KR101117246B1

KR101117246B1 - 모노할로게노비닐 화합물로부터 비타민 ｄ 유도체를획득하는 방법

Info

Publication number: KR101117246B1
Application number: KR1020040101436A
Authority: KR
Inventors: 안토니오 뷔싸데 비냐스; 안토니오 콘칠로 테루엘; 카를로스 몰라 솔러
Original assignee: 라보라토리오스 비냐스, 에스.에이.
Priority date: 2003-12-05
Filing date: 2004-12-03
Publication date: 2012-04-12
Also published as: AR046786A1; KR20050054857A; ES2234423B1; ES2234423A1; SI21657A

Abstract

(C20)-모노할로게노비닐 유도체를 금속 또는 유기금속 시약과 반응시키고, 반응시킨뒤, 다른 활성 시약과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식

의 비타민 D 유도체를 획득하는 신규한 방법이 개시된다.

비타민 D 유도체, 모노할로게노비닐

Description

모노할로게노비닐 화합물로부터 비타민 Ｄ 유도체를 획득하는 방법{Process for obtaining vitamin D derivatives from monohalogenovinyl compounds}

본 발명은 일반 화학식 (II)의 (C20)-모노할로게노비닐 화합물(모노할로게노비닐 화합물)을 금속 또는 유기금속 시약과 반응시키고, 반응시킨 뒤 다른 적절한 시약과 반응시키는 단계를 포함하는 일반 화학식 (I)의 비타민 D 유도체를 획득하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 예를 들면 대사성 골질환(metabolic bone disease), 세포 분화 및 증식(피부병학 및 종양학)에서의 변화에 그 특징이 있는 질환 등의 치료 및/또는 예방과 같은, 서로 다른 치료 분야에 있어서 유용한 또는 잠재적으로 유용한, 일반 화학식 (I)의 비타민 D 유도체를 획득하는데 일반 화학식 (II)의 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.

(I)

(II)

폐환계 및 개환계, 양쪽 모두의 스테로이드계 물질 화학은 분자내의 서로 다른 관능기 및 여러개의 키랄 중심의 동시적 발생에 기인하는 착물 화학인데, 그로 인하여, 반응 생성물에서의 더 높은 선택성 및 특이성을 갖게하는 반응 및 시약에 특별한 관심이 집중되어 왔다.

타칼시톨, 칼시포트리올, 플로칼시트리올, 22-옥사칼시트리올, 세칼시페롤 등과 같은 비타민 D 유도체는 예를 들면 대사성 골질환, 세포 분화 및 증식(피부병학 및 종양학)에서의 변화에 그 특징이 있는 질환 등과 같은 서로 다른 치료 분야에 있어서 사용되고, 또는 개발되어 온 스테로이드계 화합물이다.

하기의 비타민 D₂의 화학적 구조를 참조하면,

전술한 유도체는 주로 C20 곁사슬의 다소 심한 변경, 및 또한 C1 및 C3 위치에 관하여 모노히드록실화된 또는 디히드록실화된 다른 변경에서 유래된다.

1α,25-디히드록시비타민 D₃ (칼시트리올)이 호르몬 활성을 갖는 비타민 D₃ 대사 물질이라는 사실으로부터 유사체에 관한 관심이 유도되었다.

최근 몇년 동안, 25-히드록시 유사체에 관한 관심에 덧붙여서, 호르몬 활성은, 24 또는 26 위치로의 25-히드록실의 전위 및 C22-C23 (비타민 D₂ 는 그 자체가 이미 이런 이중 결합을 보유하고 있다) 위치 사이에 이중 결합을 도입 또는 동일한 위치인 C22에의 삼중 결합의 도입에 의해 조절될 수 있고, C22-C23 알킨 유사체에 관한 관심은 그에 따라 발생된 것이다.

많은 경우에, 이들 불포화 유도체는 포화 유도체의 전구 물질로서 사용되는데, 왜냐하면 포화 유도체가 단순히 불포화 유도체의 수소화에 의하여 획득될 수 있기 때문이다. 그에 따라 C22-C23 포화 유도체 또한 중요성을 부여받게 되었다.

C24 히드록실화된 비타민 D 유도체에는 상당한 치료학적 관심이 집중되는데, 특히 이는 C25 히드록실화된 유도체에서, 발발하지 않거나 또는 낮은 강도로 유발되는 정도로, 과칼슘혈증 유발 경향이 낮은데 기인한다. C24 유도체의 예는 골다공증 치료에 사용되는 세칼시페롤, 둘 다 건선치료제로서 사용되는 타칼시톨 및 칼시포트리올이 있다.

따라서, C20 곁사슬에 있어서의 다른 탄소의 히드록시화, C22-C23 이중 또는 삼중 결합 형성은 그에 상응하는 포화 유도체와 함께 비타민 D의 화학에 있어 중요 한 것이다.

비타민 D 화학에서의 C22-C23 이중 결합 형성은 일반적으로 비티히(Wittig) 또는 비티히-호르너 반응(Wittig-Horner reaction), 알돌 반응(aldol reaction) 또는 줄리아-리스고 올레핀화 반응(Julia-Lythgoe olefination reaction)에 의하여 알데히드 (III)로부터 얻을 수 있는(Carverley: Tetrahedron, 43 권, 20 호, 4609 (1987) 및 WO87/00834-A; Hesse: EP0078704) C20 알데히드 (IV)로부터 수행된다. 이중결합의 입체 화학 중 약리학적 활성을 갖는 것이 트랜스이기 때문에, 시스, 또는 시스-트랜스 혼합물을 얻을 수 있는 다른 방법은 뒤따르는 반응이 포화유도체를 얻기 위한 수소화 반응인 경우에만 유용할 것이다.

C22-C23 삼중 결합의 형성은 또한 폴리할로겐화된 메탄 유도체를 사용하면서 비티히 반응(Wittig reaction)에 의하여 화학식 (III)의 알데히드로부터 수행한다(WO92/03414).

(IV)

(III)

이들 방법의 가장 심각한 단점 중의 하나는 화학식 (III)의 알데히드의 화학식 (IV)의 화합물로의 탈보호기화인데, 이는 C20 카르보닐의 특정 이성질체화 (5 % 또는 조건에 따라 더 많이)를 유발하는 약한 알칼리성 매질내에서 이루어진다. 에피머의 분리는 일반적으로 일단 사슬이 도입되면 이루어지는데, 그러나 분리는 산업적으로 생산하는 경우에는 어려울 수가 있다.

반면, 알칼리 매질내에서 수행되는 비티히-호르너, 알돌 및 줄리아-리스고 반응에서는 C20 에피머의 추가적인 증가가 있을 수 있다. 따라서, C20 에피머 형성을 최소화하면서 C20 곁사슬을 신장시키기 위한 방법에 상당한 관심이 있을 것이다.

비티히 또는 비티히-호르너 반응에서, 트랜스 배치를 갖는 이중 결합은 각각 공액 엔온 및 디엔을 주게 되는, C24 카르보닐 관능기 또는 불포화성이 있는 경우에 형성되고, 트랜스-시스 혼합물은 일반적으로 그러한 관능기들이 존재하지 않는 경우에 형성된다. 그러나, 이러한 반응은 하나의 C24 카르보닐을 갖는 화합물에 대하여는 높은 수득율을 나타내거나(Tetrahedron, 43 권, 20 호, 1987) 또는 낮은 수득율 (CA 2026671)을 나타낼 수 있다. 줄리아-리스고 올레핀화(Journal Organic Chemistry, 53, 3450 (1988))에 있어서는, 일반적으로 낮은 수득율을 나타낸다. 또한, 이 올레핀화는 술폰 중간체를 나트륨 아말감으로 탈황화하는 과정이 있기 때문에, 산업적 스케일로는 적합하지 않게 된다. 반면, 적당한 수득율을 나타내는 반응인 화학식 (III)의 알데히드를 화학식 (IV)의 화합물로 탈보호기화하는 것 또한 고려해야만 하는 사항이다.

비티히 또는 알돌 반응으로 구성되는 엔온으로부터, C24 알코올은 일반적으로 환원 또는 유기금속과의 반응에 의해 얻을 수 있다. 환원의 경우에, 이중결합의 부분적인 환원이 발생하고, 이는 수득율 감소를 초래한다. 만약 NaBH₄/CeCl₃ 시약이 사용된다면, 포화 알코올은 1 %까지 감소하나, C24 에피머 알코올의 S/R 비율은 일반적으로 불활성인 R 에피머에 대하여 유리한 쪽으로 나타난다. 키랄 또는 아키랄(achiral) 알코올과 혼합한 리튬 및 알루미늄 수산화물을 사용하는 경우에는 더 높은 S/R 비율이 얻어지나, 전체 수득율을 감소시키는 몇몇 부산물 또한 형성된다(이중 결합 환원, OH의 H으로의 치환 등). 반면, 키랄 시약은 일반적으로 매우 고가이므로, 산업적인 스케일에서는 다소 부적절하게 된다.

Synlett, 157 (1990)에 개시되어 있는 방법에 따라, 화학식 (IV)의 화합물을 셀레노아세탈(selenoacetal)로 전환하여 키랄 히드록시알데히드와 반응시켜, 단일 C24 에피머로 C22-C23 불포화 사슬을 도입하는 것 또한 가능하다. 그러나, 이 방법은 낮은 수득율을 나타내면서, C23-C24 시스 알켄을 주로 생성하게 된다.

전술한 반응의 반응식들

더 떨어져 있는 위치 (C25 또는 C26)로 히드록시기를 도입하기 위하여, 줄리아-리스고 올레핀화 반응이 종종 사용되는데, 본 반응의 주요 단점은 수득율이 중 간 정도로 얻어진다는 것이다(J. Org. Chem. 58, 1496, 1993). 또다른 루트 또한 여전히 비티히 반응인데, C26 카르보닐과 공액된 디엔의 형성에서만 우수한 수득율을 갖고 진행되게 되고, 형성된 디엔은 유기금속 시약과 반응하여 히드록시기로 변환된다(WO 91/00855). 만약 24-25 위치에 포화탄소가 있으면, 수득율은 낮아지고 C22-C23 이중 결합의 시스 이성질체가 상당한 양으로 획득된다.

삼중 결합의 환원에 의해 상응하는 C22-C23 알킨으로부터 알켄을 얻는 것은 시스 이중 결합을 얻기 위하여서만 개시되어 있다(Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 3 권, 1841-1844 (1993)).

비티히, 비티히-호르너 및 줄리아-리스고 반응의 시약은 일반적으로 상업적인 시약들이 아니고, 종종 여러 단계에서, 합성되어야 하고 전체 과정이 고비용이 소요되게 한다는 사실 또한 강조되어야만 한다(J. Org. Chem. 51, 4819, 1986; Chemical Reviews, 89, 863, 1989; Tetrahedron, 43, 20, 4609, 1987).

C20 알킨 제조는 n-BuLi와 반응시키는 디할로게노비닐 유도체 V-a (X=Cl) 및 V-b (X=Br)로부터 개시되었다.

(V)

형성된 리튬 아세틸리드는 친전자성 시약과 제자리 반응시키거나 물로 가수 분해하여 C20에 S 배치가 있는 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13 권, 9 호, 1841 (1993)), C20에 R 배치가 있는(WO 92/03414) 상응하는 알킨을 얻는다.

타입 (V)의 디할로겐화된 화합물은 탈보호기화된 알데히드로부터 얻는데, 그에 의해, C20 알켄 획득에 대하여 논의한 때에 이루어졌던 언급사항과 관련된 불가피한 C20 이성질체화가 본 사례에서 또한 발생한다.

본 방법의 또다른 단점은 화합물 (V)를 리튬 아세틸리드로 전환하는 것은 매우 정확한 양의 n-BuLi로 진행되어야 한다는 사실에 있는데, 이는 만약 과량이 사용되면 그 과량은 비타민 D 골격에 추가된다는 사실에 기인한다.

본 발명의 일측면인, 화학식 (II)의 요오드 유도체로부터 C20 알킨을 제조하는 것은, 요오드 유도체의 탈보호기화가 알킨 합성 방법에도 또한 발생하지 않는, 라세미화를 수반하지 않고 수행된다는 사실에 따라, 전술한 단점을 해결하게 된다.

반면, 알킨을 획득하기 위하여 LDA 또는 t-BuOK를 사용하는 것은 과량의 시약을 사용하게 하면서, 과량의 시약이 비타민 D 골격에 첨가되지 않게 한다.

본 발명에서 제조된 C24 옥소 또는 히드록시기를 갖는 알킨은 이미 공지되었으나(Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 13 권, 9 호, 1841 (1993)), 이들은 화합물 (Va)로부터 획득된다. 그러나, 본 발명에서 제공된 루트는 이전에 개시되지 않았다.

결과적으로, 부산물이 더 적으면서 상업적으로 획득 가능한 시약이라는 특성과 함께 C22 및 C23 사이의 이중 결합의 트랜스 배치에 대하여 높은 또는 철저한 입체 선택성과 높은 수득율 특성이 결합되고, 바람직한 C24 R 배치 및 상응하는 C25 및 C26 배치의 더욱 유리한 비율을 제공하는, C24, C25 또는 C26 곁사슬에서 히드록실화된 비타민 D 유도체를 획득하기 위한 신규 루트를 찾을 것이 요청되었다.

본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명은 더욱 단순한 방법에 따라 비타민 D 유도체 합성하여 입체선택성을 높히고, 합성 후 부산물 및 불순물을 최소화하는 화학식 (I)의 비타민 D 유도체를 획득하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

발명의 요약

본 발명의 저자는 C20에 결합된 곁사슬로서 모노할로비닐 기를 갖는 공동-출원 특허 출원 번호 200302806에 개시된, 신규한 화학식 (II)의 화합물이 더 우수한 수득율 및 더 높은 입체 선택성, 방법론적 단순성 및 더 적은 부산물 또는 불순물을 나타내는 약리학적으로 유용한 비타민 D 유도체를 제공할 수 있는 신규한 합성 루트가 가능하게 한다는 것을 발견하게 되었다.

보다 상세하게는, 본 발명에 의해 제시된 방법은 특히 그의 산업상의 제조에 있어서, 가장 뛰어난 특성들 중에서 다음과 같은 장점을 가진다:

- C22-C23 트랜스 결합의 입체화학이 유지된다.

- 형성된 신규한 알킨의 이성질 현상(C24-C25) 또한 트랜스이다.

- 어느 단계에서건 C20 라세미화가 의미있는 수준으로 발생하지 않는다.

- 사슬 형성 반응은 일반적으로 높은 수득율로 진행된다.

- 많은 경우에, 시약은 상업적으로 이용가능하고 및 활성 유도체로 변환될 필요가 없다(비티히 반응의 경우에 포스포란으로 또는 줄리아-리스고 반응의 경우에 술폰으로서).

- C24 히드록시기를 제조하는 경우에, C24 S/R 에피머의 제조는, 방법 3.1, 3.3 및 3.4가 이용되는 경우(본 발명의 상세한 설명을 보라)에, NaBH₄/CeCl₃로 C24 카르보닐을 환원하여 얻는 비율보다 더 높은(1/1.5) 1:1이다; 그러나, 전술한 비율은 방법 3.2가 알핀-보레인으로 케톤을 환원하여 제조된 프로파길 알코올과 함께 이용되는 경우에는 9/1에 달할 것이고, Dip-클로라이드와 함께 이용하는 경우에는 2.5/l이며, S/R 비율의 최소값은 1/1이다.

- C26 키랄 알코올의 경우에, 광학적으로 순수한(종종 상업적인) 알릴 또는 프로파길 알코올을 출발물질로 하여 단일 이성질체를 획득하기 용이하다(방법 5/01 및 6B/2).

따라서, 화학식 (I)의 비타민 D 유도체를 제조하기 위한 출발 물질로서 신규한 모노할로게노비닐 화학식 (II)의 화합물을 사용하는 것은 본 발명의 목적을 구성한다.

또한, 전술한 화학식 (II)의 모노할로게노비닐 화합물을 화학식 (I)의 비타민 D 유도체로 변환하는 방법 또한 본 발명의 목적을 구성한다.

전술한 화학식 (II)의 알케닐모노할로 유도체는, 새로운 C-C 결합을 형성하기 위하여 흡족하게 사용되는 할로겐을 금속으로 치환하는 것에 의하여 다양한 유기금속 화합물을 제조하는데 사용되는 것이 가능하다.

따라서, 설명하자면, 리튬 또는 마그네슘으로 치환반응 및 그의 후속하는 카르보닐 화합물과의 반응은 다양한 알릴 알코올로 접근할 수 있게 한다. 본 반응은 또한 Cr²⁺으로도 수행될 수 있다(노자키 반응(Nozaki reaction)); 반면 팔라듐으로 치환하는 반응은 쿠마다 반응(Kumada reaction), 네기쉬 반응(Negishi reaction), 스틸 반응(Stille reaction), 스즈키 반응(Suzuki reaction), 헥 반응(Heck reaction) 및 소노가쉬라 반응(Sonogashira reaction)에 따라 알켄 또는 알킨과의 반응을 통하여 폴리엔/폴리인을 제조하는 것이 가능하게 하고, 다른 유기금속과의 반응은 모노알켄을 얻을 수 있게 한다.

예를 들면, LDA 또는 t-BuOK/DMSO를 갖는, 화학식 (I)의 화합물에서 할로겐을 제거하면 알칸의 제조가 가능하고, 그의 카르보닐 화합물 및 에폭시드와의 후속 반응은 다양한 히드록시알킨에의 접근이 가능하게 한다.

획득한 생성물의 후속 반응은 예를 들면 다음과 같은 것을 가능하게 한다: 환원에 의하여, 알킨으로부터 새로운 알켄의 획득 ; 카르보닐 화합물로부터 히드록실화된 유도체 제조; 및 형성된 곁사슬의 수소화에 의하여 포화된 유도체 획득.

본 발명의 상세한 설명

화학식 (II)로부터 획득할 수 있는 비타민 D 유도체는 하기의 일반 화학식 (I)

(I)

에 상응하는데,

식 중,

A는 일반 화학식 (A1), 화학식 (A2) 및 화학식 (A3)의 잔기(residue)로부터 선택되고:

(A1) (A2) (A3)

식 중,

Z 및 Z'는, 서로 독립적으로, 수소; 히드록실; 또는 히드록실 보호기로 보호된 히드록실(hydroxyl protective group)이고;

W는 친디엔체(dienophile)이고, 바람직하게는 SO₂ 및 4-페닐-1,2,4-트리아졸린-3,5-디온; 및 프탈아진-1,4-디온;과 같은 디-애시드 아조(di-acid azo), 로부터 선택되고; 및

R'₁, R'₂ 및 R'₃는, 서로 독립적으로, 수소; 할로겐; 히드록실; 히드록실 보호기로 보호된 히드록실; 할로겐, 히드록실, 시아노 또는 아미노로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬; 할로겐, 히드록실, 시아노 또는 아미노로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐; 디(C₁-C₃) 알킬 에테르; 또는 C₁-C₅ 알킬 아미노이고;

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는, 서로 독립적으로, 수소; C₁-C₈ 알킬; C₃-C₆ 시클로알킬; 또는 C₆-C₁₄ 아릴이고;

D는

수소;

-식 중, R₅ 및 R₆은, 서로 독립적으로, 수소; C₁-C₈ 알킬; C ₃-C₆ 시클로알킬; C₆-C₁₄ 아릴; 또는 식 중 R₇은 수소인 -OR₇ 기; C ₁-C₈ 알킬; C₃-C₆ 시클로알킬; 또는 C₆-C₁₄ 아릴이고; 및 Y는 수소; 히드록실; 히드록실 보호기로 보호된 히드록실; 또는 식 중 R₇은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 것인 -OR₇ 기인 것인 CR ₅R₆Y; 또는

-식 중 R₅는 전술한 것과 같은 의미를 갖는 것인 C(O)R₅이고;

m은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;

n은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;

p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6로부터 선택된 정수이고;

"m", "n", 또는 "p" 중 적어도 어느 하나는 0이고, 및 "m", "n", 및 "p"의 합계는 1과 같거나 큰 것일("m" + "n" + "p" ≥ 1) 것을 조건으로 한다.

본 명세서에서 사용된, "히드록실 보호기"라는 용어는 히드록시기를 보호할 수 있는 어떤 관능기도 포함한다. 히드록시기 보호기의 예는 Ed. John Wiley & Sons사의 "유기합성에서의 보호기(Protective Groups in Organic Synthesis)" 3 판(1999)(ISBN 0-471-16019-9)에 Green TW 등에 의해 개시되었다. 실질적으로 어떤 히드록실 보호기라도 사용될 수 있음에도 불구하고, 특정한 실시예에서는, 히드록실 보호기가, 예를 들면, 본 명세서에서는 때때로 STBDM 또는 MDBTS로 나타나는 t-부틸디메틸실릴 (TBDMS)과 같은실릴 유도체인데, 보호기에 의해 히드록시기는 실릴-에테르를 형성함으로써 보호되거나, 또는 히드록실 보호기는 아세틸 기(Ac) [CH₃-C(O)-]와 같은 카르복시산으로부터 유도된 아실기인데 이에 의해 히드록시기는 예를 들면, 아세트산 에스테르와 같은 카르복시산 에스테르의 형태로서 보호된다.

C₁-C₆ "알킬(alkyl)"이라는 용어는 1내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 가지형 알칸으로부터 유도된 라디칼(radical)을 나타낸다. 이와 유사하게, C₁-C₅"알킬(alkyl)"이라는 용어는 1내지 5개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 가지형 탄화수소로부터 유도된 라디칼을 나타내고, 반면, C₁-C₈ "알킬(alkyl)"이라는 용어는 1내지 8개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 가지형 탄화수소로부터 유도된 라디칼을 나타낸다.

C₂-C₆ "알케닐(alkenyl)"이라는 용어는 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 가지형 알켄으로부터 유도된 라디칼을 나타낸다.

C₃-C₆"시클로알킬(cycloalkyl)"이라는 용어는 3 내지 6개의 탄소 원자로부터 유도된 라디칼을 나타낸다.

C₆-C₁₀"아릴(aryl)"이라는 용어는 중심의 탄소원자의 수소 손실에 기인하여, 6 내지 10개의 탄소 원자의 방향족 탄화수소로부터 유도된 라디칼을 나타낸다. 이와 유사하게, C₆-C₁₄"아릴(aryl)"이라는 용어는 중심의 탄소원자의 수소 손실에 기인하여, 6 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 탄화수소로부터 유도된 라디칼을 나타낸다.

화학식 (I)의 비타민 D 유도체는, 불포화성(이중 및/또는 삼중 결합)의 존재(또는 그렇지 않거나) 및/또는 "D"에 존재하는 관능기 뿐만 아니라, 곁사슬(side chain) 내의 선택적으로 치환된 메틸렌의 존재(또는 그렇지 않거나)에 따라 다른 클래스(class)의 화합물을 포함한다.

화학식 (I)의 비타민 D 유도체의 한 클래스는 m=0, n=0 및 p≠0 (즉, p는 1 및 6으로부터 선택된 정수이다)인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

화학식 (I)의 비타민 D 유도체의 또다른 클래스는 m=0, n≠0 (즉, n은 1내지 3 사이를 포함하는 정수이다) 및 p=0인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

화학식 (I)의 비타민 D 유도체의 또다른 클래스는 m=0, n≠0 (즉, n은 1 내지 3 사이를 포함하는 정수이다) 및 p≠0 (즉, p는 1 및 6으로부터 선택된 정수이 다)인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

화학식 (I)의 비타민 D 유도체의 또다른 클래스는 m≠0 (즉, m은 1 또는 2이다), n=0 및 p=0인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

화학식 (I)의 비타민 D 유도체의 또다른 클래스는 m≠0 (즉, m은 1 또는 2이다), n≠0 (즉, 1 내지 3 사이를 포함하는 정수이다), 및 p=0인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

화학식 (I)의 비타민 D 유도체의 또다른 클래스는 m≠0 (즉, m은 1 또는 2이다), n=0 및 p≠0 (즉, p는 1내지 6 사이를 포함하는 정수이다)의 화합물을 포함한다.

본 발명의 제조방법에 의해 획득할 수 있는 화학식 (I)의 비타민 D 유도체는 다음과 같다:

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(에티닐)-9,10-세코프레그나-5(E),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 1);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(에티닐)-9,10-세코프레그나-5(Z),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 2);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(3'-시클로프로필-3'-옥소프로핀-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 3);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(3'-시클로프로필-3'-옥소프로핀-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 4);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(3'-시클로프로필-3'-( R)- 히드록시프로핀-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 5 (R));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(3'-시클로프로필-3'-( S)-히드록시프로핀-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 5 (S));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(3'-시클로프로필-3'-( R)-히드록시프로핀-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 6 (R));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(3'-시클로프로필-3'-( S)-히드록시프로핀-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 6 (S));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(4'-히드록시-4'-메틸펜틴-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 7);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-히드록시-4'-메틸펜트-1'-인일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂첨가생성물 (화합물 8);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-히드록시-3'(R )-이소프로필프로-판-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 9 (R));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-히드록시-3'(S)-이소 프로필프로판-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 9 (S));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-히드록시-4'-메틸펜탄-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 10);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-옥소-펜탄-1'-일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂첨가생성물 (화합물 11);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-옥소펜탄-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 12);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(부탄-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 13);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-메틸펜탄-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 14);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-히드록실-5'-메틸펜탄-1'-일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂ 첨가생성물 (화합물 15);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-옥소-펜트-1'(E )-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂ 첨가생성물 (화합물 16);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(부텐-1'(E)-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 17);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-메틸펜텐-1'E )-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 18);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'( R)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 19 (R));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'( S)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 19 (S));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-디메틸-3'(R )-히드록시펜타-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 20 ( R));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-디메틸)-3'(S )-히드록시펜타-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 20 ( S));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'( R)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 21 (R));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'( S)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 21 (S));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'(R)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 22 (R ));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'(S)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 22 (S ));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-시클로헥실-3'( R)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 23 (R));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-시클로헥실-3'( S)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 23 (S));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'(R)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 24 (R ));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'(S)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 24 (S ));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-시클로헥실-3'( R)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 25 (R));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-시클로헥실-3'( S)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 25 (S));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'디메틸-3'(R)-히드록시펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 26 (R ));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'디메틸-3'(S)-히드록시펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 26 (S ));

-20(R)-(3'-시클로프로필-3'(R)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-1(S),3(R)-디히드록시-9,10-세-코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 27 (R));

-20(R)-(3'-시클로프로필-3'(S)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-1(S),3(R )-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 27 (S));

-20(R)-(3'-시클로프로필-3'(R)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-1(S),3(R )-디히드록시-9,10-세-코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 28 (R));

-20(R)-(3'-시클로프로필-3'(S)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-1(S),3(R )-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 28 (S));

-1(S),3(R)-디히드록시-20(R)-(3'(S)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 29 (R));

-1(S),3(R)-디히드록시-20(R)-(3'(S)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 29 (S));

-1(S),3(R)-디히드록시-20(R)-(3'(S)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 30 (R));

-1(S),3(R)-디히드록시-20(R)-(3'(S)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 30 (S));

-1(S),3(R)-비스(아세톡시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'(R)-히드록시-프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 31 (R));

-1(S),3(R)-비스(아세톡시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'-(S)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 31 (S));

-1(S),3(R)-비스(아세톡시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'(R)-히드록시-프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 32 (R));

-1(S),3(R)-비스(아세톡시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'(S)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 32 (S));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'( R)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂ 첨가생성물 (화합물 33 (R));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'( S)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂ 첨가생성물 (화합물 33 (S));

-3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'(R)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일),9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂ 첨가생성물 (화합물 34 (R));

-3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'(S)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일),9,10-세코프레그-나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂ 첨가생성물 (화합물 34 (S));

-1(S),3(R)-비스(아세톡시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'-(R)-히드록시프로프- 1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂ 첨가생성물 (화합물 35 (R));

-1(S),3(R)-비스(아세톡시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'(S)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코-프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂ 첨가생성물 (화합물 35 (S));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-페닐-4'-옥소부트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 36);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-시클로프로필-4'-옥소부트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 37);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-옥소펜트-1'(E )-엔일)-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 38);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E)-7(E),10(19)-트리엔(화합물 39);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-히드록시-5'-메틸헥스-3'-인-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔(화합물 40);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(R)-히드록시-5'-메틸헵-3'-인-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔(화합물 41 (R));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(S)-히드록시-5'-메틸헵-3'-인-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔(화합물 41 (S));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-에틸-5'-히드록시헵-3'-인-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 42);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(R)-히드록시헥스-3'-인-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔(화합물 43 (R));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(S)-히드록시헥스-3'-인-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔(화합물 43 (S));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-에틸-5'-히드록시헵-3'-인-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 44);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-에틸-5'-히드록시헵-3'-인-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂ 첨가생성물 (화합물 45);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-옥소-펜타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 46);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-메톡시카르보닐부타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 47);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-히드록시펜타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 48);

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(R)-히드록시헥사-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 49 (R));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(S)-히드록시헥사-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 49 (S));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(R)-히드록시헵타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 50 (R));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(S)-히드록시헵타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 50 (S));

-1(S),3(R)-비스-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-히드록시-5'-메틸헥사-1'(E),-3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 51);

-1(S),3(R)-비스-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(R)-히드록시-5'-메틸헵타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 52 (R));

-1(S),3(R)-비스-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(S)-히드록시-5'-메틸헵타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 52 (S));

-1(S),3(R)-비스-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-에틸-5'-히드록시헵 타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 53);

-1(S),3(R)-비스-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-히드록시-5'-메틸헥사-1'(E),-3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 54); 및

-1(S),3(R)-비스-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-에틸-5'-히드록시헵타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 55).

