ES2234423B1

ES2234423B1 - Procedimiento para la obtencion de derivados de vitamina d a partir de compuestos monohalogenovinilicos.

Info

Publication number: ES2234423B1
Application number: ES200302875A
Authority: ES
Inventors: Antonio Buxade Viñas; Antonio Conchillo Teruel; Carlos Mola Soler
Original assignee: Laboratorios Vinas SA
Current assignee: Laboratorios Vinas SA
Priority date: 2003-12-05
Filing date: 2003-12-05
Publication date: 2006-03-01
Anticipated expiration: 2023-12-05
Also published as: KR20050054857A; ES2234423A1; AR046786A1; SI21657A; KR101117246B1

Abstract

Procedimiento para la obtención de derivados de vitamina D a partir de compuestos monohalogenovinílicos. Se describe un nuevo procedimiento para obtener derivados de vitamina D de fórmula **FIGURA** consistente en hacer reaccionar un derivado monohalogenovinílico en C20 con reactivos metálicos u organometálicos y, posteriormente, con otros reactivos activados.

Description

Procedimiento para la obtención de derivados de vitamina D a partir de compuestos monohalogenovinílicos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para obtener derivados de vitamina D de fórmula general (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto (C20)-monohalogeno-vinílico de fórmula general (II) con reactivos metálicos u organometálicos y, posteriormente, con otros reactivos apropiados. La invención también se refiere al uso de dichos compuestos de fórmula general (II) para la obtención de derivados de la vitamina D de fórmula general (I) con utilidad, o potencial utilidad, en diferentes campos terapéuticos, tales como, por ejemplo, en el tratamiento y/o prevención de enfermedades del metabolismo óseo, enfermedades caracterizadas por la alteración de la diferenciación y proliferación celular (dermatología y oncología), etc.

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Antecedentes de la invención

La química de los esteroides, tanto de sistemas cíclicos cerrados como abiertos, es una química compleja por la concurrencia simultánea en las moléculas de diversas funcionalizaciones y varios centros quirales, por lo que existe un interés especial en las reacciones y reactivos que permitan mayor selectividad y especificidad en los productos de reacción.

Derivados de Vitamina D tales como Tacalcitol, Calcipotriol, Flocalcitriol, 22-Oxocalcitriol, Secalciferol, etc., son compuestos esteroideos que están siendo utilizados, o están en desarrollo, en diferentes campos terapéuticos, por ejemplo en enfermedades del metabolismo óseo, en enfermedades caracterizadas por la alteración de la diferenciación y proliferación celular (dermatología y oncología), etc.

Teniendo como referencia la estructura química de la vitamina D_{2},

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los derivados antes mencionados provienen principalmente de modificaciones más o menos profundas de la cadena lateral en C20, y también de las alternativas de ser monohidroxilados o dihidroxilados respecto de las posiciones C1 y C3.

Análogos de interés derivan del hecho de que el 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} (Calcitriol) es un metabolito de la vitamina D_{3} con actividad hormonal. En los últimos años, además del interés por análogos 25-hidroxi, la actividad hormonal ha sido modulada por transposición del 25-hidroxilo a las posiciones 24 ó 26 y por la introducción de un doble enlace entre las posiciones C22-C23 (este doble enlace ya lo posee la misma vitamina D2) o de un triple enlace en las mismas posiciones C22, generándose así interés por análogos alquino en C22-C23.

En muchos casos, estos derivados insaturados se han usado como precursores de los saturados, ya que éstos se obtienen por simple hidrogenación. Con lo que han adquirido también importancia los derivados saturados en C22-C23.

Los derivados de vitamina D hidroxilados en C24 son de gran interés terapéutico, especialmente debido a la poca tendencia a promover hipercalcemia, lo que no ocurre, u ocurre con menor intensidad en los derivados hidroxilados en C25. Ejemplos de derivados en C24 son el secalciferol, usado en el tratamiento de la osteoporosis, el tacalcitol y el calcipotriol, usados ambos como antipsoriáticos.

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Por lo tanto, la hidroxilación en distintos carbonos de la cadena lateral en C20, la formación del doble o triple enlace en C22-C23, así como los correspondientes saturados, son de importancia en la química de la vitamina D.

La formación del doble enlace en C22-C23 en la química de la vitamina D se hace a partir del aldehído en C20 (IV), el cual suele obtenerse, usualmente, a partir del aldehído (III) (Carverley: Tetrahedron, Vol. 43, nº 20, 4609 (1987) y WO87/00834-A; Hesse: EP 0078704), mediante reacción de Wittig o Wittig-Horner, reacción aldólica o por reacción de olefinación de Julia-Lythgoe. Como la estereoquímica del doble enlace con actividad farmacológica es la trans, otros métodos que den cis, o mezcla cis-trans, sólo serán útiles en el caso de que la siguiente reacción sea una hidrogenación para dar el derivado saturado.

La formación del triple enlace en C22-C23 se lleva a cabo también a partir del aldehído de fórmula (III) por reacción de Wittig con un derivado polihalogenado de metano (WO 92/03414).

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Uno de los problemas más serios en estas metodologías es la desprotección del aldehído de fórmula (III) al compuesto de fórmula (IV), la cual se hace en medio débilmente básico lo que provoca una cierta isomerización del carbonilo en C20 (5% o más según las condiciones). La separación del epímero normalmente se hace una vez introducida la cadena, pero la separación puede ser dificultosa en el caso de una producción industrial.

Por otra parte, las reacciones de Wittig-Horner, aldólica y Julia-Lythgoe, que se realizan en un medio básico, producen un incremento adicional del epímero en C20. Por tanto, una metodología que permita la extensión de la cadena lateral en C20 con una mínima formación de epímeros en C20 será de gran interés.

En las reacciones de Wittig o Wittig-Horner se forma el doble enlace con configuración trans si hay una función carbonilo o insaturación en C24, dando enonas y dienos conjugados, respectivamente, pero se suele formar mezcla trans/cis si no dichas funciones no están presentes. Sin embargo, estas reacciones pueden dar rendimientos altos (Tetrahedron, Vol. 43, nº 20, 1987) o bajos (CA 2026671) para los compuestos con un carbonilo en C24. En cuanto a la olefmación de Julia-Lytghoe (Journal Organic Chemistry, 53, 3450 (1988)), el rendimiento suele ser bajo. Además, en esta olefinación, la desulfuración del intermedio sulfona con amalgama de sodio, la hace bastante impracticable a escala industrial. Por otra parte, también hay que contar con la desprotección del aldehído de fórmula (III) al compuesto de fórmula (IV), reacción que da también rendimientos moderados.

A partir de las enonas formadas por reacción de Wittig o aldólica, se suele acceder a los alcoholes en C24 por reducción o reacción con organometálicos. En el caso de la reducción se produce una reducción parcial del doble enlace, lo que hace bajar los rendimientos. Si se utiliza el reactivo NaBH_{4}/CeCl_{3} los alcoholes saturados bajan al 1%, pero la relación S/R de los alcoholes epímeros en C-24 es favorable al epímero R, usualmente inactivo. Relaciones S/R más altas se obtienen utilizando hidruros de litio y aluminio mezclados con alcoholes quirales o aquirales, pero se forman varios subproductos (reducción de doble enlace, substitución del OH por H, etc) que hacen bajar los rendimientos globales. Por otra parte, los reactivos quirales suelen ser muy caros, lo que hace que no sean muy convenientes a escala industrial.

También es posible introducir una cadena insaturada en C22-C23 con un solo epímero en C24, según metodología descrita en Synlett, 157 (1990), convirtiendo el compuesto de fórmula (IV) en selenoacetal y haciéndole reaccionar con un hidroxialdehído quiral. No obstante, este método da mayoritariamente el alqueno cis en C23-C24, con rendimientos bajos.

Esquemas de reacción mencionados

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Para la introducción del grupo hidroxilo en posiciones más alejadas (C25 o C26), se utiliza a menudo la reacción de olefinación de Julia-Lythgoe, siendo su mayor problema los rendimientos moderados que se obtienen (J. Org. Chem. 58, 1496, 1993). Otro camino sigue siendo la reacción de Wittig, pero sólo procede con buenos rendimientos en la formación de dienos conjugados con un carbonilo en C26, el cual es transformado posteriormente en hidroxilo por reacción con reactivos organometálicos (WO 91/00855). Si en la posición 24-25 hay un carbono saturado, entonces el rendimiento es menor y se pueden producir cantidades apreciables de isómero cis del doble enlace C22-C23.

La obtención de alquenos a partir del correspondiente alquino en C22-C23 por reducción del triple enlace sólo se ha descrito para dar el doble enlace cis (Bioorganic & Medical Chemistry Letters, vol 3, 1841-1844 (1993)).

Se debe destacar también, que los reactivos de las reacciones de Wittig, Wittig-Horner y Julia-Lytghoe no suelen ser comerciales y se deben tener que sintetizar, a menudo con varios pasos, lo que encarece el proceso (J. Org. Chem. 51, 4819, 1986; Chemical Reviews, 89, 863, 1989; Tetrahedron, 43, 20, 4609, 1987).

La preparación de alquinos en C20 se ha descrito a partir de los dihalogenovinilderivados V-a (X=C1) y V-b (X= Br) por reacción con n-BuLi.

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El acetiluro de litio formado se hace reaccionar in situ con electrófilos o se hidroliza con agua para dar el alquino correspondiente, con C20 de configuración S (Biorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 13, nº 9, 1841 (1993)), con C20 de configuración R (WO 92/03414).

Los compuestos dihalogenados de tipo (V) se preparan a partir del aldehído desprotegido, con lo cual, la inevitable isomerización en C20 a la que se ha hecho referencia al hablar de la obtención de alquenos en C20 también se produce en este caso.

Otro de los problemas de esta metodología radica en que la conversión del compuesto (V) en acetiluro de litio debe ser hecha con cantidades de n-BuLi muy precisas, debido a que el exceso de éste se adiciona sobre el esqueleto de vitamina D.

La preparación de alquinos en C20 a partir de los yododerivados de fórmula (II), uno de los aspectos de esta invención, resuelve los anteriores problemas debido a que la desprotección del yododerivado se realiza sin racemización, no produciéndose tampoco durante el proceso de síntesis de los alquinos.

Por otra parte, la utilización de LDA o t-BuOK para obtener el alquino permite el empleo de una exceso de reactivo sin que haya adición de éste sobre el esqueleto de la vitamina D.

Los alquinos con un grupo oxo o hidroxilo en C24 preparados en esta invención son previamente conocidos (Biorganic Medidinal Chemistry Letters, Vol. 13, nº 9 1841 (1993)), pero se obtienen a partir de los compuestos (Va). Mientras que la vía proporcionada por esta invención no ha sido previamente descrita.

Subsiste, en consecuencia, la necesidad de encontrar nuevas vías para la obtención de derivados de la vitamina D hidroxilados en la cadena lateral en C24, en C25 o en C26, que combinen una elevada o exclusiva estereoselectividad para la configuración trans del doble enlace entre C22 y C23, unos altos rendimientos con unos reactivos comercialmente accesibles, que dé menos subproductos y que proporcionen una relación más favorable de la configuración deseada R en C24 y la correspondiente en C25 y C26.

Compendio de la invención

Los autores de la presente invención han descubierto que los nuevos compuestos de fórmula (II), descritos en la solicitud de patente co-pendiente nº 200302806, que poseen un grupo monohalovinílico como cadena lateral unida a C20 permiten una nueva ruta sintética capaz de proporcionar derivados de la vitamina D, útiles farmacológicamente, con mejores rendimientos y mayor estereoselectividad, sencillez metodológica y menos subproductos o impure-
zas.

De forma más concreta, un procedimiento como el proporcionado por esta invención, presenta, entre las ventajas más destacadas, especialmente para su producción industrial, las siguientes:

-: La estereoquímica del enlace trans en C22-C23 se mantiene.

-: La isomería de los nuevos alquenos formados (C24-C25) también es trans.

-: En ningún paso se produce recemización significativa en C20.

-: Las reacciones de formación de la cadena proceden usualmente con rendimientos altos.

-: En gran cantidad de casos, los reactivos son comerciales y no necesitan transformarse en derivados activados (como es el caso de la reacción Wittig en fosforanos o de la reacción de Julia-Lythgoe en sulfonas).

-: En el caso de la obtención de grupos hidroxilo en C24, la preparación de epímeros S/R en C24 es 1:1, superior a la proporción que se deriva de la reducción del carbonilo en C24 con NaBH_{4}/CeCl_{3} (1/1,5), cuando se usan los procedimientos 3.1, 3.3 y 3.4 (véase la descripción detallada de la invención); no obstante, dicha relación llega a 9/1 cuando se utiliza el procedimiento 3.2 con un alcohol propargílico preparado por reducción de su cetona con Alpine-Borane, 2,5/1 con Dip-Chloride, siendo la mínima relación S/R de 1/1.

-: En el caso de alcoholes quirales en C26 es fácil obtener un solo isómero partiendo de un alcohol alílico o propargílico ópticamente puros (frecuentemente comerciales) (procedimientos 5/01 y 6B/2).

Así pues, un objeto de esta invención consiste en el uso de los nuevos compuestos monohalogenovinílicos de fórmula (II) como producto de partida para la preparación de derivados de la vitamina D de fórmula (I).

Ademas, forma también parte del objeto de la presente invención un procedimiento para transformar dichos compuestos monohalogenovinílicos de fórmula (II) en derivados de vitamina D de fórmula (I).

Dichos alquenilmonohaloderivados de fórmula (II) son susceptibles de ser usados para preparar gran variedad de compuestos organometálicos por sustitución del halógeno por un metal, los cuales son usados satisfactoriamente para la formación de nuevos enlaces C-C. Así, a modo ilustrativo, la sustitución por litio o magnesio y su posterior reacción con compuestos carbonílicos permite acceder a gran variedad de alcoholes alílicos, reacción que también se puede hacer con Cr^{2+} (Reacción de Nozaki); mientras que la sustitución por paladio permite obtener polienos/poliinos a través de la reacción con alquenos o alquinos según las reacciones de Kumada, Negishi, Stille, Suzuki, Heck y Sonogashira) y la reacción con otros organometálicos da lugar a monoalquenos.

La eliminación del halógeno en el compuesto de fórmula (II) con, por ejemplo, LDA o t-BuOK/DMSO, permite obtener alquinos y su posterior reacción con compuestos carbonílicos y epóxidos permite acceder a gran variedad de hidroxialquinos.

Reacciones posteriores de los productos obtenidos permiten, por ejemplo: mediante reducción, la obtención de nuevos alquenos a partir de los alquinos; la preparación de derivados hidroxilados a partir de compuestos carbonílicos; y la obtención de derivados saturados por hidrogenación de la cadena lateral formada.

Descripción detallada de la invención

Los derivados de vitamina D que pueden ser obtenidos a partir de los compuestos de fórmula (II) responden a la fórmula general (I)

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en donde:

A se selecciona entre los restos de fórmulas generales (A1), (A2) y (A3):

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donde

Z y Z', independientemente entre sí, representan hidrógeno; hidroxilo; o hidroxilo protegido con un grupo protector de hidroxilo;

W representa un dienófilo, preferentemente, un dienófilo seleccionado entre SO_{2} y un diacidazo, tal como 4-fenil-1,2,4-triazolina-3,5-diona; y ftalazina-1,4-diona; y

R'_{1}, R'_{2} y R'_{3}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; halógeno; hidroxilo; hidroxilo protegido con un grupo protector de hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, ciano o amino; alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, ciano o amino; dialquil(C_{1}-C_{5})éter; o alquil(C_{1}-C_{5})amino;

R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{8}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; O arilo C_{6}-C_{14};

D es

hidrógeno;

-CR_{5}R_{6}Y, donde R_{5} y R_{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{8}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; arilo C_{6}-C_{14}, o un grupo –OR_{7}, donde R_{7} representa hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{8}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o arilo C_{6}-C_{14}; e Y representa hidrógeno; hidroxilo; hidroxilo protegido con un grupo protector de hidroxilo; o un grupo –OR_{7}, donde R_{7} tiene el significado indicado previamente; o

-C(0)R_{5} en donde R_{5} tiene el significado previamente mencionado;

m es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2;

n es un número entero seleccionado entre 0 y 1;

p es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6;

con la condición de que al menos, uno de "m", "n" o "p" es cero, y la suma de "m", "n" y "p" es igual o mayor que 1 ("m" + "n" + "p" \geq 1);

Tal como se utiliza en esta descripción, el término "grupo protector de hidroxilo" incluye cualquier grupo capaz de proteger a un grupo hidroxilo. Ejemplos de grupos protectores del grupo hidroxilo han sido descritos por Green TW et al. en "Protective groups in Organic Synthesis", 3^{rd} Edition (1999), Ed. John Wiley & Sons (ISBN 0-471-16019-9). Aunque prácticamente cualquier grupo protector de hidroxilo puede ser utilizado, en una realización particular, el grupo protector de hidroxilo es un silil derivado, por ejemplo, el t-butildimetilsililo (TBDMS), en ocasiones identificado en esta descripción como STBDM o MDBTS, con lo que el grupo hidroxilo se protege mediante la formación de un siliéter, o bien dicho grupo protector de hidroxilo es un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico por ejemplo, el grupo acetilo (Ac) [CH_{3}-C(O)-] con lo que el grupo hidroxilo se protege en forma de un éster de un ácido carboxílico, por ejemplo, un éster del ácido acético.

El término "alquil" o "aquilo" C_{1}-C_{6} se refiere a un radical derivado de un alcano lineal o ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono. Análogamente, el término "alquil" o "aquilo" C_{1}-C_{5} se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono, mientras que el término "alquil" o "aquilo" C_{1}-C_{8} se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, de 1 a 8 átomos de carbono.

El término "alquenilo" C_{2}-C_{6} se refiere a un radical derivado de un alqueno, lineal o ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono.

El término "cicloalquilo" C_{3}-C_{6} se refiere a un radical derivado de un cicloalcano de 3 a 6 átomos de carbono.

El término "arilo" C_{6}-C_{10} se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo aromático de 6 a 10 átomos de carbono, por pérdida de un hidrógeno en un átomo de carbono del núcleo. Análogamente, el término "arilo" C_{6}-C_{14} se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono, por pérdida de un hidrógeno en un átomo de carbono del núcleo.

Los derivados de vitamina D de fórmula (I) incluyen diversas clases de compuestos, dependiendo de la existencia (o no) de insaturaciones (dobles y/o triples enlaces) y/o de la existencia (o no) de metilenos opcionalmente sustituidos en dicha cadena lateral, así como de la funcionalidad existente en "D".

Una clase de derivados de vitamina D de fórmula (I) incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en los que m = 0, n = 0 y p \neq 0 (es decir, p es un número entero seleccionado entre 1 y 6.

Otra clase de derivados de vitamina D de fórmula (I) incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en los que m = 0, n \neq 0 (es decir, n es un número entero comprendido entre 1 y 3) y p = 0.

Otra clase de derivados de vitamina D de fórmula (I) incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en los que m = 0, n \neq 0 (es decir, n es un número entero comprendido entre 1 y 3) y p \neq 0 (es decir, p es un número entero comprendido entre 1 y 6).

Otra clase de derivados de vitamina D de fórmula (I) incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en los que m \neq 0 (es decir, m es 1 ó 2),n = 0 y p = 0.

Otra clase de derivados de vitamina D de fórmula (I) incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en los que m \neq 0 (es decir, m es 1 ó 2), n \neq 0 (es decir, un número entero comprendido entre 1 y 3) y p = 0.

Otra clase de derivados de vitamina D de fórmula (I) incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en los que m \neq 0 (es decir, m es 1 ó 2), n = 0 y p \neq 0 (es decir, p es un número entero comprendido entre 1 y 6).

