, donde R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno o grupos protectores de hidroxilos, para dar compuestos de estructura general (111) y (IV) o
(VII) y (VIII), útiles como intermedios para la síntesis de calcipotriol, caracterizado por que la reacción de reducción se realiza en un reactor de flujo continuo.
Las reivindicaciones dependientes correspondientes muestras mejoras adicionales y/o alternativas ventajosas del procedimiento de acuerdo con la invención.
La invención también tiene por objeto un procedimiento de fabricación de calcipotriol, caracterizado por que incluye una etapa de reducción de un compuesto de estructura general (V) o (VI) para dar un compuestos de estructura general (111) y
(IV) o (VII) y (VIII) según el procedimiento de acuerdo con la invención.
La invención tiene asimismo por objeto el uso de un procedimiento de acuerdo con la invención para la fabricación de calcipotriol y el uso de un microrreactor en continuo para la realización de un procedimiento de acuerdo con la invención.
Breve descripción de los dibujos
Fig. 1, una vista esquemática de un reactor de flujo continuo.
Descripción detallada de unas formas de realización de la invención
1 ) Descripción de la reacción de reducción
El proceso de reducción se refiere a la conversión de las cetonas (V) y (VI) en los alcoholes alílicos (111 y IV o VII y VIII), siendo la reacción realizada en un microrreactor con flujo continuo, según el esquema siguiente:
OH
o
BH, M
H
ChC.
(V) (111, IV)
O
OH
BH4 M
H
CI,C.
# h
",
":,0' OR, ~O'\"
OR,
(VI) (VII, VIII)
25 representando R1 y R2 grupos protectores, siendo de éstos, preferidos los esteres como los acetatos o benzoatos y los éteres de sililo como el tert-Butildimetilsililo, el texilo y el terl-Butildifenilsililo y de éstos es preferido el terl-Butildimetilsililo.
Como sal inhibidora de la reducción del doble enlace se puede usar cualquier sal de
30 los elementos lantánidos y que sea compatible con las condiciones de la reacción. De entre ellas se prefiere el C13Ce.6 H20 por ser fácilmente asequible. Las sales anhidras dan peores resultados. Otras sales como el C13Cr.6 H20, el CI2Ca.2 H20 o el CbZn son ¡nefectivas o incrementan la proporción de alcoholes saturados.
Como agente reductor se puede utilizar un borohidruro metálico (M= metal o radical amonio), soluble en un disolvente que no lo descomponga. Como ejemplos de tales borohidruros están los borohidruros de sodio, potasio, litio, tetrabutilamonio, benziltrietilamonio, zinc, cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro de sodio, etc. Borohidruros preferidos son los de sodio, potasio y tetrabutilamonio.
La reacción se puede realizar a una temperatura comprendida entre O oC y 60 oC, siendo preferidas las temperaturas comprendidas entre 20 oC y 30 oC, como por ejemplo 25 oC.
Son posibles muchas proporciones diferentes entre la cetona, la sal lantánida, el reductor y el disolvente y en general tienen poca influencia en la proporción final de isómeros. Pero es conveniente no usar un gran exceso de reductor ya que puede provocar la precipitación de sales lantánicas y obturar el microrreactor.
En estas condiciones, es posible mantener el alcohol saturado por debajo del1 % y la relación de isómeros 24S/24R por encima de 1.
2 Descripción de un ejemplo del microrreactor de flujo continuo empleado en la reducción de los alcoholes alílicos
En la Fig . 1 se muestra un esquema de un reactor de flujo en continuo empleado en la presente invención
Una de las características principales de esta invención consiste en utilizar un
reactor de flujo continuo, el cual permite trabajar en cada momento con pequeños
volúmenes y de esta forma no se produce nunca una acumulación de H2 que
30 pudiese devenir incontrolable, como podría suceder en las reacciones en "batch".
El reactor consta de diversas partes:
1) 2 recipientes a, b para contener las disoluciones del producto y reactivos 2) 2 bombas peristálticas BP1 , BP2 3) 1 mezclador M1 4) reactor propiamente dicho R (espiral de leflón, acero o cristal) 5) sistema para termostatizar total o parcialmente al equipo 5) sistema de recogida SR de la solución con los alcoholes y el exceso de reactivos. 6) tubo de desprendimiento TO para eliminar el exceso de H2.