바람직한 화학식 (I)의 비타민 D 유도체에는, 예를 들면, 세칼시페롤(secalciferol), 칼시포트리올(calcipotriol), 타칼시톨(tacalcitol) 등과 같은 C24 히드록시기, 예를 들면, 칼시트리올(calcitriol) 등과 같은 C25 히드록시기, 또는 예를 들면, EB-1089 등과 같은 C26 히드록시기를 갖는 것들이 있다.

보다 상세하게는, 바람직한 화학식 (I) 비타민 유도체는 C22-C23 탄소 사이에 불포화성 (예를 들면, 트랜스 이중 결합 또는 삼중 결합)을 갖는데, 24, 25 또는 26 위치에서 히드록실화될 수 있고/있거나 다른 불포화성을 포함할 수 있는 사슬이 그 뒤에 이어진다.

화학식 (I)의 비타민 D 유도체는 하기의 화학식 (II)

(II)

의 알케닐모노할로 유도체로부터 획득할 수 있는데,

식 중,

A는 전술한 것과 같은 의미를 갖고; 및

X는 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 할로겐 원자이다.

일실시예에서, 사용된 화학식 (II)의 화합물은 A는 (A1), (A2) 및 (A3)로부터 선택되고, X는 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되고, 바람직하게는 요오드인 화합물이다.

다른 일실시예에서, 사용된 화학식 (II)의 화합물은 A는 (A1)이고 W는 SO₂인 화합물이다.

다른 일실시예에서, 사용된 화학식 (II)의 화합물은 Z 및 Z'가, 서로 독립적으로, 히드록시기 또는 히드록실 보호기로 보호된 히드록시기, 예를 들면, 실릴 또는 아실 유도체이고, R'₁, R'₂ 및 R'₃ 는 동시에 수소인 화합물이다.

다른 일실시예에서, 사용된 화학식 (II)의 화합물 A는 (A1), (A2) 및 (A3)으로부터 선택되고; X는 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되고, 바람직하게는 요오드이고; Z 및 Z'는, 서로 독립적으로, 히드록시기 또는 히드록실 보호기로 보호된 히 드록시기, 예를 들면, 실릴 또는 아실 유도체이고, 및 R'₁, R'₂ 및 R'₃는 동시에 수소인 화합물이다.

일실시예에서, 전술한 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIA1), (IIA2) 및 (IIA3)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:

화합물 IIA1

(IIA1a)

(IIA1b)

화합물 IIA2

(IIA2a)

(IIA2b)

화합물 IIA3

(IIA3a)

(IIA3a)

식 중,

STBDM 또는 MDBTS은 ter-부틸디메틸실릴기이고; 및

Ac는 아세틸기이다.

사용되는 화학식 (II)의 화합물은 C22-C23 이중 결합은 트랜스 입체화학을 갖는 화합물이다.

화학식 (II)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물에서 존재하는 할로겐을, 선택적으로 착화된 금속으로 치환하여 다양한 종류의 유기금속 화합물을 선행(prior) 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 (I)의 화합물을 획득하는데 사용할 수 있다. 유기금속 중간체는 화학식 (I)의 비타민 D 유도체를 합성하는데, 바람직하게는 C22-C23 탄소 사이에 불포화성(예를 들면, 트랜스 이중 결합 또는 삼중 결합)을 갖고, 그 뒤에 24, 25 또는 26 위치에 히드록실화 되고/되거나 다른 불포화성을 포함하는 사슬이 뒤따르는, 화학식 (I)의 화합물을 합성하는데 새로운 C-C 결합을 형성하기 위하여 사용될 수 있다. 그 다음에, 불포화 화합물은 트리엔 계를 먼저 보호화한 후에 포화화합물로 환원될 수 있다.

보다 상세하게, 본 발명은 하기의 단계:

(i) 화학식 (II)의 알케닐모노할로 유도체를

(A) 식 중 M은 알칼리 금속이고, 및

R₈ 및 R₉은, 서로 독립적으로, 수소; C₁-C₆ 알킬; C₁-C₆ 알킬 실릴; 또는 C₃-C₆ 시클로알킬인 것인

하기의 화학식

M(NR₈R₉)

의 화합물과

용매내에서 반응시켜, 상응하는 금속 알키닐라이드(metal alkynylide)를 획득하고, 획득한 뒤에, 금속 알키닐라이드를

- 식 중 R₅는 전술한 것과 같은 의미를 갖는 것인 하기의 화학식

R₅CON(CH₃)OCH₃

의 화합물, 및

R₅CHO

의 화합물로부터 선택된 것인 화합물과 반응시켜;

m=0, n=1 및 p=0인 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계;

또는,

(B) 식 중 M은 알칼리 금속이고, 및

R₁₀은 C₁-C₆ 알킬인 하기의 화학식

MOR₁₀

의 금속 알콕시드(metal alkoxide)와

용매내에서 반응시키고, 반응시킨 뒤에, 실릴화제(silylating agent)와 반응시키고, 반응시킨 뒤에, 식 중 R₁₀은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

LiR₁₀

의 알킬 리튬 화합물과 반응시켜

상응하는 리튬 알키닐라이드를 획득하고; 및 획득한 뒤에, 리튬 알키닐라이드를

- 식 중 R₅는 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

R₅CON(CH₃)OCH₃

의 화합물, 및

- 식 중 R₅는 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

R₅CHO

의 화합물로부터 선택된 화합물과 반응시켜;

m=0, n=1 및 p=0인 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계;

또는

(C) 식 중 M, R₈ 및 R₉ 는 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

M(NR₈R₉)

의 화합물과

제 1용매내에서 반응시키고, 반응시킨 뒤에, 식 중 R₅ 및 R₆는 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

의 에폭시드와

제 2 용매내에서 반응시켜;

m=0, n=1 및 p=1인 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계;

또는,

(D) 팔라듐 또는 니켈 착물, 및

식 중 M'는 Li, Mg, Zn, Al, Zr, B 및 Sn으로부터 선택되고;

T는 할로겐 또는 C₁-C₅ 알킬이고;

"O"는 0 또는 1인데, M'이 일가(monovalent) 금속인 경우에 0인; 및

p, R₃, R₄, R₅ 및 R₆ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식

(T)_oM'(CR₃R₄)_pCHR₅R₆

의 유기금속 화합물을 용매내에서 반응시켜;

m=1, n=0 및 p=1-6인 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계;

또는,

(E) 식 중

M"은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, Zn, Cu 및 Ti으로부터 선택되고;

L'은 할로겐, C₁-C₅ 알킬, 트리페닐포스핀, 시안화물 또는 술포시안화물; 및

"q"는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수인 하기의 화학식

M"(L)q

의 화합물과 용매내에서 반응시켜,

식 중 E는 식 중 A는 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

의 잔기이고;

v는 1 및 금속 M"의 원자가 사이를 포함하는 정수이고; 및

M", L' 및 q는 전술한 것과 같은 의미를 갖고,

"v" + "q"는 M의 원자가 및/또는 M"의 배위수와 일치하는 것을 조건으 로 하는 하기의 화학식

(E)vM"(L)q;

의 화합물을 획득하고,

및 획득한 뒤에, 획득한 화합물을 식 중 R₅ 및 R₆ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

R₅COR₆

의 화합물과 반응시켜;

m=1, n=0 및 p=0인 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계;

또는,

(F) 용매내에서, 니켈 및/또는 팔라듐 염의 존재하에, 크롬 화합물, 및

식 중 R₅ 및 R₆ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

R₅COR₆

의 화합물과 반응시켜;

m=1, n=0 및 p=0인 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계;

또는,

(G) 용매내에서, 염기 존재하에, 팔라듐 화합물 및 식 중 R₅는, 수소를 제외하고는, 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

CH₃COR₅

의 케톤과 반응시켜;

m=1, n=0 및 p=1인 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계;

또는

(H) 용매내에서, 염기 및 선택적으로 착화된 구리염(I) 존재하에, 선택적으로 상이동 촉매의 존재하에, 팔라듐 화합물 및 식 중 R₅ 및 R₆은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

CH≡C-C(OH)R₅R₆

의 프로파길(propargyl) 알코올과 반응시켜;

m=1, n=1 및 p=0인 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계;

또는

(I) 용매내에서, 염기 존재하에, 선택적으로 상이동 촉매의 존재하에, 팔라듐 화합물 및 식 중 R₁ 및 R₅ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

R₁-CH=CH-COR₅

의 화합물과 반응시켜;

m=2, n=0 및 p=0인 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계;

또는,

(J) 용매내에서, 염기 및 은 염 존재하에, 팔라듐 화합물 및 식 중 R₁, R₅ 및 R₆ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

R₁-CH=C(OH)R₅R₆

의 화합물과 반응시켜;

m=2, n=0 및 p=0인 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계; 및, 바람직하다면,

(ii) 화학식 (I)의 화합물을 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계;를 포함하는, 화학식 (II)의 화합물로부터 앞에서 정의된 화학식 (I)의 비타민 D 유도체 합성 방법을 제공한다.

일실시예에서, 그에 따르는 대안은 대안 (A)로서,

- 화학식 (II)의 화합물은 화학식 IIA2의 화합물 및 화학식 IIA3의 화합물로부터 선택되고;

- 화학식 M(NR₈R₉)의 화합물은 리튬-디이소프로필아미드, 리튬-디시클로헥실아미드, 리튬 아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 나트륨 아미드로 구성된 군으로부터 선택되고;

- 용매는 에테르, 탄화수소 및 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 유기 용매이고, 바람직하게는 테트라히드로퓨란 (THF)이고;

- 화학식 R₅CON(CH₃)OCH₃ 의 아미드는 2-메틸프로판산의 N,N-메톡시메틸-히드록실아미드 및 시클로프로판카르복시산의 N,N-메톡시메틸-히드록실아미드로부터 선택되고; 및

- 화학식 R₅CHO의 화합물은 2-메틸프로판알 및 시클로프로판카르복사알데히드(cyclopropanecarboxaldehyde)로부터 선택된다.

다른 일실시예에서, 그에 따르는 대안은 대안 (B)로서,

- 화학식 MOR₁₀의 금속 알콕시드는 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 t-펜톡시드 및 리튬 에톡시드로 구성된 군으로부터 선택되고;

- 용매는 DMSO, DMF, DMPU, HMPT 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 극성 비양성자성 유기 용매이고;

- 실릴화제는 하기의 화학식

ClSi(R₁₁)(R₁₂)(R₁₃)

의 화합물로서, 식 중

R₁₁, R₁₂ 및 R₁₃는, 서로 독립적으로, 수소; C₁-C₈ 알킬; C₃-C₆ 시클로알킬; 또는 C₆-C₁₄ 아릴이고; 바람직하게는, t-부틸디메틸실릴 클로라이드이고;

- 화학식 LiR₁₀의 알킬 리튬 화합물은 n-부틸 리튬 및 에틸 리튬으로 구성된 군으로부터 선택되고;

- 화학식 R₅CON(CH₃)OCH₃의 화합물은 2-메틸프로판산의 N,N-메톡시메틸-히드록실아미드 및 시클로프로판카르복시산의 N,N-메톡시메틸-히드록실아미드로부터 선 택되고; 및

- 화학식 R₅CHO의 화합물은 2-메틸프로판알 및 시클로프로판카르복사알데히드로부터 선택된다.

다른 일실시예에서, 그에 따르는 대안은 대안 (C)로서,

- 화학식 M(NR₈R₉)의 화합물은 리튬-디이소프로필아미드, 리튬-디시클로헥실아미드, 리튬 아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 나트륨 아미드로 구성된 군로부터 선택되고;

- 제 1 용매는 에테르이고, 바람직하게는 THF이고;

- 에폭시드는 이소-부틸렌 옥사이드이고; 및

- 제 2 용매는 극성 비양성자성 유기 용매이고, 바람직하게는 DMPU이다.

다른 일실시예에서, 그에 따르는 대안은 대안 (D)로서,

- 팔라듐 또는 니켈 착물은 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)니켈으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이고;

- 용매는 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 헥산 및 그들의 혼합물으로 구성 된 군으로부터 선택된 비양성자성 유기 용매이고; 및

- 화학식 (T)_oM'(CR₃R₄)_pCHR₅R₆의 유기금속 화합물은 디에틸아연 및 이소부틸 마그네슘 브롬으로부터 선택된다.

다른 일실시예에서, 그에 따르는 대안은 대안 (E)로서,

- 화학식 M"(L)q의 화합물은 리튬, 나트륨, 칼륨, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬 및 t-부틸 리튬으로부터 선택되고;

- 용매는 에테르, 탄화수소, 및 그들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매이고, 바람직하게는 에틸 에테르이고; 및

- 화학식 R₅COR₆의 화합물은 2-메틸프로판알, 시클로프로판카르복사알데히드, t-부탄카르복사알데히드 및 시클로헥산카르복사알데히드로부터 선택된다.

다른 일실시예에서, 그에 따르는 대안은 대안 (F)로서,

- 화학식 (II)의 화합물은 화학식 IIA1의 화합물, 화학식 IIA2의 화합물 및 화학식 IIA3의 화합물로부터 선택되고,

- 크롬 유도체는 크롬 할로겐화물, 크로모센(chromocene) 및 디-크로모센으로부터 선택되고;

- 니켈 염은 니켈 할로겐화물 및 니켈 아세틸아세토네이트로부터 선택되고;

- 팔라듐 염은 팔라듐 할로겐화물 및 팔라듐 아세틸아세토네이트로부터 선택되고;

- 용매는 DMSO, DMF, DMPU, HMPT, DME 및 그들의 혼합물로부터 선택된 극성 비양성자성 유기 용매이고; 및

다른 일실시예에서, 그에 따르는 대안은 대안 (G)로서,

- 팔라듐 화합물은 트리-t-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디-t-부틸포스핀)페로센, 디페닐포스피노-2-(디-t-부틸포스핀)에틸페로센, 트리페닐포스핀, 디트리페닐포스핀, 테트라키스(트리페닐포스핀) 및 트리스(디벤질리데노아세톤)디팔라듐으로부터 선택된 포스핀 리간드로 착화된 팔라듐 아세테이트 또는 클로라이드로부터 선택된, 선택적으로 착화된 팔라듐 염, 또는 팔라듐 착물이고;

- 염기는 (i) M은 알칼리 금속이고, R₁₀은 C₁-C₆ 알킬인 화학식 MOR ₁₀의 금속 알콕시드; (ii) R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆은, 서로 독립적으로, 수소, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴인 화학식N(R₁₄)(R₁₅)(R₁₆)의 아민; (iii) 적어도 1은 질소인 6 원자 헤테로시클릭 염기; 및 (iv) 바람직하게는 나트륨 t-부톡시드인, 알칼리 금속 카보 네이트 및 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택된 무기 염기;로부터 선택되고;

- 용매는 THF, DMF, 벤젠, 디옥산, 아세토니트릴 및 그들의 혼합물으로부터 선택된 극성 유기 용매이고; 및

- 화학식 CH₃COR₅의 케톤은 아세토페논, 메틸-시클로프로필케톤 및 프로판온으로부터 선택된다.

다른 일실시예에서, 그에 따르는 대안은 대안 (H)로서,

- 화학식 (II)의 화합물은 화학식 IIA1의 화합물, 화학식 IIA2의 화합물 및 화학식 IIA3의 화합물로부터 선택되고;

- 팔라듐 화합물은 트리-t-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디-t-부틸포스핀)페로센, 디페닐포스피노-2-(디-t-부틸포스핀)에틸페로센, 트리페닐포스핀, 디트리페닐포스핀, 테트라키스(트리페닐포스핀) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐으로부터 선택된 포스핀 리간드로 착화된 팔라듐 아세테이트 또는 클로라이드로부터 선택된 선택적으로 착화된 팔라듐 염, 또는 팔라듐 착물이고;

- 염기는 (i) M은 알칼리 금속이고, R₁₀은 C₁-C₆ 알킬인 화학식 MOR ₁₀의 금속 알콕시드; (ii) R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆은, 서로 독립적으로, 수소, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴인 화학식 N(R₁₄)(R₁₅)(R₁₆)의 아민; (iii) 적어도 1은 질소인 6 원자 헤테로시클릭 염기; 및 (iv) 바람직하게는 나트륨 t-부톡시드인, 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택된 무기 염기;로부터 선택되고;

- 상이동 촉매는 알킬 암모늄 할로겐화물이고, 바람직하게는 테트라부틸암모 늄 클로라이드이고;

- 선택적으로 착화된 구리 염(I)은 포스핀 리간드로, 바람직하게는 트리페닐포스핀으로 선택적으로 착화된 CuBr, CuI으로부터 선택되고;

- 용매는 상기 염기 및 방향족 탄화수소로부터, 바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔으로부터 선택되고; 및

- 프로파길 알코올은 3-메틸-1-부틴-3-올, 3-메틸-1-펜틴-3-올, 3-에틸-1-펜틴-3-올 및 1-부틴-3-올로부터 선택된다.

다른 일실시예에서, 그에 따르는 대안은 대안 (I)로서,

- 팔라듐 화합물은 트리-t-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디-t-부틸포스핀)페로센, 디페닐포스피노-2-(디-t-부틸포스핀)에틸페로센, 트리페닐포스핀, 디트리페닐포스핀, 테트라키스(트리페닐포스핀) 및 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐으로부터 선택된 포스핀 리간드로 착화된 팔라듐 아세테이트 또는 클로라이드로부터 선택된, 선택적으로 착화된 팔라듐 염, 또는 팔라듐 착물이고; 바람직하게는 트리페닐포스핀 또는 트리-t-부틸포스핀으로 선택적으로 착화된 팔라듐 아세테이트이고;

- 염기는 (i) M은 알칼리 금속이고, R₁₀은 C₁-C₆ 알킬인 화학식 MOR ₁₀의 금속 알콕시드; (ii) R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆은, 서로 독립적으로, 수소, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 시클로 알킬, C₆-C₁₀ 아릴인 화학식 N(R₁₄)(R₁₅)(R₁₆)의 아민; (iii) 예를 들면, 피리딘과 같은, 적어도 1은 질소인 6 원자 헤테로시클릭 염기; 및 (iv) 바람직하게는 칼륨 카보네이트인, 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택된 무기 염기;로부터 선택되고;

- 상이동 촉매는 알킬 암모늄 할로겐화물이고, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 클로라이드이고;

- 용매는 THF, DMF, 디옥산, 아세토니트릴 및 그들의 혼합물로부터 선택된 극성 용매이고; 및

- 화학식 R₁-CH=CH-COR₅의 화합물은 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 아크롤레인 및 비닐메틸케톤으로부터 선택된다.

다른 일실시예에서, 그에 따르는 대안은 대안 (J)로서,

- 팔라듐 화합물은 트리-t-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디-t-부틸포스핀)페로센, 디페닐포스피노-2-(디-t-부틸포스핀)에틸페로센, 트리페닐포스핀, 디트리페닐포스핀, 테트라키스(트리페닐포스핀) 및 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐으로부터 선택된 포스핀 리간드로 착화된 팔라듐 아세테이트 또는 클로라이드로부터 선택된, 선택적으로 착화된 팔라듐 염, 또는 팔라듐 착물이고; 바람직하게는 트리-t-부틸포스핀으로 선택적으로 착화된 팔라듐 아세테이트이고;

- 은 염은 은 아세테이트, 은 카보네이트 및 은 나이트레이트(silver nitrate)로부터 선택되고;

- 용매는 THF, DMF, 디옥산, 아세토니트릴 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 극성 용매이고, 바람직하게는 THF이고; 및

- 화학식 R₁-CH=C(OH)R₅R₆의 화합물은 1-부텐-3-올, 1-펜텐-3-올, 3-메틸-1-부텐-3-올, 3-메틸-1-펜텐-3-올 및 1-펜프로-3-올으로부터 선택된다.

바람직하다면, 획득된 화학식 (I)의 화합물은 다음과 같이:

(a) 용매내에서 SO₂ 로 처리하여, 식 중 A는 (A2) 또는 (A3)인 것인 화학식 (I)의 화합물의 SO₂ 첨가생성물을 형성하여, 식 중 A는 (A1)이고 W는 SO₂인 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 것에 의하여;

또는,

(b) 용매내에서, 선택적으로 염기 존재하에서, 삼중-결합 환원제로, 적어도 하나의 삼중 결합 (n ≥ 1) 및 히드록시기 (Y=OH)를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 환원하여, 적어도 하나의 이중 결합 및 하나의 OH 기 (Y=OH)를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 것에 의하여;

또는,

(c) 용매내에서, 카르보닐기 환원제로, 식 중 D는 -C(O)R₅인 화학식 (I)의 화합물을 환원하여, Y는 OH인 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 것에 의하여;

또는,

(d) 화학식 (I)의 화합물이 (A2) 기 또는 (A3) 기를 포함하는 경우, SO₂로 먼저 보호화(protection)한 후에, 용매내에서, 금속 촉매의 존재하에, 식 중 "m" ≥ 1 또는 "n" ≥ 1 또는 "m" 및 "n"은 모두 ≥ 1인 화학식 (I)의 화합물을 수소화하는 것에 의하여;

또는,

(e) 용매내에서, 염기 존재하에, 가열하여, 식 중 A는 (A1)이고 W는 SO₂인 화학식 (I)의 화합물을 첨가생성물 분해(adduct breakdown)하여, 식 중 A는 (A2)인 일반 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 것에 의하여;

또는,

(f) 식 중 A는 (A2)인 화학식 (I)의 화합물을 광화학적 이성질체화(photochemical isomerization)하여, 식 중 A는 (A3)인 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 것에 의하여;

또는,

(g) 탈보호기화제(deprotecting agent)로 반응시켜, 식 중 Z 및 Z'는 동시에 히드록실 보호기로 보호기화된 히드록시기인 화학식 (I)의 화합물을 탈보호기화(deprotection)하여, 식 중 Z 및 Z'는 동시에 히드록시기인 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 것에 의하여

다른 바람직한 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수있다.

일실시예에서, 대안 (a)를 실제 실행하기 위하여는, 에테르, 메틸렌 클로라 이드, 벤젠 및 그들의 혼합물, 바람직하게는, 메틸렌 클로라이드로부터 선택된 비양성자성 유기 용매와 같은 용매를 사용할 수 있다.

다른 일실시예에서, 대안 (b)를 실제 실행하기 위하여는, 레드-알(Redal), LiAlH₄, 메틸-디-이소-부틸알루미늄 및 수소화 리튬으로부터 선택된 알루미늄으로부터 유도된 수소화물과 같은 삼중-결합 환원제; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 칼륨 t-부톡시드로부터 선택된 금속 알콕시드와 같은 염기;를 에테르, 방향족 탄화수소 및 그들의 혼합물로부터 선택된 용매, 바람직하게는 THF내에서 사용할 수 있다.

다른 일실시예에서, 대안 (c)를 실제 실행하기 위하여는, 알킬 리튬, 알킬 세륨, 및 예를 들면, LiAlH₄, NaBH₄, Redal, 알핀-보레인(Alpine-Borane), Dibal(Diisobutylaluminium, 디이소부틸알루미늄), DIP-클로라이드, Ca(BH₄)₂, NaBH₄/CeCl₃, 메틸 리튬 및 에틸 리튬과 같은 오가노마그네슘으로부터 선택된, 예를 들면, 금속 수소화물 또는 알킬 금속으로부터 선택된 것과 같은 카르보닐기 환원제를 사용할 수 있다.

다른 일실시예에서, 대안 (d)를 실제 실행하기 위하여는, Pd, Pt 및 Rh으로부터 선택되는 금속 촉매, 바람직하게는 Pt/C; 및 벤젠, 톨루엔 및 그들의 혼합물로부터 선택된 비극성(apolar) 용매와 선택적으로 혼합한, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, DMF 및 그들의 혼합물로부터 선택된 극성 용매를 포함하고, 바람직하게는, 에탄올/벤젠 혼합물을 사용할 수 있다.

다른 일실시예에서, 대안 (e)를 실제 실행하기 위하여는, 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 비카보네이트로부터 선택된 염기, 바람직하게는 나트륨 비카보네이트, 및 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, DMF 및 그들의 혼합물로부터 선택된 극성 용매, 바람직하게는 DMF를 사용할 수 있다.