Entre los derivados de vitamina de fórmula (I) que pueden ser obtenidos mediante el procedimiento de la presente invención se encuentran los siguientes:

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(S)-(etinil)-9,10-secopregna-5(E),-7(E),10(19)-trieno (compuesto 1);

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(S)-(etinil)-9,10-secopregna-5(Z),-7(E),10(19)-trieno (compuesto 2);

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(S)-(3'-ciclopropil-3'-oxopropin-1'-il)-9,10-secopregna-5(E)7(E),10
(19)-trieno (compuesto 3);

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(S)-(3'-ciclopropil-3'-oxopropin-1'-i1)-9,10-secopregna-5(Z)7(E),10
(19)-trieno (compuesto 4);

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimeti1sililoxi)-20(S)-(3'-ciclopropil-3'-(R)-hidroxipropin-1'il)-9,10-secopregna-5(E)
7(E),10(19)-trieno (compuesto 5 (R))

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimeti1sililoxi)-20(S)-(3'-ciclopropil-3'-(S)-hidroxipropin-1'il)-9,10-secopregna-5(E)
7(E),10(19)-trieno (compuesto 5 (S));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(S)-(3'-ciclopropil-3'-(R)-hidroxipropin-1'il)-9,10-secopregna-5(Z)7
(E),10(19)-trieno (compuesto 6 (R));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(S)-(3'-ciclopropil-3'-(S)-hidroxipropin-1'il)-9,10-secopregna-5(Z)-7
(E),10(19)-trieno (compuesto 6 (S));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(S)-(4'-hidroxi-4'-metilpentin-1'il)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno (compuesto 7);

- aducto de SO_{2} de 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimeti1sililoxi)-20(R)-(4'-hidroxi-4-metilpent-1'-inil)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-trieno (compuesto 8);

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimeti1sililoxi)-20(R)-(3'-hidroxi-3'(R)-isopropilpro-pan-1'-il)-9,10-secopregna-5(E),
7(E),10(19)-trieno (compuesto 9(R));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildime-tilsililoxi)-20(R)-(3'-hidroxi-3'(S)-isopropilpropan-1'-il)-9,10-secopregna-5(E),
7(E),10(19)-trieno (compuesto 9 (S));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(8)-(4'-hidroxi-4'-metilpentan-1'-il)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10
(19)-trieno (compuesto 10);

- aducto de SO_{2} de 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4'-oxo-pentan-1'-il)-9,10-secopregna-5,7(E),
10(19)-trieno (compuesto 11);

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimeti1sililoxi)-20(R)-(4'-oxopentan-1'-il)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(compuesto 12);

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(butan-1'-il)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno (compuesto 13);

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4'-metilpentan-1'-il)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(compuesto 14);

- aducto de SO_{2} de 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(5'-hidroxil-5'-metilpentan-1'-i1)-9,10-secopregna-5,70(E),10(19)-trieno (compuesto 15);

- aducto de SO_{2} de 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimeti1sililoxi)-20(R)-(4'-oxo-pent-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5,7(E),
10(19)-trieno (compuesto 16);

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(buten-1'(E)il)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno (compuesto 17);

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4'-metilpenten-1'E))-il)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno (compuesto 18);

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5
(E)7(E),10(19)-trieno (compuesto 19 (R));

- 1(S),3 (R)-Bis(tert-butil-dimetilsoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'(S)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-seco-pregna-5(E)
7(E),10(19)-trieno (compuesto 19 (S));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4'-dimetil-3'(R)-hidroxipenta-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E)7
(E),10(19)-trieno (compuesto 20 (R));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4'-dimetil)-3'(S)-hidroxipenta-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E)
7(E),10(19)-trieno (compuesto 20 (S));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5
(Z)7(E),10(19)-trieno (compuesto 21 (R));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'(S)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-seco-pregna-5
(Z)7(E),10(19)-trieno (compuesto 21 (S));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(3'(E)-hidroxi-4'-metilpent-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),
10(19)-trieno (compuesto 22 (R));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(3'(S)-hidroxi-4'-metilpent-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),
10(19)-trieno (compuesto 22 (S));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4'-ciclohexil-3'(R)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),
7(E),10(19)-trieno (compuesto 23 (R));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4'-ciclohexil-3'(S)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),
7(E),10(19)-trieno (compuesto 23 (S));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(3'(R)-hidroxi-4'-metilpent-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),
10(19)-trieno (compuesto 24 (R));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(3'(S)-hidroxi-4'-metilpent-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),
10(19)-trieno (compuesto 24 (S));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4'-ciclohexil-3'(R)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(Z),
7(E),10(19)-trieno (compuesto 25 (R));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4'-ciclohexil-3'(E)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(Z),
7(E),10(19)-trieno (compuesto 25 (S));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4'dimetil-3'(R)-hidroxipent-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(Z),7
(E),10(19)-trieno (compuesto 26 (R));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4'dimetil-3'(S)-hidroxipent-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(Z),7
(E),10(19)-trieno (compuesto 26 (S));

- 20(R)-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-1(S),3(R)-dihidroxi-9,10-se-copregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno (compuesto 27 (R));

- 20(R)-(3'-ciclopropil-3'(S)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-1(S),3 (R)-dihidroxi-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno (compuesto 27 (S));

- 20(R)-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-1(S),3(R)-dihidroxi-9,10-se-copregna-5(E),7(E),10(19)-trieno (compuesto 28 (R));

- 20(R)-(3'-ciclopropil-3'(S)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-1(S),3(R)-dihidroxi-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno (compuesto 28 (S));

- 1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-(3'(S)-hidroxi-4'-metilpent-1'(E)-enil)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(compuesto 29 (R));

- 1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-(3'(S)-hidroxi-4'-metilpent-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(compuesto 29 (S));

- 1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-(3'(S)-hidroxi-4'-metilpent-1'(E)-enil)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno
(compuesto 30 (R));

- 1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-(3'(S)-hidroxi-4'-metilpent-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-S(Z),7(E),10(19)-trieno
(compuesto 30 (S));

- 1(S),3(R)-Bis(acetoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxi-prop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-
trieno (compuesto 31 (R));

- 1(S),3(R)-Bis(acetoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'(S)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-
trieno (compuesto 31 (S));

- 1(S),3(R)-Bis(acetoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxi-prop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno (compuesto 32 (R));

- 1(S),3(R)-Bis(acetoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'(S)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-
trieno (compuesto 32 (S));

- aducto de SO_{2} de 1(S),3(R)-bis(tert-butildimeti1sililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxiprop-1(E))-enil)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-trieno (compuesto 33 (R));

- aducto de SO_{2} de 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimeti1sililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'(S)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-trieno (compuesto 33 (S));

- aducto de SO_{2} de 3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(3'(R)-hidroxi-4'-metilpent-1'(E)-enil),9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-trieno (compuesto 34 (R));

- aducto de SO_{2} de 3(R)-Bis(tert-butildimeti1sililoxi)-20(R)-(3'(S)-hidroxi-4'-metilpent-1'(E)-enil),9,10-seco-
pregna-5,7(E),10(19)-trieno (compuesto 34 (S));

- aducto de SO_{2} de 1(S),3(R)-Bis(acetoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'-(R))-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-trieno (compuesto 35 (R));

- aducto de SO_{2} de 1(S),3(R)-Bis (acetoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'(S)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-trieno (compuesto 35 (S));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4'-fenil-4'-oxobut-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno (compuesto 36);

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4'-ciclopropil-4'-oxobut-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),
10(19)-trieno (compuesto 37);

- 1(S),3(R)-B is(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4'-oxopent-1'(E)-enil)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trieno (compuesto 38);

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4'-hidroxi-4'-metilpent-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E)-7(E),10(19)-trieno (compuesto 39);

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(5'-hidroxi-5'-metilhex-3'-in-1'(E)enil)-9,10-secopregna-5,7(E),
10(19)-trieno (compuesto 40);

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimeti1sililoxi)-20(R)-(M-hidroxi-5'-metilhep-3'-in-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5,7(E),
10(19)-trieno (compuesto 41 (R));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(5'(S)-hidroxi-5'-metilhep-3'-in-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5,7
(E),10(19)-trieno (compuesto 41 (S));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(5'-etil-5'-hidroxihep-3'-in-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(e),
10(19)-trieno (compuesto 42);

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(5'(R)-hidroxihex-3'-in-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5,7(E),10
(19)-trieno (compuesto 43 (R));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(5'(S)-hidroxihex-3'-in-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5,7(E),10
(19)-trieno (compuesto 43 (S));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(5'-etil-5'-hidroxihep-3'-in-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),
10(19)-trieno (compuesto 44);

- aducto de SO_{2} de 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimefilsililoxi)-20(R)-(5'-etil-5'-hidroxihep-3'-in-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-trieno (compuesto 45);

- 1(S,3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4'-oxo-penta-1'(E),3(E)-dien-1'il)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10
(19)-trieno(compuesto 46);

- 1(S)-3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4'-metoxicarbonilbuta-1'(E),3'(E)-dien-1'-il)-9,10-secopregna-5
(E),7(E),10(19)-trieno (compuesto 47);

- 1(S)-3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(5'-hidroxipenta-1'(E),3'(E)-dien-1'-il)-9,10-secopregna-5(E),7
(E),10(19)-trieno (compuesto 48);

- 1(S)-3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(5'(R)-hidroxihexa-1'(E),3'(E)-dien-1'-il)-9,10-secopregna-5(E),7
(E),10(19)-trieno (compuesto 49 (R));

- 1(S)-3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(5'(S)-hidroxihexa-1'(E),3'(E)-dien-1'-i1)-9,10-secopregna-5(E),7
(E),10(19)-trieno (compuesto 49 (S));

- 1(S)-3 (R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(5'(R)-hidroxihepta-1'(E),3'(E)-dien-1'-il)-9,10-secopregna-5(E),
7(E),10(19)-trieno (compuesto 50 (R));

- 1(S)-3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(5'(S)-hidroxihepta-1'(E),3'(E)-dien-1'-il)-9,10-secopregna-5(E),7
(E),10(19)-trieno (compuesto 50 (S));

- 1(S),3(R)-Bis-(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(5'-hidroxi-5'-metilhexa-1'(E),-3'(E)-dien-1'-il)-9,10-seco-
pregna-5(E),7(E),10(19)-trieno (compuesto 51);

- 1(S),3(R)-Bis-(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(5'(R)-hidroxi-5'-metilhepta-1'(E),3'(E)-dien-1'-il)-9,10-seco-
pregna-5(E),7(E),10(19)-trieno (compuesto 52 (R));

- 1(S),3(R)-Bis-(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(5'(S)-hidroxi-5'-metilhepta-1'(E),3'(E)-dien-1'-il)-9,10-seco-
pregna-5(E),7(E),10(19)-trieno (compuesto 52 (S));

- 1(S),3(R)-Bis-(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(5'-etil-5'-hidroxihepta-1'(E),3'(E)-dien-1'-il)-9,10-secopregna-5
(E),7(E),10(19)-trieno (compuesto 53);

- 1(S),3(R)-Bis-(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(5'-hidroxi-5'-metilhexa-1'(E),-3'(E)-dien-1'-il)-9,10-secopreg-
na-5(Z),7(E),10(19)-trieno (compuesto 54); y

- 1(S),3(R)-Bis-(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(5'-etil-5'-hidroxihepta-1'(E),3'(E)-dien-11-il)-9,10-secopregna-5(Z),e(E),10(19)-trieno (compuesto 55).

Entre los derivados de vitamina D de fórmula (I) preferidos se encuentran aquéllos que tienen un grupo hidroxilo en C24, por ejemplo, secalciferol, calcipotriol, tacalcitol, etc., en C25, por ejemplo, calcitriol, etc., o en C26, por ejemplo, EB-1089, etc.

De forma más concreta, los derivados de vitamina de fórmula (I) preferidos son aquéllos que poseen una insaturación (por ejemplo, un doble enlace trans o un triple enlace) entre los carbonos C22-C23, seguida de una cadena que puede estar hidroxilada en las posiciones 24, 25 ó 26 y/o contener otras insaturaciones.

Dichos derivados de vitamina D de fórmula (I) pueden ser obtenidos a partir de un alquenil-monohaloderivado de fórmula (II)

14

en donde

A tiene el significado indicado previamente; y

X representa un átomo de halógeno seleccionado entre cloro, bromo y yodo.

En una realización particular, el compuesto de fórmula (II) utilizado es un compuesto en el que A se selecciona entre A1, A2 y A3, y X se selecciona entre cloro, bromo y yodo, preferentemente, yodo.

En otra realización particular, el compuesto de fórmula (II) utilizado es un compuesto en el que A es A1 y W es SO_{2}.

En otra realización particular, el compuesto de fórmula (II) utilizado es un compuesto en el que Z y Z' son, independientemente entre sí, un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector de hidroxilo, por ejemplo, un derivado sililo o acilo, y R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} son, simultáneamente, hidrógeno.

En otra realización particular, el compuesto de fórmula (II) utilizado es un compuesto en el que A se selecciona entre A1, A2 y A3; X se selecciona entre cloro, bromo y yodo, preferentemente, yodo; Z y Z' son, independientemente entre sí, un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector de hidroxilo, por ejemplo, un derivado sililo o acilo, y R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} son, simultáneamente, hidrógeno.

En una realización concreta, dicho compuesto de fórmula (II) se selecciona del grupo formado por los compuestos de fórmulas (IIA1), (IIA2) y (IIA3):

Compuestos IIA1

15

Compuestos IIA2

16

\newpage

Compuestos IIA3

17

donde

STBDM o MDBTS representa un grupo ter-butildimetilsililo; y

Ac representa un grupo acetilo.

El compuesto de fórmula (II) utilizado es un compuesto en el que el doble enlace C22-C23 tiene estereoquímica trans.

Los compuestos de fórmula (II) pueden ser utilizados para obtener los compuestos de fórmula (I) mediante procedimientos que comprenden la formación previa de una gran variedad de compuestos organometálicos por substitución del halógeno presente en el compuesto de fórmula (II) por un metal, opcionalmente complejado. Dichos intermedios organometálicos pueden utilizarse, satisfactoriamente, para la formación de nuevos enlaces C-C en la síntesis de los derivados de vitamina D de fórmula (I), preferentemente en la síntesis de aquellos compuestos de fórmula (I) que poseen una insaturación (por ejemplo, un doble enlace trans o un triple enlace) entre los carbonos C22-C23, seguida de una cadena que puede estar hidroxilada en las posiciones 24, 25 ó 26 y/o contener otras insaturaciones. Los compuestos insaturados pueden reducirse a su vez a compuestos saturados previa protección del sistema triénico.

De forma más concreta, la invención proporciona un procedimiento para la síntesis de un derivado de vitamina D de la fórmula (I) previamente definida, a partir de un compuesto de fórmula (II), que comprende

(i) hacer reaccionar dicho alquenilmonohaloderivado de fórmula (II) con:

(A) un compuesto de fórmula

M(NR_{8}R_{9})

donde

: M es un metal alcalino, y

: R_{8} y R_{9}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}; alquil(C_{1}-C_{6})sililo; o cicloalquilo C_{3}-C_{6};

en un disolvente, para obtener el correspondiente alquiniluro metálico, y, a continuación, hacer reaccionar dicho alquiniluro metálico con un compuesto seleccionado entre:

- un compuesto de fórmula

R_{5}CON(CH_{3})OCH_{3}

donde R_{5} tiene el significado previamente mencionado, y

- un compuesto de fórmula

R_{5}CHO

donde R_{5} tiene el significado previamente mencionado;

para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m = 0, n = 1 y p = 0;

o bien con

(B) un alcóxido metálico de fórmula

MOR_{10}

donde

: M es un metal alcalino, y

: R_{10} es alquilo C_{1}-C_{6};

en un disolvente, y, posteriormente, con un agente sililante, y, a continuación, con un compuesto alquillitio de fórmula

LiR_{10}

donde R_{10} tiene el significado previamente mencionado;

para obtener el correspondiente alquiniluro de litio; y, a continuación, hacer reaccionar dicho alquiniluro de litio con un compuesto seleccionado entre:

- un compuesto de fórmula

R_{5}CON(CH_{3})OCH_{3}

donde R_{5} tiene el significado previamente mencionado, y

- un compuesto de fórmula

R_{5}CHO

donde R_{5} tiene el significado previamente mencionado;

para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m = 0, n = 1 y p = 0;

o bien con

(C) un compuesto de fórmula

M(NR_{8}R_{9})

donde M, R_{8} y R_{9} tienen los significados previamente mencionados;

en un primer disolvente y, posteriormente, con un epóxido de fórmula

18

donde R_{5} y R_{6} tienen los significados previamente mencionados,

en un segundo disolvente, para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m = 0, n = 1 y p = 1;

o bien con

(D) un complejo de paladio o de níquel, en un disolvente, y con un compuesto organometálico de fórmula

(T)_{0}M'(CR_{3}R_{4})pCHR_{5}R_{6}

donde

: M' se selecciona entre Li, Mg, Zn, Al, Zr, B y Sn;

: T es halógeno o alquilo C_{1}-C_{5};

: "o" es 0 ó 1, siendo 0 cuando M' es un metal monovalente; y

: p, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los significados previamente mencionados;

para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m = 1, n = 0 y p = 1-6;

o bien con

(E) un compuesto de fórmula

M''(L')q

donde

: M'' se selecciona entre un metal alcalino, un metal alcalinotérreo, Zn, Cu y Ti;

: L' es halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, trifenilfosfina, cianuro, o sulfocianuro; y

: "q" es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6;

en un disolvente, para obtener un compuesto de fórmula

(E)vM''(L')q

donde

E es un resto de fórmula

19

en donde A tiene el significado previamente indicado;

: v es un número entero comprendido entre 1 y la valencia del metal M''; y

: M'', L' y q tienen los significados previamente mencionados,

: con la condición que de "v" + "q" satisface la valencia de M'' y/o el número de coordinación de M''; y

posteriormente, hacer reaccionar dicho compuesto con un compuesto de fórmula

R_{5}COR_{6}

donde R_{5} y R_{6} tienen los significados previamente mencionados;

para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m = 1, n = 0 y p = 0;

o bien con

(F) un compuesto de cromo, en presencia de una sal de níquel y/o de paladio, en un disolvente, y con un compuesto de fórmula

R_{5}COR_{6}

donde R_{5} y R_{6} tienen los significados previamente mencionados;

para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m = 1, n = 0 y p = 0;

o bien con

(G) un compuesto de paladio, en presencia de una base, en un disolvente, y con una cetona de fórmula

CH_{3}COR_{5}

donde R_{5} tiene el significado previamente mencionado, excepto hidrógeno;

para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m = 1, n = 0 y p = 1;

o bien con

(H) un compuesto de paladio, en presencia de una base y de una sal de cobre (I) opcionalmente complejada, en un disolvente, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase, y con un alcohol propargílico de fórmula

CH\equiv C-C(OH)R_{5}R_{6}

donde R_{5} y R_{6} tienen el significado previamente mencionado;

para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m = 1, n = 1 y p = 0;

o bien con

(I) un compuesto de paladio, en presencia de una base, en un disolvente, opcionalmente, en presencia de un catalizador de transferencia de fase, y con un compuesto de fórmula

R_{1}-CH=CH-COR_{5}

donde R_{1} y R_{5} tienen los significados antes mencionados;

para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m = 2, n = 0 y p = 0;

o bien con

(J) un compuesto de paladio, en presencia de una base y de una sal de plata, en un disolvente, y con un compuesto de fórmula

R_{1}-CH=C(OH)R_{5}R_{6}

donde R_{1}, R_{5} y R_{6} tienen los significados previamente mencionados;

para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m = 2, n = 0 y p = 0; y, si se desea,

(ii) convertir dicho compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I).

En una realización particular, la alternativa seguida es la alternativa (A), en donde

-: el compuesto de fórmula (II) se selecciona entre un compuesto de fórmula IIA2 y un compuesto de fórmula IIA3;

-: el compuesto de fórmula M(NR_{8}R_{9}) se selecciona del grupo formado por litio-diisopropilamiduro, litiodiciclohexilamiduro, amiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro sódico y amiduro sódico;

-: el disolvente es un disolvente orgánico seleccionado entre un éter, un hidrocarburo y sus mezclas, preferentemente tetrahidrofurano (THF);

-: la amida de fórmula R_{5}CON(CH_{3})OCH_{3} se selecciona entre la N,N-metoximetil-hidroxilamida del ácido 2-metilpropanoico y la N,N-metoximetilhidroxilamida del ácido ciclopropanocarboxílico; y

-: el compuesto de fórmula R_{5}CHO se selecciona entre 2-metilpropanal y ciclopropano-carboxaldehído.

En otra realización particular, la alternativa seguida es la alternativa (B), en donde

-: el alcóxido metálico de fórmula MOR_{10} se selecciona del grupo formado por t-butóxido sódico, t-butóxido potásico, t-pentóxido sódico y etóxido de litio;

-: el disolvente es un disolvente orgánico polar aprótico seleccionado entre DMSO, DMF, DMPU, HMPT, y sus mezclas;

-: el agente sililante es un compuesto de fórmula ClSi(R_{11})(R_{12})(R_{13}), en donde R_{11}, R_{12} y R_{13}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{8}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o arilo C_{6}-C_{14}; preferentemente, cloruro de t-butildimetilsililo;

-: el compuesto alquillitio de fórmula LiR_{10} se selecciona del grupo formado por n-butillitio y etillitio;

En otra realización particular, la alternativa seguida es la alternativa (C), en donde

-: el primer disolvente es un éter, preferentemente THF;

-: el epóxido es óxido de iso-butileno; y

-: el segundo disolvente es un disolvente orgánico polar aprótico, preferentemente DMPU.

En otra realización particular, la alternativa seguida es la alternativa (D), en donde

-: el complejo de paladio o de níquel es un compuesto seleccionado del grupo formado por dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio, tetrakis(trifenilfosfina) paladio y dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)níquel;

-: el disolvente es un disolvente orgánico aprótico seleccionado del grupo formado por benceno, tolueno, tetrahidrofurano, hexano, y sus mezclas; y

-: el compuesto organometálico de fórmula (T)_{0}M'(CR_{3}R_{4})_{p}CHR_{5}R_{6} se selecciona entre dietilzinc y bromuro de isobutilmagnesio.

En otra realización particular, la alternativa seguida es la alternativa (E), en donde

-: el compuesto de fórmula M''(L')q se selecciona entre litio, sodio, potasio, n-butillitio, sec-butillitio y t-butillitio;

-: el disolvente es un disolvente orgánico seleccionado entre un éter, un hidrocarburo, y sus mezclas, preferentemente éter etílico; y

-: el compuesto de fórmula R_{5}COR_{6} se selecciona entre 2-metilpropanal, ciclopropano-carboxaldehído, t-butanocarboxaldehído y ciclohexanocarboxaldehído.

En otra realización particular, la alternativa seguida es la alternativa (F), en donde

\newpage

-: el compuesto de fórmula (II) se selecciona entre un compuesto de fórmula IIA1, un compuesto de fórmula IIA2 y un compuesto de fórmula IIA3;

-: el derivado de cromo se selecciona entre un halogenuro de cromo, un cromoceno y un dicromoceno;

-: la sal de níquel se selecciona entre un halogenuro de níquel y acetilacetonato de níquel;

-: la sal de paladio se selecciona entre un halogenuro de paladio y acetilacetonato de paladio;

-: el disolvente es un disolvente orgánico polar aprótico seleccionado entre DMSO, DMF, DMPU, HMPT, DME y sus mezclas; y

En otra realización particular, la alternativa seguida es la alternativa (G), en donde

-: el compuesto de paladio es una sal de paladio, opcionalmente complejada, o un complejo de paladio, seleccionado entre acetato o cloruro de paladio complejado con un ligando de fosfina seleccionado entre tri-t-butilfosfina, triciclohexilfosfina, 1,1 '-bis(di-t-butilfosfina)ferroceno, difenilfosfino-2-(di-t-butilfosfina)etilferroceno, trifenilfosfina, ditrifenilfosfina, tetrakis-(trifenilfosfina) y tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio;

-: la base se selecciona entre (i) un alcóxido metálico de fórmula MOR_{10}, donde M y R_{10} donde M es un metal alcalino y R_{10} es alquilo C_{1}-C_{6}; (ii) una amina de fórmula N(R_{14})(R_{15})(R_{16}), donde R_{14}, R_{15} y R_{16}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}; (iii) una base heterocíclica de 6 átomos, de los cuales, al menos, 1 es nitrógeno, por ejemplo, piridina; y (iv) una base inorgánica seleccionada entre un carbonato de un metal alcalino y un hidróxido de metal alcalino, preferentemente dicha base es t-butóxido sódico;

-: el disolvente es un disolvente orgánico polar seleccionado entre THF, DMF, benceno, dioxano, acetonitrilo y sus mezclas; y

-: la cetona de fórmula CH_{3}COR_{5} se selecciona entre acetofenona, metil-ciclopropilcetona y propanona.

En otra realización particular, la alternativa seguida es la alternativa (H), en donde

-: el compuesto de paladio es una sal de paladio, opcionalmente complejada, o un complejo de paladio, seleccionado entre acetato o cloruro de paladio complejado con un ligando de fosfina seleccionado entre tri-t-butilfosfina, triciclohexilfosfina, 1,1 '-bis(di-t-butilfosfina)ferroceno, difenilfosfino-2-(di-t-butilfosfina)etilferroceno, trifenilfosfina, ditrifenilfosfina, tetrakis(trifenilfosfina) y tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio;

-: el catalizador de transferencia de fase es un haluro de alquilamonio, preferentemente cloruro de tetrabutilamonio;

-: la sal de cobre (I) opcionalmente complejada se selecciona entre CuBr, CuI, opcionalmente complejados con un ligando de fosfina, preferentemente trifenilfosfina;

-: el disolvente se selecciona entre dicha base y un hidrocarburo aromático, preferentemente benceno o tolueno; y

-: el alcohol propargílico se selecciona entre 3-metil-1-butin-3-ol, 3-metil-1-pentin-3-ol, 3-etil-1-pentin-3-ol y 1-butin-3-ol.