Se utilizan 2 recipientes a y b que pueden ser de diversa capacidad, para contener la solución del producto a reducir, mezclado con la solución de CIJCe (a) y la solución del reductor (borohidruro) (b). La capacidad de dichos recipientes puede variar de 200 a 5 litros, usándose los que más convengan para cada reacción. También se pueden usar recipientes de 5 a 25 litros e ir reponiéndolos a medida que se van vaciando. Para reacciones que se realicen a temperatura inferior a la ambiente, es conveniente que dichos recipientes dispongan de un baño refrigerante. El recipiente a tiene preferentemente una entrada de N2, para poder trabajar con soluciones sensibles al oxígeno atmosférico.
Se utilizan 2 bombas peristálticas para impulsar las soluciones hacia el mezclador M1 y del mezclador M1 hacia el reactor. También es posible utilizar una bomba con cabezal doble.
El equipo consta de un mezclador M1 , donde se produce la mezcla de la solución que contiene el producto a reducir y el CbCe con la solución de borohidruro. El volumen del mezclador M1 puede variar de 0,5 mililitros a 10 mililitros. Se prefiere trabajar con un volumen de 3 mililitros para reacciones a escala industrial y de 1 mililitro para reacciones de pilotaje. A partir del mezclador M1 , la mezcla va fluyendo hacia un recipiente de recogida SR que contiene hexano o heptano y salmuera.
El recipiente de recogida tiene un tubo de escape de gases TD, para eliminar el exceso de H2. Es conveniente eliminarlo mezclado o diluido con N2.
El reactor empleado en el procedimiento objeto de la patente consiste en un tubo o
5 una espiral de teflón o cristal de 50 a 1000 cm, preferiblemente de 200 a 500 cm que se mantiene en un baño termostatizado que permita trabajar a una temperatura de O 'C a 60 oC.
El diámetro interno del tubo puede variar entre 0,05 y 2 cm . Para reacciones a 10 escala industrial se prefieren diámetros entre 2 y 5 mm y para reacciones de pilotaje se prefieren diámetros internos de 1 a 2 mm.
La impulsión del líquido a través del tubo se realiza con las bombas peristálticas antes mencionadas, pero también se puede realizar a través de una bomba 15 convencional de HPLC preparativo (sustituyendo la columna cromatográfica por la espiral o tubo de teflón).
La relación de volúmenes impulsados por las bombas peristálticas es de
20 Volumen aNolumen b = 2/1.
Se pueden utilizar flujos de 1 a 200 ml/min, siendo preferibles flujos de 10 a 50 ml/min.
25 Para reacciones que se realizan a temperaturas diferentes de la ambiente la espiral de teflón se debe mantener en un sistema termostatizado.
Finalmente, el reactor está conectado a un matraz de recogida SR, donde se diluye el crudo con hexano o heptano y salmuera . La fase orgánica se decanta, se filtra 30 por Celite, se lava con solución de bicarbonato sódico. se seca y se concentra a sequedad . El residuo que se obtiene se purifica y separa por los métodos conocidos en el arte que incluyen cristalización, filtración, destilación o cromatografía "Flash".
La separación entre los isómeros 24R y 24S y de estos con los alcoholes saturados se realiza mediante HPLC preparativa.
Para aumentar la producción de producto reducido es ventajoso utilizar bombas con varios cabezales, así como un tubo de 10 mm de diámetro interno, ya que proporciona mayor capacidad con resultados parecidos.
Cuando se acaba la solución del producto a reducir de la botella a, se sustituye el matraz vacío por uno nuevo conteniendo más producto y se añade también más solución de reductor en la botella b empezando una nueva operación, o bien se da por acabada la operación.
Esta configuración del reactor se ha expuesto a modo de ejemplo, y es evidente para una persona experta en el arte son posibles muchas otras configuraciones: utilizando una o varias bombas, tubos de otros materiales como acero, vidrio, etc., diferentes diámetros internos y extemos de tubo, así como diferentes longitudes, pero que no suponen ninguna alteración sustancial con el esquema inicial del reactor. En última instancia, también puede utilizarse un reactor de flujo continuo o un microrreactor industrial comercial.