다른 일실시예에서, A는 A2 (대안 (f))인 화학식 (I)의 화합물의 광화학적 이성질체화는 용매내에서,

- 선택적으로 식 중 R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆은, 서로 독립적으로, 수소, C ₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴인 화학식 N(R₁₄)(R₁₅)(R₁₆)의 아민의 존재하에서, 확산 주광(diffuse daylight) 및 I₂로;

또는,

- 선택적으로 적어도 1은 질소인 6원자 헤테로시클릭 염기의 존재하에서, 확산 주광 및 I₂로;

또는,

- 페닐 디셀레나이드(phenyl diselenide) 및 텅스텐 광으로;

또는,

- 방향족 광증감제 존재하에서 자외선으로

수행된다.

바람직하게는, 전술한 광화학적 이성질체화는 UV 광으로 수행되며, 용매는 톨루엔이고 광증감제는 안트라센이다.

대안 (g)를 실제 실행하기 위하여는, 히드록실 보호기의 성질이 고려되어야만 한다; 설명하자면:

- 히드록실 보호기가 실릴기인 경우에는, 탈보호기화는 용매내에서, 선택적으로 상이동 촉매의 존재하에, 불소 및 알콕시드로부터 선택된 탈보호기화제로 수행하고;

또는

- 히드록실 보호기가 아실기인 경우에는, 탈보호기화는 용매내에서, 선택적으로 상이동 촉매의 존재하에, 알콕시드 또는 무기 염기와 같은 탈보호기화제로 수행된다.

일실시예에서, 히드록실 보호기는 실릴기이고, 탈보호기화제는 테트라히드로퓨란내의 테트라부틸암모늄 불소, 또는, 대안으로는, DMSO내의 칼륨 t-부톡시드이다. 다른 일실시예에서, 히드록실 보호기는 아실기이고, 탈보호기화제는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이고, 용매는 에탄올이다.

화학식 (II)의 화합물은 공동-출원(공동-출원) 특허 출원 번호 제 200302806호에 개시되어 있는대로, 식 중 A는, 화학식 (I)의 화합물과 관련하여, 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

의 화합물과

클로로포름, 브로모포름 및 요오드포름로부터 선택된 할로포름과,

유기용매내에서, 염 또는 2가 크롬 착물 (Cr²⁺)의 존재하에 반응시켜 획득될 수 있다.

하기에 개시된 것은 실시예 및 표 1 및 2에 사용된 방법의 명명법에 따라, 본 발명에 의해 제시된 방법에 의해 화학식 (II)의 화합물에 의해 화학식 (I)의 비타민 D 유도체를 획득하는 특정 사례들이다. 여기서 알수 있듯, 화학식 (II)의 화합물은 본 명세서에서 일반적으로 M(L)q로 명명된 시약으로, 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 할로겐 (X)을 금속으로 치환하여 다양한 종류의 유기금속 화합물을 선행 형성하여, 화학식 (I)의 화합물 합성에 사용되는데, 전술한 일반명에서 M은 예를 들면, 알칼리 금속 (Li, Na, K 등), 원소의 주기율표에서 6족 금속 (Cr 등), 원소의 주기율표에서 10족 금속 (Ni, Pd 등); 등과 같은 금속이고; L은 예를 들면, 알콕시드, 할로겐화물, 알킬리드(alkylide), 알킬카르복실레이트, 아미드, 포스핀 유도체 등과 같은 공유 또는 착물 이온성 결합을 형성하는 리간드이고; 및 q는 M의 원자가 및/또는 배위수와 일치하는 0내지 6사이를 포함하는 정수이다.

1. m=0, n=1, p=0 또는 1 및 Y=OH인 화학식 (I)의 화합물 제조

섹션 A: p = 0

방법 1A/1

이들 알킨 유도체는 Calverley (Bioorg. Med. Chem. Letter; 1993)에 의해 개시된 방법에 따라 또는 본 발명에서 개시된 대로 THF내의 LDA와 같은 식 중 M, R₈ 및 R₉은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식 M(NR₈R₉)의 M(L)q-타입 화합물과의 반응에 의해, 또는 다른 DMSO내의 칼륨 t-부톡시드 (t-BuOK)와 같은 식 중 M 및 R₁₀ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식 MOR₁₀의 화합물과의 반응에 의해, 모노할로겐알켄 (IIA2) 및 (IIA3)으로부터 제조될 수 있다. 반응이 리튬-디이소프로필아미드 (LDA)로 수행되는 경우, 얻어진 중간체 산물은 리튬 염이고 (리튬 알키닐라이드) (단계 1a), 반면 t-BuOK/DMSO로 수행되는 경우에는, 탈실릴화된 알킨이 형성되는데(단계 1b), 예를 들면, 식 중 R₁₁, R₁₂ 및 R₁₃ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식 ClSi(R₁₁)(R₁₂)(R₁₃)의 화합물과 같고, 식 중 R₁₀은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 n-BuLi과 같은 LiR₁₀-타입 시약으로 처리된 실릴화제로 실릴화된 후에는, 탈실릴화된 알킬은 리튬 알키닐라이드 (단계 2b)가 된다. 획득된 리튬 알키닐라이드는 N,N-메톡시메틸-히드록실아민의 상응하는 아미드와 반응할 수 있고 (단계 2a), 결과물질인 프로파길 케톤은 DIP-클로라이드, R₆Li, NaBH₄, REDAL, 알핀-보레인 등과 같은 환원제로 환원된다(단계 3a); 대안으로, 리튬 염은 식 중 R₅는 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식 R₅CHO의 알데히드(단계 3b)와 반응시킬 수 있다.

화학식 M(NR₈R₉)의 어떠한 다른 화합물, 예를 들면 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 아미드 등과 같은 화합물도 LDA를 대신하여 사용될 수 있다. 반응은 에테르, 탄화수소, 또는 양쪽 모두의 혼합물과 같은 용매내에서 및 -100℃ 내지 +50℃를 포함하는 온도에서, 바람직하게는 -80 ℃ 내지 -70 ℃인 온도에서 수행될 수 있다.

이와 유사하게, 화학식 MOR₁₀의 또다른 알콕시드를 t-BuOK를 대신하여 사용할 수 있는데, 예를 들면 나트륨 t-부톡시드, 나트륨 t-펜톡시드, 리튬 에톡시드 등을 사용할 수 있고, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), DMPU, HMPT 등과 같은 극성 비양성자성 유기용매내에서 사용할 수 있고, 그 중 DMSO가 바람직한 용매이다. 반응은 -10℃ 내지 +120℃를 포함하는 온도에서, 바람직하게는 50 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.

n-BuLi(n-부틸 리튬)으로 처리하는, 단계 2a는 또한 예를 들면 에틸 리튬 등과 같은 화학식 LiR₁₀의 또다른 알킬 리튬으로 수행되어 상응하는 알키닐라이드를 획득할 수 있다.

화학식 C₅CHO의 바람직한 화합물로는 알데히드 2-메틸프로판알 및 시클로프로판카르복사알데히드가 있다.

화학식 R₅CON(CH₃)OCH₃의 바람직한 아미드로는 2-메틸프로판산의 N,N-메톡시메틸-히드록실아미드 및 시클로프로판카르복시산의 N,N-메톡시메틸-히드록실아미드가 있다.

결과물인 아세톤은 NaBH₄, 알핀-보레인, Dip-클로라이드, Redal 등과 같은 프로파길 케톤 환원제로 환원될 수 있고, 바람직하게는 알핀-보레인 또는 Dip-클로라이드로 환원되는데, 이에 의해 C-24 거울상 이성질체가 풍부한 알코올을 수득하게 한다(Biorg. Med. Chem. Letter, 1993에 따르면 S-알핀-보레인의 S/R 비율은 9/1이고, (+)-Dip-클로라이드에 대하여는 S/R 비율이 2.5/1이고 알데히드 루트가 이용되는 경우에는 1/1 비율(단계 3b)).

섹션 B: p = 1

방법 1B/1

본 타입의 화합물은 하기의 반응식에 따라, 화학식 (II)의 화합물, 예를 들면, 화학식 (IIA2a)의 화합물 또는 (IIA3a)의 화합물로부터 획득되는데, 식 중 M, R₈ 및 R₉은 전술한 대로 정의되는 화학식 M(NR₈R₉)의 M(L)q-타입 화합물과 반응시키고, 극성 비양성자성 용매의 존재하에서 식 중 R₅ 및 R₆ 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

의 에폭시드와의 후속 반응에 의해 획득된다;

방법 1A/1과 관련하여 개시된 아미드와 동일한 아미드, LDA, 리튬-디시클로헥실아미드, 리튬 아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 아미드 등, 바람직하게는 리튬화 유도체(lithiated derivartive), 보다 바람직하게는 LDA과 같은 아미드가 화학식 M(NR₈R₉)의 시약으로서 사용될 수 있다.

에폭시드 중에서는, 이소-부틸렌 옥사이드가 바람직하다.

에테르, 탄화수소 또는 양자의 혼합물은 단계 a)의 용매로서 사용될 수 있는데, 바람직하게는 THF이다.

단계 b) (제 2 용매)의 용매로서, DMSO, DMPU, DMI, HMPT, TMU 등과 같은 극 성 비양성자성 용매가 제 1 용매 (단계 a))에 첨가될 수 있는데, 바람직하게는 DMPU이다.

반응은 -100℃ 내지 +50℃를 포함하는 온도에서, 바람직하게는 -15℃ 내지 +5℃의 온도에서 수행될 수 있다.

만약 에폭시드가 키랄이면, 에폭시드의 광학적 순수성을 보유하면서, 키랄 알코올이 획득될 것이다.

2. m=1, n=0, p=0-6 및 Y=H인 화학식 (I)의 화합물 제조

방법 2/1

본 타입의 화합물은 하기의 반응식에 따라, 화학식 (IIA2)의 화합물 또는 화학식 (IIA3)의 화합물을 용매내에서 팔라듐 또는 니켈 착물 [M(L)q-타입 시약]과 반응시키고, 식 중 T, M' R₃, R₄, R₅, R₆, o 및 p는 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식 (T)_oM'(CR₃R₄)_pCHR₅R₆의 유기금속 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:

디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)니켈 등과 같은 포스핀 유도체가 사용가능한 팔라듐 또는 니켈 착물이다; 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐이다.

유기금속 화합물로서, 바람직한 것은 M'는 Mg 또는 Zn인 것이고, 및 이들 중 디에틸아연 및 이소-부틸 마그네슘 브롬이 바람직하다.

반응은 비양성자성 용매 또는 그들의 혼합물, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, THF 및 헥산, 또는 및 그들의 혼합물내에서, 그리고 -30℃ 내지 +60℃를 포함하는 온도에서, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃에서 수행될 수 있다.

3. m=1, n=0, p=0 및 Y=OH인 화합물의 제조

방법 3/1

본 타입의 화합물은 예를 들면 화학식 (IIA2a)의 화합물 또는 화학식 (IIA3a)의 화합물과 같은 화학식 (II)의 모노할로겐알켄을, 식 중 M", L' 및 q는 일반 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 대한 (E)와 관련하여 전술한 것과 같은 의미를 갖는 일반 화학식 M"(L')q의 M(L)q-타입 시약과 반응시키고, 알데히드 또는 케톤과 후속 반응시켜, 하기의 반응식에 따라 제조될 수 있다:

화학식 (VIa)의 중간체 유기금속 화합물은 서로 다른 루트에 의하여 제조될 수 있는데, 예를 들면:

a) 금속, 특히 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 Zn, 바람직하게는 리튬의 직접 삽입에 의하여;

b) 유기금속, 특히, 예를 들면 n-BuLi, sec-BuLi, t-BuLi, CH₃BrMg 등과 같은 리튬 유도체 또는 마그네슘 유도체인 유기 금속과 반응시키는 것에 의하여;

c) 섹션 b)의 화합물의 교환반응에 의하여(특히 금속이 전이금속인 경우에), 예를 들면, ZnI₂, CuBr, CeI₃ 등과의 리튬 유도체 금속 교환반응에 의한다.

바람직하게는, 화학식 (VIa)의 중간체 유기금속 화합물은 유기금속 화합물과의 반응에 의하여, 바람직하게는 t-BuLi와의 반응에 의하여 획득된다.

반응은 -100℃ 내지 +25℃를 포함하는 온도에서, 바람직하게는 -70℃ 내지 -80℃ 사이의 온도에서, 및 에테르, 탄화수소 및 그들의 혼합물, 바람직하게는 에틸 에테르로부터 선택된 유기 용매내에서 수행된다.

화학식 R₅COR₆의 카르보닐 화합물 중에서, 알데히드가 바람직한데, 예를 들면 2-메틸프로판알, 시클로프로판카르복사알데히드, 트리메틸아세트알데히드 또는 시클로헥산-카르복사알데히드가 있다.

R₅ 및 R₆이 서로 다른 경우라면, 획득된 알코올은 S/R 비율이 1이면서 C-24에서 키랄이고, 그 획득된 양은 NaBH₄으로 상응하는 케톤의 환원에 의해 획득된 양 을 초과한다. 이러한 S 이성질체 증가는 키랄 시약 또는 촉매를 사용할 필요없이 가능한 결과이다.

방법 3/2

이들 화합물은 또한 적절한 환원제, 예를 들면 금속 수소화물로 상응하는 알킨 (m=0, n=1, p=0)을 환원하여 얻을 수 있다.

알킨은 제목 1의 섹션 A에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다: m=0, n=1, p=0 및 Y=OH인 화학식 (I)의 화합물의 제조.

삼중 결합은 선택적으로 예를 들면, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등과 같은 알콕시드염기 존재하에, 금속 수소화물, 바람직하게는 Redal, LiAlH₄, 리튬 및 메틸-디이소-부틸수소화 알루미늄 등과 같은 수소화 알루미늄 유도체를 사용하여 상응하는 트랜스-알켄으로 환원될 수 있다. 삼중 결합의 환원은 바람직하게는 Redal로 수행되거나 또는 LiAlH₄ 및 CH₃ONa와 함께 수행된다.

본 반응은 예를 들면, 에틸 에테르, 디옥산, THF 등과 같은 에테르, 예를 들 면 벤젠, 톨루엔 등과 같은 탄화수소, 및 그들의 혼합물로부터 선택된 유기용매, 바람직하게는 THF, 디옥산 또는 및 그들의 혼합물내에서 수행될 수 있다.

반응은 0℃ 내지 용매의 끓는점을 포함하는 온도에서, 바람직하게는 60℃ 내지 70℃를 포함하는 온도에서 수행될 수 있다.

R₅ 및 R₆가 다른 경우, 획득된 알코올은 키랄인데, C-24에서의 S/R 비율이 출발물질인 프로파길 알코올의 S/R 비율과 동일하다(만약 프로파길 알코올이 (S)-알핀-보레인을 사용한 상응하는 케톤의 환원에 의하여 제조되었다면, S/R 비율은 9/1에 달할 것이다).

방법 3/3

이들 화합물을 제조하는 또다른 방법은 하기의 반응식에 따라, 화학식 (II)의 화합물, 예를 들면, 화학식 (IIA1), (IIA2) 또는 (IIA3)의 화합물을 크롬 화합물 [M(L)q 시약] 및 촉매량의 Ni²⁺ 또는 Pd²⁺ 염의 존재하에서, 카르보닐 화합물과 반응시키는 것이다:

바람직한 크롬 화합물 중에는 크롬이 2가 크롬 (Cr⁺²)으로 존재하는 화합물, 예를 들면 CrCl₂, 크로모센, 디클로로-크로모센 등이 있고, 바람직하게는 CrCl₂이다;또는 촉매량만큼 사용되는 것이 가능하고 Mn으로 재생성될 수 있거나, Mn 또는 테트라키스(디메틸아미노)에틸렌으로 CrCl₃을 제자리 환원하여 얻을 수 있는 CrCl₂를 사용할 수 있다.

바람직한 Ni²⁺ 또는 Pd²⁺ 염은 할로겐화물로부터 선택되고, 바람직하게는 클로라이드, 및 아세틸아세토네이트-타입 유기 염이다.

본 반응은 DMSO, DMF, DMPU, HMPT, DME 등과 같은 극성 비양성자성 유기 용매내에서 수행되는데, 바람직하게는 DMSO 또는 DMF내에서 수행된다.

반응은 -30℃ 내지 +70℃를 포함하는 온도에서, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃ 사이에서 수행된다.

바람직한 카르보닐 화합물은 알데히드이고, 그 중, 시클로프로판카르복사알데히드 및 2-메틸-프로판알데히드이다.

바람직한 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIA1)의 화합물이다.

방법 3/1에서처럼, 만약 획득된 알코올이 키랄(R₅ ≠ R₆)이라면, C-24에서의 S/R 이성질체 비율 또한 1/1이다.

방법 3/4

이들 화합물의 제조는 또한 하기의 반응식에 따라, 식 중 Z, Z' 및 W 는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식 (III) 또는 4의 알데히드로부터, 바람직하게는 화학식 (IV)의 알데히드로부터 2가 크롬 착물 (Cr²⁺) 또는 염의 존재하에, 유기 용매내에서, 클로로포름, 브로모포름 및 요오드포름으로부터 선택된 할로포름과 반응시켜, 할로겐화된 유도체를 분리시키지 않고 원-포트(one-pot) 방법에 의해 수행될 수 있다.

(IV) (III)

바람직한 출발물질인 알데히드는 SO₂ 첨가생성물이다[W는 SO₂인 화학식 (IV)의 화합물].

바람직한 할로포름은 요오드포름 (I₃CH)이다.

실질적으로 어떠한 2가 크롬 염 (Cr²⁺)이라도 사용될 수 있다; 그러나, 일실시예에서, 전술한 2가 크롬 염은 Cl₂Cr, 크로모센, 디클로로-크로모센 또는 예를 들면, Mn (Mn/Et₃SiCl) 또는 테트라키스(디메틸아미노)에틸렌으로 제자리 반응으로 환원된 Cl₃Cr 으로부터 선택되고, 바람직하게는 Cl₂Cr이다. 본 염은 촉매량만큼 사용될 수 있고, Mn 또는 Mn/Et₃SiCl로 재생성될 수 있다.

단계 a)의 용매는 극성 비양성자성 유기 용매이고, 바람직하게는 THF이다. 단계 b)의 용매는 극성 비양성자성 유기 용매이고, 바람직하게는 DMF 또는 DMSO이다.

반응의 제 1 단계 [단계 a)]는 -80℃ 내지 +60℃를 포함하는 온도에서, 바람직하게는 -5℃ 내지 +5℃에서 수행할 수 있다. 제 2 단계 [단계 b)]는 -30℃ 내지 +60℃를 포함하는 온도에서, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃에서 수행될 수 있다.

바람직한 카르보닐 화합물은, 2-메틸프로판알 및 시클로프로판카르복사알데히드이다.

또한 본 사례의 경우에, 만약 R₅ ≠ R₆이라면, S 및 R 이성질체는 C-24 에서 1 대 1의 비율로 형성된다.

방법 3/5

SO₂ 첨가생성물 형태로 보호된 방법 3/3 및 3/4에 따라 획득한 화합물은 알칼리 금속 카보네이트 또는 비카보네이트와 같은 염기 존재하에, 에탄올, 이소-프로판올, 부탄올, DMF 등과 같은 극성 용매내에서 가열하여, 트리엔 계 (첨가생성물 분해(adduct breakdown))로 복귀될 수 있다. 일실시예에서, 첨가생성물 분해는 DMF 또는 EtOH내에서, NaHCO₃의 존재하에, 80℃의 온도에서 수행될 수 있다.

방법 3/6

방법 3/1, 3/2 및 3/5에 따라 획득한 C-5에 트랜스-트리엔 계를 갖는 화합물은 선택적으로 i) 식 중 R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식 N(R₁₄)(R₁₅)(R₁₆)의 아민, 또는 ii) 적어도 하나는 질소인 6원자 헤테로시클릭 염기, 예를 들면, 피리딘의 존재하에서 확산 주광 및 I₂로 광화학적 이성질체화하여; 또는 헥산, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, t-부틸메틸에테르 등과 같은 비극성 유기 용매내에서, 페닐 디셀레나이드 및 텅스텐 광으로 처리하여, 또는 안트라센, 아세틸안트라센, 페나진, 아크리딘 등과 같은 방향족 광증감제의 존재하에서 자외선으로 처리하여, 그에 상응하는 C-5에서의 시스 동족체로 전환될 수 있다.

방법 3/7

전술한 방법 (3/1내지 3/6)에 따라 제조된, 위치 1 및 3 (Z = Z' = 히드록실 보호기로 보호된 히드록실)에서 수산화물에 의해 보호된 화합물은, R이 실릴 라디칼인 경우, 선택적으로, 크라운 에테르 또는 테트라알킬암모늄 할로겐화물과 같은 상이동 촉매의 존재하에서, 0℃ 내지 65℃사이의 온도를 포함하는 온도에서, 불소 또는 알콕시드로 탈보호기화되어, Z = Z' = OH인 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다. 플루오르화 테트라부틸암모늄은 0℃ 내지 65℃를 포함하는 온도에서 사용되는 것이 바람직하다.

방법 3/8

전술한 방법 (3/1내지 3/6)에 따라 제조된, 위치 1 및 3 (Z = Z' = 히드록실 보호기로 보호된 히드록실)에서 수산화물에 의해 보호된 화합물은, 히드록실 보호기가 아세틸기인 경우, 선택적으로 크라운 에테르 또는 테트라알킬암모늄 할로겐화물과 같은 상이동 촉매의 존재하에서, 0℃ 내지 65℃를 포함하는 온도에서, 알콕시드 또는 무기 염기, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 무기 염기로 처리하여 탈보호기화 되어, Z = Z' = OH인 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다. 일실시예에서, 본 사례에서의 탈보호기화는 0℃ 내지 65℃를 포함하는 온도에서 EtOH/NaOH 또는 EtOH/KOH로 수행될 수 있다.

이러한 가수분해는 또한 탈-첨가생성물화된 생성물의 분리 없이 방법 3/5의 반응 조 생성물에 수행될 수 있다.

4. m=1, n=0, p=1 및 D=C(O)R ₅ 또는 Y=OH인 D=CR ₅ R ₆ Y인 화학식 (I)의 화합물 제조

방법 4/1

D는 C(O)R₅인 화학식 (I)의 화합물은 하기의 반응식에 따라, 화학식 (IIA2)의 화합물 또는 (IIA3)의 화합물과 같은 화학식 (II)의 화합물을, 팔라듐 착물 또는 착물 팔라듐 염과 같은 팔라듐 화합물 [Pd(L)q] 및 포스핀-타입 리간드와 같은 적절한 리간드의 존재하에, 축합(condensation)에 의해, 케톤과 반응시켜 획득할 수 있다:

사용될 수 있는 팔라듐 화합물 중에는, 선택적으로 트리-터트-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 1,1'비스(디-터트-부틸포스핀)페로센 (D-t-BPF), 디페닐포스피노-2-(디-터트-부틸포스피노)에틸페로센 (PPF-t-Bu₂) 등으로 착화된, 팔라듐 아세테이트 또는 팔라듐 클로라이드, 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd₂(dba)₃)과 같은 팔라듐 착물이 있다; 트리-터트-부틸포스핀으로 착화된 팔라듐 아세테이트가 사용되는 것이 바람직하다.

반응은 (i) 식 중 M 및 R₁₀ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식 MOR₁₀의 금속 알콕시드; (ii) 식 중 R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식 N(R₁₄)(R₁₅)(R₁₆)의 아민; (iii) 원자 중 적어도 하나는 질소인 6 원자 헤테로시클릭 염기; 및 (iv) 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택된 무기 염기;로부터 선택된 염기의 존재하에서 수행된다. 전술한 염기는 바람직하게는 나트륨 t-부톡시드이다.

전술한 반응은 -10℃ 내지 용매의 끓는점을 포함하는 온도에서, 바람직하게는 10℃ 내지 30℃ 사이의 온도에서, THF, 디옥산, 벤젠, DMF, 아세토니트릴 등과 같은 극성 유기 용매내에서 수행되고, 바람직하게는 THF내에서 수행된다.

화학식 CH₃COR₅의 케톤에서, R₅는 전술한 것과 같은 의미를 갖는다. 아세토페논, 메틸시클로프로필 케톤 및 프로판온이 사용될 수 있는 케톤 중에서 바람직한 것들이다.

방법 4/2

하기의 반응식에 따라, 방법 4/1에 따라 획득한 케톤을 알킬 금속 또는 금속 수소화물과 같은 적절한 환원제를 사용하여 환원하면, 식 중 m=1, n=0, p=1 및 D=CR₅R₆Y이고, 식 중 Y=OH인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다:

사용될 수 있는 금속 수소화물의 예에는 LiAlH₄, NaBH₄, Redal, 알핀-보레인, Dibal, DIP-클로라이드, Ca(BH₄)₂, NaBH₄/CeCl₃ 등이 포함되고, 바람직하게는 NaBH₄이다.

사용될 수 있는 알킬 금속 중에는 알킬 리튬, 오가노마그네슘, 알킬 세륨 등이 있고, 바람직하게는 알킬 리튬인데, 알킬 라디칼은 예를 들면 C₁-C₆ 알킬 라디칼인 저분자량 알킬 라디칼이다.

반응은 사용될 환원제와 상용성 있는 것 중에서 선택된 용매내에서 수행되는데, 예를 들면, 에테르, 탄화수소 또는 그러한 용매들의 혼합물을 들 수 있고, 바람직하게는 THF이다.

반응은 -100℃ 내지 +20℃를 포함하는 온도에서 수행될 수 있고, 알킬 리튬과의 반응을 위해서는 바람직하게는 -60℃에서 수행될 수 있고, 금속 수소화물과의 반응을 위해서는 20 ℃ 내지 0 ℃에서 수행될 수 있다.

5. m=1, n=1, p=0, R ₅ 및 R ₆ = 알킬 및 Y= OH인 화합물 제조

방법 5/1

팔라듐 착물 또는 선택적으로 착화된 팔라듐 염과 같은 팔라듐 화합물 [Pd(L)q], 염기, 구리 염 [Cu⁺] 및 프로파길 알코올을 사용하여, 하기의 반응식에 따라 예를 들면, 할로겐 유도체 (IIA1), (IIA2) 또는 (IIA3)과 같은 화학식 (II)의 화합물의 α 위치에 히드록실화된 알킨을 도입하는 것도 가능하다:

사용될 수 있는 팔라듐 화합물 중에는 선택적으로 트리-터트-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 1,1'비스(디-터트-부틸포스핀)페로센 (D-t-BPF), 디페닐포스피노-2-(디-터트-부틸포스피노)에틸페로센 (PPF-t-Bu₂) 등으로 착화된 팔라듐 클로라이드 또는 아세테이트, 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd₂(dba)₃), PdCl₂(PPh₃)₂, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (Pd(PPh₃)₄) 등과 같은 팔라듐 착물이 있다. 일실시예에서, 팔라듐 화합물은 PdCl₂, PdCl₂(PPh₃)₂ 및 Pd(PPh₃)₄으로부 터 선택되고, 바람직하게는 Pd(PPh₃)₄이다.