En otra realización particular, la alternativa seguida es la alternativa (I), en donde

-: el compuesto de paladio es una sal de paladio, opcionalmente complejada, o un complejo de paladio, seleccionado entre acetato o cloruro de paladio complejado con un ligando de fosfina seleccionado entre tri-t-butilfosfina, triciclohexilfosfina, 1,1 '-bis(di-t-butilfosfina)ferroceno, difenilfosfino-2-(di-t-butilfosfina)etilferroceno, trifenilfosfina, ditrifenilfosfina, tetrakis(trifenilfosfina) y tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio; preferentemente acetato de paladio opcionalmente complejado con trifenilfosfina o tri-t-butilfosfina;

-: la base se selecciona entre (i) un alcóxido metálico de fórmula MOR_{10}, donde M y R_{10} donde M es un metal alcalino y R_{10} es alquilo C_{1}-C_{6}; (ii) una amina de fórmula N(R_{14})(R_{15})(R_{16}), donde R_{14}, R_{15} y R_{16}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}; (iii) una base heterocíclica de 6 átomos, de los cuales, al menos, 1 es nitrógeno, por ejemplo, piridina; y (iv) una base inorgánica seleccionada entre un carbonato de un metal alcalino y un hidróxido de metal alcalino, preferentemente dicha base es carbonato potásico;

-: el catalizador de transferencia de fase es un haluro alquilamonio, preferentemente cloruro de tetrabutilamonio;

-: el disolvente es un disolvente polar seleccionado entre THF, DMF, dioxano, acetonitrilo y sus mezclas; y

-: el compuesto de fórmula R_{1}-CH=CH-COR_{5} se selecciona entre acrilato de metilo, acrilato de etilo, acroleína y vinilmetilcetona.

En otra realización particular, la alternativa seguida es la alternativa (J), en donde

-: el compuesto de paladio es una sal de paladio, opcionalmente complejada, o un complejo de paladio, seleccionado entre acetato o cloruro de paladio complejado con un ligando de fosfina seleccionado entre tri-t-butilfosfina, triciclohexilfosfina, 1,1'-bis(di-t-butilfosfina)ferroceno, difenilfosfino-2-(di-t-butilfosfina)etilferroceno, trifenilfosfina, ditrifenilfosfina, tetrakis(trifenilfosfina) y tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio, preferentemente acetato de paladio opcionalmente complejado con tri-t-butilfosfina;

-: la sal de plata se selecciona entre acetato de plata, carbonato de plata y nitrato de plata;

-: el disolvente es un disolvente polar seleccionado entre THF, DMF, dioxano, acetonitrilo y sus mezclas, preferentemente, THF; y

-: el compuesto de fórmula R_{1}-CH=C(OH)R_{5}R_{6} se selecciona entre 1-buten-3-ol, 1-penten-3-ol, 3-metil-1-buten-3-ol, 3-metil-1-penten-3-ol y 1-propen-3-ol.

Si se desea, el compuesto de fórmula (I) obtenido puede ser convertido en otro compuesto de fórmula (I) deseado mediante:

(a): formación de aductos de SO_{2} de los compuestos de fórmula (I) en los que A es A2 o A3 por tratamiento con SO_{2} en un disolvente, para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que A es A1 y W es SO_{2}; o mediante

(b): reducción de un compuesto de fórmula (I) que contiene al menos un triple enlace (n \geq 1) y un grupo hidroxilo (Y = OH), con un agente reductor de triples enlaces, opcionalmente en presencia de una base, en un disolvente, para obtener un compuesto de fórmula (I) que contiene al menos un doble enlace y un grupo OH (Y = OH); o mediante

(c): reducción de un compuesto de fórmula (I) en el que D es -C(O)R_{5}, con un agente reductor del grupo carbonilo, en un disolvente, para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que Y es OH; o mediante

(d): hidrogenación de un compuesto de fórmula (I) en el que "m" \geq 1, o "n" \geq 1 o "m" y "n" son ambos \geq 1, previa protección con SO_{2} cuando contienen los grupos A2 o A3, en presencia de un catalizador metálico, en un disolvente; o mediante

(e): desaductación de un compuesto de fórmula (I) en el que A es A1 y W es SO_{2} por calefacción en un disolvente, en presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula general (I) en el que A es A2; o mediante

\newpage

(f): isomerización fotoquímica de un compuesto de fórmula (I) en el que A es A2 para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que A es A3; o mediante

(g): desprotección de un compuesto de fórmula (I) en el que Z y Z' son, simultáneamente, grupos hidroxilo protegidos con grupos protectores de hidroxilo, por reacción con un agente de desprotección, para obtener compuesto de fórmula (I) en el que Z y Z' son, simultáneamente, grupos hidroxilo.

En una realización particular, la puesta en práctica de la alternativa (a), comprende el empleo de un disolvente, tal como un disolvente orgánico aprótico seleccionado entre un éter, cloruro de metileno, benceno y sus mezclas, preferentemente, cloruro de metileno.

En otra realización particular, la puesta en práctica de dicha alternativa (b) comprende el empleo de un agente reductor de triples enlaces tal como un hidruro derivado de aluminio seleccionado entre Redal, LiAlH_{4}, hidruro de metil-di-iso-butilaluminio y litio; una base, tal como un alcóxido metálico seleccionado entre metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido potásico; en un disolvente seleccionado entre un éter, un hidrocarburo aromático y sus mezclas, preferentemente, THF.

En otra realización particular, la puesta en práctica de dicha alternativa (c) comprende el empleo de un agente reductor del grupo carbonilo, tal como un hidruro metálico o un alquilmetal seleccionado entre un alquillitio, un alquilcerio y un magnesiano, por ejemplo, LiAlH_{4}, NaBH_{4}, Redal, Alpine-Borane, Dibal, DIP-Chloride, Ca(BH_{4})_{2}, NaBH_{4}/CeCl_{3}, metillitio o etillitio.

En otra realización particular, la puesta en práctica de dicha alternativa (d) comprende el empleo de un catalizador metálico seleccionado entre Pd, Pt y Rh, preferentemente Pt/C; y un disolvente que comprende un disolvente polar seleccionado entre metanol, etanol, acetato de etilo, DMF y sus mezclas, opcionalmente mezclado con un disolvente apolar, seleccionado entre benceno, tolueno y sus mezclas, preferentemente, una mezcla etanol/benceno.

En otra realización particular, la puesta en práctica de dicha alternativa (e) comprende el empleo de una base seleccionada entre un carbonato de metal alcalino y un bicarbonato de metal alcalino, preferentemente, bicarbonato sódico, y un disolvente polar seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, butanol, DMF y sus mezclas, preferentemente, DMF.

En otra realización particular, la isomerización fotoquímica del compuesto de fórmula (I) en el que A es A2 (alternativa (f)) se realiza, en un disolvente, con

-: luz diurna difusa y I_{2}, opcionalmente en presencia de una amina de fórmula N(R_{14})(R_{15})(R_{16}), donde R_{14}, R_{15} y R_{16}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}; o bien con

-: luz diurna difusa y I_{2}, opcionalmente en presencia de una base heterocíclica de 6 átomos, de los cuales, al menos, 1 es nitrógeno; o bien con

-: diseleniuro de fenilo y luz de tungsteno, o bien con

-: luz ultravioleta en presencia de un fotosensibilizador aromático.

Ventajosamente, dicha isomerización fotoquímica se lleva a cabo con luz IJV, el disolvente es tolueno y el fotosensibilizador es antraceno.

Para la puesta en práctica de la alternativa (g) se debe tener en consideración la naturaleza del grupo protector de hidroxilo; a modo ilustrativo:

-: cuando el grupo protector de hidroxilo es un grupo sililo, la desprotección se lleva a cabo con un agente de desprotección seleccionado entre un fluoruro y un alcóxido, en un disolvente, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase; y

-: cuando el grupo protector de hidroxilo es un grupo acilo, la desprotección se lleva a cabo con un agente de desprotección tal como un alcóxido metálico o una base inorgánica, en un disolvente, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase.

En una realización particular, el grupo protector de hidroxilo es un grupo sililo y el agente de desprotección es fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano o, alternativamente, t-butóxido potásico en DMSO. En otra realización particular, el grupo protector de hidroxilo es un grupo acilo y el agente de desprotección es hidróxido sódico o potásico y el disolvente es etanol.

El compuesto de fórmula (II) puede ser obtenido mediante reacción de un compuesto de fórmula

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donde A tiene el significado indicado previamente en relación con el compuesto de fórmula (I),

con un haloformo seleccionado entre cloroformo, bromoformo y yodoformo, en presencia de una sal o complejo de cromo bivalente (Cr^{2+}), en un disolvente orgánico, tal como se describe en la solicitud de patente co-pendiente nº 200302806.

A continuación se describirán casos particulares de obtención de los derivados de vitamina D de fórmula (I) a partir de compuestos de fórmula (II) mediante el procedimiento proporcionado por esta invención, de acuerdo con la nomenclatura de procedimientos utilizada en los Ejemplos y en las Tablas 1 y 2. Como puede apreciarse, los compuestos de fórmula (II) se utilizan para sintetizar los compuestos de fórmula (I) mediante la formación previa de una gran variedad de compuestos organometálicos por substitución del halógeno (X) presente en el compuesto de fórmula (II) por un metal con reactivos que se denominan genéricamente M(L)q en esta descripción, en donde M es un metal, por ejemplo, un metal alcalino (Li, Na, K, etc.), un metal del grupo 6 de la Tabla Periódica de elementos (Cr, etc.), un metal del grupo 10 de la Tabla Periódica de elementos (Ni, Pd, etc.), etc.; L es un ligando que forma uniones iónicas, covalentes o complejas, por ejemplo, un alcóxido, un haluro, un alquiluros, un alquilcarboxilato, un amiduro, un derivado de fosfina, etc.; y q es un número entero comprendido entre 0 y 6 y satisface la valencia y/o el número de coordinación de M.

1. Preparación de compuestos de fórmula (I) en los que m=0, n=1, p=0 ó 1 e Y=OH

Apartado A: p = 0

Procedimiento 1A/1

Estos derivados alquinos pueden prepararse según la metódica descrita por Calverley (Bioorg. Med. Chem. Letter; 1993) o a partir de los monohalogenoalquenos (IIA2) y (IIA3), tal como se describe en esta invención, por reacción con un compuesto tipo M(L)q de fórmula M(NR_{8}R_{9}), donde M, R_{8} y R_{9} tienen los significados previamente mencionados, tal como LDA, en THF o bien con un compuesto de fórmula MOR_{10}, donde M, y R_{10} tienen los significados previamente mencionados, tal como t-butóxido potásico (t-BuOK) en DMSO. Cuando la reacción se lleva a cabo con diisopropilamiduro de litio (LDA) el producto intermedio obtenido es la sal de litio (alquiniluro de litio) (paso la) mientras que con t-BuOK/DMSO se forma el alquino desililado (paso 1b) que, tras ser sililado con un agente sililante, por ejemplo, un compuesto de fórmula ClSi(R_{11})(R_{12})(R_{13}) donde R_{11}, R_{12} y R_{13} tienen los significados indicados previamente, y tratado con un reactivo tipo LiR_{10}, donde R_{10} tiene el significado previamente mencionado, tal como n-BuLi, rinde también el alquiniluro de litio (paso 2b). El alquiniluro de litio obtenido se puede hacer reaccionar con la amida correspondiente de la N,N-metoximetilhidroxilamina (paso 2a) y la cetona propargílica resultante se reduce con reductores tipo DIP-Chloride, R_{6}Li, NaBH_{4}, REDAL, Alpine-Borane, etc. (paso 3a); alternativamente, la sal de litio se puede hacer reaccionar con un aldehído (paso 3b) de fórmula R_{5}CHO, donde R_{5} tiene el significado previamente mencionado.

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En lugar de LDA puede utilizarse cualquier otro compuesto de fórmula M(NR_{8}R_{9}), por ejemplo, diciclohexilamiduro de litio, amiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro sódico, amiduro sódico, etc. La reacción se lleva a cabo en un disolvente, tal como un éter, un hidrocarburo, o mezclas de ambos, y a una temperatura comprendida entre -100ºC y +50ºC, preferentemente entre -80ºC y -70ºC.

Asimismo, en lugar de t-BuOK puede utilizarse otro alcóxido de fórmula MOR_{10}, por ejemplo, t-butóxido sódico, t-pentóxido sódico, etóxido de litio, etc., en un disolvente orgánico polar aprótico tal como dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), DMPU, HMPT, etc., siendo el DMSO el preferido. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -10ºC y +120ºC, preferentemente entre 50ºC y 60ºC.

El paso 2b), tratamiento con n-BuLi (n-butillitio), también puede llevarse a cabo con otro alquillitio de fórmula LiR_{10}, por ejemplo, etillitio, etc., para obtener el correspondiente alquiniluro.

Entre los compuestos de fórmula R_{5}CHO preferidos se encuentran los aldehídos 2-metilpropanal y ciclopropanocarboxaldehído.

Entre las amidas de fórmula R_{5}CON(CH_{3})OCH_{3} preferidas se encuentran la N,N-metoximetil-hidroxilamida del ácido 2-metilpropanoico y la N,N-metoximetil-hidroxilamida del ácido ciclopropanocarboxílico.

La acetona resultante se puede reducir con reductores de cetonas propargílicas, tales como el NaBH_{4}, Alpine-Borane, Dip-Chloride, Redal, etc., preferentemente con Alpine-Borane o Dip-Chloride ya que dan alcoholes en C-24 enriquecidos enantioméricamente (Relación S/R de 9/1 para el S-Alpine-Borane según Biorg. Med. Chem. Letter, 1993, relación S/R de 2,5/1 para el (+)-Dip-Chloride y relación 1/1 cuando se utiliza la vía del aldehído (Paso 3b)).

Apartado B: p =1

Procedimiento 1B/1

Este tipo de compuestos se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (II), por ejemplo, un compuesto de fórmula (IIA2a) o (IIA3a), por reacción con un compuesto tipo M(L)q de fórmula M(NR_{8}R_{9}), donde M, R_{8} y R_{9} son los definidos previamente, y posterior reacción con un epóxido de fórmula

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donde R_{5} y R_{6} tienen los significados previamente mencionados, en presencia de un disolvente polar aprótico, según el siguiente esquema:

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Como reactivos de fórmula M(NR_{8}R_{9}) se pueden usar los mismos amiduros descritos en relación con el procedimiento 1A/1, tales como LDA, diciclohexilamiduro de litio, amiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro sódico, amiduro sódico, etc., preferentemente, los derivados litiados, más preferentemente, LDA.

Entre los epóxidos, se prefiere el óxido de iso-butileno.

Como disolvente del paso a) se utiliza un éter, un hidrocarburo, o una mezcla de ambos, preferentemente THF.

Como disolvente del paso b) (segundo disolvente) se adiciona al primer disolvente (paso a)) un disolvente polar aprótico, tal como DMSO, DMPU, DMI, HMPT, TMU, etc., preferentemente, DMPU.

La reacción se realiza a temperaturas comprendidas entre -100ºC y +50ºC, preferentemente entre -15ºC y +5ºC.

Si el epóxido es quiral se obtendrá un alcohol quiral, conservándose la riqueza óptica del epóxido.

2. Preparación de compuestos de fórmula (I) en los que m=1, n=0, p=0-6 e Y=H

Procedimiento 2/1

Este tipo de compuestos se preparan por reacción de los compuestos de fórmula (IIA2) o (IIA3) con un complejo de paladio o níquel [reactivo tipo M(L)q], en un disolvente, y con un compuesto organometálico de fórmula
(T)_{0}M'(CR_{3}R_{4})_{p}CHR_{5}R, donde T, M', R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, o y p tienen los significados indicados previamente, según la ecuación:

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Entre los complejos de paladio o níquel que pueden ser utilizados se encuentran los derivados de fosfina, tales como dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio, tetrakis(trifenilfosfina) paladio, dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)níquel, etc.; preferentemente, el tetrakis(trifenilfosfina)paladio.

Como compuesto organometálico se prefiere aquéllos en los que M' es Mg o Zn, y entre éstos el dietilzinc y el bromuro de iso-butilmagnesio.

La reacción se realiza en un disolvente aprótico o mezclas de varios, preferiblemente benceno, tolueno, THF y hexano o mezclas de ellos, a una temperatura comprendida entre -30ºC y +60ºC, preferentemente entre 20ºC y 30ºC.

3. Preparación de compuestos en que m=1, n=0, p=0 e Y=OH

Procedimiento 3/1

Este tipo de compuestos se puede preparar por reacción de un monohalógenoalqueno de fórmula (II), por ejemplo, un compuesto de fórmula (IIA2a) o (IIA3a), con un reactivo tipo M(L)q de fórmula general M''(L')q, donde M'', L' y q tienen los significados indicados previamente en relación con la Alternativa (E) del procedimiento de obtención de los compuestos de fórmula general (I), y posterior reacción con un aldehído o con una cetona, según la ecuación:

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El compuesto organometálico intermedio de fórmula (VIa) se puede preparar por distintas vías, por ejemplo:

a): por inserción directa del metal, especialmente un metal alcalino, alcalinotérreo o Zn, preferentemente litio;

b): por reacción con un organometálico, especialmente un derivado de litio o un derivado de magnesio, por ejemplo, n-BuLi, sec-BuLi, t-BuLi, CH_{3}BrMg, etc.;

c): por transmetalación de los compuestos del apartado b) (especialmente cuando el metal es de transición), por ejemplo, transmetalación del derivado de litio con ZnI_{2}, CuBr, CeI_{3}, etc.

Ventajosamente, el compuesto organometálico intermedio de fórmula (VIa) se obtiene por reacción con un compuesto organometálico, preferentemente, por reacción con t-BuLi.

La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico seleccionado entre un éter, un hidrocarburo, y sus mezclas, preferentemente, éter etílico, a una temperatura comprendida entre -100ºC y +25ºC, preferentemente, entre -70ºC y -80ºC.

Entre los compuestos carbonílicos de fórmula R_{5}COR_{6}, se prefieren los aldehídos, por ejemplo, 2-metilpropanal, ciclopropanocarboxaldehído, trimetilacetaldehído o ciclohexano-carboxaldehído.

Cuando R_{5} y R_{6} son diferentes entre sí, los alcoholes obtenidos son quirales en C-24, siendo la proporción S/R = 1, superior a la que se obtiene por reducción con NaBH_{4} de la correspondiente cetona. Este incremento de isómero S se consigue sin necesidad de usar reactivos o catalizadores quirales.

Procedimiento 3/2

Estos compuestos también pueden ser obtenidos por reducción de los correspondientes alquinos (m=0, n=1, p=0) con reductores apropiados, por ejemplo, hidruros metálicos.

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Dichos alquinos pueden prepararse según la metódica descrita en el Apartado A del Epígrafe 1: Preparación de compuestos de fórmula (I) en los que m=0, n=1, p=0 e Y=OH

El triple enlace se puede reducir para dar el correspondiente alqueno trans con hidruros metálicos, preferentemente con hidruros derivados de aluminio tales como Redal, LiAlH_{4}, hidruro de metil-diiso-butilaluminio y litio, etc., opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, un alcóxido, tal como metóxido sódico, etóxido sódico, t-butóxido potásico, etc.. Preferentemente, la reducción del triple enlace se realiza con Redal o con LiAlH_{4} y CH_{3}ONa.

Esta reacción se realiza en un disolvente orgánico seleccionado entre un éter, por ejemplo, éter etílico, dioxano, THF, etc., un hidrocarburo, por ejemplo, benceno, tolueno, etc., y sus mezclas, preferentemente, THF, dioxano o sus mezclas.

La reacción se puede realizar a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente, preferentemente a una temperatura comprendida entre 60ºC y 70ºC.

Cuando R_{5} y R_{6} son diferentes, los alcoholes obtenidos son quirales, siendo la proporción S/R en C-24 igual a la del alcohol propargílico de partida (la cual puede llegar a 9/1 si dicho alcohol propargílico se ha preparado por reducción de su cetona correspondiente con (S)-Alpine-Borane).

Procedimiento 3/3

Otra forma de preparar estos compuestos es por reacción de un compuesto de fórmula (II), por ejemplo, un compuesto de fórmula (IIA1), (IIA2) o (IIA3), con un compuesto carbonílico, en presencia de un compuesto de cromo [reactivo M(L)q] y de cantidades catalíticas de sales de Ni^{2+} o Pd^{2+} según la ecuación:

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Entre los compuestos de cromo preferidos se encuentran aquellos en los que el cromo se encuentra como cromo bivalente (Cr^{+2}), por ejemplo, CrCl_{2}, cromoceno, diclorocromoceno, etc., preferentemente, el CrCl_{2}; pudiéndose usar también en cantidades catalíticas y regenerándose con Mn, o bien usando el CrCl_{2} obtenido por reducción in situ de CrCl_{3} con Mn o tetrakis(dimetilamino)etileno.

Las sales de Ni^{2+} o Pd^{2+} preferidas se seleccionan entre los haluros, preferentemente, los cloruros, y las sales orgánicas tipo acetilacetonato.

Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico polar aprótico, tal como DMSO, DMF, DMPU, HMPT, DME, etc., preferentemente, DMSO o DMF.

La reacción puede realizarse a una temperatura comprendida entre -30ºC y +70ºC, preferentemente, entre 20ºC y 30ºC.

Los compuestos carbonílicos preferidos son los aldehídos y, entre éstos, el ciclopropano-carboxaldehído y el 2-metil-propanaldehído.

Los compuestos de fórmula (II) preferidos son los compuestos de fórmula (IIA1).

Al igual que en el procedimiento 3/1, si los alcoholes obtenidos son quirales (R_{5} \neq R_{6}), la proporción de isómeros S/R en C-24 es también 1/1.

Procedimiento 3/4

La preparación de estos compuestos se puede realizar también mediante un proceso "one pot" a partir de los aldehídos de fórmula (III) ó (IV)

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donde Z, Z' y W tienen los significados previamente mencionados en relación con los compuestos de fórmula (I), preferentemente a partir del aldehído de fórmula (IV), por reacción con un haloformo seleccionado entre cloroformo, bromoformo y yodoformo, en presencia de una sal o complejo de cromo bivalente (Cr^{2+}), en un disolvente orgánico, sin aislar el derivado halogenado según el esquema:

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Los aldehídos de partida preferidos son los aductos de SO_{2} [compuestos de fórmula (IV) en los que W es SO_{2}].

El haloformo preferido es el yodoformo (I_{3}CH).

Prácticamente cualquier sal de cromo bivalente (Cr^{2+}) puede ser utilizada; no obstante, en una realización particular, dicha sal de cromo bivalente se selecciona entre Cl_{2}Cr, cromoceno, diclorocromoceno o Cl_{3}Cr reducido in situ con, por ejemplo, Mn (Mn/Et_{3}SiCl) o tetrakis(dimetilamino)etileno, preferentemente, Cl_{2}Cr. Esta sal se puede usar en cantidades catalíticas regenerándose con Mn o Mn/Et_{3}SiCl.