Los alcoholes alílicos (111) y (VII) preparados en esta invención son intermedios clave para la obtención de calcipotriol.
Los alcoholes alílicos epiméricos (IV) y (VIII) preparados en esta invención también son útiles ya que se pueden reoxidar a la cetona original y volver a iniciar el proceso
o invertirlos para convertirlos en los alcoholes alílicos (111) y (VII).
Los procedimientos descritos en esta patente presentan las siguientes ventajas sobre los métodos anteriores, que utilizaban reacciones en "batch":
o Llevar a cabo reacciones en microrreactores y en continuo permiten que la cantidad de hidrógeno gas que se genera en la reacción sea constante, pero en microescala y se puede eliminar fácilmente. En "batch" se producen acumulaciones importantes de hidrógeno en cada adición de reductor. Los procedimientos descritos son mucho más seguros a escala industrial.
o Acortar los tiempos de tratamiento del crudo resultante, ya que no hay que esperar al final de la reacción (como ocurre en los procesos en "batch"), sino
5 que se puede ir procesando o concentrando en paralelo en el transcurso de la reacción.
- o Se pueden obtener crudos con mayor proporción de isómero 248.
- o Se pueden obtener crudos con la impureza consistente en el alcohol saturado
(IX) y (X) por debajo del 1 % partiendo de la celona Irans (V) y por debajo del 10 0,5 % partiendo de la cetona cis (VI ).
- o Los disolventes usados en la reacción no necesitan ser anhidros. O No se utilizan catalizadores quirales.
- o No se utilizan boranos, compuestos muy reactivos e inflamables.
Experimental
Reactor industrial:
El reactor utilizado se ha descrito en el punto 2 anterior. El material usado en la
espiral es de teflón. La longitud y diámetro interno se especifica en cada ejemplo.
Se han usado bombas peristalticas Masterflex ® con tubo de tellÓn.
Reactor para reacciones escala piloto:
Se ha utilizado un microrreactor con tubo de teflón de diámetro interno de 5 mm,
como el que se describe en el punto 2 anterior. Igualmente se han usado bombas
peristálticas Masterflex con tubo de teflón .
La salida de la espiral se conecta a un reactor de recogida con hexano y solución
de cloruro sódico para destruir el exceso de reductor.
Datos Generales:
La cromatografía en capa fina (TLC) se ha realizado con placas Merck de Silicagel
60 FZ54
La cromatografía preparativa "flash~ se ha realizado con Silicagel de 60 AO Y 35 -70 IJ Y a una presión de 1,5 -3 atmósferas, empleando columnas de acero de 26,9x136 cm o bien, para cantidades menores de producto, columnas de cristal de 12x110 cm y a una presión de 0,75 -1 atmósferas.
La cromatografía preparativa de alta presión se ha realizado con un equipo Varian Prep-Star, empleando columnas Sunfire Waters de 100x50 mm.
DMF significa dietilformamida
THF significa tetahidrofurano
EBM significa: éter t-Butilmetílico.
NMP significa N-Metilpirrolidona
TBA significa tetrabutilamonio
La cetana trans (V) se ha obtenido según : Calverley M.J.; Tetrahedron , 43, 20, 4609
(1987) a partir del aldehido (XIII), la cetona cis (VI) se ha obtenido mediante
fotoisomerización de la cetana transo
(XIII)
Las dos cetenas también se han obtenido por oxidación de los epi meros 24R respeclivos (IV) y (VIII) con MnO, activo.
A continuación se exponen algunos ejemplos ilustrativos de esta invención, objeto de esta patente, pero sin que sean limitativos de ella.
Ejemplo 1: 1(S), 3(R)-bis(tert-Butildimetilsilioxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'oxoprop-1 '-enil)-9, 10-secopregna-5,7(E), 10(19)-tetraeno (compuesto V)
En un reactor se colocan 100 gr de 1(S), 3(R)-bis(tert-Bulildimelilsilioxi)-20(R)-(3'5 eiclopropil-3'(R)-hidroxipropil-1 '(E)-enil)-9, 1 0-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-letraeno
(compuesto IV), 100 litros de pentano y se añaden 300 9 de MnOz activo. Se agita vigorosamente durante 3 horas.