반응은 (i) 식 중 M 및 R₁₀ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식 MOR₁₀의 금속 알콕시드; (ii) 식 중 R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식 N(R₁₄)(R₁₅)(R₁₆)의 아민; (iii) 원자 중 적어도 하나는 질소인 6 원자 헤테로시클릭 염기; 및 (iv) 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택되는 무기 염기;로부터 선택된 염기의 존재하에서 수행된다.

전술한 염기는 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, NaOH 및 CO₃K₂로부터 선택되고, 및 더욱 바람직하게는 농축된 나트륨 히드록시드이다.

반응은, 염기가 4차 암모늄 할로겐화물, 예를 들면 벤질트리에틸암모늄 클로라이드와 같은 염기여서, 염기가 물에 용해되는 경우에 상이동 촉매를 사용하여 수득율을 증가시킬 수 있다.

선택적으로 예를 들면 포스핀 리간드, BrCu, ICu, ICu.PPh₃ 등과 같은 포스핀 리간드, 바람직하게는 ICu인 적절한 리간드로 착화된 구리 할로겐화물 (I)이 구리염으로 사용될 수 있다.

반응을 위한 용매로서, 염기 그 자체가 만약 유기 염기이면 반응에 용매로서 사용될 수 있고, 또는 만약 염기가 물에 용해된다면(무기), 탄화수소가 사용될 수 있는데, 그 경우에 바람직한 탄화수소는 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소이다.

반응은 0℃ 내지 용매의 끓는점을 포함하는 온도에서, 바람직하게는 유기 염기의 환류 온도에서 수행될 수 있으며, 수성 무기 염기에 대하여는 20℃ 내지 30℃를 포함하는 온도에서 수행될 수 있다.

식 중 R₅ 및 R₆ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식 CH≡C-C(OH)R₅R₆의 프로파길 알코올로는, 3-메틸-1-부틴-3-올, 3-메틸-1-펜틴-3-올, 3-에틸-1-펜틴-3-올 및 1-부틴-3-올이 바람직하다.

만약 R₅ ≠ R₆이라면, 라세미 프로파길 알코올을 출발물질로 사용한 경우에, C-26에서 1 대 1의 S/R 이성질체 혼합물이 얻어진다.

만약 프로파길 알코올이 2개의 거울상 이성질체 중 어느 하나에서 광학적으로 순수하다면, 오직 S 또는 오직 의 최종 산물이 얻어지게 될 것이다.

6. m=2, n=0, p=0인 화학식 (I)의 화합물 제조.

섹션 A: R ₅ = H, 알킬, -OR ₇ 및 D= C(O)R ₅

방법 6A/1

본 타입의 화합물은 하기의 반응식에 따라, 예를 들면, 화학식 (IIA1), (IIA2) 또는 (IIA3)의 화합물과 같은 화학식 (II)의 화합물을, 염기 존재하에, 팔라듐 착물 또는 선택적으로 착화된 팔라듐 염과 같은 팔라듐 화합물 [Pd(L)q]의 작용에 의해 촉매화시키면서, α 위치에 카르보닐 관능기를 갖는 알켄과 반응시켜 제조한다:

사용될 수 있는 팔라듐 화합물 중에는 예를 들면, 트리-n-부틸포스핀, 트리-터트-부틸포스핀, 트리페닐포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 1,1'비스(디-터트-부틸포스핀)페로센 (D-t-BPF), 디페닐포스피노-2-(디-터트-부틸포스피노)에틸페로센 (PPF-t-Bu2) 등과 같은 포스핀 리간드로 선택적으로 착화된 팔라듐 아세테이트, 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd₂(dba)₃)과 같은 팔라듐 착물이 있다; 트리-n-부틸포스핀 또는 트리페닐포스핀으로 착화된 팔라듐 아세테이드가 바람직하다.

반응은 (i) 식 중 M 및 R₁₀ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식 MOR₁₀의 금속 알콕시드; (ii) 식 중 R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식 N(R₁₄)(R₁₅)(R₁₆)의 아민; (iii) 적어도 하나는 질소인 6원자 헤테로시클릭 염기; 및 (iv) 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택된 무기 염기;로부터 선택된 염기의 존재하에서 수행된다. 바람직한 염기는 나트륨 t-부톡시드이다.

전술한 반응은 THF, 디옥산, 벤젠, DMF, 아세토니트릴 등과 같은 극성 유기 용매내에서 수행되고, 바람직하게는 THF에서 수행되며, -10 ℃ 내지 용매의 끓는점 을 포함하는 온도에서, 바람직하게는 10 ℃ 내지 30 ℃ 사이의 온도에서 수행된다.

반응은 (i) 식 중 M 및 R₁₀ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식 MOR₁₀의 금속 알콕시드; (ii) 식 중 R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식 N(R₁₄)(R₁₅)(R₁₆)의 아민; (iii) 적어도 하나는 질소인 6원자 헤테로시클릭 염기; 및 (iv) 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택된 무기 염기;로부터 선택된 염기의 존재하에서 수행된다. 전술한 염기는 바람직하게는 트리에틸아민, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, KOH 등으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는, K₂CO₃이다. 만약 예를 들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드와 같은 4차 암모늄 할로겐화물과 같은 상이동 촉매가 사용된다면 수득율을 증가시킬 수 있다.

반응의 용매로서, 물, DMF, 디옥산, THF, 아세토니트릴, 또는 및 그들의 혼합물과 같은 극성 용매, 바람직하게는 THF/DMF 혼합물이 사용될 수 있다.

반응은 -10 ℃ 내지 용매의 끓는점을 포함하는 온도에서, 바람직하게는 20 ℃ 내지 30 ℃ 사이의 온도에서 수행될 수 있다.

사용될 수 있는 α,β-불포화 카르보닐 화합물로는 메틸 또는 에틸 아크릴레이트, 비닐메틸케톤 및 아크롤레인이 있다.

섹션 B: R5 및 R6 = 알킬 및 Y= OH

방법 6B/1

이들 화합물은 하기의 반응식에 따라, 알킬 금속 또는 금속 수소화물 타입 유기금속 화합물과 같은 적절한 환원제로 환원하는 것에 의하여, 알코올내의 카르보닐 관능기를 변환하여 전술한 섹션 6A/1의 화합물로 부터 획득할 수 있다:

사용될 수 있는 알킬 금속 중에는 알킬 리튬, 오가노마그네슘, 알킬 세륨 등이 있고, 바람직하게는 알킬 리튬인데, 식 중 알킬 라디칼은 예를 들면, C₁-C₆ 알킬 라디칼과 같은 저분자량 알킬 라디칼이다.

사용될 수 있는 금속 수소화물의 예로는 LiAlH₄, NaBH₄, Redal, 알핀-보레인, Dibal, DIP-클로라이드, Ca(BH₄)₂, NaBH₄/CeCl₃ 등이 있고, 바람직하게는 NaBH₄/CeCl₃이다.

반응은 사용되는 환원제와 상용성있는 용매로부터 선택된 용매내에서 수행된다; 일실시예에서, 전술한 용매는 하나 또는 그 이상의 극성 유기 용매를 포함하는데, NaBH₄/CeCl₃를 사용한 환원반응을 위하여 예를 들면 THF 또는 THF/MeOH을 사용한다.

반응은 -100 ℃ 내지 +35 ℃를 포함하는 온도에서 수행하는데, 바람직하게는, 알킬 리튬을 사용하는 반응에서는 -60 ℃ 내지 -70 ℃에서 및 금속 수소화물을 사용하는 반응에서는 -15 ℃ 내지 +25 ℃에서 수행한다.

방법 6B/2

이들 화합물은 또한, 하기의 반응식에 따라, 예를 들면, 화학식 (IIA1), (IIA2) 및 (IIA3)의 화합물과 같은 화학식 (II)의 화합물을, 알칼리 매질내에서, 은 염 존재하에, 팔라듐 착물 또는 선택적으로 착화된 팔라듐 염과 같은 팔라듐 화합물 [Pd(L)q]의 작용에 의해 촉매화시키면서, 식 중 R₁, R₅ 및 R₆ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식 R₁-CH=C(OH)R₅R₆의 α 위치에 히드록실 관능기를 갖는 알켄과 반응시켜 획득할 수 있다:

사용될 수 있는 팔라듐 화합물 중에는 트리-터트-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 1,1'비스(디-터트-부틸포스피노)페로센 (D-t-BPF), 디페닐포스피노-2-(디-터트-부틸포스피노)에틸페로센 (PPF-t-Bu2) 등으로 선택적으로 착화된 팔라듐 아세테이트 또는 클로라이드, 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd₂(dba)₃)과 같은 팔라듐 착물이 있다; 트리페닐포스핀 또는 트리-터트-부틸포스핀과 같은 포스핀으로 착화된 팔라듐 아세테이트 (PdAc₂)가 사용되는 것이 바람하다.

반응은 (i) 식 중 M 및 R₁₀ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식 MOR₁₀의 금속 알콕시드; (ii) 식 중 R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식 N(R₁₄)(R₁₅)(R₁₆)의 아민; (iii) 적어도 하나는 질소인 6원자 헤테로시클릭 염기; 및 (iv) 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택된 무기 염기;로부터 선택된 염기의 존재하에서 수행된다. 전술한 염기는 K₂CO₃, Cs₂CO₃ 및 Et₃N으로부터 선택되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 Cs₂CO₃이다.

은 아세테이트 등과 같은 유기 염, 또는 예를 들면, 은 카보네이트 또는 나이트레이트(nitrate)와 같은 무기 염을 은 염(silver salt)으로서 사용할 수 있다; 사용되는 은 염은 은 카보네이트인 것이 바람직하다.

반응은 CH₃CN, DMF, THF, 디옥산, 또는 및 그들의 혼합물과 같은 극성 유기 용매내에서 수행되고, 바람직하게는 THF내에서 수행된다.

반응은 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도를 포함하는 온도에서, 바람직하게는 60 ℃ 내지 70 ℃ 사이의 온도에서 수행될 수 있다.

일실시예에서, 식 중 R₁, R₅ 및 R₆ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식 R₁-CH=C(OH)R₅R₆의 화합물은 1-프로펜-3-올, 1-부틸-3-올, 1-펜텐-3-올, 3-메틸-1- 부텐-3-올 및 3-메틸-1-펜텐-3-올로부터 선택된다.

R₅ 및 R₆가 서로 다른 경우, 키랄 알릴 알코올이 얻어지는데, 이 알코올의 S/R 이성질체 비율은 출발물질인 알코올의 S/R 이성질체 비율과 동일하다(만약 그것이 라세미체라면, 비율은 1일 것이다).

방법 6B/3

이들 화합물은 방법 5/1에 따라 제조된 화합물의 삼중 결합을 적절한 환원제를 사용하여 하기의 반응식에 따른 환원반응에 의하여 획득할 수 있다.

삼중 결합은 선택적으로 예를 들면, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드와 같은 염기 존재하에, 금속 수소화물, 바람직하게는 Redal, LiAlH₄, 메틸-디이소-부틸알루미늄 및 수소화리튬과 같은 알루미늄-유도 수소화물을 사용하여 상응하는 트랜스 알켄으로 환원될 수 있다; 바람직하게는, Redal 또는 LiAlH₄/MeONa를 사용한다.

반응은 에테르, 예를 들면, 에틸 에테르, 디옥산, THF 등과 같은 에테르, 예 를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소와 같은 탄화수소, 또는 그들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매내에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 THF, 디옥산 또는 및 그들의 혼합물이다.

반응은 -10 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서, 바람직하게는, 60 ℃ 내지 70 ℃에서 수행된다.

R₅ 및 R₆가 서로 다른 경우, 이성질체 비율이 출발물질인 알코올의 S/ R 이성질체 비율과 동일한 키랄 알릴 알코올이 얻어진다.

7. m=0, n=0, p>2인 화학식 (I)의 화합물 제조

이들 화합물은 전술한 섹션에 따른 화합물로부터, 만약 트리엔 계가 보호기화되지 않았다면 먼저 트리엔 계를 보호기화하고, 예를 들면, 5 % 탄소-지지 백금(carbon-supported platinum)으로 촉매성 수소화에 의한 환원하고 그를 탈보호기화하여 제조될 수 있다. 트리엔 계는 어떠한 적절한 전통적인 수단을 사용하여서라도 예를 들면, 에테르, 메틸렌 클로라이드, 벤젠 등과 같은 비양성자성 유기 용매내에서 액체 SO₂와의 반응에 의해 SO₂ 첨가생성물을 형성하여 보호기화될 수 있다.

일실시예에서, 환원은 H₂ 및 Pd, Pt, Rh 등과 같은 전이 금속을 사용하여, 바람직하게는 5 % 카본-지지 Pt를 사용하여 수행할 수 있다; 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 등과 같은 극성 용매내에서, 또는 극성 용매를 벤젠, 톨루엔 등과 같은 비극성 용매와 혼합한 혼합물내에서 수행할 수 있다.

환원제를 신중하게 선택하여, 예를 들면, 알킨을 알켄 (시스)으로 환원하는 것과 같은 부분적인 환원도 수행될 수 있고, 또는, 만약 이중 결합이 하나 이상 존재한다면, 그중 오직 하나만을 환원할 수도 있다.

카르보닐 관능기를 갖는 포화 화합물은 전술한 섹션에서 개시된 방법에 따라 알킬 금속(바람직하게는 알킬 리튬)과의 반응 또는 금속 수소화물과의 반응에 의하여 상응하는 알코올로 전환될 수 있다.

환원반응이 종결되면, SO₂는 예를 들면, 알칼리 금속 카보네이트 또는 비카보네이트와 같은 염기 존재하에, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, DMF 등과 같은 극성 용매내에서 가열하는 방법과 같은 전통적인 방법에 의해 제거된다. 일실시예에서, SO₂의 제거는 DMF 또는 EtOH내에서 및 염기, 바람직하게는 NaHCO₃ 존재하에 80 ℃의 온도에서 수행된다.

전술하였듯이, 획득된 화학식 (I)의 화합물은 바람직하다면, 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 따라서, 일실시예에서, 바람직하다면 또는 그렇게 하는 것이 필요하다고 생각한다면, 섹션 3/5, 3/6, 3/7 및 3/8에 기술된 방법은 전술한 섹션에 기술된 방법에 따라 획득한 화합물에 적용될 수 있다.

다음 실시예들은 본 발명을 설명하고 있으나 제한적인 의미로 고려되어서는 안된다.

실시예에서:

핵 자기 공명 스펙트럼 (NMR, δ)은 TMS 또는 CHCl₃ 내부 표준을 사용하여 CDCl₃ 용액에서 300 및 200 MHz 에서 수행되었다. 결합 상수 J는 헤르쯔로 주어진다(s= 단일선, d=이중선, t= 삼중선, dd= 이중 이중선, AB= AB 계, m=다중선 및 bb= 넓은 영역의 밴드(broadband) 또는 몇몇 신호의 합계).

적외선 스펙트럼(IR)은 KBr 펠릿에 의해 수행되었고, 및 가장 강한 또는 가장 특징적인 진동수만 cm^-1으로 주어졌다.

고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 순상 컬럼으로 수행되었다: 하이퍼실(Hypersil), 5 미크론 및 4.6x100 mm, 및 용리제로서 헥산 및 용리되고 분석될 화합물의 타입에 따라 디클로로에탄 또는 에틸 아세테이트를 혼합한 혼합물.

예비 고성능 액체 크로마토그래피를 10x250 mM의 마이크로포라실 컬럼(Microporasil column) 또는 40x100 mm의 실리카 겔 카트리지와 함께 프리팩 워터스(PrePac Waters)내에서 수행하였다.

얇은막 크로마토그래피(TLC)는 머크 60F254 실리카 겔 플레이트(Merck 60F254 silica gel plate)로 수행되었다.

속성 분취 크로마토그래피는 0.75-1.0 대기압의 압력에서 60 A 및 35-70 미크론의 실리카 겔을 사용하여 수행되었다.

자외선 광화학적 반응은 TQ 500 Z2 헤라우스 램프를 사용하여 수행되었다.

용액은 5 % 무수 Na₂SO₄ 및 5 % 무수 K₂CO₃을 포함하는 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다; 용액은 여과되고 회전 증발기에서 농축되었다.

BTEAC는 의미한다: 벤질트리부틸암모늄 클로라이드.

DMAP는 의미한다: 디메틸아미노피리딘.

DMI는 의미한다: 1,3-디메틸 이미다졸리디논.

DMPU는 의미한다: N,N'-디메틸프로필렌 우레아.

EBM는 의미한다: t-부틸메틸 에테르.

HMPT는 의미한다: 헥사메틸포스포로트리아미드.

LDA는 의미한다: 리튬-디이소프로필아미드.

TBAC는 의미한다: 테트라메틸암모늄 클로라이드.

TBDMS는 의미한다: 터트-부틸디메틸실릴.

TMU는 의미한다: 테트라메틸우레아.

모든 반응은 질소 분위기 하에서 수행되었는데, Cr²⁺이 개입된 반응에서는, O₂ 및 H₂O의 존재가 완전히 배제되는 것을 필수조건으로 하였고, 시약 계량조차 질소분위기에서 수행하는 것이 필요하였다.

2가 크롬 (Cr²⁺)이 개입된 반응은 항상 시스/트랜스 이성질체화를 방지하는 것이 가능하게 하기 위하여 최대한 빛이 부존재한 상태에서 수행되었다.

화학식 (I)의 비타민 D 유도체 제조예

본 발명의 획득방법에 따라 얻은 화학식 (I)의 비타민 D 유도체가 표 1 및 표 2에 나타나 있다.

표 1. 획득한 D=CR₅R₆Y인 화학식 (I)의 유도체 실시예

모든 경우에, p≠0에 대하여, R₃= R₄=H

표 2. 획득한 D=C(O)R₅인 화학식 (I)의 유도체 실시예

(Ib)

1. M=0, n=1, p=0 또는 1, 및 Y=OH인 화학식 (I)의 화합물 제조

섹션 A: p=0

방법 1A/1: 화합물 (1), (2), (3), (4), (5) 및 (6)

단계 1a: 화합물 (1)

15 ml의 1.5 M LDA를 25 ml의 무수 THF내의 2.30 g의 요오드 유도체 (IIA2a) 용액에 점적법식으로 첨가하고 1 시간동안, 온도가 -65 ℃ 이상이 되지 않도록 하면서, -70 ℃ 에서 냉각하였다. 첨가가 종료되면, 5 분동안 교반하고 5 ml의 물을 첨가한다. 온도가 0 ℃로 증가하도록 방치하고, 혼합물은 200 ml의 EBM 및 150 ml의 NH₄Cl 사이에 분산시켰다. 유기상은 분리시켜 각각 100 ml의 브라인(brine)으로 두번 세척하였다. 조물질은 헥산/Cl₂CH2 10:1 및 4:1로 용리시켜, 속성 크로마토그래피로 정화하였다. 생성물을 포함하는 분별물을 모아, 농축시켜 1.63 g의 백색 고체 (87 % 수득율)를 얻었다.

단계 1b: 화합물 (1)

10 ml의 EBM 및 30 ml의 DMSO내의 1.4 g의 요오드 유도체 (IIA2a) 용액을 55내지 60 ℃로 가열하고 2.24 g의 칼륨 터트-부톡시드를 소량씩 첨가하였다. 반응이 종료되면 (일반적으로 60내지 90 분), 100 ml의 EBM을 첨가하고, NH₄Cl 용액으로 세척하고 각각 100 ml의 브라인으로 3회 세척한 뒤, 건조시키고 회전 증발기에 넣는다. 조물질은 1:1 헥산/에테르 및 EBM로 용리시켜, 속성 크로마토그래피로 정화된 다. 생성물을 포함하는 분별물은 모아, 농축시키고 테트라부틸실릴 클로라이드/이미다졸로 재-실릴화(re-silylate)시켜 636 mg의 백색 고체 (93 % 수득율)를 얻었다.

화합물 (1)

¹H NMR

0.06 (s, 12H (CH₃-Si)), 0.57 (s, 3H (C-18)), 0.87 및 0.90 (2 s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.24 (d, J: 7 Hz, 3H (C-21)), 2.03 (d, J: 116 Hz, 1H (C-23)), 4.22 (m, 1H (C-3)), 4.53 (m, 1H (C-1)), 4.97 (d, J: 9Hz, 2H (C-19)), 5.83 (d, J: 11Hz, 1H (C-7)), 6.455 (d, J: 11.2 Hz, 1H (C-6)) ppm

IR (KBr)

3313 및 2106 (C≡CH), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 1170 (C-O), 908 (=CH₂) cm^-1

화합물 (2)

요오드 유도체 (IIA3)를 출발물질로 하여 알킨 (2)을 획득한다.

NMR (CDCl₃)

0.06 (s, 12H (CH₃-Si)), 0.56 (2, 3H (C-18)), 0.88 (s, 18H ((CH₃)₃C), 1.20 (d, J= 6.6 Hz, 3H (C-21)), 2.02 (d, J= 2.4 Hz, 1H (C-23)), 4.19 (m, 1H (C-3)), 4.38 (m, 1H (C-1)), 4.86 (d, J= 2.6 Hz, 1H (C-19)), 5.48 (s, 1H (C- 19)), 5.28 (d, J= 11.2 Hz, 1H (C-7)), 6.30 (d, J= 11.8 Hz) ppm.

IR (KBr)

3320 및 2112 (C≡CH), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 908 (=CH₂) cm^-1

단계 1a + 단계 2a: 화합물 (3) 및 (4)

14 g (20 mmol)의 화합물 IIA2를 N2 분위기 하에서 100 ml의 무수 THF에 용해시킨다. -78 ℃까지 냉각시키고 시클로헥산내의 1.5 M LDA를 온도는 -70 ℃ 이하로 유지하면서, 캐뉼러(cannula)에 의해 점적법식으로, 요오드 유도체의 90 % 이상이 알킨으로 전환될 때까지첨가한다.

그 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반하고, 교반한 뒤 + 5 ℃까지 온도를 상승시킨다. 동부피의 LDA를 첨가하고, 그 온도에서 15분 동안 교반하고, 다시 -70 ℃로 냉각한다. 냉각한 뒤, N,N-디메틸히드록실아민의 시클로프로판카르복사미드(cyclopropanecarboxamide) 3.2 g을 10 분동안 점적법식으로 첨가한다. 그 온도에서 1시간 동안 교반하고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반한다.

마지막으로 희석된 비카보네이트 및 헥산 사이에 분산시키고, 유기상은 건조시키고 0.5 % 내지 3 %의 헥산내의 AcOEt의 증가하는(increasing) 혼합물로 용리시켜, 중간 압력 속성 크로마토그래피로 정화하였다. 본 방식으로, 9.8 g (74 %)의 프로파길 케톤 (3) (백색 결정) 및 2.4 g의 알킨 (1) (20.2 % 회수)를 획득하였다.

알킨 IIA3a을 출발물질로하여 케톤 (4)를 유사한 방식으로 획득하였다.

화합물 3

NMR (CDCl₃)

0.065 (s, 12H (CH₃-Si)), 0.58 (s, 3H (C-18), 0.86 및 0.90 (2s, 18 H (CH₃)₃C)), 1.00 및 1.21 (2 m, 4H (C₂₆ + C₂₇), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H (C-21)), 2.63 (m, 1H, (C-25)), 4.23 (m, 1H (C-3)), 4.54 (m, 1H (C-1), 4.95 및 4.99 (2s, 2H (C-19)), 5.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H (C-7)), 6.45 (d, J = 11.8 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

2220 (C≡C), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 1664 (C=O), 1120 (C-O), 908 (C=CH₂) cm^-1.

화합물 (4)

NMR (CDCl₃)

0.06 (s, 12H (CH₃-Si)), 0.58 (s, 3H (C-18), 0.86 및 0.90 (2s, 18 H (CH₃)₃C)), 1.00 및 1.20 (2 m, 4H (C₂₆ + C₂₇), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H (C-21)), 2.63 (m, 1H, (C-25)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.39 (m, 1H (c-1), 5.18 및 5.32 (2s, 2H (C-19)), 5.02 (d, J= 11.8 Hz, 1H (C-7)), 6.24 (d, J = 11.8 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

2220 (C≡C), 1255, 1084 (bb는 C-O 신축(stretch)을 포함한다), 837 및 724 (TBDMS 기), 1664 (C=O), 1120 (C-O), 908 (C=CH₂) cm^-1.

단계 3a: 화합물 (5) 및 (6)

N₂ 분위기에서 계량된, 5.792 g (18.1 mmol)의 (+)-DIP-클로라이드를 N₂ 분위기의 플라스크에 넣고, -40 ℃로 냉각시킨다. 냉각시킨뒤 15 ml의 무수 에테르내의 3.1 mg (4.86 mmol)의 프로파길 케톤 (3)을 첨가하고, 첨가한 뒤 1.82 g (2 ml, 18.1 mmol)의 N-메틸모르폴린(N-methylmorpholine)을 첨가하고, 반응의 내부 온도는 -15 ℃로 조절한다.

샘플은 6 시간 (케톤 < 15 %) 후에 종료된다는 것을 고려하면서, 매시간마다 취하여 HPLC로 분석한다.

5 ml의 헥산내의 5 ml의 아세트알데히드를 첨가하고 -10 ℃에서 30분 동안 교반한다. 교반한 뒤, 200 ml의 헥산 및 200 ml의 t-부틸메틸 에테르를 첨가하고 각각 200 ml의 브라인으로 두번 세척한다.

유기상은 10 ml의 6N NaOH와 함께 20분 동안 교반하고 마지막으로 100 ml의 3N NaOH으로 추출한다. 유기상은 희석된 비카보네이트로 다시 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시켜 8.6 g의 오일을 획득할 때까지 농축시킨다.

오일은 3 % 내지 15 %의 헥산/t-부틸메틸에테르 증가하는(increasing) 혼합물로 용리시켜, 중간 압력 속성 크로마토그래피로 정화시켰다. 2.34 g의 프로파길 알코올 (5)을 그에 따라 획득하였고(S/R= 2.46; 깨끗한 오일; 75.4 % 수득율) 및 180 mg의 케톤을 회수하였다(5.8 % 회수).

프로파길 케톤 (4)를 출발물질로 사용하여 상응하는 R/S 알코올 (6)을 획득하였다.

화합물 (5)

NMR(CDCl₃)

0.06 (s, 12H (CH₃-Si)), 0.38-0.6 (m, 4H (C-CH₂)), 0.56 (s, 3H (C-18)), 0.86 및 0.90 (2s, 18H (CH₃)₃C)), 1.22 (t, J= 7 Hz, 1H (C-CH)), 1.24 (d, J= 7 Hz, 3H (C-21)), 4.22 (m, 1H (C-3)), 4.29 (m, 1H (C-24)), 4.53 (m, 1H (C-1)), 4.95 및 4.99 (2s, 2H (C-19)), 5.83 (d, J=11.6 Hz, 1H (C-7)), 6.45 (d, J= 11.6 Hz (C-6)) ppm.

IR (KBr)

3650-3100 (OH), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 965 (트랜스 CH=CH), 897 (C=CH₂) cm^-1.