El disolvente del paso a) es un disolvente orgánico polar aprótico, preferentemente, el THF. El disolvente del paso b) es un disolvente orgánico polar aprótico, preferentemente DMF o DMSO.

El primer paso de la reacción [paso a)] se puede realizar a una temperatura comprendida entre -80ºC y +60ºC, preferentemente entre -5ºC y +5ºC. El segundo paso [paso b)] se puede realizar a una temperatura comprendida entre -30ºC y +60ºC, preferentemente entre 20ºC y 30ºC.

Los compuestos carbonílicos preferidos son aldehídos, preferentemente, 2-metilpropanal y ciclopropanocarboxaldehído.

También en este caso, si R_{5} \neq R_{6}, se forman los isómeros S y R en C-24 en la proporción de 1 a 1.

Procedimiento 3/5

Los compuestos obtenidos según los Procedimientos 3/3 y 3/4 protegidos en forma de aducto de SO_{2}, se pueden revertir al sistema triénico (desaductación) por calentamiento en un disolvente polar, tal como etanol, iso-propanol, butanol, DMF, etc., en presencia de una base, tal como un carbonato o bicarbonato de un metal alcalino. En una realización particular, la desaductación se realiza a una temperatura de 80ºC en DMF o EtOH y en presencia de NaHCO_{3}.

Procedimiento 3/6

Los compuestos con sistema triénico trans en C-5 obtenidos según los Procedimientos 3/1, 3/2 y 3/5 se pueden convertir en su correspondiente homólogo cis en C-5 por isomerización fotoquímica con luz diurna difusa y I2, opcionalmente en presencia de (i) una amina de fórmula N(R_{14})(R_{15})(R_{16}), donde R_{14}, R_{15} y R_{16} tienen los significados indicados previamente, o de (ii) una base heterocíclica de 6 átomos, de los cuales, al menos, 1 es nitrógeno, por ejemplo, piridina; o bien por tratamiento con diseleniuro de fenilo y luz de tungsteno, o bien por tratamiento con luz ultravioleta en presencia de fotosensibilizadores aromáticos tipo antraceno, acetilantraceno, fenacina, acridina, etc., en un disolvente orgánico apolar tipo hexano, tolueno, benceno, xileno, t-butilmetiléter, etc.

Procedimiento 3/7

Los compuestos preparados según los Procedimientos anteriores (3/1 a 3/6) que estuviesen protegidos en los hidróxidos de las posiciones 1 y 3 (Z = Z'= hidroxilo protegido con un grupo protector de hidroxilo) pueden desprotegerse con fluoruros o alcóxidos cuando R es un radical sililo, opcionalmente, en presencia de un catalizador de transferencia de fase tipo éter-corona o haluro de tetraalquilamonio, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 65ºC, para obtener compuestos de fórmula (I) en los que Z = Z'= OH. Preferentemente se utiliza fluoruro de tetrabutilamonio a una temperatura comprendida entre 0ºC a 65ºC.

Procedimiento 3/8

Los compuestos preparados según los Procedimientos anteriores (3/1 a 3/6) que estuviesen protegidos en los hidróxidos de las posiciones 1 y 3 (Z = Z'= hidroxilo protegido con un grupo protector de hidroxilo) pueden desprotegerse por tratamiento con alcóxidos o bases inorgánicas, preferentemente, sódicas o potásicas, cuando el grupo protector de hidroxilo es un grupo acetilo, opcionalmente, en presencia de un catalizador de transferencia de fase tipo éter-corona o haluro de tetraalquilamonio, a una temperatura comprendida entre 0ºC a 65ºC, para obtener compuestos de fórmula (I) en los que Z = Z'= OH. En una realización particular, la desprotección, en este caso, se realiza con EtOH/NaOH o EtOH/KOH a una temperatura comprendida entre 0ºC y 65ºC.

Esta hidrólisis también se puede realizar sobre el crudo de reacción del Procedimiento 3/5, sin aislar los compuestos desaductados.

4. Preparación de compuestos de fórmula (I) en los que m=1, n=0, p=1 y D=C (O)R_{5} o D=CR_{5}R_{6}Y donde Y=OH

Procedimiento 4/1

Los compuestos de fórmula (I) en los que D es C(O)R_{5} pueden obtenerse por reacción de un compuesto de fórmula (II), tal como un compuesto de fórmula (IIA2) o (IIA3), por condensación con una cetona en presencia de un compuesto de paladio [Pd(L)q], tal como un complejo de paladio o una sal compleja de paladio y un ligando apropiado, tal como, por ejemplo, un ligando tipo fosfina, según el siguiente esquema:

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Entre los compuestos de paladio que pueden utilizarse se encuentran el acetato o cloruro de paladio opcionalmente complejados con tri-tert-butilfosfina, triciclohexilfosfina, 1,1'-bis(di-tert-butilfosfina)ferroceno (D-t-BPF), difenilfosfino-2-(di-tert-butilfosfino)etilferroceno (PPF-t-Bu_{2}), etc., y complejos de paladio tales como el tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio (Pd_{2}(dba)_{3}); preferentemente se utiliza acetato de paladio complejado con tri-tert-butilfosfina.

La reacción se realiza en presencia de una base seleccionada entre (i) un alcóxido metálico de fórmula MOR_{10}, donde M y R_{10} tienen los significados previamente mencionados; (ii) una amina de fórmula N(R_{14})(R_{15})(R_{16}), donde R_{14}, R_{15} y R_{16}, tienen los significados previamente mencionados; (iii) una base heterocíclica de 6 átomos, de los cuales, al menos, 1 es nitrógeno; y (iv) una base inorgánica seleccionada entre un carbonato de un metal alcalino y un hidróxido de metal alcalino. Preferentemente dicha base es t-butóxido sódico.

Dicha reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico polar, tal como THF, dioxano, benceno, DMF, acetonitrilo, etc., preferentemente, THF, a una temperatura comprendida entre -10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente, preferentemente entre 10ºC y 30ºC.

En la cetona de fórmula CH_{3}COR_{5}, R_{5} tiene el significado antes indicado. Entre las cetonas que pueden utilizarse se encuentran, preferentemente, la acetofenona, la metilcilopropil-cetona y la propanona.

Procedimiento 4/2

La reducción de las cetonas obtenidas según el Procedimiento 4/1 con un agente reductor adecuado, tal como un alquil-metal o un hidruro metálico rinde un compuesto de fórmula (I) en el que m=1, n=0, p=1 y D=CR_{5}R_{6}Y donde Y=OH, según el siguiente esquema:

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Ejemplos de hidruros metálicos que pueden ser utilizados incluyen LiAlH_{4}, NaBH_{4}, Redal, Alpine-Borane, Dibal, DIP-Chloride, Ca(BH_{4})_{2}, NaBH_{4}/CeCl_{3}, etc., preferentemente, NaBH_{4}.

Entre los alquil-metal que pueden ser utilizados se encuentran los alquil-litios, magnesianos, alquilcerios, etc., preferentemente, alquil-litios, en donde el radical alquilo es un radical alquilo de bajo peso molecular, por ejemplo, un radical alquilo C_{1}-C_{6}.

La reacción se lleva a cabo en un disolvente elegido de forma que sea compatible con el agente reductor utilizado, por ejemplo, un éter, un hidrocarburo o una mezcla de tales disolventes, preferentemente, THF.

La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre -100ºC y +20ºC, preferentemente, entre -60ºC para las reacciones con alquil-litios y entre -20ºC y 0ºC para las reacciones con hidruros metálicos.

5. Preparación de compuestos en que m=1, n=1, p=0, R_{5} y R_{6} = alquilo e Y = OH

Procedimiento 5/1

Es posible introducir alquinos hidroxilados en \alpha a partir de los compuestos de fórmula (II), por ejemplo, los halogenoderivados (IIA1), (IIA2) o (IIA3), utilizando un compuesto de paladio [Pd(L)q], tal como un complejo de paladio o una sal de paladio opcionalmente complejada, una base, una sal cuprosa [Cu^{+}] y un alcohol propargílico, según el siguiente esquema:

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Entre los compuestos de paladio que pueden utilizarse se encuentran el acetato o cloruro de paladio opcionalmente complejados con tri-tert-butilfosfina, triciclohexilfosfina, 1,1'-bis(di-tert-butilfosfina)ferroceno (D-t-BPF), difenilfosfino-2-(di-tert-butilfosfino)etilferroceno (PPF-t-Bu_{2}), etc., y complejos de paladio tales como tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio (Pd_{2}(dba)_{3}), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, tetrakis(trifenilfosfina) paladio (Pd(PPh_{3})_{4}), etc.. En una realización particular, el compuesto de paladio se selecciona entre PdCl_{2}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} y Pd(PPh_{3})_{4}), preferentemente, Pd(PPh_{3})_{4}).

La reacción se realiza en presencia de una base seleccionada entre (i) un alcóxido metálico de fórmula MOR_{10}, donde M y R_{10} tienen los significados previamente mencionados; (ii) una amina de fórmula N(R_{14})(R_{15})(R_{16}), donde R_{14}, R_{15} y R_{16}, tienen los significados previamente mencionados; (iii) una base heterocíclica de 6 átomos, de los cuales, al menos, 1 es nitrógeno; y (iv) una base inorgánica seleccionada entre un carbonato de un metal alcalino y un hidróxido de metal alcalino. Preferentemente dicha base se selecciona entre trietilamina, piridina, NaOH y CO_{3}K_{2}, y, más preferentemente, el hidróxido sódico concentrado.

El rendimiento de la reacción se puede incrementar utilizando un catalizador de transferencia de fase, cuando la base está disuelta en agua, tal como un haluro de amonio cuaternario, por ejemplo, cloruro de benciltrietilamonio.

Como sal cuprosa se puede utilizar un haluro de cobre (I), opcionalmente complejado con un ligando apropiado, por ejemplo, un ligando de fosfina, tal como BrCu, ICu, ICu.PPh_{3}, etc.,, preferentemente, ICu.

Como disolvente para la reacción se puede utilizar la propia base, si ésta es orgánica, o un hidrocarburo si la base está disuelta en agua (inorgánica), en cuyo caso, los hidrocarburos preferidos son los hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, etc.

La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente, preferentemente, a la temperatura de reflujo para las bases orgánicas y a una temperatura comprendida entre 20ºC y 30ºC para las bases inorgánicas acuosas.

Como alcoholes propargílicos de fórmula CH\equivC-C(OH)R_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} tienen los significados previamente mencionados, se prefieren 3-metil-1-butin-3-ol, 3-metil-1-pentin-3-ol, 3-etil-1-pentin-3-ol y 1-butin-3-ol.

Si R_{5} \neq R_{6} se obtiene una mezcla de isómeros S/R de 1 a 1 en C-26 si se parte de un alcohol propargílico racémico.

Si el alcohol propargílico es ópticamente puro en uno de los 2 enantiómeros se obtendrá un producto final solo S o solo R.

6. Preparación de compuestos de fórmula (I) en los que m=2, n=0, p=0

Apartado A: R_{5} = H, alquilo, -OR_{7} y D= C(O)R_{5}

Procedimiento 6A/1

Este tipo de compuestos se prepara por reacción de un compuesto de fórmula (II), por ejemplo, un compuesto de fórmula (IIA1), (IIA2) o (IIA3), con un alqueno que posee una función carbonilo en \alpha, en presencia de una base, catalizándose dicha reacción por acción de un compuesto de paladio [Pd(L)q] tal como un complejo de paladio o una sal de paladio opcionalmente complejada, según el siguiente esquema:

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Entre los compuestos de paladio que pueden utilizarse se encuentran el acetato de paladio opcionalmente complejado con un ligando de fosfina, por ejemplo, tri-n-butilfosfina, tri-tert-butilfosfina, trifenilfosfina, triciclohexilfosfina, 1,1'-bis(di-tert-butilfosfina)ferroceno (D-t-BPF), difenil-fosfino-2-(di-tert-butilfosfino)etilferroceno (PPF-t-Bu_{2}), etc., y complejos de paladio tales como el tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio (Pd_{2}(dba)_{3}); preferentemente se utiliza acetato de paladio complejado con tri-n-butilfosfina o con trifenilfosfina.

La reacción se realiza en presencia de una base seleccionada entre (i) un alcóxido metálico de fórmula MOR_{10}, donde M y R_{10} tienen los significados previamente mencionados; (ii) una amina de fórmula N(R_{14})(R_{15})(R_{16}), donde R_{14}, R_{15} y R_{16}, tienen los significados previamente mencionados; (iii) una base heterocíclica de 6 átomos, de los cuales, al menos, 1 es nitrógeno; y (iv) una base inorgánica seleccionada entre un carbonato de un metal alcalino y un hidróxido de metal alcalino. Preferentemente dicha base se selecciona entre trietilamina, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, KOH, etc., más preferentemente, K_{2}CO_{3}. Los rendimientos pueden aumentar si se utiliza un catalizador de transferencia de fase tal como un haluro de amonio cuaternario, por ejemplo, cloruro de tetrabutilamonio.

Como disolvente de la reacción se puede emplear un disolvente polar, tal como agua, DMF, dioxano, THF, acetonitrilo o sus mezclas, preferentemente, la mezcla THF/DMF.

La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura comprendida entre -10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente, preferentemente entre 20ºC y 30ºC.

Entre los compuestos carbonílicos \alpha,\beta-insaturados que pueden ser utilizados se encuentran el acrilato de metilo o etilo, la vinilmetilcetona y la acroleína.

Apartado B: R_{5} y R_{6} = alquilo e Y= OH

Procedimiento 6B/1

Estos compuestos pueden ser obtenidos a partir de los compuestos del apartado 6A/1 anterior transformando la función carbonílica en alcohol por reducción con un agente reductor apropiado, tal como un compuesto organometálico de tipo alquilmetal o hidruro metálico según el esquema siguiente:

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Ejemplos de hidruros metálicos que pueden ser utilizados incluyen LiAlH_{4}, NaBH_{4}, Redal, Alpine-Borane, Dibal, DIP-Chloride, Ca(BH_{4})_{2}, NaBH_{4}/CeCl_{3}, etc., preferentemente, NaBH_{4}/CeCl_{3}.

La reacción se lleva a cabo en un disolvente elegido de forma que sea compatible con el agente reductor utilizado; en una realización particular, dicho disolvente comprende uno o más disolventes orgánicos polares, por ejemplo, THF o THF/MeOH para la reducción con NaBH_{4}/CeCl_{3}.

La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre -100ºC y +35ºC, preferentemente, entre -60ºC y -70ºC para las reacciones con alquil-litios y entre -15ºC y +25ºC para las reacciones con hidruros metálicos.

Procedimiento 6B/2

Estos compuestos también pueden ser obtenidos por reacción de un compuesto de fórmula (II), por ejemplo, un compuesto de fórmula (IIA1), (IIA2) y (I1A3), con un alqueno que posea una función hidroxilo en \alpha de fórmula R_{1}-CH=(OH)R_{5}R_{6}, en donde R_{1}, R_{5} y R_{6} tienen los significados indicados previamente, en medio básico, en presencia de sales de plata, catalizándose dicha reacción por acción de un compuesto de paladio [Pd(L)q] tal como un complejo de paladio o una sal de paladio opcionalmente complejada, según el siguiente esquema:

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Entre los compuestos de paladio que pueden utilizarse se encuentran el acetato o cloruro de paladio opcionalmente complejados con tri-tert-butilfosfina, triciclohexilfosfina, 1,1 '-bis(di-tert-butilfosfina)ferroceno (D-t-BPF), difenilfosfino-2-(di-tert-butilfosfino)etilferroceno (PPF-t-Bu_{2}), etc., y complejos de paladio tales como el tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio (Pd_{2}(dba)_{3}); preferentemente se utiliza acetato de paladio (PdAc_{2}) complejado con una fosfina tal como trifenilfosfina o tri-tert-butilfosfina.

La reacción se realiza en presencia de una base seleccionada entre (i) un alcóxido metálico de fórmula MOR_{10}, donde M y R_{10} tienen los significados previamente mencionados; (ii) una amina de fórmula N(R_{14})(R_{15})(R_{16}), donde R_{14}, R_{15} y R_{16}, tienen los significados previamente mencionados; (iii) una base heterocíclica de 6 átomos, de los cuales, al menos, 1 es nitrógeno; y (iv) una base inorgánica seleccionada entre un carbonato de un metal alcalino y un hidróxido de metal alcalino. Preferentemente dicha base se selecciona entre K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3} y Et_{3}N, más preferentemente Cs_{2}CO_{3}.

Como sal de plata puede utilizarse una sal orgánica, tal como el acetato de plata, etc., o inorgánica, por ejemplo, el carbonato o el nitrato de plata; preferentemente, la sal de palta utilizada es el carbonato de plata.

La reacción se realiza en un disolvente orgánico polar, tal como CH_{3}CN, DMF, THF, dioxano, o sus mezclas, preferentemente THF.

La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, preferentemente, entre 60ºC y 70ºC.

En una realización particular, el compuesto de fórmula R_{1}-CH=C(OH)R_{5}R_{6}, donde R_{1}, R_{5} y R_{6} tienen los significados previamente mencionados, se selecciona entre 1-propen-3-ol, 1-butil-3-ol, 1-penten-3-ol, 3-metil-1-buten-3-ol y 3-metil-1-penten-3-ol.

Cuando R_{5} y R_{6} son diferentes entre sí se obtienen alcoholes alílicos quirales siendo la proporción de isómero S/R igual a la del alcohol de partida (si este es racémico será 1).

Procedimiento 6B/3

Estos compuestos también pueden obtenerse por reducción del triple enlace de los compuestos preparados según el Procedimiento 5/1, con un agente reductor apropiado, de acuerdo con el siguiente esquema.

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El triple enlace se puede reducir para dar el correspondiente alqueno trans con hidruros metálicos, preferentemente con hidruros derivados de aluminio como Redal, LiAlH_{4}, hidruro de metil-diiso-butilaluminio y litio, opcionalmente en presencia de una base, tal como un alcóxido metálico, por ejemplo, metóxido sódico, etóxido sódico, t-butóxido potásico, etc.; preferentemente, con Redal o LiAlH_{4}/MeONa.

La reacción se realiza en un disolvente orgánico seleccionado entre un éter, por ejemplo, éter etílico, dioxano, THF, etc., un hidrocarburo, tal como un hidrocarburo aromático, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc., o mezclas de ellos, preferentemente, THF, dioxano o sus mezclas.

La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -10ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, preferentemente, entre 60ºC y 70ºC.

Cuando R_{5} y R_{6} son diferentes entre sí se obtienen alcoholes alílicos quirales con una proporción de isómero S/R igual a la del alcohol propargílico de partida.

7. Preparación de compuestos de fórmula (I) en los que m=0, n=0, p>2

Estos compuestos se pueden preparar a partir de los compuestos de interés de los apartados anteriores, por reducción, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con platino al 5% en carbón, previa protección del sistema triénico si no está protegido y posterior desprotección del mismo. El sistema triénico puede protegerse por cualquier método convencional apropiado, por ejemplo, por formación de los aductos de SO_{2} por reacción con SO_{2} líquido, en un disolvente orgánico aprótico tal como éter, cloruro de metileno, benceno, etc.

En una realización particular, la reducción se realiza con H_{2} y un metal de transición, tal como Pd, Pt, Rh, etc., preferentemente Pt al 5% sobre carbón; en disolventes polares, tales como metanol, etanol, acetato de etilo, etc., o en mezclas de disolventes polares con disolventes apolares, tales como benceno, tolueno, etc.

Mediante una elección cuidadosa del agente reductor se pueden realizar reducciones parciales, por ejemplo, alquinos a alquenos (cis) o bien, si hubiera más de un doble enlace, se podría reducir solamente uno de ellos.

Los compuestos saturados con función carbonílica pueden convertirse en los correspondientes alcoholes por reacción con alquil-metales (preferentemente alquil-litios) o con hidruros metálicos, según la metodología expuesta en apartados anteriores.

Acabada la reducción se elimina el SO_{2} por métodos convencionales, por ejemplo, mediante calefacción en un disolvente polar, tal como etanol, isopropanol, butanol, DMF, etc., en presencia de una base, tal como un carbonato o un bicarbonato de un metal alcalino. En una realización particular, la eliminación del SO_{2} se realiza a una temperatura de 80ºC en DMF o EtOH y en presencia de una base, preferentemente NaHCO_{3}.

Tal como se ha mencionado previamente, los compuestos de fórmula (I) así obtenidos pueden ser convertidos, si se desea, en otros compuestos de fórmula (I). Por tanto, en una realización particular, a los compuestos obtenidos de acuerdo con los procedimientos descritos en los apartados anteriores, pueden aplicarse, si se desea o considera necesario, los procedimientos descritos en los apartados 3/5, 3/6, 3/7 y 3/8.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben ser considerados en sentido limitativo.

En dichos ejemplos:

Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR, \delta) se han realizado a 300 y 200 MHz en solución de CDCI_{3} usando TMS o CHCl_{3} de standard interno. Las constantes de acoplamiento J se dan en Hertz (s=singulete, d=doblete, t=triplete, dd=doble doblete, AB=sistema AB, m=multiplete y ba=banda ancha o suma de varias señales).

Los espectros de infrarrojos (IR) se han realizado mediante pastillas de KBr y se dan sólo las frecuencias más intensas o características en cm^{-1}.

La cromatografía analítica de alta resolución (HPLC) se ha realizado con una columna de fase normal: Hypersil de 5 micras y 4,6x100 mm y como eluyentes mezclas de hexano y dicloroetano o acetato de etilo, dependiendo del tipo de compuesto a eluir y a analizar.

La cromatografía preparativa de alta resolución se ha realizado en una columna Microporasil de 10x250 mm o en PrePac Waters con cartuchos de Sílicagel de 40x100 mm.

La cromatografía de capa fina (TLC) se ha realizado con placas Merck de Sílicagel 60 F254.

La cromatografía preparativa flash se ha realizado con Silicagel de 60 A y 35-70 micras y a una presión de 0,75-1,0 atmósferas.

Las reacciones fotoquímicas con luz ultravioleta se han realizado con una lámpara TQ 500 Z2 Heraeus.

Las disoluciones se han secado sobre sulfato sódico anhidro conteniendo un 5% de Na_{2}SO_{4} anhidro y un 5% de K_{2}CO_{3} anhidro; se han filtrado y se han concentrado en un evaporador rotatorio.

BTEAC significa: benciltributilamonio cloruro.

DMAP significa: dimetilaminopiridina.

DMI significa: 1,-3-dimetilimidazolidinona.

DMPU significa: N,N'-dimetilpropilenurea.

EBM significa: éter t-butilmetílico.

HMPT significa: hexametilfosforotriamida.