Se filtra por Celite y se concentra a vacío. El crudo resultante se purifica mediante 10 cromatografía flash, eluyendo con mezclas crecientes de hexano/EBM (de 1 al 10 %), obteniéndose 96,2 9 (95,9 %) en forma de sólido blanco.
Ejemplo 2: 1(S), 3(R)-bis( tert-Butild imetilsi lioxi)-20(R)-(3' -ciclopropil-3'oxoprop-1 '-enil)-9, 10-secopregna-5(Z),7(E), 10(19)-tetraeno (compuesto VI) 15
Preparación 1:
Igualmente, a partir de 100 gr de 1(S), 3(R)-bis(tert-Butildimetilsilioxi)-20(R)-(3'eiclopropil-3'(R)-hidroxipropil-1 '(E)-enil)-9, 1 0-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-tetraeno (compuesto VIII), se obtienen 94,9 gr (94,6 'lo) de 1(S), 3(R)-bis(tert
20 Butildimetilsilioxi)-20(R)-(3' -ciclopropil-3'-oxoprop-1' -enil)-9, 1 O-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-tetraeno.(Compuesto VI) en forma de aceite amarillento.
Preparación 2:
En el depósito de un microrreactor en continuo y acoplado a una lámpara de UV, se
25 colocan 100 9 de 1(S), 3(R)-bis(tert-Butildimetilsilioxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'oxoprop-1 '-enil)-9, 1 0-secopregna-5, 7(E), 10(19)-tetraeno (compuesto V) disueltos
en 10 litros de EBM y 8 9 de 9-Metilantraceno. Se enciende la lámpara y se hace circular la solución a un flujo de 60 ml/min. La solución fotoisomerizada se concentra y el crudo resultante se purifica mediante cromatografía flash, eluyendo
30 con mezclas crecientes de hexano/EBM (de 1 al10 %), obteniéndose 91,7 g (91,4 %) en forma de aceite amarillento.
Ejemplo 3: 1 (5), 3(R)-bis(ter/-Bulild imelilsilioxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'hidroxiprop-l ' -enil)-9, 1 O-secopregna-5(E), 7(E),1 O(19)-lelraeno (compuestos 245 (111) Y 24R (IV)).
5 Solución A: 100 9 de 1($), 3(R)-bis(tert-Butildimelilsilioxi)-20(R)-(3'-ciclopropi1-3'oxoprop-1 '-enil)-9,1 0-secopregna-5(E), 7(E), 1 0(19)-telraeno (compuesto V) en 2,5 litros de tetrahidrofurano.
Solución B: 200 9 de CI3Ce.6H20 en 2,5 litros de dimetilformamida. 10 Solución C: 20 9 de BH4 Na en 2 litros de dimetilformamida + 10% NaOH Q,05N.
La solución A y la solución B se colocan juntas en el recipiente a del equipo descrito en el punto 2 anterior (longitud de la espiral = 5 m, diámetro de la espiral = 5 mm,
15 volumen mezclador M1 = 3 mi yla solución e en el recipiente b del mismo equipo. Se ponen en marcha las bombas BP1 a un flujo de 20 ml/min y BP2 a un flujo de 10 ml/min, mezclándose en el mezclador M1.
La reacción se realiza a temperatura ambiente (alrededor de 25 OC).
20 El líquido que sale del microrreactor se recoge en una mezcla de hexano y salmuera. Se filtra por Celite, se separan las dos fases y la superior se lava con salmuera, se seca y se concentra a vacío.
25 El crudo resultante se purifica mediante cromatografía flash, eluyendo con mezclas crecientes de hexano/EBM (de 10 al25 %), obteniéndose 96,9 g (96,6 %) en forma de un aceite blanco-transparente.
La separación de los dos isómeros se realiza mediante cromatografía preparativa 30 con hexano/EBM 100:25 de eluyente.
Los alcoholes alílicos obten idos (111) y (IV) son compuestos conocidos y coinciden con el tR de patrones, mediante el análisis de HPLC:
Análisis HPLC: heptano/EBM t OO:15 a 2 ml/min y a 275 nm para el control de la
5 Análisis HPLC: heptano/AcOEt 100:4 a 1 ml/min ya 275 nm para el control de las impurezas.
10 En la tabla 1 se detallan otras reacciones realizadas segun la metódica expuesta en el ejemplo 3 y utilizando las mismas proporciones. El borohidruro usado es BH4Na. Se indican los disolventes usados para preparar las soluciones B y C. La solución A se ha preparado siempre en tetrahidrofurano.