화합물 (6)

NMR (CDCl₃)

0.06 (s, 12H (CH₃-Si)), 0.38-0.6 (m, 4H (C-CH₂)), 0.55 (s, 3H (C-18)), 0.88 (s, 18H (CH₃)₃C)), 1.19 (t, J= 6.8 Hz, 3H (C-21)), 1.23 (sc, 1H (C-CH)), 4.19 (m, 1H (C-3)), 4.27 (m, 1H (C-24)), 4.38 (m, 1H (C-1)), 5.18 및 5.32 (2s, 2H (C-19)), 5.02 (d, J=11.4 Hz, 1H (C-7)), 6.24 (d, J= 11.4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

3650-3100 (OH), 1255, 1084 (bb는 C-O 신축을 포함한다), 837 및 729 (TBDMS 기), 989 (트랜스 CH=CH), 908 (C=Ch₂) cm^-1.

섹션 B: p=1

방법 1B/1: 화합물 (7)

시클로헥산내의 1.5 M LDA를, 출발 물질의 90 % 이상이 알킨으로 전환될 때까지, 10 ml의 무수 THF내의 요오드 유도체 (IIA2a) 용액 350 mg (0.5 mmol)에 첨가한다. 첨가한 후, 동부피의 LDA를 리튬 염을 형성하기 위하여 첨가하고, 60 분 동안 교반하고, -40 ℃로 냉각하고, 5 ml의 DMPU 및 360 mg (443 ㎕, 5 mmol)의 이소부틸렌 옥사이드를 첨가한다. 주변 온도는 상승하도록 방치하고 12시간 동안 교반한다.

조물질은 헥산 및 브라인 사이에 분산시키고, 유기상은 물 및 아황산 나트륨으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켜 농축시킨다.

조물질은 헥산/AcOEt 혼합물 (10:1, 7:1 및 4:1)로 용리시켜, 속성 크로마토그래피로 정화되어, 119 mg의 (7) (34 %) 및 153 mg의 알킨 (1) (54 %)을 획득하였 다.

NMR (CDCl₃)

0.04 (s, 12H, (CH₃-Si)), 0.55 (s, 3H (C-18)), 0.84 및 0.88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H (C-21)), 1.26 (s, 6H (C-26 + C-27)), 2.31 (d, J = 2.4, 2H (C-24)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.52 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-7)), 6.43 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-득하였 다.

NMR (CDCl₃)

0.04 (s, 12H, (CH₃-Si)), 0.55 (s, 3H (C-18)), 0.84 및 0.88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H (C-21)), 1.26 (s, 6H (C-26 + C-27)), 2.31 (d, J = 2.4, 2H (C-24)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.52 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-7)), 6.43 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr):

3645-3770 (OH), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 1120(C-O), 906 (=CH₂) cm^-1.

2. m=1, n=0 및 Y=H인 화학식 (I)의 화합물 제조

방법 2/1: 화합물 (17) 및 (18)

화합물 (17)

350 mg (0.5 mmol)의 요오드 유도체 (IIA2a) 및 50 mg (0.04 mmol)의 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐을 격막 폐쇄재(septum closure)가 있는 10 ml 바이얼(vial)에 첨가한다. 질소 분위기를 형성시키고, 형성시킨 뒤 2 ml의 무수 THF, 2 ml의 무수 C₆H₆ 및 헥산내의 2 ml (2 mmol)의 1M 디에틸아연을 주사기(syringe)를 사용하여 첨가한다. 출발 물질 (HPLC//4 % 헵탄/디클로로에탄, 요오드 유도체 <1 %)이 사라질 때까지 4시간 동안 실온에서 교반한다.

50 ml의 헥산 및 50 ml의 브라인 사이에 분산시키고 셀라이트(Celite)를 통과시켜 여과시킨다. 유기상은 브라인으로 세척하고, 무수 Na₂SO4으로 건조시키며, 전체 주 생성물을 용리시킬 때까지 2 % 헥산/에틸 아세테이트 (AcOEt)로 용리시키면서, 50 g의 속성 실리카 겔을 통과시켜 여과시킨다. 결과물은 0.1 % 헥산/AcOEt로 용리시켜, 고-해상도 크로마토그래피로 정화시켜 269 mg의 백색 결정 (90 % 수득율)을 얻었다.

NMR (CDCl₃)

0.04 (sa, 12H (CH₃-Si), 0.53 (2, 3H (C-18)), 0.85 및 0.88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 0.93 (t, J= 7.2 Hz, 3H (C-25)), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H (C-21)), 1.95 (m, 2H, (C-24)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.51 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.19 및 5.24 (dd, J = 15 및 15.3 Hz, 1H (C-22)), 5.32 및 5.37 (dt, J = 6 Hz 15.3 HZ, 1H (C-23)), 5.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-7)), 6.45 (d, J = 11.1 Hz, 1H (C-8)) ppm

IR (KBr)

1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 1117 (C-0), 968 (CH = CH 트랜스), 895 (=CH₂) cm^-1

화합물 (18)

700 mg (1 mmol)의 요오드 유도체 (IIA2a) 및 100 mg (0.085 mmol)의 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 및 2 ml의 무수 벤젠을 격막 폐쇄재가 있는 10 ml 바이얼에 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반한다.

640 mg (2 mmol)의 무수 아연 요오드 및 3 ml의 무수 테트라히드로퓨란을 25 ml 플라스크에 넣는다. 얼음으로 냉각하고 1 ml (2 mmol)의 에틸 에테르내의 2 M 이소부틸 마그네슘 브롬을 첨가하면 백색 침전물이 형성된다. 실온에서 30분 동안 교반하고, 교반한 뒤에 바이얼의 내용물은 주사기를 통해 첨가된다.

출발 물질 (HPLC/4 % 헵탄/디클로로에탄, 요오드 유도체 <1 %)이 사라질 때까지 실온에서 4시간 동안 교반한다.

50 ml의 헥산 및 50 ml의 브라인 사이에 분산시키고 셀라이트(Celite)를 통과시켜 여과시킨다. 유기상은 브라인으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄으로 건조시키며, 전체 주 생성물을 용리시킬 때까지 2 % 헥산/AcOEt로 용리시키면서, 50 g의 속성 실리카 겔을 통과시켜 여과시킨다. 결과물은 0.1 % 헥산/AcOEt로 용리시켜, 고-해상도 크로마토그래피로 정화시켜 269 mg의 백색 결정 (90 % 수득율)을 얻었다.

결과물은 0.1 % 헥산/AcOEt로 용리시켜, 고-해상도 크로마토그래피로 정화시켜, 544 mg의 백색 결정 (87 % 수득율)을 획득하였다.

NMR (CDCl₃)

0.04 (sa, 12H (CH₃-Si)), 0.53 (s, 3H (C-18)), 0.84 및 0.88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 0.85 (2d, J = 6.6 Hz, 6H (C-26 + C-27)), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H (C-21)), 1.82 (m, 2H (C-24)), 4.20 (m. 1H (C-3)), 4.51 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.17 및 5.22 (dd, J = 15.3 Hz, 1H (C-22)), 5.26 및 5.31 (dt, J = 6.9 Hz 및 15 Hz, 1H (C-23)), 5.80 (d, J = 11.4 Hz , 1H (C-7)), 6.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기, 1117 (C-O), 968 (CH = CH 트랜스), 895 (=CH₂) cm^-1

3. m=1, n=0, p=0 및 Y = OH인 화학식 (I)의 화합물 제조

방법 3/1: 화합물 (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25) 및 (26)

3 ml의 1.7 M (5.1 mM) t-부틸 리튬을 40 ml의 무수 에테르내의 3.48 g (5 mM)의 상응하는 요오드 유도체 (IIA2a) 또는 (IIA3a) 용액에 점적법식으로 첨가하고, 온도는 -70 ℃ 이상으로 상승하지 않도록 하면서, -78 ℃로 냉각한다. 반응은 HPLC로 조절하고 출발 물질이 사라질 때까지 t-부틸 리튬을 0.3 ml 씩 첨가한다. -78 ℃에서 10분 간 유지시키고, 그 뒤 6.25 mmol의 상응하는 알데히드를 점적법식으로 첨가한다. 1 시간 후에, 5 ml의 농축 NH₄Cl 용액을 첨가하고, 온도는 0 내지 +5 ℃까지 상승시키고, 브라인을 첨가한 뒤, 유기상을 아황산 나트륨 용액으로 세컥하고, 건조시키고, 농축시켜, 분리시킨다.

조물질은 12:1내지 4:1의 헥산/AcOEt 혼합물로 용리시켜, 속성 크로마토그래 피로 정화시킨다.

수득율: R/S 이성질체 (1:1) 혼합물로 85내지 92 %

화합물 19

NMR (CDCl₃)

0.065 (s, 12H (CH₃-Si)), 0.15-0.65 (m, 4H (c-CH₂)), 0.57 (s, 3H (C-18)), 0.87 및 0.90 (2s, 18H ((CH₃)₃)), 0.95 (m, 1H (c-CH)), 1.05 (d, J: 6.8 Hz, 3H (C-21)), 3.47 (m, 1H (C-24)), 4.21 (m, 1H (C-3)), 4.55 (m, 1H (C-1)), 4.96 (m, 2H (C-19)), 5.49 (m, 2H (C-22/C-23)), 5.82 (d, J: 11.2 Hz, 1H (C-7)), 6.47 (d, J: 11.2 Hz, 1H (C-6)).

IR (KBr)

3650-3100 (OH), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기) 1117 (C-O 신축), 976 (트랜스 CH=CH) 및 905 (=CH₂) cm^-1.

화합물 20

NMR (CDCl₃)

0.065 (s, 12H (CH₃-Si)), 0.57 (s, 3H (C-18), 0.87 및 0.90 (2s, 27H, (CH₃)₃C)), 1.05 (d, J: 6.8 Hz, 3H (C-21)), 3.67 (m, 1H (C-24)), 4.21 (m, 1H (C-3)), 4.54 (m, 1H, (C-1)), 4.96 (m, 2H (C-19)), 5.45 (m, 2H (C-22/C-23)), 5.82 (d, J: 11.2 Hz, 1H (C-7)), 6.45 (d, J: 11.2 Hz, 1H (C-6)).

IR (KBr)

화합물 21

NMR (CDCl₃)

0.061 (s, 12H (CH₃-Si)), 0.13-0.60 (m, 4H (c-CH₂)), 0.55 (s, 3H, (C-18)), 0.88 및 0.90 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 0.8-0.94 (m, 1H (c-CH)), 1.05 (d, J: 6.8 Hz, 3H (C-21)), 3.46 (m, 1H (C-24)), 4.19 (m, 1H (C-3), 4.38 (m, 1H (C-1)), 4.87 (m, 1H (C-19)), 5.18 (m, 1H (C-19)), 5.49 (m, 2H (C-22/C-23)), 6.01 (d, J: 11.4 Hz, 1H (C-7)), 6.24 (d, J: 11.4 Hz, 1H (C-7)) ppm.

IR (KBr)

3650-3125 (OH), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기, 또는 1084 중심에 C-O 신축을 포함하는 넓은 영역의 밴드(broadband)가 관찰되었다), 975 (트랜스 CH=CH) 및 909 (=CH₂) cm^-1.

화합물 22

NMR (CDCl₃)

0.061 (s, 12H (CH₃-Si)), 0.55 (s, 3H (C-18)), 0.87 (d, J: 7.0 Hz, 6H (C-26/C-27)), 0.88-0.90 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.05 (d, J: 6.8 Hz, 3H (C-21)), 3.63 (m, 1H (C-24)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.36 (m, 1H (C-1)), 4.86 (m, 1H (C-19)), 5.17 (m, 1H (C-19)), 5.45 (m, 2H (C-22/C-23)), 6.00 (d, J: 11.4 Hz, 1H (C-7)), 6.24 (d, J: 11.4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

3650-3125 (OH), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기, 1084 중심에 C-O 신축을 포함하는 넓은 영역의 밴드(broadband)가 관찰되었다), 975 (트랜스 CH=CH) 및 909 (=CH₂) cm^-1.

화합물 23

NMR (CDCl₃)

0.066 (s, 12H (CH₃-Si)), 0.56 (s, 3H (C-18)), 0.87 및 0.90 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.05 (d, J: 6.8 Hz, 3H (C-21)), 3.74 (m, 1H (C-24)), 4.21 (m, 1H (C-3)), 4.55 (m, 1H (C-1)), 4.96 (m, 2H (C-19)), 5.42 (m, 2H (C-22/C-23)), 5.81 (d, J: 11.2 Hz, 1H (C-7)), 6.45 (d, J: 11.4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

화합물 24

NMR (CDCl₃)

0.066 (s, 12H (CH₃-Si)), 0.56 (s, 3H (C-18)), 0.87 (d, J: 7.0 Hz, 6H (C-26/C-27)), 0.88-0.90 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.05 (d, J: 6.8 Hz, 3H (C-21)), 3.69 (m, 1H (C-24)), 4.21 (m, 1H (C-3)), 4.55 (m, 1H (C-1)), 4.96 (m, 2H (C-19)), 5.49 (m, 2H (C-22/C-23)), 5.81 (d, J: 11.2 Hz, 1H (C-7)), 6.47 (d, J: 11.2 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

화합물 25

NMR (CDCl₃)

0.066 (s, 12H (CH₃-Si)), 0.55 (s, 3H (C-18)), 0.88 (s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.04 (d, J: 6.8 Hz, 3H (C-21)), 3.76 (m, 1H (C-24)), 4.19 (m, 1H (C-3)), 4.36 (m, 1H (C-1)), 4.86 (m, 1H (C-19)), 5.17 (m, 1H (C-21)), 5.42 (m, 2H (C-19)), 6.01 및 6.23 (2d, J: 11.4 Hz, 2H (C-6/C-7)) ppm.

IR (KBr)

화합물 26

NMR (CDCl₃)

0.066 (s, 12H (CH₃-Si)), 0.56 (s, 3H (C-18)), 0.88 및 0.90 (2s, 27H ((CH₃)₃C)), 1.04 (d, J: 6.8 Hz, 3H (C-21)), 3.65 (m, 1H, (C-24)), 4.21 (m, 1H (C-3)), 4.35 (m, 1H (C-1)), 4.86 (m, 1H (C-19)), 5.16 (m, 1H (C-19)), 5.45 (m, 2H (C-22/C-23)), 5.99 (d, J: 11.4 Hz, 1H (C-7)), 6.24 (d, J: 11.4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

방법 3/2: 화합물 (19) 및 (21)

2.55 g (4 mmol)의 프로파길 알코올 (5) 및 25 ml의 무수 테트라히드로퓨란 을 실린더에 넣고 배스(bath)의 온도를 70 ℃까지 가열한다. 톨루엔내의 2.1 g (6.8 mmol)의 65 % Redal 또는, 테트라히드로퓨란내의 수소화 리튬 및 수소화 알루미늄 1 M 용액 8 ml에 432 mg (8 mmol)의 나트륨 메톡시드 서스펜션을 점적법식으로 첨가한다. 첨가는 15 분동안 수행되고 매 15분마다 분석한다. 반응은 포화 알코올의 양이 1.5 %를 초과하는 경우에 종결된 것을 고려된다. 헥산/t-부틸메틸 에테르 (300/150 ml) 및 350 ml의 0.1 N 황산의 혼합물로 옮긴다. 유기상은 분리하여 브라인 및 나트륨 카보네이트로 세척하고, 건조 및 농축하여, 2.8 g의 오일성의 조물질을 얻었다. 결과물은 10 % 헥산/AcOEt로 용리시켜, 고-해상도 크로마토그래피로 정화시켜, 0.32 g의 출발물질인 프로파길 알코올 (12.5 % 회수), 0.61 g의 알릴 알코올 (19) (R 이성질체) (23.8 % 수득율) 및 1.51 g의 알릴 알코올 (19) (S 이성질체) (59 % 수득율)을 획득하였다.

상응하는 알코올 (21)은 이와 유사한 방법으로 알코올 (6)으로부터 획득할 수 있었다.

방법 3/3: 화합물 (33), (34) 및 (35)

소정량의 DMF (0.5 내지 1 ml, 만약 시약이 DMF-용해성이 아니라면, 이들은 무수 THF에 희석된다)에 희석된 1 mmol의 상응하는 알데히드 및 0.5 mmol의 요오드 유도체 (IIA1a) 또는 요오드 유도체 (IIA1b)의 혼합물을, 온도는 25 ℃를 초과하지 않도록 하면서, 308 mg의 CrCl₂ (2.5 mmol), 0.3 mg의 NiCl₂ 및 10 ml의 무수 DMF를 포함하는 플라스크에 넣는다. 반응은 주기적으로 HPLC에 의해 조절되고, 반응에 더이상 진전이 없을 경우에는, 브라인을 추가하고 헥산으로 추출한다. 상부 상(상부 상)은 아황산 나트륨 용액으로 두번 세척하고, 건조 및 농축시킨다.

결과물질인 조물질은 헥산/AcOEt 혼합물로 용리시켜, 속성 크로마토그래피로 정화시킨다. 출발물질인 요오드 유도체는 분취 크로마토그래피에 의해 가장 비극성인 분별물로부터 회수할 수 있었다.

화합물 (33)

NMR (CDCl₃)

0.02, 0.04 및 0.05 (3 s, 12 H (CH₃-Si)), 0.16,-0.65 (m, 4H (C-CH₂)), 0.68 및 0.58 (소수 이성질체(minor isomer)) (s, 3H (C-18)), 0.87 및 0.90 (2s, 18H (CH₃)₃C)), 0.95 (m, 1H (C-CH)), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H (C-21)), 3.47 (m, 1H (C-24)), 3.75 (qAB, J = 16 Hz, 2H (C-19), 4.16 (m, 1H (C-3)), 4.34 (m, 1H (C-1)), 4.66 및 4.70 (소수 이성질체) (qAB, J = 10.2 Hz, 2H (C-6 + C-7)), 5.49 (m, 2H (C-22 + C-23)) ppm.

IR (KBr)

3650-3100 (OH), 1255, 837 및 724 (TBDMS 기), 1317, 1095 (bb는 C-0 및 SiO 신축을 포함한다) 및 873 (SO₂), 989 (트랜스 CH=CH)cm^-1.

화합물 (34)

NMR (CDCl₃)

0.02, 0.04 및 0.05 (3 s, 12 H (CH₃-Si)), 0.68 및 0.58 (소수 이성질체) (S, 3H (C-18)), 0.87 (d, J = 7Hz, 6H (C-26/C-27), 0.87 및 0.90 (2s, 18H (CH₃)₃C)), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H (C-21)), 3.69 (m, 1H (C-24)), 3.76 (qAB, J = 16 Hz, 2H (C-19), 4.16 (m, 1H (C-3)), 4.34 (m, 1H (C-1)), 4.66 및 4.70 (소수 이성질체) (qAB, J = 10.2 Hz, 2H (C-6 + C-7)), 5.49 (m, 2H (C-22 + C-23)) ppm.

IR (KBr)

3700-3100 (OH), 1305 및 1055 (SO₂), 1113 (C-0) 및 987 (트랜스 CH=CH) cm^-1.

화합물 (35)

NMR (CDCl₃)

0.16,-0.62 (m, 4H (C-CH₂)), 0.67 및 0.56 (소수 이성질체) (s, 3H (C-18)), 0.95 (m, 1H (C-CH)), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H (C-21)), 2.06 및 2.08 (2s, 2x3H (COOCH₃)), 3.47 (m, 1H (C-24)), 3.75 (qAB, J = 16 Hz, 2H (C-19), 4.69 (m, 2H (C-6 + C-7)), 5.48 (m, 3H (C-1, C-22 및 C-23)) ppm.

IR (KBr)

3600-3100 (OH), 1738 (CO), 1317 및 1037 (SO₂), 1236 (C-0) 및 989 (트랜스 CH=CH) cm^-1.

방법 3/4: 화합물 (33) 및 (34)

이러한 방법에서, 화학식 (II)의 상응하는 중간체를 분리시키지 않고 화학식 (IV)의 상응하는 알데히드로부터 획득될 수 있다.

15 ml의 무수 THF 내의 2 mmol의 상응하는 VII-(A1) 알데히드 및 4 mmol의 I₃CH를 2.46의 CrCl₂ (20 mM) 및 15 ml의 무수 THF와 함께 플라스크에, 산소 및 습기의 엄격한 배제하에 그리고 온도는 0 ℃로 유지하면서 점적법식으로 첨가한다. 모든 알데히드가 모두 반응하면(2내지 3 시간), 용매는 진공하에서 및 0 ℃에서 제거된다.

4 mmol의 상응하는 알데히드 및 2 mg의 NiCl₂를 포함하는 25 ml의 DMF를 결과물질인 초컬릿-빛 물질에 첨가하고 반응에 더이상 진전이 없을 때까지(HPLC이 의한 조절) 25 ℃에서 교반한다.

반응이 종결되면, 방법 3/3에 기술된 대로 계속 진행시킨다.

방법 3/5: 화합물 (19), (24) 및 (32)

2 mmol의 SO₂ 첨가생성물 (33, 34 및 35), 1.5 g의 NaHCO₃ 및 150 ml의 DMF의 혼합물을 출발 물질이 사라질 때까지 (2-3 시간) 80 ℃ 내지 N₂ 분위기하에서 가열한다. 15 ml의 물 및 150 ml의 헥산을 첨가하고 상부 상(upper phase)은 물로 세척하고, 건조 및 농축시켜, 화합물 (19), (24) 및 (32) (90 % 수득율)을 제조한다.

방법 3/6. 화합물 (21), (22), (25), (26) 및 (31)

10 mmol의 트랜스 유도체 (19, 20, 23, 24 및 32), 1 g의 안트라센 및 800 ml의 톨루엔의 혼합물에 약 1 시간 (트랜스 화합물의 양이 5 % 미만이 될 때까지) 동안 UV 램프 (헤라우스 TQ 150 Z₂(Heraeus TQ 150 Z₂))로 조사하였다(irradiate).

반응이 종결된 경우, 여과하고, 진공하에서 농축시켜, 조물질을 10 % 내지 2 % 헥산/AcOEt로 용리시켜, 분취 크로마토그래피에 의해 정화시키고, 화합물 (21), (22), (25), (26) 및 (31)의 두 R 및 S 이성질체 (수득율 85 % 내지 93 %로 1:1 제조)를 분리하였다

방법 3/7. 화합물 (27), (28), (29) 및 (30)

10 mmol의 실릴화된 화합물 (19, 21, 22 또는 24, R, S 이성질체 또는 그의 혼합물)을 70 ml의 1 M 테트라부틸암모늄 불소 (70 mmol)에 용해시켜, 50 분 동안 60내지 65 ℃로 가열한다.

반응이 종결된 경우, 500 ml의 AcOEt 및 물 사이에 분산시키고, 및 유기상은 300 ml의 Cl₂CH₂로 희석하고, Na₂SO₄로 건조시켜 직접 AcOEt로 용리시켜, 속성 크로마토그래피로 정화시킨다. 그렇게 획득한 조물질은 포름산 메틸로부터 결정화시켜, 70 %의 상응하는 화합물 (27), (28), (29) 또는 (30)을 획득하였다.

방법 3/8

3/8 a. 화합물 (28)

DMF대신 무수 EtOH 을 사용하여 2 mmol의 화합물 (35)에 방법 3/5를 적용한다. 반응이 종결된 경우, 2 g (50 mmol)의 NaOH 분말 및 15 ml의 물을 첨가하고, 아세테이트가 사라질 때까지 실온에서 교반한다.

반응이 종결된 경우, 에틸 아세테이트 및 충분한 물을 2개의 상(phase)을 형성할 때까지 첨가한다. 상부 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축하여 AcOEt로 용리시켜, 분취 크로마토그래피로 정화시키면, 화합물 (28)을 85 % 수득율 (R/S 이성질체 혼합물)로 획득한다.

3/8 b. 화합물 (27) 및 (28)

10 ml의 96°알코올 및 1.32g의 KOH를 1 mol의 화합물 (31) 또는 (32)에 첨가한다. 아세테이트가 사라질 때까지 실온에서 교반한다. 상응하는 화합물 (28) 및 (27)이 그에 따라 95 % 수득율 (R/S 이성질체 혼합물)로 획득되었다.

화합물 27

NMR (CDCl₃+ 5 % CD₃OD)

0.15-0.60 (m, 4H (c-CH₂)), 0.56 (s, 3H (C-18)), 0.92-1.04 (m, 1H (c-CH)), 1.05 (d, J: 6.6 Hz, 3H (C-21)), 3.43 (m, 1H (C-24)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.40 (m, 1H (C-1)), 4.99 (m, 1H (C-19)), 5.32 (m, 1H (C-19)), 5.46 (m, 2H (C-22/C-23)), 6.02 (d, J: 11.4 Hz, 1H (C-7)), 6.37 (d, J: 11.4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

3600-3150 (OH), 1062 및 1029 (C-O 신축), 975 (트랜스 CH=CH) 및 910 (=CH₂) cm^-1.

화합물 28

NMR (CDCl₃+ 5 % CD₃OD)

0.15-0.61 (m, 4H (c-CH₂)), 0.58 (s, 3H (C-18)), 0.87-1.08 (m, 1H (c-CH)), 1.06 (d, J: 6.6 Hz, 3H (C-21)), 3.41 (m, 1H (C-24)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.48 (m, 1H (C-1)), 4.97 (m, 1H (C-19)), 5.12 (m, 1H (C-19)), 5.47 (m, 2H (C-22/C-23)), 5.89 (d, J: 11.2 Hz, 1H (C-7)), 6.57 (d, J: 11.2 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

3600-3150 (OH), 1055 및 1029 (C-O 신축), 975 (트랜스 CH=CH) 및 906 (=CH₂) cm^-1.