LDA significa: litiodiisopropilamida.

TBAC significa: tetrametilamonio cloruro.

TBDMS significa: tert-butildimetilsilil.

TMU significa: tetrametilurea.

Todas las reacciones se han realizado en atmósfera de nitrógeno, siendo necesario excluir totalmente la presencia de O_{2} y H_{2}O en las reacciones que interviene el Cr^{2+}, debiéndose incluso, pesar el reactivo en atmósfera de nitrógeno.

Las reacciones en las que interviene el cromo bivalente (Cr^{2+}) se han llevado a cabo siempre con la mayor ausencia posible de luz, para evitar isomerizaciones cis/trans.

Ejemplos de preparación de derivados de vitamina D de fórmula (I)

En las Tablas 1 y 2 se recogen los derivados de vitamina D de fórmula (I) obtenidos según el procedimiento de esta invención.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 1 Ejemplos de derivados de fórmula (I) obtenidos en donde D=CR_{5}R_{6}Y

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TABLA 2 Ejemplos de derivados de fórmula (I) obtenidos en los que D=C(O)R_{5}

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Apartado A: p = 0

Procedimiento 1A/1: Compuestos (1), (2), (3), (4), (5) y (6)

Paso 1a: Compuesto (1)

A una disolución de 2,30 g del Yododerivado (IIA2a) en 25 ml de THF anhidro y enfriada a -70ºC se le añaden, gota a gota, 15 ml de LDA 1,5 M, durante 1 hora y procurando que la temperatura no suba de -65ºC. Acabada la adición, se agita 5 minutos y se añaden 5 ml de agua. Se deja subir la temperatura a 0ºC y la mezcla se reparte entre 200 ml de EBM y 150 ml de NH_{4}Cl. La fase orgánica se separa y se lava 2 veces con 100 ml de salmuera cada vez. El crudo se purifica por cromatografía flash, eluyendo con hexano/Cl_{2}CH_{2} 10:1 y 4:1. Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se concentran dando 1,63 g de un sólido blanco (rendimiento 87%).

Paso 1b: Compuesto (1)

Una disolución de 1,4 g del Yododerivado (IIA2a) en 10 ml de EBM y 30 ml de DMSO se calienta a 55-60ºC y se añaden 2,24 g de tert-butóxido potásico en pequeñas porciones. Cuando ha acabado la reacción (60-90 min usualmente), se añaden 100 ml de EBM y se lava con solución de NH_{4}Cl y 3 veces con 100 ml de salmuera cada vez, se seca y se rotavapora. El crudo se purifica por cromatografía flash, eluyendo con hexano/éter 1:1 y EBM. Las fracciones que contienen el producto se reúnen, se concentran y se resililan con cloruro de tetrabutilsililo/imidazol, dando 636 mg (rendimiento 93%) de un sólido blanco.

Compuesto (1)

^{1}H RMN

0,06 (s, 12H (CH_{3}-Si)), 0,57 (s, 3H (C-18)), 0,87 y 0,90 (2 s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,24 (d, J: 7 Hz, 3H (C-21)), 2,03 (d, J: 116 Hz, 1H (C-23)), 4,22 (m, 1H (C-3)), 4,53 (m, 1H (C-1)), 4,97 (d, J: 9Hz, 2H (C-19)), 5,83 (d, J: 1 IHz, 1H (C-7)), 6,455 (d, J: 11,2 Hz, 1H (C-6)) ppm

IR (KBr)

3313 y 2106 (C\equivCH), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1170 (C-O), 908 (=CH_{2}) cm^{-1}

Compuesto (2)

Partiendo del Yododerivado (IIA3) se obtiene el alquino (2).

RMN (CDCl_{3})

0,06 (s, 12H (CH_{3}-Si)), 0,56 (2, 3H (C-18)), 0,88 (s, 18H ((CH_{3})_{3}C), 1,20 (d, J= 6,6 Hz, 3H (C-21)), 2,02 (d, J 2,4 Hz, 1H (C-23)), 4,19 (m, 1H (C-3)), 4,38 (m, 1H (C-1)), 4,86 (d, J= 2,6 Hz, 1H (C-19)), 5,48 (s, 1H (C-19)), 5,28 (d, J= 11,2 Hz, 1H (C-7)), 6,30 (d, J 11,8 Hz) ppm.

IR (KBr)

3320 y 2112 (C\equivCH), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 908 (=CH_{2}) cm^{-1}

Paso 1a +Paso 2a: Compuestos (3) y (4)

14 g (20 mmol) del compuesto IIA2a se disuelven en 100 ml de THF anhidro y bajo atmósfera de N_{2}. Se enfría -78ºC y se añade LDA 1,5 M en ciclohexano hasta transformar en alquino más del 90% del yododerivado, mediante una cánula y gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC.

Se agita 1 hora a esta temperatura y después se sube hasta +5ºC. Se añade igual volumen de LDA, se agita 15 minutos a esta temperatura y se vuelve a enfriar a -40ºC. Entonces se añaden 3,2 g de la ciclopropanocarboxamida de N,N-dimetilhidroxilamina, gota a gota, durante 10 minutos. Se agita 1 hora a esta temperatura y 1 hora a 0ºC.

Finalmente se reparte entre hexano y bicarbonato diluido y la fase orgánica se seca y se purifica por cromatografia flash de media presión, eluyendo con mezclas crecientes de AcOEt en hexano desde el 0,5% al 3%. De esta manera se obtienen 9,8 g (74%) de cetona propargílica (3) (cristales blancos) y 2,4 g del alquino (1) (20,2% de recuperación).

Igualmente, partiendo del alquino IIA3a se obtiene la cetona (4)

Compuesto (3)

RMN (CDCl_{3})

0,065 (s, 12H (CH_{3}-Si)), 0,58 (s, 3H (C-18), 0,86 y 0,90 (2s, 18 H (CH_{3})_{3}C)), 1,00 y 1,21 (2 m, 4H (C_{26} + C_{27}), 1,28 (d, J= 6,8 Hz, 3H (C-21)), 2,63 (m, 1H, (C-25)), 4,23 (m, 1H (C-3)), 4,54 (m, 1H (C-1), 4,95 y 4,99 (2s, 2H (C-19)), 5,84 (d, J= 11,8 Hz, 1H (C-7)), 6,45 (d, J= 11,8 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

2220 (C\equivC), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1664 (C=O), 1120 (C-O), 908(C=CH_{2})cm^{-1}.

Compuesto (4)

RMN (CDCl_{3})

0,06 (s, 12H (CH_{3}-Si)), 0,58 (s, 3H (C-18), 0,86 y 0,90 (2s, 18 H (CH_{3})_{3}C)), 1,00 y 1,20 (2 m, 4H (C_{26} + C_{27}), 1,27 (d, J= 6,8 Hz, 3H (C-21)), 2,63 (m, 1H, (C-25)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,39 (m, 1H (c-1), 5,18 y 5,32 (2s, 2H (C-19)), 5,02 (d, J= 11,8 Hz, 1H (C-7)), 6,24 (d, J= 11,8 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

2220 (C\equivC), 1255, 1084 (b.a. incluye la tensión C-O), 837 y 724 (grupos TBDMS), 1664 (C=O), 1120 (C-O), 908 (C=CH_{2}) cm^{-1}.

Paso 3a: Compuestos (5) y (6)

En un matraz con atmósfera de N_{2} se colocan 5,792 g (18,1 mmol) de (+)-DIP-Chloride, pesado en atmósfera de N_{2}, y se enfría a -40ºC. Entonces se añaden 3,1 mg (4,86 mmol) de cetona propagílica (3) en 15 ml de éter anhidro y después 1,82 g (2 ml, 18,1 mmol) de N-metilmorfolina y se regula la temperatura del interior de la reacción a -15ºC.

Se toman muestras cada hora y se analizan por HPLC, dándose por acabada después de unas 6 horas (cetona < 15%).

Se añaden 5 ml de acetaldehído en 5 ml de hexano y se agita 30 minutos a -10ºC. Después se añaden 200 ml de hexano y 200 ml de éter t-butilmetílico y se lava 2 veces con 200 ml de salmuera cada vez.

La fase orgánica se agita 20 minutos con 10 ml de NaOH 6 N y finalmente se extrae con 100 ml de NaOH 3 N. La fase orgánica se vuelve a lavar con bicarbonato diluido, se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra hasta obtener 8,6 g de aceite.

El aceite se purifica por cromatografia flash de media presión, eluyendo con mezclas crecientes de hexano/t-butilmetileter desde el 3% al 15%. Así se obtienen 2,34 g de alcoholes propargílicos (5) (S/R = 2,46; aceites transparentes; 75,4% de rendimiento) y se recuperan 180 mg de cetona (5,8% de recuperación).

Partiendo de la cetona propargílica (4) se obtienen los correspondientes alcoholes R/S (6).

Compuesto (5)

RMN (CDCl_{3})

0,06 (s, 12H (CH_{3}-Si)), 0,38-0,6 (m, 4H (C-CH_{2})), 0,56 (s, 3H (C-18)), 0,86 y 0,90 (2s, 18H (CH_{3})_{3}C)), 1,22 (t, J= 7 Hz, 1H (C-CH)), 1,24 (d, J= 7 Hz, 3H (C-21)), 4,22 (m, 1H (C-3)), 4,29 (m, 1H (C-24)), 4,53 (m, 1H (C-1)), 4,95 y 4,99 (2s, 2H (C-19)), 5,83 (d, J=11,6 Hz, 1H (C-7)), 6,45 (d, J= 11,6 Hz (C-6)) ppm.

IR (KBr)

3650-3100 (OH), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 965 (CH=CH trans), 897 (C=CH_{2}) cm^{-1}.

Compuesto (6)

RMN (CDCl_{3})

0,06 (s, 12H (CH_{3}-Si)), 0,38-0,6 (m, 4H (C-CH_{2})), 0,55 (s, 3H (C-18)), 0,88 (s, 18H (CH_{3})_{3}C)), 1,19 (t, J= 6,8 Hz, 3H (C-21)), 1,23 (sc, 1H (C-CH)), 4,19 (m, 1H (C-3)), 4,27 (m, 1H (C-24)), 4,38 (m, 1H (C-1)), 5,18 y 5,32 (2s, 2H (C-19)), 5,02 (d, J=11,4 Hz, 1H (C-7)), 6,24 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

3650-3100 (OH), 1255, 1084 (b.a. incluye la tensión C-O), 837 y 729 (grupo TBDMS), 989 (CH=CH trans), 908 (C=Ch_{2}) cm^{-1}.

Apartado B: p = 1

Procedimiento 1B/1: Compuesto (7)

A una solución de 350 mg (0,5 mmol) de Yododerivado (IIA2a) en 10 ml de THF anhidro se añade LDA 1,5 M en ciclohexano hasta transformar en alquino más del 90% del producto de partida. Entonces se añade igual volumen de LDA para formar la sal de litio, se agita 60 minutos, se enfría a -40ºC y se añaden 5 ml de DMPU y 360 mg (443 \mul, 5 mmol) de óxido de isobutileno. Se deja subir la temperatura ambiente y se agita durante 12 horas.

El crudo se reparte entre hexano y salmuera y la fase orgánica se lava con agua y sulfito sódico, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra.

El crudo se purifica por cromatografia flash, eluyendo con mezclas de hexano/AcOEt (10:1, 7:1 y 4:1), obteniéndose 119 mg de (7) (34%) y 153 mg (54%) de alquino (1).

RMN (CDCl_{3})

0,04 (s, 12H, (CH_{3}-Si)), 0,55 (s, 3H (C-18)), 0,84 y 0,88 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,19 (d, J= 6,9 Hz, 3H (C-21)), 1,26 (s, 6H (C-26 + C-27)), 2,31 (d, J= 2,4, 2H (C-24)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,52 (m, 1H (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,81 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-7)), 6,43 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr):

3645-3770 (OH), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1120(C-O), 906 (=CH_{2}) cm^{-1}

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2. Preparación de compuestos de fórmula (I) en los que m=1, n=0 e Y=H

Procedimiento 2/1: Compuestos (17) y (18)

Compuesto (17)

En un vial de 10 ml con cierre de septum se añaden 350 mg (0,5 mmol) de Yododerivado (IIA2a) y 50 mg (0,04 mmol) de tetrakistrifenilfosfinapaladio. Se hace atmósfera de nitrógeno y luego se añaden con jeringa 2 ml de THF anhidro, 2 m1 de C_{6}H_{6} anhidro y 2 ml (2 mmol) de dietilzinc 1M en hexano. Se agita a temperatura ambiente durante 4 horas hasta desaparición del producto de partida (HPLC // heptano/dicloroetano 4%, Yododerivado <1%).

Se reparte entre 50 ml de hexano y 50 ml de salmuera y se filtra por Celite. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtra por 50 g de Silicagel flash, eluyendo con hexano/acetato de etilo (AcOEt) 2%, hasta eluir todo el producto principal. Este se purifica por cromatografia de alta presión eluyendo con hexano/AcOEt 0,1%, obteniéndose 269 mg (90% Rendimiento) de cristales blancos.

RMN (CDCl_{3})

0,04 (sa, 12H (CH_{3}-Si), 0,53 (2, 3H (C-18)), 0,85 y 0,88 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 0,93 (t, J= 7,2 Hz, 3H (C-25)), 0,99 (d, J= 6,6 Hz, 3H (C-21)), 1,95 (m, 2H, (C-24)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,51 (m, 1H (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,19 y 5,24 (dd, J=15 y 15,3 Hz, 1H (C-22)), 5,32 y 5,37 (dt, J= 6 Hz 15,3 HZ, 1H (C-23)), 5,80 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-7)), 6,45 (d, J= 11,1 Hz, 1H (C-8)) ppm

IR (KBr)

1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1117 (C-0), 968 (CH = CH trans), 895 (=CH_{2}) cm^{-1}

Compuesto (18)

En un vial de 10 ml con cierre de septum se añaden 700 mg (1 mmol) de Yododerivado (IIA2a) y 100 mg (0,085 mmol) de tetrakistrifenilfosfinapaladio y 2 ml de benceno anhidro y se agita hasta disolución completa.

En un matraz de 25 ml y atmósfera de nitrógeno se colocan 640 mg (2 mmol) de Ioduro de zinc anhidro y 3 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se enfría con hielo y se añaden 1 ml (2 mmol) de bromuro de isobutilmagnesio 2 M en éter etílico, formándose un precipitado blanco. Se agita 30 minutos a temperatura ambiente y entonces se añade el contenido del vial, mediante una jeringa.

Se agita a temperatura ambiente durante 4 horas hasta desaparición del producto de partida (HPLC / heptano/dicloroetano 4%, Yododerivado <1%).

Se reparte entre 50 ml de hexano y 50 ml de salmuera y se filtra por Celite. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtra por 50 g de Silicagel flash, eluyendo con hexano/AcOEt 2%, hasta eluir todo el producto principal. Este se purifica por cromatografia de alta presión, eluyendo con hexano/AcOEt 0,1%, obteniéndose 544 mg (87% de Rendimiento) de cristales blancos.

RMN (CDCl_{3})

0,04 (sa, 12H (CH_{3}-Si)), 0,53 (s, 3H (C-18)), 0,84 y 0,88 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 0,85 (2d, J= 6,6 Hz, 6H (C-26 + C-27)), 1,00 (d, J= 6,6 Hz, 3H (C-21)), 1,82 (m, 2H (C-24)), 4,20 (m. 1H (C-3)), 4,51 (m, 1H (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,17 y 5,22 (dd, J = 15,3 Hz, 1H (C-22)), 5,26 y 5,31 (dt, J= 6,9 Hz y 15 Hz, 1H (C-23)), 5,80 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-7)), 6,44 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS, 1117 (C-O), 968 (CH = CH trans), 895 (=CH_{2}) cm^{-1}

3. Preparación de compuestos de fórmula (I) en los que m=1, n=0, p=0 e Y = OH

Procedimiento 3/1: Compuestos (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25) y (26)

A una disolución de 3,48 g (5 mM) de los correspondientes Yododerivados (IIA2a) ó (IIA3a) en 40 ml de éter anhidro y enfriado a -78ºC se le añaden gota a gota 3 m1 de t-butillitio 1,7 M (5,1 mM) procurando que la temperatura no suba de -70ºC. Se controla la reacción por HPLC y se va añadiendo t-butillitio de 0,3 ml en 0,3 ml hasta desaparición del producto de partida. Se mantiene 10 minutos a -78ºC y entonces se añaden 6,25 mmols del aldehído correspondiente gota a gota. Después de 1 hora se añaden 5 ml de solución concentrada de NH_{4}Cl se deja subir la temperatura a 0 - +5ºC, se añade salmuera y se separa la fase orgánica, la cual se lava con solución de sulfito sódico, se seca y se concentra.

El crudo se purifica por cromatografia flash, eluyendo con mezclas de hexano/AcOEt desde 12:1 a 4:1.

Rendimiento: 85-92% en mezcla de isómeros R/S (1:1)

Compuesto 19

RMN (CDCl_{3})

0,065 (s, 12H (CH_{3}-Si)), 0,15-0,65 (m, 4H (c-CH_{2})), 0,57 (s, 3H (C-18)), 0,87 y 0,90 (2s, 18H ((CH_{3})_{3})), 0,95 (m, 1H (c-CH)), 1,05 (d, J: 6,8 Hz, 3H (C-21)), 3,47 (m, 1H (C-24)), 4,21 (m, 1H (C-3)), 4,55 (m, 1H (C-1)), 4,96 (m, 2H (C-19)), 5,49 (m, 2H (C-22/C-23)), 5,82 (d, J: 11,2 Hz, 1H (C-7)), 6,47 (d, J: 11,2 Hz, 1H (C-6)).

IR (KBr)

3650-3100 (OH), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS) 1117 (tensión C-O), 976 (CH=CH trans) y 905 (=CH_{2}) cm^{-1}.

Compuesto 20

RMN (CDCl_{3})

0,065 (s, 12H (CH_{3}-Si)), 0,57 (s, 3H (C-18), 0,87 y 0,90 (2s, 27H, (CH_{3})_{3}C)), 1,05 (d, J: 6,8 Hz, 3H (C-21)), 3,67 (m, 1H (C-24)), 4,21 (m, 1H (C-3)), 4,54 (m, 1H, (C-1)), 4,96 (m, 2H (C-19)), 5,45 (m, 2H (C-22/C-23)), 5,82 (d, J: 11,2 Hz, 1H (C-7)), 6,45 (d, J: 11,2 Hz, 1H (C-6)).

IR (KBr)

Compuesto 21

RMN (CDCl_{3})

0,061 (s, 12H (CH_{3}-Si)), 0,13-0,60 (m, 4H (c-CH_{2})), 0,55 (s, 3H, (C-18)), 0,88 y 0,90 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 0,8-0,94 (m, 1H (c-CH)), 1,05 (d, J: 6,8 Hz, 3H (C-21)), 3,46 (m, 1H (C-24)), 4,19 (m, 1H (C-3), 4,38 (m, 1H (C-1)), 4,87 (m, 1H (C-19)), 5,18 (m, 1H (C-19)), 5,49 (m, 2H (C-22/C-23)), 6,01 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-7)), 6,24 (d, J: 11,4 Hz, 11-1 (C-7)) ppm.

IR (KBr)

3650-3125 (OH), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS, se observa también una banda ancha que incluye la tensión C-O centrada a 1084), 975 (CH=CH trans) y 909 (=CH_{2}) cm^{-1}.

Compuesto 22

RMN (CDCl_{3})

0,061 (s, 12H (CH_{3}-Si)), 0,55 (s, 3H (C-18)), 0,87 (d, J: 7,0 Hz, 6H (C-26/C-27)), 0,88-0,90 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,05 (d, J: 6,8 Hz, 3H (C-21)), 3,63 (m, 1H (C-24)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,36 (m, 1H (C-1)), 4,86 (m, 1H (C-19)), 5,17 (m, 1H (C-19)), 5,45 (m, 2H (C-22/C-23)), 6,00 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-7)), 6,24 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

Compuesto 23

RMN (CDCl_{3})

0,066 (s, 12H (CH_{3}-Si)), 0,56 (s, 3H (C-18)), 0,87 y 0,90 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,05 (d, J: 6,8 Hz, 3H (C-21)), 3,74 (m, 1H (C-24)), 4,21 (m, 1H (C-3)), 4,55 (m, 1H (C-1)), 4,96 (m, 2H (C-19)), 5,42 (m, 2H (C-22/C-23)), 5,81 (d, J: 11,2 Hz, 11-1 (C-7)), 6,45 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

\newpage

3650-3100 (OH), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS) 1117 (tensión C-0), 976 (CH=CH trans) y 905 (=CH_{2}) cm^{-1}.

Compuesto 24

RMN (CDCl_{3})

0,066 (s, 12H (CH_{3}-Si)), 0,56 (s, 3H (C-18)), 0,87 (d, J: 7,0 Hz, 6H (C-26/C-27)), 0,88-0,90 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,05 (d, J: 6,8 Hz, 3H (C-21)), 3,69 (m, 1H (C-24)), 4,21 (m, 1H (C-3)), 4,55 (m, 1H (C-1)), 4,96 (m, 2H (C-19)), 5,49 (m, 2H (C-22/C-23)), 5,81 (d, J: 11,2 Hz, 1H (C-7)), 6,47 (d, J: 11,2 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

Compuesto 25

RMN (CDCl_{3})

0,066 (s, 12H (CH_{3}-Si)), 0,55 (s, 3H (C-18)), 0,88 (s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,04 (d, J: 6,8 Hz, 3H (C-21)), 3,76 (m, 1H (C-24)), 4,19 (m, 1H (C-3)), 4,36 (m, 1H (C-1)), 4,86 (m, 1H (C-19)), 5,17 (m, 1H (C-21)), 5,42 (m, 2H (C-19)), 6,01 y 6,23 (2d, J: 11,4 Hz, 2H (C-6/C-7)) ppm.

IR (KBr)

Compuesto 26

RMN (CDCl_{3})

0,066 (s, 12H (CH_{3}-Si)), 0,56 (s, 3H (C-18)), 0,88 y 0,90 (2s, 27H ((CH_{3})_{3}C)), 1,04 (d, J: 6,8 Hz, 3H (C-21)), 3,65 (m, 1H, (C-24)), 4,21 (m, 1H (C-3)), 4,35 (m, 1H (C-1)), 4,86 (m, 1H (C-19)), 5,16 (m, 1H (C-19)), 5,45 (m, 2H (C-22/C-23)), 5,99 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-7)), 6,24 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

Procedimiento 3/2: Compuestos (19) y (21)

En un balón se colocan 2,55 g (4 mmol) de alcohol propargílico (5) y 25 ml de tetrahidrofurano anhidro y se calienta a una temperatura de baño de 70ºC. Se añaden gota a gota (2,1 g; 6,8 mmol) de Redal al 65% en tolueno, o bien, una suspensión de 432 mg (8 mmol) de metóxido sódico en 8 ml de hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano. La adición se hace en 15 minutos y se analiza cada 15 minutos. La reacción se da por acabada cuando la cantidad de alcohol saturado supera el 1,5%. Se trasvasa a una mezcla de hexano/éter t-butilmetílico (300/150 ml) y 350 ml de ácido sulfúrico 0,1 N. Se separa la fase orgánica y se lava con salmuera y carbonato sódico, se seca y se concentra obteniéndose 2,8 g de un crudo aceitoso. Este se purifica por cromatografia de alta presión, eluyendo con hexano/AcOEt al 10% y obteniéndose 0,32 g de alcohol propagílico de partida (12,5% de recuperación), 0,61 g de alcohol alílico (19) (Isómero R) (23,8% de rendimiento) y 1,51 g (59% de rendimiento) de alcohol alílico (19) (Isómero S).