15 Tabla 1 Ejemplo 5: Reducción de la cetona cis (VI) en diversos disolventes.
- Disolvente -Solución B -Solución e B: MeOH C: DMF B: MeOH C: NaOH O,05N B: MeOH C: DMF/NaOH B: EtOH C: DMF/NaOH B: nPrOH C DMF/NaOH B: isoPrOH C: DMF/NaOH B: DMF C: DMF/NaOH
- Cetona residual 0,06 30,4 30,6 1,1 0,62 24,05 6,8 Alcohol saturado 24R,24S 0,38/0,34 0,21/0,25 0, 17/0,23 1,37 0,9 1,34 0,28/0,32 Alcohol alíliea 24R 58,5 40,8 40,7 55,8 55,0 36,1 44,6 Alcohol alíliea 24S 40,6 27,4 27,35 41 ,8 43 ,2 35,6 47,5 Relación 24S/24R 0,69 0,67 0,67 0,75 0,785 0,99 1,065
En la tabla 2 se detallan otras reacciones realizadas segun la metódica expuesta en el ejemplo 3 y utilizando las mismas proporciones. El borohidruro usado es BH4Na. Se indican los disolventes usados para preparar las soluciones B y C. La solución A se ha preparado siempre en tetrahidrofurano.
Tabla 2
- Reductorl Disolvente
- Cetona residual Alcohol saturado 24R,245 Alcohol alílico 24R Alcohol alilico 245 Relación 245/24R
- B: nPrOH C DMF/NaOH
- 1,1 0,8 55,0 47,4 0,86
- B: DMF C: DMF/NaOH
- 4,2 0,5 45,9 47,6 1,04
Claims (1)
- Reivindicaciones1 -Procedimiento para reducir cetonas derivadas de vitamina D de estructura general (V) o (VI) con borohidruros, donde R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno o grupos protectores de hidroxilos, para dar compuestosde estructura general (111) y (IV) o (VU) y (VIII), útiles como intermedios para lasíntesis de calcipotriol, caracterizado por que la reacción de reducción se realiza en un reactor de flujo continuo.o0 11OH[7H~o'\' OR, R:z0'\"OR,(V) (IU) (IV)oOHOHR:zO"" OR,(VI) (VU) (VIII)2 -Procedimiento segun la reivindicación 1, caracterizado por que se utilizan compuestos en los cuales R1 y Rz representan un grupo sililo.5 3 -Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 Ó 2, caracterizado por que R1 y Rz representan un grupo terl-Butildimetilsililo.4 -Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que el borohidruro es borohidruro sódico.10 5 -Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que la reducción se realiza en presencia de un derivado lantánico.6 -Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por que el derivado 15 lantánico es CI3Ce.6H20.7 -Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que el reductor se disuelve en dimetilformamida con un 1 Q % de NaOH Q,Q5N.20 8 -Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que la temperatura en que se realiza la reducción para obtener los compuestos de eslructura general (111) y (IV) o (VII) y (VIII), está comprendida entre O oC y 60 oC.9 -Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado por que la temperatura a 25 la que se realiza la reducción para obtener los compuestos de estructura general(111) y (IV) o (VII) y (VIII), es de 20 'C a 30 oC.10 -Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que el diámetro del tubo del reactor de flujo continuo se halla comprendido entre 30 0,05 Y 2 cm.11 -Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por que el tiempo de residencia dentro del reactor de flujo continuo se halla comprendido entre 0,5 y 20 minutos.5 12 -Procedimiento según la reivindicación 11 , caracterizado por que el tiempo de residencia dentro del reactor de flujo continuo es de 1 a 5 minutos.13 -Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por que se hace en ausencia de catalizadores quirales o borohidruros quirales.10 14 -Procedimiento de fabricación de calcipotriol, caracterizado por que incluye una etapa de reducción de un compuesto de estructura general (V) o (VI) para dar un compuestos de estructura general (111) y (IV) o (VII) y (VIII) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.15 -Uso de un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de calci potrio!.16 -Uso de un microrreactor en continuo para la realización de un procedimiento 20 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
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