화합물 29

NMR (CDCl₃+ 5 % CD₃OD)

0.56 (s, 3H (C-18), 0.87 (d, J: 7.0 Hz, 6H (C-26-C-27)), 1.06 (d, J: 6.6 Hz, 3H (C-21)), 1.75 (m, 1H (C-25)), 3.71 (m, 1H (C-24)), 4.20 ( m, 1H (C-3)), 4.48 (m, 1H (C-1)), 4.97 (m, 1H (C-19)), 5.12 (m, 1H (C-19)), 5.47 (m, 2H (C-22/C-23)), 5.89 (d, J: 11.2 Hz, 1H (C-7)), 6.57 (d, J: 11.2 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

화합물 30

NMR (CDCl₃+ 5 % CD₃OD)

0.56 (s, 3H (C-18)), 0.87 (d, J: 7.0 Hz, 6H (C-26-C-27)), 1.05 (d, J: 6.6 Hz, 3H (C-21)), 1.75 (m, 1H (C-25)), 3.63 (m, 1H (C-24)), 4.20 ( m, 1H (C-3)), 4.40 (m, 1H (C-1)), 4.99 (m, 1H (C-19)), 5.32 (m, 1H (C-19)), 5.46 (m, 2H (C-22/C-23)), 6.02 (d, J: 11.4 Hz, 1H (C-7)), 6.37 (d, J: 11.4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

화합물 31

NMR (CDCl₃)

0.22-0.58 (m, 4H (c-CH₂)), 0.53 (s, 3H (C-18)), 0.90-1.10 (m, 1H (c-CH)), 1.03 (d, J: 6.6 Hz, 3H (C-21)), 2.03 및 2.05 (2s, 6H (CH₃CO)), 3.40 (m, 1H (C-24)), 5.03 (m, 1H (C-19)), 5.18 (m, 1H (C-3)), 5.31 (m, 1H (C-19)), 5.46 (sc, 3H (C-22/C-23 + C-1)), 5.91 (d, J: 11.4 Hz, 1H (C-7)), 6.35 (d, J: 11.4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

화합물 32

NMR (CDCl₃)

0.21-0.58 (m, 4H (c-CH₂)), 0.55 (s, 3H (C-18)), 0.90-1.09 (m, 1H (C-CH)) 6.6 Hz, 3H (C-21)), 2.03 및 2.05 (2s, 6H (CH₃CO)), 3.40 (m, 1H (C-24)), 5.03 (m, 1H (C-19)), 5.18 (m, 1H (C-3)), 5.31 (m, 1H (C-19)), 5.46 (sc, 3H (C-22/C-23 + C-1)), 5.91 (d, J: 11.4 Hz, 1H (C-7)), 6.35 (d, J: 11.4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

화합물 32

NMR (CDCl₃)

0.21-0.58 (m, 4H (c-CH₂)), 0.55 (s, 3H (C-18)), 0.90-1.09 (m, 1H (C-CH)), 1.04 (d, J: -21)), 2.03 및 2.05 (2s, 6H (CH₃CO)), 3.40 (m, 1H (C-24)), 5.03 (m, 1H (C-19)), 5.18 (m, 1H (C-3)), 5.31 (m, 1H (C-19)), 5.46 (sc, 3H (C-22/C-23 + C-1)), 5.91 (d, J: 11.4 Hz, 1H (C-7)), 6.35 (d, J: 11.4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

화합물 32

NMR (CDCl₃)

0.21-0.58 (m, 4H (c-CH₂)), 0.55 (s, 3H (C-18)), 0.90-1.09 (m, 1H (C-CH)), 1.04 (d, J: 6.6 Hz, 3H (C-21)), 2.03 및 2.05 (2s, 6H (CH₃CO)), 3.40 (m, 1H (C-24)), 5.01 (m, 1H (C-19)), 5.15 (m, 1H (C-19)), 5.18 (m, 1H (C-3)), 5.50 (sc, 3H (C-22/C-23 + C-1)), 5.82 (d, J: 11.6 Hz, 1H (C-7)), 6.46 (d, J: 11.6 Hz, 1H (C-6)) ppm.

4. m=1, n=0, p= 1 - 6인 화학식 (I)의 화합물 제조

방법 4/1: 화합물 (36), (37) 및 (38)

350 mg (0.5 mmol)의 요오드 유도체 (IIA2a), 15 mg (0.07 mmol)의 Ac₂Pd 및 528 mg (5.5 mmol)의 t-BuONa을 5 ml 바이얼에 넣는다. 밀폐하고 3 ml의 THF, 20 ml의 t-Bu₃P (약 0.1 mmol) 및 580 ml (5 mmol)의 아세토페논을 주사기를 사용하여 첨가한다.

실온에서 1시간 동안 교반하고, 헥산 및 브라인 사이에 분산시킨 뒤, 유기상은 브라인으로 세번 추출하고, 건조하며, 및 8:1 헥산/AcOEt로 용리시켜, 속성 크로마토그래피로 정화시키면, 275 mg의 백색 결정인 화합물 (36) (80 % 수득율)을 획득한다.

아세토페논을 5 mmol의 시클로프로필 케톤 또는 5 mmol의 프로판온으로 치환하여, 화합물 (37) 및 (38)을 각각 58 % 및 37 %의 수득율로 획득하였다.

화합물 (36)

NMR (CDCl₃)

0.07 (s, 12H (CH₃-Si)), 0.55 (s, 3H (C-18)), 0.87 및 0.91 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.04 (d, J = 6 Hz, 3H (C-21)), 3.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H (C-24)), 4.22 (m, 1H (C-3)), 4.54 (m, 1H (C-1)), 4.95 및 4.99 (2s, 2H (C-19)), 5.42 및 5.45 (dd, J = 15.3 Hz, 1H (C-22)), 5.56 및 5.61 (dt, J = 6.6 Hz 및 15.3 Hz, 1H (C-23)), 5.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H (C-7)), 6.46 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-6)), 7.4-7.6 (sc, 3H (C-28 + C-29 -C-30)), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H (C-27 + C-31)) ppm.

IR (KBr)

1255, 1084, 837, 724 (TBDMS 기), 1695 (C=O), 1120 (C-O), 970 (트랜스 CH=CH), 895 (=CH₂) cm^-1

화합물 (37)

NMR (CDCl₃)

0.04 (s, 12H (CH₃-Si)), 0.53 (s, 3H (C-18)), 0.84 및 0.88 (2s, 18H (CH₃)₃C)), 0.75-0.9 및 0.95-1.05 (sC, 4H (C-27 및 C-28)), 1.95 (sC, 1H (C-26)), 3.18 (d, J = 5.7 Hz, 2H (C-24)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.51 (m, 1H (C- 1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.38 및 5.41 (dd, J = 15.3 및 15 Hz, 1H (C-23)), 5.45 및 5.52 (dt, J = 15.3 및 6.3 Hz, 1H (C-23)), 5.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H (C-7)), 6.44 (d, J = 12 Hz, 1H (C-6)) ppm

IR (KBr):

1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 1705 (C= O), 1120 (C-O), 970 (CH=CH), 902 (=CH₂) cm^-1.

화합물 (38)

NMR (CDCl₃)

0.04 (s, 12H, (CH₃-Si)), 0.53 (s, 3H (C-18)), 0.84 및 0.88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H (C-21)), 2.12 (s, 3H (COCH₃)), 3.05 (d, J = 5.7, 2H (C-24)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.51 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.39 (sc, 2H (C-22 + C-23 )), 5.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-7), 6.44 (d, J = 11.7 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr):

1716 (C=O), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 1118(C-O), 968 (트랜스 CH=CH), 885 (=CH₂) cm^-1.

방법 4/2: 화합물 39

본 화합물은 방법 6B/1에 기술된 방법과 동일한 방법에 의해 획득하였다.

수득율: 케톤 (7)으로부터 83 %.

NMR (CDCl₃)

0.04 (s, 12H, (CH₃-Si)), 0.54 (s, 3H (C-18)), 0.84 및 0.88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H (C-21)), 1.21 (s, 6H (C-26 + C-27)), 2.12 (sc, 2H (C-24)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.52 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.37 (sc, 2H (C-22 + C-23)), 5.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-7)), 6.44 (d, J = 12 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr):

3600-3100 (OH), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 1117 (C-O), 966 (트랜스 CH=CH), 902 (=CH₂) cm^-1.

5. m=1, n=1, p=0, R5 및 R6 = 알킬 및 Y = OH인 화학식 (I)의 화합물 제조

방법 5/1: 화합물 (40), (41), (42), (43), (44) 및 (45)

화합물 (40)

15 mg (0.078 mmol)의 요오드화 제 1 구리(cuprous iodide), 15 mg (0.066 mmol)의 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 및 100 mg (0.086 mmol)의 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐을 N₂ 분위기의 플라스크에 넣는다.

1.050 g (1.5 mmol)의 요오드 유도체 (IIA2a), 151 mg (175 ml, 1.8 mmol)의 3-메틸-1-부틴-3-올 및 4.5 ml의 벤젠을 격막이 있는 바이얼에 넣는다. 모든 물질이 용해되면, 주사기를 사용하여 플라스크로 옮기고 4.5 ml의 공기가 제거된 5.5 N NaOH를 신속하게 첨가한다. 출발 물질 실질적으로 사라질때까지, 반응을 TLC (5 % 헥산/AcOEt)로 조절하면서, 3시간 30분 동안 빛이 없는 조건하에, 실온에서 교반한다. 반응 혼합물의 상부를 따라내고, 유기상은 100 ml의 펜탄으로 희석시키고 및 이 용액은 주 생성물이 더이상 나오지 않을 때까지 5 % 및 20 % 헥산/AcOEt으로 용리시켜, 50 g의 속성 실리카 겔로 여과한다.

주 생성물을 포함하는 분별물들은 함께 두고 회전 증발기에 넣어, 836 mg의 백색 결정 (85 %)을 획득하였다.

NMR (CDCl₃)

0.04 (sa, 12H, (CH₃-Si)), 0.53 (s, 3H (C-18)), 0.84 및 0, 88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H (C-21)), 1.51 (s, 6H (C-27 + C-28)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.51 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.39 (d, J = 15.9 Hz (C-23)), 5.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-7)), 5.95 및 5.98 (dd, J = 15.6, 15.9, 1H (C-22)), 6.43 (d, J = 11.1 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr):

3600-3100 (OH), 2221 (C≡C), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 1120 (C-O), 960 (트랜스 CH=CH), 895 (=CH₂) cm^-1.

화합물 (41)

3-메틸-1-펜틴-3-올로부터 전술한 방법에 따라 제조됨. 속성 크로마토그래피 용리제: 12:1 헥산/AcOEt 및 8:1 헥산/AcOEt.

92 % 수득율의 백색 결정.

NMR (CDCl₃)

0.04 (sa, 12H, (CH₃-Si)), 0.53 (s, 3H (C-18)), 0.84 및 0, 88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H (C-29)), 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H (C-21)), 1.46 (s, 3H (C-27)), 1.67 (m, 2H (C-28)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.51 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.40 (d, J = 15.9 Hz, 1H (C-23)), 5.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-7)), 5.95 및 5.98 (dd, J = 15.9, 1H (C-22)), 6.43 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr):

3600-3100 (OH), 2220 (C≡C), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 1120 (C-O), 960 (트랜스 CH=CH), 897 (=CH₂) cm^-1.

화합물 (42)

3-메틸-1-펜틴-3-올로부터 전술한 방법에 따라 제조됨. 속성 크로마토그래피 용리제: 12:1 헥산/AcOEt.

86 % 수득율의 백색 결정.

NMR (CDCl₃)

0.04 (sa, 12H, (CH₃-Si)), 0.53 (s, 3H (C-18)), 0.84 및 0, 88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 6H (C₂₈ +C₃₀)), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H (C-21)), 1.65 및 1.66 (2q,J = 7.2 및 7.5 Hz, 4H (C-27 + C-29)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.51 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.41 (d, J = 15.9 Hz, 1H (C-23)), 5.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H (C-7)), 5.96 및 5.98 (dd, J = 15.6 및 15.9, 1H (C-22)), 6.43 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr):

화합물 (43)

1-부틴-3-올로부터 전술한 방법에 따라 제조됨. 속성 크로마토그래피 용리제: 8:1 헥산/AcOEt 및 6:1 헥산/AcOEt.

87 % 수득율의 백색 결정.

NMR (CDCl₃)

0.04 (sa, 12H, (CH₃-Si)), 0.53 (s, 3H (C-18)), 0.84 및 0, 88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H (C-21)), 1.45 d ,J = 6.6 Hz, 3H (C-27)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.51 (m, 1H (C-1)), 4.61 (m, 1H (C-26)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.41 (d, J = 15.9 Hz, 1H (C-23)), 5.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H (C-7)), 5.98 및 6.01 (dd, J = 15.6 및 15.9, 1H (C-22)), 6.43 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr):

화합물 (44)

3-에틸-1-펜틴-3-올로부터 및 시스 요오드 유도체 (IIA3)로부터 전술한 방법에 따라 제조됨. 속성 크로마토그래피 용리제: 6:1 헥산/AcOEt.

83 % 수득율의 거품성 고체.

NMR (CDCl₃)

0.04 (sa, 12H, (CH₃-Si)), 0.52 (s, 3H (C-18)), 0.85 (s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H (C-21)), 1.51 (s, 6H (C-27 + C-28)), 4.17 (m, 1H (C-3)), 4.35 (m, 1H (C-1)), 4.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H (C-19)), 5.16 (m, 1H (C-19)), 5.39 (d, J = 15.9 Hz, 1H (C-23)), 5.95 및 5.98 (dd, J = 15.9, 15.6 Hz, 1H (C-22)), 5.98 (d, J = 11.7 Hz, 1H (C-7)), 6.21 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr):

3600-3200 (OH), 2221 (C≡C), 1255, 1084 (bb는 C-O 신축을 포함한다), 837 및 724 (TBDMS 기), 989 (트랜스 CH=CH), 908 (CH₂) cm^-1.

화합물 (45)

3-에틸-1-펜틴-3-올로부터 및 SO₂ 첨가생성물 요오드 유도체 (IIA1a)로부터 전술한 방법에 따라 제조됨. 속성 크로마토그래피 용리제: 6:1 헥산/AcOEt 및 4:1 헥산/AcOEt.

85 % 수득율의 크림-빛 거품.

NMR (CDCl₃)

0.02, 0.04, 0.05 (3s, 12H (CH₃-Si)), 0.64 및 0.55 (소수 이성질체) (s, 3H (C-18)), 0.85 및 0.86 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 6H (C ₂₈ + C₃₀), 1.03 /d, J= 6.6 Hz, 3H (C-21), 1.65 및 1.66 (2q, J = 7.2 및 7.5 Hz, 4H (C-27 + C-29)), 3.75 (qAB, J = 16 Hz, 2H (C-19)), 4.16 (m, 1H (C-3)), 4.34 (m, 1H (C-1)), 4.65 및 4.73 (소수 이성질체) (qAB, J = 9.6 Hz, 2H (C-6 + C₇)), 5.41 (d, J = 15.9 Hz, 1H (C-23)), 5.94 및 5.97 (dd, J = 15.9 Hz (C-22) ppm

IR (KBr)

3600-3200 (OH), 2221 (C≡C), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 1317, 1095 및 877 (SO₂), 968 (트랜스 CH=CH) cm^-1

6. Prepa비율n of 화학식 (I)의 화합물 in which m=2, n=0, p=0.

섹션 A

방법 6A/1: 화합물 (46) 및 (47)

화합물 (46)

1,400 mg (2 mmol)의 요오드 유도체 (IIA2a), 690 mg (5 mmol)의 무수 칼륨 카보네이트, 10 mg의 팔라듐 아세테이트 (0.04 mmol) 및 600 mg (2 mmol)의 테트라부틸암모늄 클로라이드를 질소 흐름이 통과할 수 있게 하는 플라스크에 넣는다. 1,400 mg (1.64 ml, 20 mmol)의 비닐메틸케톤 및 2 ml의 무수 테트라히드로퓨란을 첨가한다. 5 분간 교반하고, 10 ml의 디메틸포름아미드 첨가하고, TLC (10:1 헥산/AcOEt)에 의해 출발 물질이 실질적으로 검출되지 않을 때까지 4내지 5시간 실온에서 교반한다.

조물질은 100 ml의 헥산 및 100 ml의 브라인 사이에 분산시키고 및 셀라이트로 여과한다. 유기상은 브라인 및 무수 Na₂SO₄으로 세척한다. 주 생성물이 용리될 때까지, 4:1 헥산/AcOEt로 용리시켜 50 g의 속성 실리카 겔을 통과시켜 여과시킨다. 결과물은 5 % 내지 30 %의 헥산/에틸 아세테이트로 용리시켜, 중간 압력 크로마토그래피로 정화하여, 1.1 그램의 백색 결정 (86 %)을 제조하였다.

NMR (CDCl₃)

0.04 (sa, 12H (CH₃-Si)), 0.55 (s, 3H (C-18)), 0.84 및 0.88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H (C-21)), 2.24 (s, 3H (COCH₃)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.51 (m, 1H (C-1)), 4.93 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-7)), 6.02 및 6.04 (dd, J = 15 Hz, 1H (C-22)), 6.04 (d, J = 15.3 Hz, 1H (C-25)), 6.11 및 6.14 (dd, J = 15 Hz, 1H (C-23)), 6.43 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-6)), 7.05 및 7.08 (dd, J = 15.6 및 15.9, 1H (C-24)) ppm.

IR (KBr):

1255, 1084, 837, 724 (TBDMS 기), 1670 (C=O), 1636 (C=C), 1117 (C-O), 1000 (트랜스 (CH=CH)₂), 906 (=CH₂) cm^-1.

화합물 (47)

1,400 mg (2 mmol)의 요오드 유도체 (IIA2a), 690 mg (5 mmol)의 무수 칼륨 카보네이트, 10 mg의 팔라듐 아세테이트 (0.04 mmol) 및 600 mg (2 mmol)의 테트라부틸암모늄 클로라이드을 질소 흐름이 통과할 수 있게 하는 플라스크에 넣는다.

넣은 후 1,720 mg (1.8 ml, 20 mmol)의 메틸 아크릴레이트 및 2 ml의 무수 테트라히드로퓨란을 첨가한다. 5분간 교반하고, 마지막으로 10 ml의 디메틸포름아미드 첨가하고 TLC (10:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 출발 물질이 실질적으로 검출되지 않을 때까지, 실온에서 4내지 5시간 교반한다.

조물질은 100 ml의 헥산 및 100 ml의 브라인 사이에 분산시키고 및 셀라이트로 여과한다. 유기상은 분리시켜 브라인으로 세척하고 마지막으로 무수 Na₂SO₄으로 건조시킨다. 유기상은 주 생성물이 용리될 때까지 10 % 헥산/AcOEt로 용리시켜 50 g의 속성 실리카 겔을 통과시켜 여과시킨다. 결과물은 5 % 헥산/에틸 아세테이트로 용리시켜 중간 압력 크로마토그래피로 정화하여, 1.25 그램의 백색 결정 (95 %)을 제조하였다.

NMR (CDCl₃)

0.04 (sa, 12H (CH₃-Si)), 0.54 (s, 3H, (C-18)), 0.84 및 0.88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H (C-21)), 3.72 (s, 3H (OCH₃)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.51 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.77 (d, J = 15 Hz, 1H (C-25)), 5.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-7)), 5.96 및 5.99 (dd, J = 15 Hz (C-22)), 6.09 및 6.12 (dd, J = 15 Hz (C-23)), 6.43 (d, J = 11.1 Hz (C-6)), 7.21 및 7.25 (dd, J = 15.3 HZ (C-24)) ppm

IR (KBr):

1255, 1084, 837, 724 (TBDMS 기), 1727 (C=O), 1644 (C=C), 1138 (C-O), 1000 (트랜스 (CH=CH)₂), 906 (=CH₂) cm^-1

섹션 6B

방법 6B/1: 화합물 (51) 및 (53)

화합물 (51)

400 ㎕의 1M 메틸 리튬 (0.4 mmol)을 10 ml의 THF내의 205 mg (0.32 mmol)의 (46) 용액에 첨가하고, 반응을 HPLC (2.6 % 헵탄/AcOEt)에 의해 조절하면서 -70 ℃로 냉각시킨다. 첨가된 물질 100 ㎕씩 각각을 분석하고, 케톤 엔올화에 기인하여 400 ㎕ 이후에는 더 이상 알코올 (42 % 케톤/56 % 알코올)이 형성되지 않는 것을 관찰하였다.

반응 조물질은 헥산 및 브라인 사이에 분산시키고, 및 유기상은 희석된 나트륨 비카보네이트로 세척하여, 건조 및 농축시킨다.

조물질은 10 % 헥산/AcOEt로 용리시켜, 속성 크로마토그래피로 정화시켜, 85 mg (40 %)의 수득율의 알코올 화합물 (51) 및 33 mg의 출발물질인 케톤을 얻었다.

이와 유사한 방식으로 327 mg (0.05 mmol)의 (47) 및 1.25 ml의 0.5M 에틸 리튬으로부터, 65 mg의 알코올 (20 % 수득율) (53)을 획득할 수 있었고, 출발물질인 에스테르를 200 mg 회수하였다.

NMR (CDCl₃)

0.04 (sa, 12H (CH₃-Si)), 0.54 (s, 3H, (C-18)), 0.84 및 0.88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H (C-21)), 1.32 (s, 6H (C-27 + C-28)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.51 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.53 및 5.56 (dd, J = 15 Hz, 1H (C-22)), 5.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H (C-25)), 5.80 (d, J = 11 Hz, 1H (C-7)), 5.92 및 5.95 (dd, J = 15.3 및 15 Hz, 1H (C-23)), 6.12 및 6.16 (dd, J = 15.3 및 15.6 Hz, 1H (C-24)), 6.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-6)) ppm

IR (KBr):

3600-3100 (OH), 1255, 1084, 837, 724 (TBDMS 기), 1117 (C=O), 989 (트랜스 (CH=CH)₂), 906 (=CH₂) cm^-1

화합물 (53)

NMR (CDCl₃)

0.04 (s, 12H, (CH₃-Si)), 0.54 (s, 3H (C-18)), 0.84 및 0, 88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H (C₂₈ + C₃₀)) 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H (C-21)), 1.53 (q ,J = 7.5 Hz, 4H (C-27 + C-29)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.51 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H (C-25)), 5.51 및 5.54 (dd, J = 15 Hz, 1H (C-22)), 5.87 (d, J = 11.4 1H (C-7)), 5.94 및 5.97 (dd, J = 15 Hz, 1H (C-23)), 6.12 및 6.15 (dd, J = 15 및 15.3 Hz, 1H, (C-24)), 6.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr):

3600-3200 (OH), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 1120 (C-O), 989 (트랜스 (CH=CH)₂), 897 (=CH₂) cm^-1.

방법 6B/2: 화합물 (48), (49), (50), (51), (52) 및 (54)

1 mmol의 상응하는 요오드 유도체, 4.50 mg의 팔라듐 아세테이트 (0.2 mmol), 652 mg (2 mmol)의 세슘 카보네이트, 275 mg (1 mmol)의 은 카보네이트를 N2 분위기하의 플라스크에 첨가한다. 격막을 설치하고 5 ml의 무수 테트라히드로퓨란, 50 ml (약 0.2 mmol)의 트리-터트-부틸포스핀 및 마지막으로 10 mmol의 상응하는 알릴 알코올을 주사기를 사용하여 첨가한다.

환류하에서 4시간 가열하고, 실온에서 12시간 가열한다.

결과물질인 조물질은 100 ml의 펜탄 및 100 ml의 브라인 사이에 분산시키고, 유기상은 8:1, 6:1 및 4:1 헥산/AcOEt로 용리시켜, 중간 압력 속성 크로마토그래피로 정화시킨다.

그에 따라 하기의 화합물을 획득하였다:

화합물 R ₅ R ₆ 수득율 입체화학

48 H H 46 5E

49 H CH₃ 42 5E

50 H C₂H₅ 72 5E

51 CH₃ CH₃ 73 5E

52 CH₃ C₂H₅ 90.5 5E

54 CH₃ CH₃ 72 5Z

화합물 (48)

본 화합물은 요오드 유도체 (IIA2a) 및 알릴 알코올 (1-프로펜-3-올)로부터 제조된다. 46 % 수득율. 깨끗한 오일.

NMR (CDCl₃)

0.04 (s, 12H, (CH₃-Si)), 0.54 (s, 3H (C-18)), 0.84 및 0, 88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H (C-21)), 4.14 (d, J = 5.7 Hz, 2H (C-26)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.52 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.55 및 5.57(dd, J = 15 Hz, 1H (C-22)), 5.68 및 5.73 (dt, J = 6 및 15.3 Hz, 1H (C-25)), 5.87 (d, J = 11.4 Hz, 1H

(C-7)), 5.95 및 5.99 (dd, J = 15 Hz, 1 H (C-23)), 6.16 및 6.19 (dd, J = 15.3 및 15 Hz, 1H, (C-24)), 6.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr):

3600-3100 (OH), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 1120 (C-O), 985 (트랜스 (CH=CH)₂), 895 (=CH₂) cm^-1.

화합물 (49)

본 화합물은 요오드 유도체 (IIA2a) 및 1-부텐-3-올로부터 제조된다.

42 % 수득율. 깨끗한 오일.

NMR (CDCl₃)

0.04 (s, 12H, (CH₃-Si)), 0.54 (s, 3H (C-18)), 0.84 및 0, 88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H (C-21)), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H (C-27)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.31 (m, 1H (C-26)), 4.52 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.53 및 5.56 (dd, J = 15 Hz, 1H (C-22)), 5.58 및 5.61 (dd, J = 15 Hz, 1H (C-25)), 5.80 (d, J = 11 Hz, 1H (C-7)), 5.23 및 5.95 (dd, J = 15.3 및 15 Hz, 1 H (C-23)), 6.11 및 6.14 (dd, J = 15.3 및 15 Hz, 1H, (C-24)), 6.43 (d, J = 11.1 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr):

3650-3100 (OH), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 1120 (C-O), 989 (트랜스 (CH=CH)₂), 895 (=CH₂) cm^-1.

화합물 (50)

본 화합물은 요오드 유도체 (IIA2a) 및 1-펜텐-3-올로부터 제조된다.

72 % 수득율. 깨끗한 오일.

NMR (CDCl₃)

0.04 (s, 12H, (CH₃-Si)), 0.54 (s, 3H (C-18)), 0.84 및 0, 88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H (C-28)), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H (C-21)), 1.52 (sc, 2H (C-27)), 4.01 및 4.03 (dt, J = 6 및 6.6 Hz, 1H (C-25)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.51 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.53, 5.54, 5.55 및 5.56 (2dd, J = 15 Hz, 2H (C-22 + C-25)), 5.80 (d, J = 11 Hz, 1H (C-7)), 5.93 및 5.96 (dd, J = 14.7 Hz, 1 H (C-23)), 6.12 및 6.15 (dd, J = 15 및 15.6 Hz, 1H, (C-24)), 6.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr):

3600-3100 (OH), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 1120 (C-O), 989 (트랜스 (CH=CH)₂), 895 (=CH₂) cm^-1.

화합물 (51)

본 화합물은 요오드 유도체 (IIA2a) 및 3-메틸-1-부텐-3-올로부터 제조된다.

73 % 수득율. 깨끗한 오일.

화합물 (52)

본 화합물은 요오드 유도체 (IIA2a) 및 3-메틸-1-펜텐-3-올로부터 제조된다.

90.5 % 수득율. 깨끗한 오일.

NMR (CDCl₃)

0.04 (s, 12H, (CH₃-Si)), 0.54 (s, 3H (C-18)), 0.84 및 0, 88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H (C-29)), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H (C-21)), 1.26 (s, 3H (C-27)), 1.55 (q ,J = 7.5 Hz, 2H (C-28)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.51 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.52 및 5.55 (dd, J = 14.7 및 15 Hz, 1H (C-22)), 5.60 (d, J = 15.3 Hz, 1H (C-25)), 5.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-7)), 5.93 및 5.96 (dd, J = 15 Hz, 1 H (C-23)), 6.12 및 6.16 (dd, J = 15.3 Hz, 1H, (C-24)), 6.44 (d, J = 11.7 Hz, 1H (C-6) ppm.