Igualmente a partir del alcohol (6) se obtienen los correspondientes alcoholes (21).

Procedimiento 3/3: Compuestos (33), (34) y (35)

A un matraz conteniendo 308 mg de CrCl_{2} (2,5 mmol), 0,3 mg de NiCl_{2} y 10 ml DMF anhidra, se añade una mezcla de 1 mmol de aldehído correspondiente y 0,5 mmol del Yododerivado (IIA 1 a) o del Yododerivado (IIA 1b), diluidos en algo de DMF (de 0,5 a 1 ml, si los reactivos no son solubles en DMF, se diluyen en algo de THF anhidro), procurando que la temperatura no pase de 25ºC. Periódicamente se controla la reacción por HPLC y cuando la reacción ya no avanza más, se añade salmuera y se extrae con hexano. La fase superior se lava dos veces con solución de sulfito sódico, se seca y se concentra.

El crudo resultante se purifica por cromatografia flash, eluyendo con mezclas de hexano /AcOEt. De la fracción más apolar se puede recuperar Yododerivado de partida por cromatografia preparativa.

\newpage

Compuesto (33)

RMN (CDCl_{3})

0,02, 0,04 y 0,05 (3 s, 12 H (CH_{3}-Si)), 0,16,-0,65 (m, 4H (C-CH_{2})), 0,68 y 0,58 (isómero menor) (s, 3H (C-18)), 0,87 y 0,90 (2s, 18H (CH_{3})_{3}C)), 0,95 (m, 1H (C-CH)), 1,09 (d, J= 6,8 Hz, 3H (C-21)), 3,47 (m, 1H (C-24)), 3,75 (qAB, J= 16 Hz, 2H (C-19), 4,16 (m, 1H (C-3)), 4,34 (m, 1H (C-1)), 4,66 y 4,70 (isómero menor) (qAB, J= 10,2 Hz, 2H (C-6 + C-7)), 5,49 (m, 2H (C-22 + C-23)) ppm.

IR (KBr)

3650-3100 (OH), 1255, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1317, 1095 (b.a. engloba tensiones C-O y SiO) y 873 (SO_{2}), 989 (CH=CH trans)cm^{-1}.

Compuesto (34)

RMN (CDCl_{3})

0,02, 0,04 y 0,05 (3 s, 12 H (CH_{3}-Si)), 0,68 y 0,58 (isómero menor) (S, 3H (C-18)), 0,87 (d, J= 7Hz, 6H (C-26/C-27), 0,87 y 0,90 (2s, 18H (CH_{3})_{3}C)), 1,05 (d, J= 6,8 Hz, 3H (C-21)), 3,69 (m, 1H (C-24)), 3,76 (qAB, J= 16 Hz, 2H (C-19), 4,16 (m, 1H (C-3)), 4,34 (m, 1H (C-1)), 4,66 y 4,70 (isómero menor) (qAB, J=10,2 Hz, 2H (C-6 + C-7)), 5,49 (m, 2H (C-22 + C-23)) ppm.

IR (KBr)

3700-3100 (OH), 1305 y 1055 (SO_{2}), 1113 (C-O) y 987 (CH=CH trans) cm^{-1}.

Compuesto (35)

RMN (CDCl_{3})

0,16,-0,62 (m, 4H (C-CH_{2})), 0,67 y 0,56 (isómero menor) (s, 3H (C-18)), 0,95 (m, 1H (C-CH)), 1,05 (d, J= 6,8 Hz, 3H (C-21)), 2,06 y 2,08 (2s, 2x3H (COOCH_{3})), 3,47 (m, 1H (C-24)), 3,75 (qAB, J= 16 Hz, 2H (C-19), 4,69 (m, 2H (C-6 + C-7)), 5,48 (m, 3H (C-1, C-22 y C-23)) ppm.

IR (KBr)

3600-3100 (OH), 1738 (CO), 1317 y 1037 (SO_{2}), 1236 (C-0) y 989 (CH=CH trans) cm^{-1}.

Procedimiento 3/4: Compuestos (33) y (34)

En este procedimiento, la obtención se realiza a partir de los correspondientes aldehídos de fórmula (IV) sin aislar los correspondientes intermedios de fórmula (II).

A un matraz con 2,46 de CrCl_{2} (20 mM) y 15 m1 de THF anhidro, se añaden gota a gota, 2 mmol del aldehído VII-A1 correspondiente, y 4 mmol de I_{3}CH en 15 m1 de THF anhidro, con rigurosa exclusión de oxígeno y humedad y manteniendo la temperatura a 0ºC. Cuando ha reaccionado todo el aldehído (2-3 horas) se elimina el disolvente a vacío y a 0ºC.

A la masa de color chocolate resultante se añaden 25 ml de DMF conteniendo 4 mmol del aldehído correspondiente y 2 mg de NiCl_{2} y se agita a 25ºC hasta que la reacción no avance más (control por HPLC).

Acabada la reacción se continúa como se ha descrito en el Procedimiento 3/3.

Procedimiento 3/5: Compuestos (19), (24) y (32)

Se calienta a 80ºC y en atmósfera de N_{2} una mezcla de 2 mmoles de aducto de SO_{2} (33, 34 y 35), 1,5 g de NaHCO_{3} y 150 ml de DMF, hasta desaparición del producto de partida (2-3 horas). Se añaden 15 ml de agua y 150 ml de hexano y la fase superior se lava con agua, se seca y se concentra, obteniéndose los compuestos (19), (24) y (32) (Rendimiento 90%).

Procedimiento 3/6. Compuestos (21), (22), (25), (26) y (31)

Una mezcla de 10 mmols de derivado trans (19, 20, 23, 24 y 32), 1 g de antraceno y 800 ml de tolueno se irradian con una lámpara de UV (Heraeus TQ 150 Z_{2}) durante 1 hora aproximadamente (hasta que la cantidad de compuesto trans sea inferior al 5%).

Acabada la reacción, se filtra, se concentra a vacío y el crudo se purifica por cromatografia preparativa, eluyendo con hexano/AcOEt 10% al 2% y aislándose los dos isómeros R y S (preparación 1:1 con rendimiento entre el 85% y 93%) de los compuestos (21), (22), (25), (26) y (31).

Procedimiento 3/7. Compuestos (27), (28), (29) y (30)

10 mmoles del compuesto sililado (19, 21, 22 ó 24, isomeros R, S o mezcla de ellos) se disuelven en 70 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1M (70 mmoles) y se calienta a 60-65ºC durante 50 minutos.

Acabada la reacción, se reparte entre 500 ml de AcOEt y agua y la fase orgánica se diluye con 300 ml de Cl_{2}CH_{2}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se purifica directamente por cromatográfia flash, eluyendo con AcOEt. El crudo obtenido se cristaliza de formiato de metilo, obteniéndose un 70% de los correspondientes compuestos (27), (28), (29) ó
(30).

Procedimiento 3/8

3/8 a. Compuesto (28)

Se aplica el Procedimiento 3/5 a 2 mmol del compuesto (35) empleando EtOH absoluto en vez de DMF. Acabada la reacción se añaden 2 g (50 mmols) de NaOH en polvo y 15 ml de agua y se agita a temperatura ambiento hasta desaparición de los acetatos.

Acabada la reacción se añade acetato de etilo y suficiente agua hasta formar 2 fases. La fase superior se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra y se purifica por cromatografia preparativa, eluyendo con ACOEt, obteniéndose el compuesto (28) con rendimiento del 85% (mezcla de isómeros R/S).

3/8 b. Compuesto (27) y (28)

A 1 mol de los compuestos (31) ó (32) se adicionan 10 ml de alcohol de 96º y 1,32 g de KOH. Se agita a temperatura ambiente hasta desaparición de los acetatos. Se obtienen así los correspondientes compuestos (28) y (27) con un rendimiento del 95% (mezcla de isómeros R/S).

Compuesto 27

RMN (CDCl_{3} + 5% CD_{3}OD)

0,15-0,60 (m, 4H (c-CH_{2})), 0,56 (s, 3H (C-18)), 0,92-1,04 (m, 1H (c-CH)), 1,05 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21)), 3,43 (m, 1H (C-24)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,40 (m, 1H (C-1)), 4,99 (m, 1H (C-19)), 5,32 (m, 1H (C-19)), 5,46 (m, 2H (C-22/C-23)), 6,02 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-7)), 6,37 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

3600-3150 (OH), 1062 y.1029 (tensión C-O), 975 (CH=CH trans) y 910 (=CH_{2}) cm^{-1}.

Compuesto 28

RMN (CDCl_{3} + 5% CD_{3}OD)

0,15-0,61 (m, 4H (c-CH_{2})), 0,58 (s, 3H (C-18)), 0,87-1,08 (m, 1H (c-CH)), 1,06 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21)), 3,41 (m, 1H (C-24)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,48 (m, 1H (C-1)), 4,97 (m, 1H (C-19)), 5,12 (m, 1H (C-19)), 5,47 (m, 2H (C-22/C-23)), 5,89 (d, J: 11,2 Hz, 1H (C-7)), 6,57 (d, J: 11,2 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

3600-3150 (OH), 1055 y 1029 (tensión C-O), 975 (CH=CH trans) y 906 (=CH_{2}) cm^{-1}.

Compuesto 29

RMN (CDCl_{3} + 5% CD_{3}OD)

0,56 (s, 3H (C-18), 0,87 (d, J: 7,0 Hz, 6H (C-26-C-27)), 1,06 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21)), 1,75 (m, 1H (C-25)), 3,71 (m, 1H (C-24)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,48 (m, 1H (C-1)), 4,97 (m, 1H (C-19)), 5,12 (m, 1H (C-19)), 5,47 (m, 2H (C-22/C-23)), 5,89 (d, J: 11,2 Hz, 1H (C-7)), 6,57 (d, J: 11,2 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

3600-3150 (OH), 1062 y 1029 (tensión C-O), 975 (CH=CH trans) y 910 (=CH_{2}) cm^{-1}.

\newpage

Compuesto 30

RMN (CDCl_{3} + 5% CD_{3}OD)

0,56 (s, 3H (C-18)), 0,87 (d, J: 7,0 Hz, 6H (C-26-C-27)), 1,05 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21)), 1,75 (m, 1H (C-25)), 3,63 (m, 1H (C-24)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,40 (m, 1H (C-1)), 4,99 (m, 1H (C-19)), 5,32 (m, 1H (C-19)), 5,46 (m, 2H (C-22/C-23)), 6,02 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-7)), 6,37 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

Compuesto 31

RMN (CDCl_{3})

0,22-0,58 (m, 4H (c-CH_{2})), 0,53 (s, 3H (C-18)), 0,90-1,10 (m, 1H (c-CH)), 1,03 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21)), 2,03 y 2,05 (2s, 6H (CH_{3}CO)), 3,40 (m, 1H (C-24)), 5,03 (m, 1H (C-19)), 5,18 (m, 1H (C-3)), 5,31 (m, 1H (C-19)), 5,46 (sc, 3H (C-22/C-23 + C-1)), 5,91 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-7)), 6,35 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

Compuesto 32

RMN (CDCl_{3})

0,21-0,58 (m, 4H (c-CH_{2})), 0,55 (s, 3H (C-18)), 0,90-1,09 (m, 1H (C-CH)), 1,04 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21)), 2,03 y 2,05 (2s, 6H (CH_{3}CO)), 3,40 (m, 1H (C-24)), 5,01 (m, 1H (C-19)), 5,15 (m, 1H (C-19)), 5,18 (m, 1H (C-3)), 5,50 (sc, 3H (C-22/C-23 + C-1)), 5,82 (d, J: 11,6 Hz, 1H (C-7)), 6,46 (d, J: 11,6 Hz, 1H (C-6)) ppm.

4. Preparación de compuestos de fórmula (I) en los que m=1, n=0, p=1-6

Procedimiento 4/1: Compuestos (36), (37) y (38)

En un vial de 5 ml se colocan 350 mg (0,5 mmol) de Yododerivado (IIA2a), 15 mg (0,07 mmol) de Ac_{2}Pd y 528 mg (5,5 mmol) de t-BuONa. Se cierra y se añaden 3 ml de THF, 20 \mul de t-Bu_{3}P (0,1 mmol aproximadamente) y 580 \mul (5 mmol) de acetofenona con una jeringa.

Se agita 1 hora a temperatura ambiente y luego se reparte entre hexano y salmuera y la fase orgánica se extrae 3 veces con salmuera, se seca y se purifica por cromatografia flash, eluyendo con hexano/AcOEt 8:1, obteniéndose 275 mg de cristales blancos del compuesto (36) (80% de rendimiento).

Sustituyendo la acetofenona por 5 mmol de ciclopropilcetona o 5 mmol de propanona se obtienen los conjuntos (37) y (38). Con rendimiento del 58% y del 37% respectivamente.

Compuesto (36)

RMN (CDCl_{3})

0,07 (s, 12H (CH_{3}-Si)), 0,55 (s, 3H (C-18)), 0,87 y 0,91 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,04 (d, J= 6 Hz, 3H (C-21)), 3,67 (d, J= 6,3 Hz, 2H (C-24)), 4,22 (m, 1H (C-3)), 4,54 (m, 1H (C-1)), 4,95 y 4,99 (2s, 2H (C-19)), 5,42 y 5,45 (dd, J= 15,3 Hz, 1H (C-22)), 5,56 y 5,61 (dt, J= 6,6 Hz y 15,3 Hz, 1H (C-23)), 5,80 (d, J= 11,7 Hz, 1H (C-7)), 6,46 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-6)), 7,4-7,6 (sc, 3H (C-28 + C-29-C-30)), 7,98 (d, J= 7,5 Hz, 2H (C-27 + C-31)) ppm.

IR (KBr)

1255, 1084, 837, 724 (grupos TBDMS), 1695 (C=O), 1120 (C-O), 970 (CH = CH trans), 895 (=CH_{2}) cm^{-1}

Compuesto (37)

RMN (CDCl_{3})

0,04 (s, 12H (CH_{3}-Si)), 0,53 (s, 3H (C-18)), 0,84 y 0,88 (2s, 18H (CH_{3})_{3}C)), 0,75-0,9 y 0,95-1,05 (sC, 4H (C-27 y C-28)), 1,95 (sC, 1H (C-26)), 3,18 (d, J= 5,7 Hz, 2H (C-24)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,51 (m, 1H (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,38 y 5,41 (dd, J= 15,3 y 15 Hz, 1H (C-23)), 5,45 y 5,52 (dt, J= 15,3 y 6,3 Hz, 1H (C-23)), 5,80 (d, J= 11,1 Hz, 1H (C-7)), 6,44 (d, J= 12 Hz, 1H (C-6)) ppm

IR (KBr):

1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1705 (C=O), 1120 (C-O), 970 (CH=CH), 902 (=CH_{2}) cm^{-1}.

Compuesto (38)

RMN (CDCl_{3})

0,04 (s, 12H, (CH_{3}-Si)), 0,53 (s, 3H (C-18)), 0,84 y 0,88 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,02 (d, J= 7,2 Hz, 3H (C-21)), 2,12 (s, 3H (COCH3)), 3,05 (d, J= 5,7, 2H (C-24)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,51 (m, 1H (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,39 (sc, 2H (C-22 + C-23)), 5,80 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-7), 6,44 (d, J=11,7 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr):

1716 (C=O), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1118(C-O), 968 (CH=CH trans), 885 (=CH_{2}) cm^{-1}.

Procedimiento 4/2: Compuesto 39

Se obtiene mediante el mismo procedimiento descrito en el Procedimiento 6B/1.

Rendimiento : 83% a partir de la cetona (7).

RMN (CDCl_{3})

0,04 (s, 12H, (CH_{3}-Si)), 0,54 (s, 3H (C-18)), 0,84 y 0,88 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,02 (d, J= 6,6 Hz, 3H (C-21)), 1,21 (s, 6H (C-26 + C-27)), 2,12 (sc, 2H (C-24)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,52 (m, 1H (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,37 (sc, 2H (C-22 + C-23)), 5,80 (d, J = 11,4 Hz, 1H (C-7)), 6,44 (d, J= 12 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr):

3600-3100 (OH), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1117 (C-O), 966 (CH=CH trans), 902 (=CH_{2}) cm^{-1}.

5. Preparación de compuestos de fórmula (I) en los que m=1, n=1, p=0, R_{5} y R_{6} = alquilo e Y=OH

Procedimiento 5/1: Compuestos (40), (41), (42), (43), (44) y (45)

Compuesto (40)

En un matraz con atmósfera de N_{2} se colocan 15 mg (0,078 mmol) de Ioduro cuproso, 15 mg (0,066 mmol) de cloruro de benciltrietilamonio y 100 mg (0,086 mmol) de tetrakistrifenil-fosfinapaladio.

En un vial con septum se colocan 1,050 g (1,5 mmol) de Yododerivado (IIA2a), 151 mg (175 \mul, 1,8 mmol) de 3-metil-1-butin-3-ol y 4,5 ml de benceno. Cuando se ha disuelto todo se transfiere con jeringa al matraz y después se añaden rápidamente 4,5 ml de NaOH 5,5N desaireada. Se agita a temperatura ambiente y en ausencia de luz durante 3 h 30 minutos, controlando la reacción por TLC (hexano/AcOEt 5%), hasta que prácticamente desaparece el producto de partida. La mezcla de reacción se decanta y la fase orgánica se diluye con 100 ml de pentano y esta solución se filtra por 50 g de Silicagel flash, eluyendo con hexano/AcOEt al 5% y al 20%, hasta que ya no sale el producto principal.

Las fracciones que contienen el producto principal se reúnen y se rotavaporan, obteniéndose 836 mg (85%) de cristales blancos.

RMN (CDCl_{3})

0,04 (sa, 12H, (CH_{3}-Si)), 0,53 (s, 3H (C-18)), 0,84 y 0, 88 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H (C-21)), 1,51 (s, 6H (C-27 + C-28)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,51 (m, 1H (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,39 (d, J= 15,9 Hz (C-23)), 5,80 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-7)), 5,95 y 5,98 (dd, J= 15,6, 15,9, 1H (C-22)), 6,43 (d, J= 11,1 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr):

3600-3100 (OH), 2221 (C\equivC), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1120 (C-O), 960 (CH=CH trans), 895 (=CH_{2}) cm^{-1}.

Compuesto (41)

Preparado según metódica anterior a partir de 3-metil-1-pentin-3-ol. Eluyente para cromatografia: flash: hexano/AcOEt 12:1 y hexano/AcOEt 8:1.

Rendimiento 92% cristales blancos.

RMN (CDCl_{3})

0,04 (sa, 12H, (CH_{3}-Si)), 0,53 (s, 3H (C-18)), 0,84 y 0, 88 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,02 (t, J= 7,5 Hz, 1H (C-29)), 1,03 (d, J = 7,2 Hz, 3H (C-21)), 1,46 (s, 3H (C-27)), 1,67 (m, 2H (C-28)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,51 (m, 1H (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,40 (d, J= 15,9 Hz, 1H (C-23)), 5,80 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-7)), 5,95 y 5,98 (dd, J= 15,9, 1H (C-22)), 6,43 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr):

3600-3100 (OH), 2220 (C\equivC), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1120 (C-O), 960 (CH=CH trans), 897 (=CH_{2}) cm^{-1}.

Compuesto (42)

Preparado según metódica anterior a partir de 3-etil-1-pentin-3-ol. Eluyente para cromatografia flash: hexano/
AcOEt 12:1.

Rendimiento 86% cristales blancos.

RMN (CDCl_{3})

0,04 (sa, 12H, (CH_{3}-Si)), 0,53 (s, 3H (C-18)), 0,84 y 0, 88 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 6H (C_{28} +C_{30})), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H (C-21)), 1,65 y 1,66 (2q, J= 7,2 y 7,5 Hz, 4H (C-27 + C-29)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,51 (m, 1H (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,41 (d, J= 15,9 Hz, 1H (C-23)), 5,80 (d, J= 11,7 Hz, 1H (C-7)), 5,96 y 5,98 (dd, J= 15,6 y 15,9, 1H (C-22)), 6,43 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr):

Compuesto (43)

Preparado según metódica anterior a partir de 1-butin-3-ol. Eluyente para cromatografia flash: hexano/AcOEt 8:1 y hexano/AcOEt 6:1.

Rendimiento 87% cristales blancos.

RMN (CDCl_{3})

0,04 (sa, 12H, (CH_{3}-Si)), 0,53 (s, 3H (C-18)), 0,84 y 0, 88 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H (C-21)), 1,45 d, J= 6,6 Hz, 3H (C-27)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,51 (m, 1H (C-1)), 4,61 (m, 1H (C-26)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,41 (d, J= 15,9 Hz, 1H (C-23)), 5,80 (d, J= 11,7 Hz, 1H (C-7)), 5,98 y 6,01 (dd, J= 15,6 y 15,9, 1H (C-22)), 6,43 (d, J=11,4 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr):

Compuesto (44)

Preparado según metódica anterior a partir de 3-etil-1-pentin-3-ol y del Yododerivado cis (IIA3). Eluyente para cromatografia flash: hexano/AcOEt 6:1.

Rendimiento 83% sólido espumoso.

RMN (CDCl_{3})

0,04 (sa, 12H, (CH_{3}-Si)), 0,52 (s, 3H (C-18)), 0,85 (s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,02 (d, J= 6,6 Hz, 3H (C-21)), 1,51 (s, 6H (C-27 + C-28)), 4,17 (m, 1H (C-3)), 4,35 (m, 1H (C-1)), 4,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H (C-19)), 5,16 (m, 1H (C-19)), 5,39 (d, J= 15,9 Hz, 1H (C-23)), 5,95 y 5,98 (dd, J= 15,9, 15,6 Hz, 1H (C-22)), 5,98 (d, J= 11,7 Hz, 111 (C-7)), 6,21 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr):

3600-3200 (OH), 2221 (C\equivC), 1255, 1084 (b.a incluye la tensión C-O), 837 y 724 (grupos TBDMS), 989 (CH=CH trans), 908 (CH_{2}) cm^{-1}.