IR (KBr):

화합물 (54)

본 화합물은 요오드 유도체 (IIA3a) 및 3-메틸-1-부텐-3-올로부터 제조된다.

72 % 수득율. 깨끗한 오일.

NMR (CDCl₃)

0.04 (sa, 12H, (CH₃-Si)), 0.53 (s, 3H (C-18)), 0.85 (s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H (C-21)), 1.31 (s, 6H (C-27 + C-28)), 4.17 (m, 1H (C-3)), 4.35 (m, 1H (C-1)), 4.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H (C-19)), 5.15 (m, 1H (C-19)), 5.52 및 5.55 (dd, J = 15.3 및 15 Hz, 1H (C-22)), 5.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H (C-25)), 5.91 및 5.94 (dd, J = 15 Hz, 1H (C-23)), 6.00 (d, J = 11.7 Hz, 1H, (C-27)), 6.12 및 6.15 (dd, J = 15.3 Hz, 1H (C-24)), 6.21 (d, J = 11.1 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr):

3600-3100 (OH), 1255, 1084 (bb는 C-O 신축을 포함한다), 837 및 724 (TBDMS 기), 989 (트랜스 (CH=CH)₂), 908 (=CH₂) cm^-1.

방법 6B/3: 화합물 (49), (51), (52), (53) 및 (55)

테트라히드로퓨란내의 8 ml의 1M 수소화 리튬 및 수소화 알루미늄내의 432 mg (8 mmol)의 나트륨 메톡시드의 서스펜션을 70 ℃의 배스 온도에서 가열하고, 25 ml의 무수 테트라히드로퓨란내의 2.72 g (4 mmol)의 알케노-프로파길 알코올 (40)을 첨가한다. 첨가는 5분내에 수행된다.

반응은 포화 알코올의 양이 1.5 %를 초과하면, 또는 3 % 미만의 출발물질이 남는 경우(5내지 7 분) 종결되었다고 고려된다.

그러고 나서, 헥산/t-부틸메틸 에테르 (300/150 ml) 및 350 ml의 20 N NaOH의 혼합물로 옮긴다. 유기상은 분리되고 브라인 및 나트륨 카보네이트로 세척하고, 건조 및 농축시켜, 2.8 g의 오일성 조물질을 제조하였다.

결과물은 10 % 헥산/AcOEt로 용리시켜, 높은 압력 크로마토그래피로 정화시켜, 2.48 g의 깨끗한 오일 (화합물 51) (91 % 수득율)을 제조하였다.

알킨 (41), (42) 및 (43)으로부터 각각의 알킨을 동일한 방법을 획득하였다:

화합물 (49): 깨끗한 오일, 91 % 수득율.

화합물 (52): 깨끗한 오일, 92 % 수득율.

화합물 (53): 깨끗한 오일, 95 % 수득율.

화합물 (55): 깨끗한 오일, 92 % 수득율.

NMR 및 IR 스펙트럼은 그 구조에 따른다.

7. m=0, n=0, p>2인 화학식 (I)의 화합물 제조

트리엔 계는 수소화 과정에 선행하여 보호화되어야 하는데, 왜냐하면 이들은 직접적으로 수소화될 수 없기 때문이다.

방법 7/1

불포화 SO2 첨가생성물 중간체 제조: 화합물 (8) 및 (16)

4 ml의 Cl₂CH₂내의 수소화될 2 mmol의 상응하는 화합물-선행하는 방법에 따라 획득된-을 20 ml의 액체 SO₂에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 -10 ℃로 유지시킨다. SO₂ 및 Cl₂CH₂는 증류하고 상응하는 중간체는 거품으로서 분리된다.

화합물 (8)

본 화합물은 화합물 (7)로부터 획득하였다.

NMR (CDCl₃)

0.02, 0.04 및 0.05 (3s, 12 H (CH₃-Si)), 0.64 및 0.56 (소수 이성질체) (s, 3H (C-18)), 0.85 및 0.86 (2s, 18H (CH₃)₃C)), 1.19 (d, J = 7 Hz, 3H (C- 21)), 1.26 (s, 6H (C-26 + C-27)), 2.31 (d, J = 2.4 Hz, 2H (C-24)), 3.74 (qAB, J = 16 Hz, 2H (C-19), 4.16 (m, 1H (C-3)), 4.34 (m, 1H (C-1)), 4.66 및 4.70 (소수 이성질체) (qAB, J = 10.2 Hz, 2H (C-6 + C-7)), 5.49 (m, 2H (C-22 + C-23)) ppm.

IR (KBr)

3645-3050 (OH), 1255, 837 및 724 (TBDMS 기), 1317, 1095 (bb는 C-0 및 SiO 신축을 포함한다) 및 873 (SO₂) cm^-1.

화합물 (16)

본 화합물은 화합물 (38)로부터 획득하였다.

NMR (CDCl₃)

0.02, 0.04 및 0.05 (3s, 12H, (CH₃-Si)), 0.64 (s, 3H (C-18)), 0.85 및 0.86 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H (C-21)), 2.12 (s, 3H (CH₃CO)), 3.04 (d, J = 5.7 Hz, 2H (COCH₂)), 3.75 (qAB, J = 16 Hz, 2H (C-19)), 4.16 (m, 1H (C-3)), 4.34 (m, 1H (C-1)), 4.65 (qAB, J = 9.6 Hz, 2H (C-6 + C-7)), 5.40 (sc, 2H (C-22 + C-23)) ppm

IR (KBr):

1716 (C=O), 1255, 1076, 837 및 724 (TBDMS 기), 1317, 1095 및 873 (SO₂), 968 (트랜스 CH=CH) cm^-1.

방법 7/2

불포화 SO2 첨가생성물 중간체 제조: 화합물 (11) 및 (15)

450 mg의 5 % Pt/C, 300 mg의 나트륨 비카보네이트 및 30 ml의 1:1 벤젠:에탄올을 이전 섹션으로부터 얻은 또는 이미 앞에서 기술한 방법 중 어느 하나에 의해 획득한 첨가생성물 중간체에 첨가하고, 24 시간 동안 H₂ 분위기 (1 내지 1.5 분위기)하에서 교반한다.

생성물은 셀라이트로 여과하여 분리할 수 있고, 분리된 후 용매를 증류시켜 농축시킨다.

화합물 (11)

본 화합물은 화합물 (16)로부터 획득하였다.

NMR (CDCl₃)

0.02, 0.04 및 0.05 (3s, 12H, (CH₃-Si)), 0.62 및 0.53 (소수 이성질체) (s, 3H (C-18)), 0.85 및 0.86 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H (C-21)), 2.11 (s, 3H (CH₃CO)), 2.36 (sc, 2H (CH₂CO)), 3.75 (qAB, J = 16 Hz, 2H (C-19)), 4.16 (m, 1H (C-3)), 4.34 (m, 1H (C-1)), 4.65 (qAB, J = 9.6 Hz, 2H (C₆ -C₇)), 4.73 (qAB, J = 10.2 Hz, 2H (C₆ + C₇)) (소수 이성질체)

IR (KBr):

1720 (C=O), 1255, 1076, 837 및 724 (TBDMS 기), 1317, 1095 및 873 (SO₂) cm^-1.

화합물 (15)

본 화합물은 화합물 (8)로부터 획득하였다.

NMR (CDCl₃)

0.02, 0.04 및 0.05 (3s, 12H (CH₃-Si), 0.62 및 0.53 (소수 이성질체) (s, 3H (C-18), 0.85 및 0.86 (2s, 18 H (CH₃)₃C), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H (C-21)), 1.20 (s, 6H (C-26 +C-27)), 3.75 (qAB, J = 16 Hz, 2 H (C-19)), 4.16 (m, 1H (C-3)), 4.34 (m, 1H (C-1)), 4.65 및 4.72 (소수 이성질체) (qAB, J = 10 Hz, 2H (C₆ + C₇)) ppm.

IR (KBr)

3600-3100 (OH), 1255, 1076, 837 및 724 (TBDMS 기), 1317, 1095 및 870 (SO₂) cm^-1.

방법 7/3

포화 화합물 제조: 수소화된 화합물 (9), (10), (12), (13) 및 (14)

1.5 추가적인 그램의 나트륨 비카보네이트 및 30 ml의 디메틸포름아미드를 이전단계에서 분리된 첨가하거나, 또는 직접 수소화 및 농축한 후에 획득한 용액에 첨가하고, 출발 물질이 사라질 때까지, 3시간 동안 80 ℃에서 가열한다. 반응이 종결되면, 30 ml의 헥산 및 0.5 ml의 물 첨가하고 상부 상은 물로 세척하여, 셀라이트로 여과하고 무수 Na₂SO₄으로 건조시킨다. 마지막으로 농축시켜 원하는 화합물 (수득율: >90 %)을 획득하였다.

화합물 (9)

본 화합물은 화합물 (34)로부터 획득하였다.

NMR (CDCl₃)

0.065 (s, 18 H (CH₃-Si)), 0.52 (s, 3H (C-18), 0.86 (s, 9H (CH₃)₃C)), 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 6H (C-26/C-27)), 0.90 (sc, 12H ((CH₃)₃C + C-21)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.55 (m, 1H (C-0)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19), 5.81 (d, J,= 11.5 Hz, 1H (C-7)), 6.47 (d, J = 11.5 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr)

3600-3100 (OH), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 1117 (C-0) 및 898 (=CH₂) cm^-1.

화합물 (10)

본 화합물은 화합물 (15)로부터 획득하였다.

본 화합물은 또한 (8)을 수소화시키거나 또는 방법 6B7/2에 따라 (12)에 MeLi의 반응으로 제조될 수 있다.

NMR (CDCl₃)

0.04 (s, 12H, (CH₃-Si)), 0.52 (s, 3H (C-18)), 0.84 및 0.88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 0.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H (C-21)), 1.21 (s, 6H (C-26 + C-27)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.52 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-7)), 6.44 (d, J = 12 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr):

3600-3100 (OH), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 1118 (C-O), 899 (=CH₂) cm^-1.

화합물 (12)

본 화합물은 화합물 (11)로부터 획득하였다.

NMR (CDCl₃)

0.04 (s, 12H, (CH₃-Si)), 0.52 (s, 3H (C-18)), 0.84 및 0.88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)),

0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H (C-21)), 2.12 (s, 3H (COCH₃)), 2.36 (2, 3H (CH₃CO)), 2.36 (sc, 2H (CH₂CO)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.51 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-7), 6.44 (d, J = 11.7 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr):

1720 (C=O), 1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 1118 (C-O), 895 (=CH₂) cm^-1.

화합물 (13)

본 화합물은 화합물 (17)로부터 획득하였다.

NMR (CDCl₃)

0.04 및 0.05 (2s, 12H (CH₃-Si)), 0.52 (s, 2H (C-18)), 0.83-0.91 (sc, 6H (C-21 + C-25)), 0.84 및 0.88 (2s, 18H (CH₃)₃C)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.51 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-7)), 6.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-6)) ppm

IR (KBr):

1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기) 1117 (C-O), 895 (=CH₂) cm^-1

화합물 (14)

본 화합물은 화합물 (18)로부터 획득하였다.

NMR (CD Cl₃)

0.04 (sa, 12H (CH₃-Si)), 0.52 (s, 3H (C-18)), 0.84 및 0.88 (2s, 18H ((CH₃)₃C)), 0.85 (2d, J = 6.6 Hz, 6H (C-26 + C-27)), 4.20 (m, 1H (C-3)), 4.51 (m, 1H (C-1)), 4.92 및 4.97 (2s, 2H (C-19)), 5.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H (C-7)), 6.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H (C-6)) ppm

IR (KBr)

1255, 1084, 837 및 724 (TBDMS 기), 1117 (C-O), 895 (= CH₂) cm^-1

이상에서 서술한 것과 같이 구성된 본 발명에 따르면, 비타민 D 유도체 합성시 종래보다 단순한 방법에 따르면서도 유리한 입체 이성질체로의 선택적 합성이 가능하게 하여 입체선택성을 높히고, 합성 후 부산물 및 불순물을 최소화하여 적정양의 시약 및 촉매 기타 첨가제를 사용함으로써 저비용으로 비타민 D 유도체를 합 성하는 효과가 있다.

Claims

하기 일반 화학식 (I)

(I)

의 비타민 D 유도체 획득방법으로서,

상기 식 중,

상기 A는 하기 일반 화학식 (A1), (A2) 및 (A3)의 잔기(residue)로부터 선택되고:

(A1) (A2) (A3)

상기 식 중,

상기 Z 및 Z'는, 서로 독립적으로, 수소; 히드록실; 또는 히드록실 보호기(hydroxyl protective group)로 보호된 히드록실이고;

상기 W는 SO₂인 친다이엔체(dienophile)이고; 및

상기 R'₁, R'₂ 및 R'₃는, 서로 독립적으로, 수소; 할로겐; 히드록실; 히드록실 보호기로 보호된 히드록실; 할로겐, 히드록실, 시아노 또는 아미노로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬; 할로겐, 히드록실, 시아노 또는 아미노로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐; 디(C₁-C₃) 알킬 에테르; 또는 C₁-C₅ 알킬 아미노이고;

상기 R₁, R₂, R₃ 및 R₄는, 서로 독립적으로, 수소; C₁-C₈ 알킬; C₃-C₆ 시클로알킬; 또는 C₆-C₁₄ 아릴이고;

상기 D는

수소;

-식 중, R₅ 및 R₆은, 서로 독립적으로, 수소; C₁-C₈ 알킬; C₃-C₆ 시클로알킬; C₆-C₁₄ 아릴; 또는 식 중 R₇은 수소인 -OR₇ 기; C₁-C₈ 알킬; C₃-C₆ 시클로알킬; 또는 C₆-C₁₄ 아릴이고; 및 Y는 수소; 히드록실; 히드록실 보호기로 보호된 히드록실; 또는 식 중 R₇은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 -OR₇ 기인 것인

CR₅R₆Y; 또는,

-식 중 R₅는 전술한 것과 같은 의미를 갖는 C(O)R₅이고;

상기 m은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;

상기 n은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;

상기 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6로부터 선택된 정수이고;

상기 "m", "n", 또는 "p" 중 적어도 어느 하나는 0이고, 및 상기 "m", "n", 및 "p"의 합계는 1과 같거나 큰 것("m" + "n" + "p" ≥ 1)일 것을 조건으로 하고;

상기 비타민 D 유도체 획득방법은,

(i) 식 중,

A는 전술한 것과 같은 의미를 갖고; 및

X는 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 할로겐 원자인 것인 하기의 화학식 (II)

(II)

의 알케닐모노할로 유도체를

(A) 식 중 M은 알칼리 금속이고, 및

R₈ 및 R₉은, 서로 독립적으로, 수소; C₁-C₆ 알킬; C₁-C₆ 알킬 실릴; 또는 C₃-C₆ 시클로알킬인 것인 하기의 화학식

M(NR₈R₉)

의 화합물과

용매내에서 반응시켜 상응하는 금속 알키닐라이드(metal alkynylide)를 획득하고, 획득한 뒤에, 상기 금속 알키닐라이드를

- 식 중 R₅는 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

R₅CON(CH₃)OCH₃

의 화합물, 및

- 식 중 R₅는 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

R₅CHO

의 화합물로부터 선택된 것인 화합물과 반응시켜;

상기 m=0, 상기 n=1 및 상기 p=0인 상기 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계;

또는,

(B) 식 중 M은 알칼리 금속이고, 및

R₁₀은 C₁-C₆ 알킬인 하기의 화학식

MOR₁₀

의 금속 알콕시드(metal alkoxide)와

용매내에서 반응시키고, 반응시킨 뒤에, 실릴화제(silylating agent)와 반응시키고, 반응시킨 뒤에, 식 중 R₁₀은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

LiR₁₀

의 알킬 리튬 화합물과 반응시켜

상응하는 리튬 알키닐라이드를 획득하고; 획득한 뒤에, 상기 리튬 알키닐라이드를

- 식 중 R₅는 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

R₅CON(CH₃)OCH₃

의 화합물, 및

- 식 중 R₅는 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

R₅CHO

의 화합물로부터 선택된 화합물과 반응시켜;

상기 m=0, 상기 n=1 및 상기 p=0인 상기 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계;

또는

(C) 식 중 M, R₈ 및 R₉는 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

M(NR₈R₉)

의 화합물과

제 1용매내에서 반응시키고, 반응시킨 뒤에, 식 중 R₅ 및 R₆는 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

의 에폭시드와

제 2 용매내에서 반응시켜;

상기 m=0, 상기 n=1 및 상기 p=1인 상기 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계;

또는,

(D) 용매내에서, 팔라듐 또는 니켈 착물, 및

식 중 M'는 Li, Mg, Zn, Al, Zr, B 및 Sn으로부터 선택되고;

T는 할로겐 또는 C₁-C₅ 알킬이고;

"O"는 0 또는 1인데, 상기 M'가 일가(monovalent) 금속인 경우에 0이고; 및

p, R₃, R₄, R₅ 및 R₆ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 화학식

(T)_oM'(CR₃R₄)_pCHR₅R₆

의 유기금속 화합물과 반응시켜;

상기 m=1, 상기 n=0 및 상기 p=1-6인 상기 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계;

또는,

(E) 식 중

M"은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, Zn, Cu 및 Ti으로부터 선택되고;

L'은 할로겐, C₁-C₅ 알킬, 트리페닐포스핀, 시안화물 또는 술포시안화물; 및

"q"는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수인 하기의 화학식

M"(L')q

의 화합물과 용매내에서 반응시켜,

식 중 E는, 식 중 A가 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

의 잔기이고;

v는 1 내지 금속 M"의 원자가 사이를 포함하는 정수이고; 및

M", L' 및 q는 전술한 것과 같은 의미를 갖고,

"v" + "q"는 M의 원자가 또는 M"의 배위수 또는 이들 모두와 일치하는 것을 조건으로 하는 하기의 화학식

(E)vM"(L)q;

의 화합물을 획득하고,

획득한 뒤에, 상기 화합물을 식 중 R₅ 및 R₆ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

R₅COR₆

의 화합물과 반응시켜;

상기 m=1, 상기 n=0 및 상기 p=0인 상기 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계;

또는,

(F) 용매내에서, 니켈 또는 팔라듐 염 또는 이들 모두의 존재하에, 크롬 화합물, 및

식 중 R₅ 및 R₆ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

R₅COR₆

의 화합물과 반응시켜;

상기 m=1, 상기 n=0 및 상기 p=0인 상기 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계;

또는,

(G) 용매내에서, 염기 존재하에, 팔라듐 화합물 및 식 중 R₅는, 수소를 제외하고는 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

CH₃COR₅

의 케톤과 반응시켜;

상기 m=1, 상기 n=0 및 상기 p=1인 상기 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계;

또는,

(H) 용매내에서, 염기 및 선택적으로 착화된 구리 염(I) 존재하에, 선택적으로 상이동 촉매의 존재하에, 팔라듐 화합물 및 식 중 R₅ 및 R₆은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

CH≡C-C(OH)R₅R₆

의 프로파길(propargyl) 알코올과 반응시켜;

상기 m=1, 상기 n=1 및 p=0인 상기 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계;

또는,

(I) 용매내에서, 염기 존재하에, 선택적으로 상이동 촉매의 존재하에, 팔라듐 화합물 및 식 중 R₁ 및 R₅ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

R₁-CH=CH-COR₅

의 화합물과 반응시켜;

상기 m=2, 상기 n=0 및 p=0인 상기 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계;

또는,

(J) 용매내에서, 염기 및 은 염(silver salt) 존재하에, 팔라듐 화합물 및 식 중 R₁, R₅ 및 R₆ 은 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기의 화학식

R₁-CH=C(OH)R₅R₆

의 화합물과 반응시켜;

상기 m=2, 상기 n=0 및 p=0인 상기 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계; 를 포함하는 비타민 D 유도체 획득방법.
제 1항에 있어서,

상기 화학식 (II)의 화합물에서, 상기 X는 요오드 원자인 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 1항에 있어서,

상기 화학식 (II)의 화합물에서, 상기 W는 SO₂인 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 1항에 있어서,

상기 화학식 (II)의 화합물에서, Z 및 Z'는, 서로 독립적으로, 히드록시기 또는 히드록실 보호기로 보호된 히드록시기이고, R'₁, R'₂ 및 R'₃은 동시에 수소인 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 4항에 있어서,

상기 히드록실 보호기는 실릴 에테르기 및 카르복시 에스테르기로부터 선택되는 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 1항에 있어서,

상기 화학식 (II)의 화합물에서,

상기 X는 요오드 원자이고;

상기 A는 (A1), (A2) 및 (A3)으로부터 선택되고;

상기 Z 및 Z'는 동시에 히드록실 보호기로 보호된 히드록시기로서, 상기 보호기는 실릴 에테르기 또는 아세테이트의 에스테르 유도체이며; 및

상기 R'₁, R'₂ 및 R'₃는 동시에 수소인 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 1항에 있어서,

상기 화학식 (II)의 화합물은, 하기의 화학식:

화합물 IIA1

(IIA1a)
(IIA1b)

화합물 IIA2

(IIA2a)
(IIA2b)

화합물 IIA3

(IIA3a)
(IIA3a)

의 화합물 IIA1, 화합물 IIA2, 및 화합물 IIA3으로 구성된 군으로부터 선택되고,

상기 식 중,

상기 STBDM 또는 MDBTS는 ter-부틸디메틸실릴기이고; 및

상기 Ac는 아세틸기인 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 1항내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 일반 화학식 (II)의 화합물에서, 상기 C22-C23 이중 결합은 트랜스 입체화학(trans stereochemistry)을 갖는 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 1항내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서,

획득된 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물이고, 상기 화학식 (I)의 화합물은 C24, C25 또는 C26 히드록시기를 갖는 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 1항에 있어서,

상기 대안 (A)에서,

상기 화학식 (II)의 화합물은 제 7항에 따른 화학식 IIA2의 화합물 및 화학식 IIA3의 화합물로부터 선택되고;

상기 화학식 M(NR₈R₉)의 화합물은 리튬-디이소프로필아미드, 리튬-디시클로헥실아미드, 리튬 아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 나트륨 아미드로 구성된 군으로부터 선택되고;

상기 용매는 에테르, 탄화수소 및 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 유기 용매이고;

상기 화학식 R₅CON(CH₃)OCH₃ 의 아미드는 2-메틸프로판산의 N,N-메톡시메틸-히드록실아미드 및 시클로프로판카르복시산의 N,N-메톡시메틸-히드록실아미드로부터 선택되고; 및

상기 화학식 R₅CHO의 화합물은 2-메틸프로판알 및 시클로프로판카르복사알데히드(cyclopropanecarboxaldehyde)로부터 선택된 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 1항에 있어서,

상기 대안 (B)에서,

상기 화학식 (II)의 화합물은 제 7항에 따른 화학식 IIA2의 화합물 및 화학식 IIA3의 화합물로부터 선택되고;

상기 화학식 MOR₁₀의 금속 알콕시드는 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 t-펜톡시드 및 리튬 에톡시드로 구성된 군으로부터 선택되고;

상기 용매는 DMSO, DMF, DMPU, HMPT 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 극성 비양성자성 유기 용매이고;

상기 실릴화제는 하기의 화학식

ClSi(R₁₁)(R₁₂)(R₁₃)

의 화합물로서, 상기 식 중

R₁₁, R₁₂ 및 R₁₃은, 서로 독립적으로, 수소; C₁-C₈ 알킬; C₃-C₆ 시클로알킬; 또는 C₆-C₁₄ 아릴이고;

상기 화학식 LiR₁₀의 알킬 리튬 화합물은 n-부틸 리튬 및 에틸 리튬으로 구성된 군으로부터 선택되고;

상기 화학식 R₅CON(CH₃)OCH₃의 아미드는 2-메틸프로판산의 N,N-메톡시메틸-히드록실아미드 및 시클로프로판카르복시산의 N,N-메톡시메틸-히드록실아미드로부터 선택되고; 및

상기 화학식 R₅CHO의 화합물은 2-메틸프로판알 및 시클로프로판카르복사알데히드로부터 선택되는 것인 비타민 D 유도체 획득 방법.
제 1항에 있어서,

상기 대안 (C)에서,

상기 화학식 (II)의 화합물은 제 7항에 따른 화학식 IIA2의 화합물 및 화학식 IIA3의 화합물로부터 선택되고;

상기 화학식 M(NR₈R₉)의 화합물은 리튬-디이소프로필아미드, 리튬-디시클로헥실아미드, 리튬 아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 나트륨 아미드로 구성된 군로부터 선택되고;

상기 제 1 용매는 에테르이고;

상기 에폭시드는 이소-부틸렌 옥사이드이고; 및

상기 제 2 용매는 극성 비양성자성 유기 용매인 비타민 D 유도체 획득 방법.
제 1항에 있어서,

상기 대안 (D)에서,

상기 화학식 (II)의 화합물은 제 7항에 따른 화학식 IIA2의 화합물 및 화학식 IIA3의 화합물로부터 선택되고;

상기 팔라듐 또는 니켈 착물은 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)니켈으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이고;

상기 용매는 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 헥산 및 그들의 혼합물으로 구성된 군으로부터 선택된 비양성자성 유기 용매이고; 및

상기 화학식 (T)_oM'(CR₃R₄)_pCHR₅R₆의 유기금속 화합물은 디에틸아연 및 이소부틸 마그네슘 브롬으로부터 선택된 것인 비타민 D 유도체 획득 방법.
제 1항에 있어서,

상기 대안 (E)에서,

상기 화학식 (II)의 화합물은 제 7항에 따른 화학식 IIA2의 화합물 및 화학식 IIA3의 화합물로부터 선택되고;

상기 화학식 M"(L)q의 화합물은 리튬, 나트륨, 칼륨, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬 및 t-부틸 리튬으로부터 선택되고;

상기 용매는 에테르, 탄화수소, 및 그들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매이고; 및

상기 화학식 R₅COR₆의 화합물은 2-메틸프로판알, 시클로프로판카르복사알데히드, t-부탄카르복사알데히드 및 시클로헥산카르복사알데히드로부터 선택된 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 1항에 있어서,

상기 대안 (F)에서,

상기 화학식 (II)의 화합물은 제 7항에 따른 화학식 IIA1의 화합물, 화학식 IIA2의 화합물 및 화학식 IIA3의 화합물로부터 선택되고,

상기 크롬 유도체는 크롬 할로겐화물, 크로모센(chromocene) 및 디-크로모센으로부터 선택되고;

상기 니켈 염은 니켈 할로겐화물 및 니켈 아세틸아세토네이트로부터 선택되고;

상기 팔라듐 염은 팔라듐 할로겐화물 및 팔라듐 아세틸아세토네이트로부터 선택되고;

상기 용매는 DMSO, DMF, DMPU, HMPT, DME 및 그들의 혼합물로부터 선택된 극성 비양성자성 유기 용매이고; 및

상기 화학식 R₅COR₆의 화합물은 2-메틸프로판알, 시클로프로판카르복사알데히드, t-부탄카르복사알데히드 및 시클로헥산카르복사알데히드로부터 선택되는 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 1항에 있어서,

상기 대안 (G)에서,

상기 화학식 (II)의 화합물은 제 7항에 따른 화학식 IIA2의 화합물 및 화학식 IIA3의 화합물로부터 선택되고;

상기 팔라듐 화합물은 트리-t-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디-t-부틸포스핀)페로센, 디페닐포스피노-2-(디-t-부틸포스핀)에틸페로센, 트리페닐포스핀, 디트리페닐포스핀, 테트라키스(트리페닐포스핀) 및 트리스(디벤질리데노아세톤)디팔라듐으로부터 선택된 포스핀 리간드로 착화된 팔라듐 아세테이트 또는 클로라이드로부터 선택된, 선택적으로 착화된 팔라듐 염, 또는 팔라듐 착물이고;

상기 염기는 (i) M은 알칼리 금속이고, R₁₀은 C₁-C₆ 알킬인 화학식 MOR₁₀의 금속 알콕시드; (ii) R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆은, 서로 독립적으로, 수소, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴인 화학식N(R₁₄)(R₁₅)(R₁₆)의 아민; (iii) 적어도 1은 질소인 6 원자 헤테로시클릭 염기; 및 (iv) 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택된 무기 염기;로부터 선택되고;

상기 용매는 THF, DMF, 벤젠, 디옥산, 아세토니트릴 및 그들의 혼합물으로부터 선택된 극성 유기 용매이고; 및

상기 화학식 CH₃COR₅의 케톤은 아세토페논, 메틸-시클로프로필케톤 및 프로판온으로부터 선택되는 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 1항에 있어서,

상기 대안 (H)는,

상기 화학식 (II)의 화합물은 제 7항에 따른 화학식 IIA1의 화합물, 화학식 IIA2의 화합물 및 화학식 IIA3의 화합물로부터 선택되고;

상기 팔라듐 화합물은 트리-t-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디-t-부틸포스핀)페로센, 디페닐포스피노-2-(디-t-부틸포스핀)에틸페로센, 트리페닐포스핀, 디트리페닐포스핀, 테트라키스(트리페닐포스핀) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐으로부터 선택된 포스핀 리간드로 착화된 팔라듐 아세테이트 또는 클로라이드로부터 선택된 선택적으로 착화된 팔라듐 염, 또는 팔라듐 착물이고;

상기 염기는 (i) M은 알칼리 금속이고, R₁₀은 C₁-C₆ 알킬인 화학식 MOR₁₀의 금속 알콕시드; (ii) R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆은, 서로 독립적으로, 수소, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴인 화학식 N(R₁₄)(R₁₅)(R₁₆)의 아민; (iii) 적어도 1은 질소인 6 원자 헤테로시클릭 염기; 및 (iv) 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택된 무기 염기;로부터 선택되고;

상기 상이동 촉매는 알킬 암모늄 할로겐화물이고;

상기 선택적으로 착화된 구리 염(I)은 포스핀 리간드로 선택적으로 착화된 CuBr, CuI으로부터 선택되고;

상기 용매는 상기 염기 및 방향족 탄화수소로부터 선택되고; 및

상기 프로파길 알코올은 3-메틸-1-부틴-3-올, 3-메틸-1-펜틴-3-올, 3-에틸-1-펜틴-3-올 및 1-부틴-3-올로부터 선택된 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 1항에 있어서,

상기 대안 (I)에서,

상기 화학식 (II)의 화합물은 제 7항에 따른 화학식 IIA1의 화합물, 화학식 IIA2의 화합물 및 화학식 IIA3의 화합물로부터 선택되고;

상기 팔라듐 화합물은 트리-t-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디-t-부틸포스핀)페로센, 디페닐포스피노-2-(디-t-부틸포스핀)에틸페로센, 트리페닐포스핀, 디트리페닐포스핀, 테트라키스(트리페닐포스핀) 및 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐으로부터 선택된 포스핀 리간드로 착화된 팔라듐 아세테이트 또는 클로라이드로부터 선택된, 선택적으로 착화된 팔라듐 염, 또는 팔라듐 착물이고;

상기 염기는 (i) M은 알칼리 금속이고, R₁₀은 C₁-C₆ 알킬인 화학식 MOR₁₀의 금속 알콕시드; (ii) R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆은, 서로 독립적으로, 수소, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴인 화학식 N(R₁₄)(R₁₅)(R₁₆)의 아민; (iii) 적어도 1은 질소인 6 원자 헤테로시클릭 염기; 및 (iv) 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 히드록시드로부터 선택된 무기 염기;로부터 선택되고;

상기 상이동 촉매는 알킬 암모늄 할로겐화물이고;

상기 용매는 THF, DMF, 디옥산, 아세토니트릴 및 그들의 혼합물로부터 선택된 극성 용매이고; 및

상기 화학식 R₁-CH=CH-COR₅의 화합물은 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 아크롤레인(acrolein) 및 비닐메틸케톤으로부터 선택되는 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 1항에 있어서,

상기 대안 (J)에서,

상기 화학식 (II)의 화합물은 제 7항에 따른 화학식 IIA1의 화합물, 화학식 IIA2의 화합물 및 화학식 IIA3의 화합물로부터 선택되고;

상기 팔라듐 화합물은 트리-t-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디-t-부틸포스핀)페로센, 디페닐포스피노-2-(디-t-부틸포스핀)에틸페로센, 트리페닐포스핀, 디트리페닐포스핀, 테트라키스(트리페닐포스핀) 및 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐으로부터 선택된 포스핀 리간드로 착화된 팔라듐 아세테이트 또는 클로라이드로부터 선택된, 선택적으로 착화된 팔라듐 염, 또는 팔라듐 착물이고;

상기 은 염은 은 아세테이트, 은 카보네이트 및 은 나이트레이트(silver nitrate)로부터 선택되고;

상기 용매는 THF, DMF, 디옥산, 아세토니트릴 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 극성 용매이고; 및

상기 화학식 R₁-CH=C(OH)R₅R₆의 화합물은 1-부텐-3-올, 1-펜텐-3-올, 3-메틸-1-부텐-3-올, 3-메틸-1-펜텐-3-올 및 1-프로펜-3-올로부터 선택되는 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 1항에 있어서,

(a) 용매내에서 SO₂ 로 처리하여, 식 중 상기 A는 (A2) 또는 (A3)인 상기 화학식 (I)의 화합물의 SO₂ 첨가생성물을 형성하여, 식 중 상기 A는 (A1)이고 상기 W는 SO₂인 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 것에 의하여;

또는,

(b) 용매내에서, 선택적으로 염기 존재하에서, 삼중-결합 환원제로, 적어도 하나의 삼중 결합 (n ≥ 1) 및 히드록시기 (Y=OH)를 포함하는 상기 화학식 (I)의 화합물을 환원하여, 적어도 하나의 이중 결합 및 하나의 OH 기 (Y=OH)를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 것에 의하여;

또는,

(c) 용매내에서, 카르보닐기 환원제로, 식 중 상기 D는 -C(O)R₅인 상기 화학식 (I)의 화합물을 환원하여, 식 중 상기 Y는 OH인 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 것에 의하여;

또는,

(d) 상기 화학식 (I)의 화합물이 (A2) 기 또는 (A3) 기를 포함하는 경우, SO₂로 먼저 보호화(protection)한 후에, 용매내에서, 금속 촉매의 존재하에, 식 중 "m" ≥ 1 또는 "n" ≥ 1 또는 "m" 및 "n"은 모두 ≥ 1인 상기 화학식 (I)의 화합물을 수소화하는 것에 의하여;

또는,

(e) 용매내에서, 염기 존재하에, 가열하여, 식 중 상기 A는 (A1)이고 상기 W는 SO₂인 상기 화학식 (I)의 화합물을 첨가생성물 분해(adduct breakdown)하여, 식 중 상기 A는 (A2)인 일반 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 것에 의하여;

또는,

(f) 식 중 상기 A는 (A2)인 상기 화학식 (I)의 화합물을 광화학적 이성질체화(photochemical isomerization)하여, 식 중 상기 A는 (A3)인 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 것에 의하여;

또는,

(g) 탈보호기화제(deprotecting agent)로 반응시켜, 식 중 상기 Z 및 Z'는 동시에 히드록실 보호기로 보호기화된 히드록시기인 상기 화학식 (I)의 화합물을 탈보호기화(deprotection)하여, 식 중 상기 Z 및 Z'는 동시에 히드록시기인 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 것에 의하여

상기 화학식 (I)의 화합물을 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계를 포함하는

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 20항에 있어서,

상기 대안 (a)에서,

상기 용매는 에테르, 메틸렌 클로라이드, 벤젠 및 그들의 혼합물로부터 선택된 비양성자성 유기 용매인 비타민 D 유도체 획득 방법.
제 20항에 있어서,

상기 대안 (b)에서,

상기 삼중 결합 환원제는 레드-알(Redal), LiAlH₄, 메틸-디-이소-부틸알루미늄 및 수소화 리튬으로부터 선택된 알루미늄의 수산화물 유도체이고;

상기 염기는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 칼륨 t-부톡시드로부터 선택된 금속 알콕시드이고; 및

상기 용매는 에테르, 방향족 탄화수소 및 그들의 혼합물로부터 선택된 것인비타민 D 유도체 획득 방법.
제 20항에 있어서,

상기 대안 (c)에서,

상기 카르보닐기 환원제는 금속 수산화물 또는, 알킬 리튬, 알킬 세륨, 및 오가노마그네슘으로부터 선택된 알킬 금속인 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 23항에 있어서,

상기 카르보닐기 환원제는 LiAlH₄, NaBH₄, Redal, 알핀-보레인(Alpine-Borane), Dibal(Diisobutylaluminium, 디이소부틸알루미늄), DIP-클로라이드, Ca(BH₄)₂, NaBH₄/CeCl₃, 메틸 리튬 및 에틸 리튬으로부터 선택된 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 20항에 있어서,

상기 대안 (d)에서,

상기 금속 촉매는 Pd, Pt 및 Rh로부터 선택되고, 상기 용매는 벤젠, 톨루엔 및 그들의 혼합물로부터 선택된 비극성(apolar) 용매와 선택적으로 혼합된, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, DMF 및 그들의 혼합물로부터 선택된 극성 용매를 포함한 것인 비타민 D 유도체 획득 방법.
제 20항에 있어서,

상기 대안 (e)에서,

상기 염기는 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 비카보네이트로부터 선택된 것이고, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, DMF 및 그들의 혼합물로부터 선택된 극성 용매인 비타민 D 유도체 획득 방법.
제 20항에 있어서,

상기 대안 (f)에서,

식 중 상기 A는 (A2)인 상기 화학식 (I)의 화합물의 상기 광화학적 이성질체화는 용매내에서,

- 선택적으로, 식 중 R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆은, 서로 독립적으로, 수소, C ₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴인 화학식 N(R₁₄)(R₁₅)(R₁₆)의 아민의 존재하에서, 확산 주광(difDMF 및 그들의 혼합물로부터 선택된 극성 용매인 비타민 D 유도체 획득 방법.
제 20항에 있어서,

상기 대안 (f)에서,

식 중 상기 A는 (A2)인 상기 화학식 (I)의 화합물의 상기 광화학적 이성질체화는 용매내에서,

- 선택적으로, 식 중 R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆은, 서로 독립적으로, 수소, C ₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴인 화학식 N(R₁₄)(R₁₅)(R₁₆)의 아민의 존재하에서, 확산 주광(diffuse daylight) 및 I₂으로;

또는,

- 선택적으로 적어도 1은 질소인 6원자 헤테로시클릭 염기의 존재하에서, 확산 주광 및 I₂으로;

또는,

- 페닐 디셀레나이드(phenyl diselenide) 및 텅스텐 광으로;

또는,

- 방향족 광증감제 존재하에서 자외선으로

수행되는 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 27항에 있어서,

상기 광화학적 이성질체화는 UV 광으로 수행되고,

상기 용매는 톨루엔이며,

상기 광증감제는 안트라센인 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 20항에 있어서,

상기 대안 (g)에서,

- 용매내에서, 선택적으로 상이동 촉매의 존재하에, 상기 히드록실 보호기는 실릴기이고, 상기 탈보호기화제는 불소 및 알콕시드로부터 선택되고;

또는,

- 용매내에서, 선택적으로 상이동 촉매의 존재하에, 상기 히드록실 보호기는 아실기이고, 상기 탈보호기화제는 알콕시드 또는 무기 염기인 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 29항에 있어서,

상기 히드록실 보호기는 실릴기이고, 상기 탈보호기화제는 테트라히드로퓨란내의 플루오르화 테트라부틸암모늄, 또는, 대안으로는, DMSO내의 칼륨 t-부톡시드;

또는,

상기 히드록실 보호기는 아실기이고, 상기 탈보호기화제는 나트륨 또는 칼륨 히드록시드이고, 상기 용매는 에탄올인 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 1항에 있어서,

상기 화학식 (II)의 화합물은

상기 A는 상기 화학식(I)의 화합물과 관련하여 전술한 것과 같은 의미를 갖는 하기 화학식

의 화합물을

클로로포름, 브로모포름 및 요오드포름로부터 선택된 할로포름과,

유기용매내에서, 염 또는 2가 크롬 착물 (Cr²⁺)의 존재하에 반응시켜 획득하는 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
제 1항에 있어서,

획득된 상기 화학식 (I)의 화합물은:

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(에티닐)-9,10-세코프레그나-5(E),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 1),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(ethinyl)-9,10-secopregna-5(E),-7(E),10(19)-triene(compound 1));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(에티닐)-9,10-세코프레그나-5(Z),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 2),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(ethinyl)-9,10-secopregna-5(Z),-7(E),10(19)-triene(compound 2));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(3'-시클로프로필-3'-옥소프로핀-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 3),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(3'-cyclopropyl-3'-oxopropyn-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E),-7(E),10(19)-triene(compound 3));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(3'-시클로프로필-3'-옥소 프로핀-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 4),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(3'-cyclopropyl-3'-oxopropyn-1'-yl)-9,10-secopregna-5(Z),-7(E),10(19)-triene(compound 4));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(3'-시클로프로필-3'-( R)-히드록시프로핀-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 5 (R)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(3'-cyclopropyl-3'-(R)-hydroxypropyn-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E),-7(E),10(19)-triene(compound 5 (R)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(3'-시클로프로필-3'-( S)-히드록시프로핀-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 5 (S)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(3'-cyclopropyl-3'-(S)-hydroxypropyn-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E),-7(E),10(19)-triene(compound 5 (S)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(3'-시클로프로필-3'-( R)-히드록시프로핀-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 6 (R)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(3'-cyclopropyl-3'-(R)-hydroxypropyn-1'-yl)-9,10-secopregna-5(Z),-7(E),10(19)-triene(compound 6 (R)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(3'-시클로프로필-3'-( S)-히드록시프로핀-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 6 (S)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(3'-cyclopropyl-3'-(S)-hydroxypropyn-1'-yl)-9,10-secopregna-5(Z),-7(E),10(19)-triene(compound 6 (S)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(4'-히드록시-4'-메틸펜틴-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 7),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(4'-hydroxy-4'-methylpentyn-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E),-7(E),10(19)-triene(compound 7));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-히드록시-4'-메틸펜트-1'-인일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂첨가생성물 (화합물 8),

(SO₂adduct of 1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R )-(4'-hydroxy-4'-methylpent-1'-ynyl)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-triene(compound 8));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-히드록시-3'(R )-이소프로필프로-판-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 9 (R)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-hydroxy-3'(R )-isopropylpro-pan-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E),-7(E),10(19)-triene(compound 9 (R)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-히드록시-3'(S)-이소프로필프로판-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),-7(E),10(19)-트리엔(화합물 9 (S)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-hydroxy-3'(S )-isopropylpropan-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E),-7(E),10(19)-triene(compound 9 (S)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-히드록시-4'-메틸펜탄-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 10),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(4'-hydroxy-4'-methylpentan-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 10));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-옥소-펜탄-1'-일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂첨가생성물 (화합물 11),

(SO₂adduct of 1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R )-(4'-oxo-pentan-1'-yl)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-triene(compound 11));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-옥소펜탄-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 12),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(4'-oxopentan-1'-yl)- 9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 12));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(부탄-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 13),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(butan-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 13));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-메틸펜탄-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 14),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(4'-methylpentan-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 14));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-히드록실-5'-메틸펜탄-1'-일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂ 첨가생성물 (화합물 15),

(SO₂ adduct of 1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R )-(5'-hydroxyl-5'-methylpentan-1'-yl)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-triene(compound 15));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-옥소-펜트-1'(E )-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂ 첨가생성물 (화합물 16),

(SO₂ adduct of 1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R )-(4'-oxo-pent-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-triene(compound 16));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(부텐-1'(E)-일)-9,10-세 코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 17),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(buten-1'(E)-yl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 17));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-메틸펜텐-1'E )-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 18),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(4'-methylpenten-1' E)-yl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 18));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'( R)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 19 (R)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'( R)-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 19 (R)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'( S)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 19 (S)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'( S)-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 19 (S)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-디메틸-3'(R )-히드록 시펜타-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 20 ( R)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(4'-dimethyl-3'( R)-hydroxypenta-1`(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 20 (R)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-디메틸)-3'(S )-히드록시펜타-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 20 ( S)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(4'-dimethyl)-3'( S)-hydroxypenta-1`(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 20 (S)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'( R)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 21 (R)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'( R)-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-triene(compound 21 (R)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'( S)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 21 (S)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'( S)-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-triene(compound 21 (S)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'(R)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 22 (R )),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(3'(R)-hydroxy-4'-methylpent-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-triene(compound 22 (R)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'(S)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 22 (S )),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(3'(S)-hydroxy-4'-methylpent-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-triene(compound 22 (S)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-시클로헥실-3'( R)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 23 (R)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(4'-cyclohexyl-3'( R)-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 23 (R)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-시클로헥실-3'( S)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 23 (S)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(4'-cyclohexyl-3'( S)-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 23 (S)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'(R)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 24 (R )),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(3'(R)-hydroxy-4'-methylpent-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 24 (R)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'(S)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 24 (S )),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(3'(S)-hydroxy-4'-methylpent-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 24 (S)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-시클로헥실-3'( R)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 25 (R)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(4'-cyclohexyl-3'( R)-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-triene(compound 25 (R)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-시클로헥실-3'( S)-히 드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 25 (S)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(4'-cyclohexyl-3'( S)-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-triene(compound 25 (S)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'디메틸-3'(R)-히드록시펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 26 (R )),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(4'dimethyl-3'(R )-hydroxypent-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-triene(compound 26 (R)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'디메틸-3'(S)-히드록시펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 26 (S )),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(4'dimethyl-3'(S )-hydroxypent-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-triene(compound 26 (S)));

-20(R)-(3'-시클로프로필-3'(R)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-1(S),3(R )-디히드록시-9,10-세-코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 27 (R)),

(20(R)-(3'-cyclopropyl-3'(R)-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-1(S),3(R)-dihydroxy-9,10-se-copregna-5(Z),7(E),10(19)-triene(compound 27 (R)));

-20(R)-(3'-시클로프로필-3'(S)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-1(S),3(R )-디히 드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 27 (S)),

(20(R)-(3'-cyclopropyl-3'(S)-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-1(S),3(R)-dihydroxy-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-triene(compound 27 (S)));

-20(R)-(3'-시클로프로필-3'(R)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-1(S),3(R )-디히드록시-9,10-세-코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 28 (R)),

(20(R)-(3'-cyclopropyl-3'(R)-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-1(S),3(R)-dihydroxy-9,10-se-copregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 28 (R)));

-20(R)-(3'-시클로프로필-3'(S)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-1(S),3(R )-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 28 (S)),

(20(R)-(3'-cyclopropyl-3'(S)-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-1(S),3(R)-dihydroxy-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 28 (S)));

-1(S),3(R)-디히드록시-20(R)-(3'(S)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 29 (R)),

(1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(3'(S)-hydroxy-4'-methylpent-1'(E)-enyl)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 29 (R)));

-1(S),3(R)-디히드록시-20(R)-(3'(S)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 29 (S)),

(1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(3'(S)-hydroxy-4'-methylpent-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 29 (S)));

-1(S),3(R)-디히드록시-20(R)-(3'(S)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일)- 9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 30 (R)),

(1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(3'(S)-hydroxy-4'-methylpent-1'(E)-enyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-triene(compound 30 (R)));

-1(S),3(R)-디히드록시-20(R)-(3'(S)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 30 (S)),

(1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(3'(S)-hydroxy-4'-methylpent-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-triene(compound 30 (S)));

-1(S),3(R)-비스(아세톡시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'(R)-히드록시-프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 31 (R)),

(1(S),3(R)-Bis(acetoxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'(R)-hydroxy-prop-1'( E)-enyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-triene(compound 31 (R)));

-1(S),3(R)-비스(아세톡시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'(S)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 31 (S)),

(1(S),3(R)-Bis(acetoxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'(S)-hydroxyprop-1'( E)-enyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-triene(compound 31 (S)));

-1(S),3(R)-비스(아세톡시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'(R)-히드록시-프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 32 (R)),

(1(S),3(R)-Bis(acetoxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'(R)-hydroxy-prop-1'( E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 32 (R)));

-1(S),3(R)-비스(아세톡시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'(S)-히드록시프로프- 1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 32 (S)),

(1(S),3(R)-Bis(acetoxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'(S)-hydroxyprop-1'( E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 32 (S)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'( R)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂ 첨가생성물 (화합물 33 (R)),

(SO₂ adduct of 1(S),3(R)-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R )-(3'-cyclopropyl-3'(R)-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-triene(compound 33 (R)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'( S)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂ 첨가생성물 (화합물 33 (S)),

(SO₂ adduct of 1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R )-(3'-cyclopropyl-3'(S)-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-triene(compound 33 (S)));

-3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'(R)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일),9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂ 첨가생성물 (화합물 34 (R)),

(SO₂ adduct of 3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(3'( R)-hydroxy-4'-methylpent-1'(E)-enyl),9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-triene(compound 34 (R)));

-3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'(S)-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일),9,10-세코프레그-나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂ 첨가생성물 (화합물 34 (S)),

(SO₂ adduct of 3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(3'( S)-hydroxy-4'-methylpent-1'(E)-enyl),9,10-secopreg-na-5,7(E),10(19)-triene(compound 34 (S)));

-1(S),3(R)-비스(아세톡시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'-(R)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂ 첨가생성물 (화합물 35 (R)),

(SO₂ adduct of 1(S),3(R)-Bis(acetoxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-( R)-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-triene(compound 35 (R)));

-1(S),3(R)-비스(아세톡시)-20(R)-(3'-시클로프로필-3'(S)-히드록시프로프-1'(E)-엔일)-9,10-세코-프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂ 첨가생성물 (화합물 35 (S)),

(SO₂ adduct of 1(S),3(R)-Bis(acetoxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'( S)-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-seco-pregna-5,7(E),10(19)-triene(compound 35 (S)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-페닐-4'-옥소부트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 36),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(4'-phenyl-4'-oxobut-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 36));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-시클로프로필-4'-옥소부트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 37),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(4'-cyclopropyl-4'-oxobut-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 37));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-옥소펜트-1'(E )-엔일)-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 38),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(4'-oxopent-1'(E )-enyl)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 38));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-히드록시-4'-메틸펜트-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E)-7(E),10(19)-트리엔(화합물 39),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(4'-hydroxy-4'-methylpent-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E)-7(E),10(19)-triene(compound 39));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-히드록시-5'-메틸헥스-3'-인-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔(화합물 40),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(5'-hydroxy-5'-methylhex-3'-yn-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-triene(compound 40));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(R)-히드록시-5'-메틸헵-3'-인-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔(화합물 41 (R)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(5'(R)-hydroxy-5'-methylhep-3'-yn-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-triene(compound 41 (R)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(S)-히드록시-5'-메틸헵-3'-인-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔(화합물 41 (S)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(5'(S)-hydroxy-5'-methylhep-3'-yn-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-triene(compound 41 (S)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-에틸-5'-히드록시헵-3'-인-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 42),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(5'-ethyl-5'-hydroxyhep-3'-yn-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 42));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(R)-히드록시헥스-3'-인-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔(화합물 43 (R)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(5'(R)-hydroxyhex-3'-yn-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-triene(compound 43 (R)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(S)-히드록시헥스-3'-인-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔(화합물 43 (S)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(5'(S)-hydroxyhex-3'-yn-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-triene(compound 43 (S)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-에틸-5'-히드록시헵-3'-인-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 44),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(5'-ethyl-5'-hydroxyhep-3'-yn-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-triene(compound 44));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-에틸-5'-히드록시헵-3'-인-1'(E)-엔일)-9,10-세코프레그나-5,7(E),10(19)-트리엔의 SO₂ 첨가생성물 (화합물 45),

(SO₂ adduct of 1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R )-(5'-ethyl-5'-hydroxyhep-3'-yn-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-triene(compound 45));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-옥소-펜타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 46),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(4'-oxo-penta-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 46));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(4'-메톡시카르보닐부타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 47),

(1(S)-3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(4'-metoxycarbonylbuta-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 47));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-히드록시펜타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 48),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(5'-hydroxypenta-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 48));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(R)-히드록시헥사-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 49 (R)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(5'(R)-hydroxyhexa-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 49 (R)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(S)-히드록시헥사-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 49 (S)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(5'(S)-hydroxyhexa-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 49 (S)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(R)-히드록시헵타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 50 (R)),

(1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(5'(R)-hydroxyhepta-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E),7(E), 10(19)-triene(compound 50 (R)));

-1(S),3(R)-비스(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(S)-히드록시헵타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 50 (S)),

(1(S)-3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(5'(S)-hydroxyhepta-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-triene(compound 50 (S)));

-1(S),3(R)-비스-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-히드록시-5'-메틸헥 사-1'(E),-3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 51),

(1(S),3(R)-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(5'-hydroxy-5'-methylhexa-1'(E),-3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 51));

-1(S),3(R)-비스-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(R)-히드록시-5'-메틸헵타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 52 (R)),

(1(S),3(R)-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(5'(R)-hydroxy-5'-methylhepta-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 52 (R)));

-1(S),3(R)-비스-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'(S)-히드록시-5'-메틸헵타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 52 (S)),

(1(S),3(R)-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(5'(S)-hydroxy-5'-methylhepta-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 52 (S)));

-1(S),3(R)-비스-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-에틸-5'-히드록시헵타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 53),

(1(S),3(R)-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(5'-ethyl-5'-hydroxyhepta-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-triene(compound 53));

-1(S),3(R)-비스-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-히드록시-5'-메틸헥사-1'(E),-3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 54),

(1(S),3(R)-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(5'-hydroxy-5'-methylhexa-1'(E),-3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-triene(compound 54));

및

-1(S),3(R)-비스-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(5'-에틸-5'-히드록시헵타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 55)

(1(S),3(R)-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(5'-ethyl-5'-hydroxyhepta-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-triene(compound 55))

으로부터 선택된 것인

비타민 D 유도체 획득 방법.
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