\newpage

Compuesto (45)

Preparado según metódica anterior a partir de 3-etil-1-pentin-3-ol y del Yododerivado aducto de SO_{2} (IIA1a). Eluyente para cromatografia flash: hexano/AcOEt 6:1 y hexano/AcOEt 4:1.

Rendimiento 85% espuma color crema.

RMN (CDCl_{3})

0,02, 0,04, 0,05 (3s, 12H (CH_{3}-Si)), 0,64 y 0,55 (isómero menor) (s, 3H (C-18)), 0,85 y 0,86 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,01 (t, J= 7,5 Hz, 6H (C_{28} + C_{30}), 1,03 /d, J= 6,6 Hz, 3H (C-21), 1,65 y 1,66 (2q, J= 7,2 y 7,5 Hz, 4H (C-27 + C-29)), 3,75 (qAB, J = 16 Hz, 2H (C-19)), 4,16 (m, 1H (C-3)), 4,34 (m, 1H (C-1)), 4,65 y 4,73 (isómero menor) (qAB, J= 9,6 Hz, 2H (C-6 + C7)), 5,41 (d, J= 15,9 Hz, 1H (C-23)), 5,94 y 5,97 (dd, J = 15,9 Hz (C-22) ppm

IR (KBr)

3600-3200 (OH), 2221 (C\equivC), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1317, 1095 y 877 (SO_{2}), 968 (CH=CH trans) cm^{-1}

6. Preparación de compuestos de fórmula (I) en los que m=2, n=0, p=0

Apartado A

Procedimiento 6A/1: Compuesto (46) y (47)

Compuesto (46)

En un matraz se colocan 1.400 mg (2 mmol) de Yododerivado (IIA2a), 690 mg (5 mmol) de carbonato potásico anhidro, 10 mg de acetato de paladio (0,04 mmol) y 600 mg (2 mmol) de cloruro de tetrabutilamonio, haciendo pasar una corriente de nitrógeno. Se añaden 1.400 mg (1,64 ml, 20 mmol) de vinilmetilcetona y 2 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se agita 5 minutos y se añaden 10 ml de dimetilformamida y se agita a temperatura ambiente durante 4-5 horas hasta que prácticamente no se detecta producto de partida por TLC (hexano/AcOEt 10:1).

El crudo se reparte entre 100 ml de hexano y 100 ml de salmuera y se filtra por Celite. La fase orgánica se lava 2 veces con salmuera y se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtra por 50 g de Silicagel flash eluyendo con hexano/AcOEt 4:1 hasta eluir el producto principal. Éste se purifica por cromatografia de media presión eluyendo con hexano/Acetato de etilo desde el 5% al 30%, obteniéndose 1,1 gramos (86%) de cristales blancos.

RMN (CDCl_{3})

0,04 (sa, 12H (CH_{3}-Si)), 0,55 (s, 3H (C-18)), 0,84 y 0,88 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,07 (d, J= 6,6 Hz, 311 (C-21)), 2,24 (s, 31-1 (COCH_{3})), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,51 (m, 1H (C-1)), 4,93 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,80 (d, J=11,4 Hz, 1H (C-7)), 6,02 y 6,04 (dd, J= 15 Hz, 1H (C-22)), 6,04 (d, J= 15,3 Hz, 1H (C-25)), 6,11 y 6,14 (dd, J = 15 Hz, 1H (C-23)), 6,43 (d, J = 11,4 Hz, 1H (C-6)), 7,05 y 7,08 (dd, J=15,6 y 15,9, 1H (C-24)) ppm.

IR (KBr):

1255, 1084, 837, 724 (grupos TBDMS), 1670 (C=O), 1636 (C=C), 1117 (C-O), 1000 ((CH=CH)_{2} trans), 906 (=CH_{2}) cm^{-1}.

Compuesto (47)

En un matraz se colocan 1.400 mg (2 mmol) de Yododerivado (IIA2a), 690 mg (5 mmol) de carbonato potásico anhidro, 10 mg de acetato de paladio (0,04 mmol) y 600 mg (2 mmol) de cloruro de tetrabutilamonio, haciendo pasar una corriente de nitrógeno.

Luego se añaden 1.720 mg (1,8 ml, 20 mmol) de acrilato de metilo y 2 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se agita 5 minutos y se añaden finalmente 10 ml de dimetilformamida y se agita a temperatura ambiente durante 4-5 horas hasta que no se observa prácticamente producto de partida por TLC (hexano/Acetato de etilo 10:1).

El crudo se reparte entre 100 ml de hexano y 100 ml de salmuera y se filtra por Celite. La fase orgánica se separa y se lava 2 veces con salmuera y finalmente se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro.

La fase orgánica se filtra por 50 g de Silicagel flash eluyendo con hexano/AcOEt 10% hasta eluir el producto principal.

Este se purifica por cromatografia de media presión eluyendo con hexano/acetato de etilo 5%, obteniéndose 1,25 gramos (95%) de cristales blancos.

RMN (CDCl_{3})

0,04 (sa, 12H (CH_{3}-Si)), 0,54 (s, 3H, (C-18)), 0,84 y 0,88 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H (C-21)), 3,72 (s, 3H (OCH_{3})), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,51 (m, 11-1 (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,77 (d, J= 15 Hz, 1H (C-25)), 5,80 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-7)), 5,96 y 5,99 (dd, J= 15 Hz (C-22)), 6,09 y 6,12 (dd, J = 15 Hz (C-23)), 6,43 (d, J = 11,1 Hz (C-6)), 7,21 y 7,25 (dd, J = 15,3 HZ (C-24)) ppm

IR (KBr):

1255, 1084, 837, 724 (grupos TBDMS), 1727 (C=0), 1644 (C=C), 1138 (C-O), 1000 ((CH=CH)_{2} trans), 906 (=CH_{2}) cm^{-1}

Apartado 6B

Procedimiento 6B/1: Compuestos (51) y (53)

Compuesto (51)

A una solución de 205 mg (0,32 mmol) de (46) en 10 ml de THF, enfriada a -70ºC, se añaden 400 \mul de metil litio 1M (0,4 mmol), controlando la reacción por HPLC (heptano/AcOEt 2,6%). Se analiza cada 100 \mul añadidos, observándose que a partir de 400 \mul ya no se forma más alcohol (42% cetona /56% alcohol), debido a la enolización de la cetona.

El crudo de reacción se reparte entre hexano y salmuera y la fase orgánica se lava con bicarbonato sódico diluido, se seca y se concentra.

El crudo se purifica por cromatografia flash, eluyendo con hexano/AcOEt al 10%, obteniéndose 85 mg (40%) de rendimiento del alcohol compuesto (51), y 33 mg de cetona de partida.

Igualmente a partir de 327 mg (0,5 mmol) de (47) y 1,25 ml de etil-litio 0,5M se obtienen 65 mg de alcohol (20% de rendimiento) del alcohol (53), recuperándose 200 mg de éster de partida.

RMN (CDCl_{3})

0,04 (sa, 12H (CH_{3}-Si)), 0,54 (s, 3H, (C-18)), 0,84 y 0,88 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H (C-21)), 1,32 (s, 6H (C-27 + C-28)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,51 (m, 1H (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,53 y 5,56 (dd, J= 15 Hz, 1H (C-22)), 5,69 (d, J= 15,6 Hz, 1H (C-25)), 5,80 (d, J = 11 Hz, 1H (C-7)), 5,92 y 5,95 (dd, J= 15,3 y 15 Hz, 1H (C-23)), 6,12 y 6,16 (dd, J= 15,3 y 15,6 Hz, 1H (C-24)), 6,44 (d, J=11,4 Hz, 1H (C-6)) ppm

IR (KBr):

3600-3100 (OH), 1255, 1084, 837, 724 (grupos TBDMS), 1117 (C=O), 989 ((CH=CH)_{2} trans), 906 (=CH_{2}) cm^{-1}

Compuesto (53)

RMN (CDCl_{3})

0,04 (s, 12H, (CH_{3}-Si)), 0;54 (s, 3H (C-18)), 0,84 y 0, 88 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 6H (C_{28} + C_{30})) 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H (C-21)), 1,53 (q, J= 7,5 Hz, 4H (C-27 + C-29)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,51 (m, 1H (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,50 (d, J= 15,3 Hz, 1H (C-25)), 5,51 y 5,54 (dd, J= 15 Hz, 1H (C-22)), 5,87 (d, J= 11,4 1H (C-7)), 5,94 y 5,97 (dd, J= 15 Hz, 1H (C-23)), 6,12 y 6,15 (dd, J= 15 y 15,3 Hz, 1H, (C-24)), 6,44 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr):

3600-3200 (OH), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1120 (C-O), 989 ((CH=CH)_{2} trans), 897 (=CH_{2}) cm^{-1}.

Procedimiento 6B/2: Compuestos (48), (49), (50), (51), (52) y (54)

En un matraz y bajo atmósfera de N_{2} se adicionan 1 mmol del Yododerivado correspondiente, 4,50 mg de acetato de paladio (0,2 mmol), 652 mg (2 mmol) de carbonato de cesio, 275 mg (1 mmol) de carbonato de plata. Se coloca un septum y se añaden con jeringa 5 ml de tetrahidrofurano anhidro, 50 \mul (0,2 mmol aproximadamente) de tri-tert-butilfosfina y finalmente 10 mmol del alcohol alílico correspondiente.

Se calienta 4 horas a reflujo y 12 horas a temperatura ambiente.

El crudo resultante se reparte entre 100 ml de pentano y 100 ml de salmuera y la fase orgánica se purifica por cromatografia flash de media presión eluyendo con hexano/AcOEt 8:1, 6:1 y 4:1.

De esta manera se han obtenido los compuestos siguientes:

Compuesto	R_{5}	R_{6}	Rdto	Estereoquímica
48	H	H	46	5E
49	H	CH_{3}	42	5E
50	H	C_{2}H_{5}	72	5E
51	CH_{3}	CH_{3}	73	5E
52	CH_{3}	C_{2}H_{5}	90,5	5E
54	CH_{3}	CH_{3}	72	5Z

Compuesto (48)

Preparado a partir de Yododerivado (IIA2a) y alcohol alílico (1-propen-3-ol).

Rendimiento 46%. Aceite transparente.

RMN (CDCl_{3})

0,04 (s, 12H, (CH_{3}-Si)), 0,54 (s, 3H (C-18)), 0,84 y 0, 88 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H (C-21)), 4,14 (d, J= 5,7 Hz, 2H (C-26)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,52 (m, 1H (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,55 y 5,57(dd, J= 15 Hz, 1H (C-22)), 5,68 y 5,73 (dt, J= 6 y 15,3 Hz, 1H (C-25)), 5,87 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-7)), 5,95 y 5,99 (dd, J = 15 Hz, 1 H (C-23)), 6,16 y 6,19 (dd, J = 15,3 y 15 Hz, 1H, (C-24)), 6,44 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr)

3600-3100 (OH), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1120 (C-O), 985 ((CH=CH)_{2} trans), 895 (=CH_{2}) cm^{-1}.

Compuesto (49)

Preparado a partir de Yododerivado (IIA2a) y 1-buten-3-ol.

Rendimiento 42%. Aceite transparente.

RMN (CDCl_{3})

0,04 (s, 12H, (CH_{3}-Si)), 0,54 (s, 3H (C-18)), 0,84 y 0, 88 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H (C-21)), 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 3H (C-27)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,31 (m, 1H (C-26)), 4,52 (m, 1H (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,53 y 5,56 (dd, J=15 Hz, 1H (C-22)), 5,58 y 5,61 (dd, J= 15 Hz, 1H (C-25)), 5,80 (d, J= 11 Hz, 1H (C-7)), 5,23 y 5,95 (dd, J= 15,3 y 15 Hz, 1 H (C-23)), 6,11 y 6,14 (dd, J= 15,3 y 15 Hz, 1H, (C-24)), 6,43 (d, J= 11,1 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr):

3650-3100 (OH), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1120 (C-O), 989 ((CH=CH)_{2} trans), 895 (=CH_{2}) cm^{-1}.

Compuesto (50)

Preparado a partir de Yododerivado (IIA2a) y 1-penten-3-ol.

Rendimiento 72%. Aceite transparente.

RMN (CDCl_{3})

0,04 (s, 12H, (CH_{3}-Si)), 0,54 (s, 3H (C-18)), 0,84 y 0, 88 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H (C-28)), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H (C-21)), 1,52 (sc, 2H (C-27)), 4,01 y 4,03 (dt, J= 6 y 6,6 Hz, 1H (C-25)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,51 (m, 1H (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,53, 5,54, 5,55 y 5,56 (2dd, J = 15 Hz, 2H (C-22 + C-25)), 5,80 (d, J = 11 Hz, 1H (C-7)), 5,93 y 5,96 (dd, J = 14,7 Hz, 1 H (C-23)), 6,12 y 6,15 (dd, J =15 y 15,6 Hz, 1H, (C-24)), 6,44 (d, J =11,4 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr):

3600-3100 (OH), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1120 (C-O), 989 ((CH=CH)_{2} trans), 895 (=CH_{2}) cm^{-1}.

\newpage

Compuesto (51)

Preparado a partir de Yododerivado (IIA2a) y 3-metil-1-buten-3-ol.

Rendimiento 73%. Aceite transparente.

Compuesto (52)

Preparado a partir de Yododerivado (IIA2a) y 3-metil-1-penten-3-ol.

Rendimiento 90,5%. Aceite transparente.

RMN (CDCl_{3})

0,04 (s, 12H, (CH_{3}-Si)), 0,54 (s, 3H (C-18)), 0,84 y 0, 88 (2s, 181-1 ((CH_{3})_{3}C)), 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H (C-29)), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H (C-21)), 1,26 (s, 3H (C-27)), 1,55 (q, J= 7,5 Hz, 2H (C-28)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,51 (m, 1H (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,52 y 5,55 (dd, J= 14,7 y 15 Hz, 1H (C-22)), 5,60 (d, J= 15,3 Hz, 1H (C-25)), 5,80 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-7)), 5,93 y 5,96 (dd, J= 15 Hz, 1 H (C-23)), 6,12 y 6,16 (dd, J= 15,3 Hz, 1H, (C-24)), 6,44 (d, J= 11,7 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr):

Compuesto (54)

Preparado a partir de Yododerivado (IIA3a) y 3-metil-1-buten-3-ol.

Rendimiento 72%. Aceite transparente.

RMN (CDCl_{3})

0,04 (sa, 12H, (CH_{3}-Si)), 0,53 (s, 3H (C-18)), 0,85 (s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,02 (d, J= 6,6 Hz, 3H (C-21)), 1,31 (s, 6H (C-27 + C-28)), 4,17 (m, 1H (C-3)), 4,35 (m, 1H (C-1)), 4,83 (d, J= 2,7 Hz, 1H (C-19)), 5,15 (m, 1H (C-19)), 5,52 y 5,55 (dd, J = 15,3 y 15 Hz, 1H (C-22)), 5,68 (d, J = 15,6 Hz, 1H (C-25)), 5,91 y 5,94 (dd, J= 15 Hz, 1H (C-23)), 6,00 (d, J= 11,7 Hz, 1H, (C-27)), 6,12 y 6,15 (dd, J= 15,3 Hz, 1H (C- 24)), 6,21 (d, J= 11,1 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr):

3600-3100 (OH), 1255, 1084 (b.a. incluye la tensión C-O), 837 y 724 (grupos TBDMS), 989 ((CH=CH)_{2} trans), 908 (=CH_{2}) cm^{-1}.

Procedimiento 6B/3: Compuesto (49), (51), (52), (53) y (55)

Una suspensión de 432 mg (8 mmol) de metóxido sódico en 8 ml de hidruro de litio y aluminio 1M en tetrahidrofurano se calienta a una temperatura de baño de 70ºC y entonces se añaden 2,72 g (4 mmol) de alcohol alquenopropargílico (40) en 25 ml de tetrahidrofurano anhidro La adición se hace en 5 minutos.

La reacción se da por acabada cuando la cantidad de alcohol saturado supera el 1,5%, o queda menos del 3% de producto de partida (5-7 minutos).

Entonces se trasvasa a una mezcla de hexano/éter t-butilmetílico (300/150 ml) y 350 ml NaOH 20N. Se separa la fase orgánica y se lava con salmuera y carbonato sódico, se seca y se concentra obteniéndose 2,8 g de un crudo aceitoso.

Este se purifica por cromatografia de alta presión, eluyendo con hexano/AcOEt al 10% obteniéndose 2,48 g de un aceite transparente (compuesto 51) (91% de rendimiento).

A partir de los alquinos (41), (42) y (43), por el mismo procedimiento se obtienen los alquinos respectivos:

Compuesto (49): Aceite transparente, rendimiento 91%.

Compuesto (52): Aceite transparente, rendimiento 92%.

Compuesto (53): Aceite transparente, rendimiento 95%.

Compuesto (55): Aceite transparente, rendimiento 92%.

Los espectros de RMN e IR están en concordancia con la estructura.

7. Preparación de compuestos de fórmula (I) en los que m=0, n=0, p>2

Los sistemas triénicos tienen que protegerse previamente a los procesos de hidrogenación por no poder ser éstos hidrogenados directamente.

Procedimiento 7/1

Preparación de intermedios aductos de SO_{2} insaturados: Compuestos (8) y (16)

A 20 ml de SO_{2} líquido se añaden 2 mmol del compuesto correspondiente a hidrogenar obtenido según alguno de los procedimientos anteriores- en 4 ml de Cl_{2}CH_{2} y se mantiene la mezcla a -10ºC durante 1 hora. Se destila el SO_{2} y el Cl_{2}CH_{2} y se aíslan los correspondientes intermedios como espumas.

Compuesto (8)

Se obtiene a partir del compuesto (7)

RMN (CDCl_{3})

0,02, 0,04 y 0,05 (3s, 12 H (CH_{3}-Si)), 0,64 y 0,56 (isómero menor) (s, 3H (C-18)), 0,85 y 0,86 (2s, 18H (CH_{3})_{3}C)),
1,19 (d, J= 7 Hz, 3H (C-21)), 1,26 (s, 6H (C-26 + C-27)), 2,31 (d, J= 2,4 Hz, 2H (C-24)), 3,74 (qAB, J = 16 Hz, 2H (C-19), 4,16 (m, 1H (C-3)), 4,34 (m, 1H (C-1)), 4,66 y 4,70 (isómero menor) (qAB, J= 10,2 Hz, 2H (C-6 + C-7)), 5,49 (m, 2H (C-22 + C-23)) ppm.

IR (KBr)

3645-3050 (OH), 1255, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1317, 1095 (b.a. engloba tensiones C-0 y SiO) y 873 (SO_{2}) cm^{-1}.

Compuesto (16)

Se obtiene a partir del compuesto (38).

RMN (CDCl_{3})

0,02, 0,04 y 0,05 (3s, 12H, (CH_{3}-Si)), 0,64 (s, 3H (C-18)), 0,85 y 0,86 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 1,02 (d, J= 6,9 Hz, 3H (C-21)), 2,12 (s, 3H (CH_{3}CO)), 3,04 (d, J= 5,7 Hz, 2H (COCH_{2})), 3,75 (qAB, J = 16 Hz, 2H (C-19)), 4,16 (m, 1H (C-3)), 4,34 (m, 1H (C-1)), 4,65 (qAB, J= 9,6 Hz, 2H (C-6 + C-7)), 5,40 (sc, 2H (C-22 + C-23)) ppm

IR (KBr):

1716 (C=O), 1255, 1076, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1317, 1095 y 873 (SO_{2}), 968 (CH=CH trans) cm^{-1}.

Procedimiento 7/2

Preparación de intermedios aductos de SO_{2} saturado: Compuestos (11) y (15)

A los intermedios aductos resultantes del aparato anterior, u obtenidos por alguno de los procedimientos descritos antes, se añaden 450 mg de Pt/C al 5%, 300 mg de bicarbonato sódico y 30 ml de benceno:etanol 1:1 y se agita bajo atmósfera (1 a 1,5 atmósferas) de H_{2} durante 24 horas.

Los productos pueden ser aislados por filtración sobre celite y posterior concentración por destilación del disolvente.

Compuesto (11)

Se obtiene a partir del compuesto (16).

RMN (CDCl_{3})

0,02, 0,04 y 0,05 (3s, 12H, (CH_{3}-Si)), 0,62 y 0,53 (Isómero menor) (s, 3H (C-18)), 0,85 y 0,86 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)),
0,89 (d, J = 6,7 Hz, 3H (C-21)), 2,11 (s, 3H (CH_{3}CO)), 2,36 (sc, 2H (CH_{2}CO)), 3,75 (qAB, J = 16 Hz, 2H (C-19)), 4,16 (m, 1H (C-3)), 4,34 (m, 1H (C-1)), 4,65 (qAB, J= 9,6 Hz, 2H (C6-C7)), 4,73 (qAB, J= 10,2 Hz, 2H (C6 + C7)) (Isómero menor)

IR (KBr):

1720 (C=O), 1255, 1076, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1317, 1095 y 873 (SO_{2}) cm^{-1}.

Compuesto (15)

Se obtiene a partir del compuesto (8).

RMN (CDCl_{3})

0,02, 0,04 y 0,05 (3s, 12H (CH_{3}-Si), 0,62 y 0,53 (isómero menor) (s, 3H (C-18), 0,85 y 0,86 (2s, 18 H (CH_{3})_{3}C), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H (C-21)), 1,20 (s, 6H (C-26 +C-27)), 3,75 (qAB, J = 16 Hz, 2 H (C-19)), 4,16 (m, 1H (C-3)), 4,34 (m, 1H (C-1)), 4,65 y 4,72 (isómero menor) (qAB, J = 10 Hz, 2H (C6 + C7)) ppm.

IR (KBr)

3600-3100 (OH), 1255, 1076, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1317, 1095 y 870 (SO_{2}) cm^{-1}.

Procedimiento 7/3

Preparación compuestos saturados: Compuestos hidrogenados (9), (10), (12), (13) y (14)

A los productos aislados en la etapa anterior, o directamente a la solución obtenida después de hidrogena y concentrar, se añaden 1,5 g más de bicarbonato sódico y 30 ml de dimetilformamida y se calienta a 80ºC durante unas 3 horas, hasta desaparición del producto de partida. Acabada la reacción se añaden 30 ml de hexano y 0,5 ml de agua y la fase superior se lava con agua, se filtra por celite y se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Finalmente se concentra para obtener el compuesto deseado (rendimientos: > 90%).

Compuesto (9)

Se obtiene a partir del compuesto (34).

RMN (CDCl_{3})

0,065 (s, 18 H (CH_{3}-Si)), 0,52 (s, 3H (C-18), 0,86 (s, 9H (CH_{3})_{3}C)), 0,87 (d, J= 7,0 Hz, 6H (C-26/C-27)), 0,90 (se, 12H ((CH_{3})_{3}C + C-21)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,55 (m, 1H (C-0)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19), 5,81 (d, J,= 11,5 Hz, 1H (C-7)), 6,47 (d, J= 11,5 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

3600-3100 (OH), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1117 (C-0) y 898 (=CH_{2}) cm^{-1}.

Compuesto (10)

Se obtiene a partir del compuesto (15).

Este compuesto también puede ser preparado por hidrogenación de (8) o por reacción de MeLi sobre (12) según Procedimiento 6B/2.

RMN (CDCl_{3})

0,04 (s, 12H, (CH_{3}-Si)), 0,52 (s, 3H (C-18)), 0,84 y 0,88 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 0,90 (d, J= 7,2 Hz, 3H (C-21)), 1,21 (s, 6H (C-26 + C-27)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,52 (m, 1H (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,80 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-7)), 6,44 (d, J=12 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr):

3600-3100 (OH), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1118 (C-O), 899 (=CH_{2}) cm^{-1}.

Compuesto (12)

Se obtiene a partir del compuesto (11)

RMN (CDCl_{3})

0,04 (s, 12H, (CH_{3}-Si)), 0,52 (s, 3H (C-18)), 0,84 y 0,88 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H (C-21)), 2,12 (s, 3H (COCH_{3})), 2,36 (2, 3H (CH_{3}CO)), 2,36 (sc, 2H (CH_{2}CO)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,51 (m, 1H (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,80 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-7), 6,44 (d, J= 11,7 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr):

1720 (C=0), 1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1118 (C-O), 895 (=CH_{2}) cm^{-1}.

Compuesto (13)

Se obtiene a partir del compuesto (17).

RMN (CDCl_{3})

0,04 y 0,05 (2s, 12H (CH_{3}-Si)), 0,52 (s, 2H (C-18)), 0,83-0,91 (sc, 6H (C-21 + C-25)), 0,84 y 0,88 (2s, 18H
(CH_{3})_{3}C)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,51 (m, 1H (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,80 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-7)), 6,44 (d, J = 11,4 Hz, 1H (C-6)) ppm

IR (KBr):

1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS) 1117 (C-O), 895 (= CH_{2}) cm^{-1}

Compuesto (14)

Se obtiene a partir el compuesto (18).

RMN (CDCl_{3})

0,04 (sa, 12H (CH_{3}-Si)), 0,52 (s, 3H (C-18)), 0,84 y 0,88 (2s, 18H ((CH_{3})_{3}C)), 0,85 (2d, J = 6,6 Hz, 6H (C-26 + C-27)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,51 (m, 1H (C-1)), 4,92 y 4,97 (2s, 2H (C-19)), 5,80 (d, J= 11,7 Hz, 1H (C-7)), 6,44 (d, J= 11,4 Hz, 1H (C-6)) ppm

IR (KBr)

1255, 1084, 837 y 724 (grupos TBDMS), 1117 (C-O), 895 (= CH_{2}) cm^{-1}.

Claims

1. Un procedimiento para la obtención de un derivado de vitamina D de fórmula general (I):

47

en donde:

A se selecciona entre los restos de fórmulas generales (A1), (A2) y (A3):

48

donde

W representa un dienófilo; y

R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{8}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o arito C_{6}-C_{14};

D es

hidrógeno;

-CR_{5}R_{6}Y, donde R_{5} y R_{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{8}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; arilo C_{6}-C_{14}, o un grupo -OR_{7}, donde R_{7} representa hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{8}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o arilo C_{6}-C_{14}; e Y representa hidrógeno; hidroxilo; hidroxilo protegido con un grupo protector de hidroxilo; o un grupo -OR_{7}, donde R_{7} tiene el significado indicado previamente; o

-C(O)R_{5} en donde R_{5} tiene el significado previamente mencionado;

m es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2;

n es un número entero seleccionado entre 0 y 1;

p es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6;

que comprende:

(i) hacer reaccionar un alquenilmonohaloderivado de fórmula (II)

49

en donde

A tiene el significado indicado previamente; y

X representa un átomo de halógeno seleccionado entre cloro, bromo y yodo;

con:

(A) un compuesto de fórmula

M(NR_{8}R_{9})

donde

: M es un metal alcalino, y

- un compuesto de fórmula

R_{5}CON(CH_{3})OCH_{3}

donde R_{5} tiene el significado previamente mencionado, y

- un compuesto de fórmula

R_{5}CHO

donde R_{5} tiene el significado previamente mencionado;

para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m = 0, n = 1 y p = 0;

o bien con

(B) un alcóxido metálico de fórmula

MOR_{10}

donde

: M es un metal alcalino, y

: R_{10} es alquilo C_{1}-C_{6};

\newpage

LiR_{10}

donde R_{10} tiene el significado previamente mencionado;

- un compuesto de fórmula

R_{5}CON(CH_{3})OCH_{3}

donde R_{5} tiene el significado previamente mencionado, y

- un compuesto de fórmula

R_{5}CHO

donde R_{5} tiene el significado previamente mencionado;

para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m = 0, n = 1 y p = 0;

o bien con

(C) un compuesto de fórmula

M(NR_{8}R_{9})

donde M, R_{8} y R_{9} tienen los significados previamente mencionados;

en un primer disolvente y, posteriormente, con un epóxido de fórmula

50

donde R_{5} y R_{6} tienen los significados previamente mencionados,

o bien con

(T)_{0}M'(CR_{3}R_{4})_{p}CHR_{5}R_{6}

donde

: M' se selecciona entre Li, Mg, Zn, Al, Zr, B y Sn;

: T es halógeno o alquilo C_{1}-C_{5};

: "o" es 0 ó 1, siendo 0 cuando M' es un metal monovalente; y

para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m = 1, n = 0 y p = 1-6;

o bien con

(E) un compuesto de fórmula

M''(L')q

donde

: "q" es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6;

en un disolvente, para obtener un compuesto de fórmula

(E)vM''(L')q

donde

E es un resto de fórmula

51

en donde A tiene el significado previamente indicado;

: v es un número entero comprendido entre 1 y la valencia del metal M''; y

: M'', L' y q tienen los significados previamente mencionados,

posteriormente, hacer reaccionar dicho compuesto con un compuesto de fórmula

R_{5}COR_{6}

donde R_{5} y R_{6} tienen los significados previamente mencionados;

para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m = 1, n = 0 y p = 0;

o bien con

R_{5}COR_{6}

donde R_{5} y R_{6} tienen los significados previamente mencionados;

para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m = 1, n = 0 y p = 0;

o bien con

CH_{3}COR_{5}

donde R_{5} tiene el significado previamente mencionado, excepto hidrógeno;

para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m = 1, n = 0 y p = 1;

o bien con

CH\equiv C-C(OH)R_{5}R_{6}

donde R_{5} y R_{6} tienen el significado previamente mencionado;

para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m = 1, n = 1 y p = 0;

o bien con

R_{1}-CH=CH-COR_{5}

donde R_{1} y R_{5} tienen los significados antes mencionados;

para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m = 2, n = 0 y p = 0;

o bien con

R_{1}-CH=C(OH)R_{5}R_{6}

donde R_{1}, R_{5} y R_{6} tienen los significados previamente mencionados;

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que, en el compuesto de fórmula (II), X es un átomo de yodo.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que, en el compuesto de fórmula (II), W es SO_{2}.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que, en el compuesto de fórmula (II), Z y Z' son, independientemente entre sí, un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector de hidroxilo, y R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} son, simultáneamente, hidrógeno.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que dicho grupo protector de hidroxilo se selecciona entre un grupo siliéter y un grupo éster carboxílico.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en el compuesto de fórmula (II)

X es un átomo de yodo;

A se selecciona entre A1, A2 y A3;

Z y Z' son, simultáneamente, un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector de hidroxilo, en el que dicho grupo protector es un grupo sililéter o un éster derivado de acetato; y

R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} son, simultáneamente, hidrógeno.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (II) se selecciona del grupo formado por los compuestos de fórmulas IIAI, IIA2 y IIA3:

\newpage

Compuestos IIA1

52

Compuestos IIA2

53

Compuestos IIA3

54

donde

STBDM o MDBTS representa un grupo ter-butildimetilsililo; y

Ac representa un grupo acetilo.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el doble enlace C22-C23 en el compuesto de fórmula general (II) tiene estereoquímica trans.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de fórmula (I) obtenido es un compuesto de fórmula (I) que tiene un grupo hidroxilo en C24, C25 ó C26.

10. Procedimiento según la reivindicación 1, alternativa (A), en el que

el compuesto de fórmula (II) se selecciona entre un compuesto de fórmula IIA2a y un compuesto de fórmula IIA3a según la reivindicación 7;

el compuesto de fórmula M(NR_{8}R_{9}) se selecciona del grupo formado por litio-diisopropilamiduro, litiodiciclohexilamiduro, amiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro sódico y amiduro sódico;

el disolvente es un disolvente orgánico seleccionado entre un éter, un hidrocarburo y sus mezclas, preferentemente THF;

la amida de fórmula R_{5}CON(CH_{3})OCH_{3} se selecciona entre la N,N-metoximetil-hidroxilamida del ácido 2-metilpropanoico y la N,N-metoximetilhidroxilamida del ácido ciclopropanocarboxílico; y

el compuesto de fórmula R_{5}CHO se selecciona entre 2-metilpropanal y ciclopropano-carboxaldehído.

11. Procedimiento según la reivindicación 1, alternativa (B), y en el que

el compuesto de fórmula (II) se selecciona entre un compuesto de fórmula IIA2 y un compuesto de fórmula IIA3 según la reivindicación 7;

el alcóxido metálico de fórmula MOR_{10} se selecciona del grupo formado por t-butóxido sódico, t-butóxido potásico, t-pentóxido sódico y etóxido de litio;

el disolvente es un disolvente orgánico polar aprótico seleccionado entre DMSO, DMF, DMPU, HMPT, y sus mezclas;

el agente sililante es un compuesto de fórmula

ClSi(R_{11})(R_{12})(R_{13})

donde R_{11}, R_{12} y R_{13}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{8}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o arilo C_{6}-C_{14}; preferentemente, cloruro de t-butildimetilsililo;

el compuesto alquillitio de fórmula LiR_{10} se selecciona del grupo formado por n-butillitio y etillitio;

12. Procedimiento según la reivindicación 1, alternativa (C), en el que

el primer disolvente es un éter, preferentemente THF;

el epóxido es óxido de iso-butileno; y

el segundo disolvente es un disolvente orgánico polar aprótico, preferentemente DMPU.

13. Procedimiento según la reivindicación 1, alternativa (D), en el que

el complejo de paladio o de níquel es un compuesto seleccionado del grupo formado por dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio, tetrakis(trifenilfosfina) paladio y dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)níquel;

el disolvente es un disolvente orgánico aprótico seleccionado del grupo formado por benceno, tolueno, tetrahidrofurano, hexano, y sus mezclas; y

el compuesto organometálico de fórmula (T)_{0}M'(CR_{3}R_{4})_{p}CHR_{5}R_{6} se selecciona entre dietilzinc y bromuro de isobutilmagnesio.

14. Procedimiento según la reivindicación 1, alternativa (E), en el que

el compuesto de fórmula M''(L)q se selecciona entre litio, sodio, potasio, n-butillitio, sec-butillitio y t-butillitio;

el disolvente es un disolvente orgánico seleccionado entre un éter, un hidrocarburo, y sus mezclas, preferentemente éter etílico; y

el compuesto de fórmula R_{5}COR_{6} se selecciona entre 2-metilpropanal, ciclopropano-carboxaldehído, t-butanocar-
boxaldehído y ciclohexanocarboxaldehído.

15. Procedimiento según la reivindicación 1, alternativa (F), en el que

el compuesto de fórmula (II) se selecciona entre un compuesto de fórmula IIA1, un compuesto de fórmula IIA2 y un compuesto de fórmula IIA3 según la reivindicación 7;

el derivado de cromo se selecciona entre un halogenuro de cromo, un cromoceno y un dicromoceno;

la sal de níquel se selecciona entre un halogenuro de níquel y acetilacetonato de níquel;

la sal de paladio se selecciona entre un halogenuro de paladio y acetilacetonato de paladio;

el disolvente es un disolvente orgánico polar aprótico seleccionado entre DMSO, DMF, DMPU, HMPT, DME y sus mezclas; y

el compuesto de fórmula R_{5}COR_{6} se selecciona entre 2-metilpropanal, ciclopropanocarboxaldehído, t-butanocar-
boxaldehído y ciclohexanocarboxaldehído.

16. Procedimiento según la reivindicación 1, alternativa (G), en el que

el compuesto de paladio es una sal de paladio, opcionalmente complejada, o un complejo de paladio, seleccionado entre acetato o cloruro de paladio complejado con un ligando de fosfina seleccionado entre tri-t-butilfosfma, triciclohexilfosfina, 1,1'-bis(di-t-butilfosfina)ferroceno, difenilfosfino-2-(di-t-butilfosfina)etilferroceno, trifenilfosfina, ditrifenilfosfina, tetrakis(trifenil-fosfina) y tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio;

la base se selecciona entre (i) un alcóxido metálico de fórmula MOR_{10}, donde M y R_{10} donde M es un metal alcalino y R_{10} es alquilo C_{1}-C_{6}; (ii) una amina de fórmula N(R_{14})(R_{15})(R_{16}), donde R_{14}, R_{15} y R_{16}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}; (iii) una base heterocíclica de 6 átomos, de los cuales, al menos, 1 es nitrógeno; y (iv) una base inorgánica seleccionada entre un carbonato de un metal alcalino y un hidróxido de metal alcalino, preferentemente dicha base es t-butóxido sódico;

el disolvente es un disolvente orgánico polar seleccionado entre THF, DMF, benceno, dioxano, acetonitrilo y sus mezclas; y

la cetona de fórmula CH_{3}COR_{5} se selecciona entre acetofenona, metil-ciclopropilcetona y propanona.

17. Procedimiento según la reivindicación 1, alternativa (H), en el que

el compuesto de paladio es una sal de paladio, opcionalmente complejada, o un complejo de paladio, seleccionado entre acetato o cloruro de paladio complejado con un ligando de fosfina seleccionado entre tri-t-butilfosfina, triciclohexilfosfina, 1,1'-bis(di-t-butilfosfina)ferroceno, difenilfosfino-2-(di-t-butilfosfina)etilferroceno, trifenilfosfina, ditrifenilfosfina, tetrakis(trifenil-fosfina) y tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio;

el catalizador de transferencia de fase es un haluro de alquilamonio, preferentemente cloruro de tetrabutilamonio;

la sal de cobre (I) opcionalmente complejada se selecciona entre CuBr, CuI, opcionalmente complejados con un ligando de fosfina, preferentemente trifenilfosfina;

el disolvente se selecciona entre dicha base y un hidrocarburo aromático, preferentemente benceno o tolueno; y

\newpage

el alcohol propargílico se selecciona entre 3-metil-1-butin-3-ol, 3-metil-1-pentin-3-ol, 3-etil-1-pentin-3-ol y 1-butin-3-ol.

18. Procedimiento según la reivindicación 1, alternativa (I), en el que

el compuesto de paladio es una sal de paladio, opcionalmente complejada, o un complejo de paladio, seleccionado entre acetato o cloruro de paladio complejado con un ligando de fosfina seleccionado entre tri-t-butilfosfina, triciclohexilfosfina, 1,1'-bis(di-t-butilfosfina)ferroceno, difenilfosfino-2-(di-t-butilfosfina)etilferroceno, trifenilfosfina, ditrifenilfosfina, tetrakis(trifenil-fosfina) y tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio; preferentemente acetato de paladio opcionalmente complejado con trifenilfosfina o tri-t-butilfosfina;

la base se selecciona entre (i) un alcóxido metálico de fórmula MOR_{10}, donde M y R_{10} donde M es un metal alcalino y R_{10} es alquilo C_{1}-C_{6}; (ii) una amina de fórmula N(R_{14})(R_{15})(R_{16}), donde R_{14}, R_{15} y R_{16}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}; (iii) una base heterocíclica de 6 átomos, de los cuales, al menos, 1 es nitrógeno; y (iv) una base inorgánica seleccionada entre un carbonato de un metal alcalino y un hidróxido de metal alcalino, preferentemente dicha base es carbonato potásico;

el catalizador de transferencia de fase es un haluro alquilamonio, preferentemente cloruro de tetrabutilamonio;

el disolvente es un disolvente polar seleccionado entre THF, DMF, dioxano, acetonitrilo y sus mezclas; y

el compuesto de fórmula R_{1}-CH=CH-COR_{5} se selecciona entre acrilato de metilo, acrilato de etilo, acroleína y vinilmetilcetona.

19. Procedimiento según la reivindicación 1, alternativa (J), en el que

el compuesto de paladio es una sal de paladio, opcionalmente complejada, o un complejo de paladio, seleccionado entre acetato o cloruro de paladio complejado con un ligando de fosfina seleccionado entre tri-t-butilfosfina, triciclohexilfosfina, 1,1'-bis(di-t-butilfosfina)ferroceno, difenilfosfmo-2-(di-t-butilfosfina)etilferroceno, trifenilfosfina, ditrifenilfosfina, tetrakis(trifenil-fosfina) y tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio, preferentemente acetato de paladio opcionalmente complejado con tri-t-butilfosfina;

la sal de plata se selecciona entre acetato de plata, carbonato de plata y nitrato de plata;

el disolvente es un disolvente polar seleccionado entre THF, DMF, dioxano, acetonitrilo y sus mezclas, preferentemente, THF; y

el compuesto de fórmula R_{1}-CH=C(OH)R_{5}R_{6} se selecciona entre 1-buten-3-ol, 1-penten-3-o1, 3-metil-1-buten-3-ol, 3-metil-1-penten-3-ol y 1-propen-3-ol.

20. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende la conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) mediante:

21. Procedimiento según la reivindicación 20, alternativa (a), en el que el disolvente es un disolvente orgánico aprótico seleccionado entre un éter, cloruro de metileno, benceno y sus mezclas, preferentemente, cloruro de metileno.

22. Procedimiento según la reivindicación 20, alternativa (b), en el que dicho agente reductor de triples enlaces es un hidruro derivado de aluminio seleccionado entre Redal, LiAlH_{4}, hidruro de metil-di-iso-butilaluminio y litio; dicha base es un alcóxido metálico seleccionado entre metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido potásico; y dicho disolvente se selecciona entre un éter, un hidrocarburo aromático y sus mezclas, preferentemente, THF.

23. Procedimiento según la reivindicación 20, alternativa (c) en el que el agente reductor del grupo carbonilo es un hidruro metálico o un alquilmetal seleccionado entre un alquillitio, un alquilcerio y un magnesiano.

24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que el agente reductor del grupo carbonilo se selecciona entre LiAlH_{4}, NaBH_{4}, Redal, Alpine-Borane, Dibal, DIP-Chloride, Ca(BH_{4})_{2}, NaBH_{4}/CeCl_{3}, metillitio y etillitio.

25. Procedimiento según la reivindicación 20, alternativa (d), en el que dicho catalizador metálico se selecciona entre Pd, Pt y Rh, preferentemente Pt/C, y dicho disolvente comprende un disolvente polar seleccionado entre metanol, etanol, acetato de etilo, DMF y sus mezclas, opcionalmente mezclado con un disolvente apolar, seleccionado entre benceno, tolueno y sus mezclas, preferentemente, una mezcla etanol/benceno.

26. Procedimiento según la reivindicación 20, alternativa (e), en el que dicha base se selecciona entre un carbonato de metal alcalino y un bicarbonato de metal alcalino, preferentemente, bicarbonato sódico, y dicho disolvente es un disolvente polar seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, butanol, DMF y sus mezclas, preferentemente, DMF.

27. Procedimiento según la reivindicación 20, alternativa (f), en el que la isomerización fotoquímica del compuesto de fórmula (I) en el que A es A2 se realiza, en un disolvente, con

-: diseleniuro de fenilo y luz de tungsteno, o bien con

-: luz ultravioleta en presencia de un fotosensibilizador aromático.

28. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que dicha isomerización fotoquímica se lleva a cabo con luz UV, el disolvente es tolueno y el fotosensibilizador es antraceno.

29. Procedimiento según la reivindicación 20, alternativa (g), en el que

-: el grupo protector de hidroxilo es un grupo sililo, y el agente de desprotección se selecciona entre un fluoruro y un alcóxido, en un disolvente, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase; o

-: el grupo protector de hidroxilo es un grupo acilo, y el agente de desprotección es un alcóxido o una base inorgánica, en un disolvente, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase.

30. Procedimiento según la reivindicación 29, en el que

-: el grupo protector de hidroxilo es un grupo sililo y el agente de desprotección es fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano o, alternativamente, t-butóxido potásico en DMSO; o

-: el grupo protector de hidroxilo es un grupo acilo y el agente de desprotección es hidróxido sódico o potásico y el disolvente es etanol.

31. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de fórmula (II) se obtiene mediante reacción de un compuesto de fórmula

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donde A tiene el significado indicado previamente en relación con el compuesto de fórmula (I), con un haloformo seleccionado entre cloroformo, bromoformo y yodoformo, en presencia de una sal o complejo de cromo bivalente (Cr^{2+}), en un disolvente orgánico.

32. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) obtenido se selecciona entre:

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(S)-(3'-ciclopropil-3'-oxopropin-1 '-i1)-9,10-secopregna-5(Z)7(E),10
(19)-trieno (compuesto 4);

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimeti1sililoxi)-20(S)-(3'-ciclopropil-3'-(R)-hidroxipropin-1'il)-9,10-secopregna-5(E)7
(E),10(19)-trieno (compuesto 5 (R))

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimeti1sililoxi)-20(S)-(3'-ciclopropil-3'-(S)-hidroxipropin-1'il)-9,10-secopregna-5(E)7
(E)10(19)-trieno (compuesto 5 (S));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimeti1sililoxi)-20(R)-(3'-hidroxi-3'(R)-isopropilpro-pan-1'-il)-9,10-secopregna-5(E),7
(E),10(19)-trieno (compuesto 9(R));

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildime-tilsililoxi)-20(R)-(3'-hidroxi-3'(S)-isopropilpropan-1'-il)-9,10-secopregna-5(E),7
(E),10(19)-trieno (compuesto 9 (S));

- aducto de SO_{2} de 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4'-oxo-pentan-1'-il)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-trieno (compuesto 11);

- 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4'-dimetil)-3'(S)-hidroxipenta-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E)7
(E),10(19)-trieno (compuesto 20 (S));

- 1(S),3(R)-Bis(acetoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxi-prop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10
(19)-trieno (compuesto 31 (R));

- 1(S),3(R)-Bis-(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(5'-hidroxi-5'-metilhexa-1'(E),-3'(E)-dien-1'-il)-9,10-secopreg-
na-5(E),7(E),10(19)-trieno (compuesto 51);

33. Uso de un compuesto de fórmula (II), definido en la reivindicación 1, para la obtención de un derivado de vitamina D de fórmula (I), definido en la reivindicación 1.