KR100697491B1 - 골다공증 치료제의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 하기 화학식 9의 CD 고리 단편의 신규한 트리에틸실릴 에테르 동족체의 제조 방법 및 이런 동족체의 제조를 위한 신규한 중간체에 관한 것이다:
화학식 9
상기 식에서,
R2는 실릴 보호기이다.
하기 화학식 16의 비타민 D3 동족체는 현재 골다공증의 치료에 대해 평가되고 있다. 유럽 특허원 제 EP 808833 호에 개시된 현존하는 제조 방법은 CD-고리 단편(화학식 14의 화합물)을 화학식 15의 A-고리 단편과 커플링시킨 후, 생성물을 탈보호시켜 화학식 16의 비타민 D3 동족체를 생성하는, 리트고에(Lythgoe) 포스핀 옥사이드 방법에 의존한다.
본 발명은 골다공증 치료제로 사용되는 신규한 트리에틸실릴 에테르 동족체의 신규한 제조 방법을 제공하고자한다.
본 발명은 하기 반응식 2에 개시된 바와 같이 화학식 9의 CD 고리 단편의 신규한 트리에틸실릴 에테르 동족체의 신규한 제조 방법을 제공한다:
상기 반응식 2에서 사용되는 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 합성될 수 있다.
화학식 1의 출발 화합물은 공지되어있고, 다니에비스키(Daniewski, A. R.) 및 키에겔(Kiegel, J.)의 문헌[J. Org. Chem. 1988, 53, 5534]에 개시된 방법에 따라 합성될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 적절한 조건하에서 위티그-호르너 반응에 의해 에폭사이드 고리를 그대로 남기면서 화학식 2의 α, β-불포화 에스테르(E:Z 이성질체의 6:1 혼합물)로 전환될 수 있다. 그런 다음, 화학식 2의 α, β-불포화 에스테르를 탈양성자화하고, 생성된 에놀레이트 중간체를 화학식 3의 알릴클로라이드로 입체선택적으로 알킬화시켜 화학식 4의 β, γ-불포화 에스테르에 새로운 키랄 중심 C-20 및 △16 이중 결합(스테로이드 명명법)을 도입한다. 시판되는 3-에틸-1-펜틴-3-올로부터 4단계에서 화학식 3의 측쇄 단편을 수득하였다. 최적의 조건하에서 화학식 2의 α, β-불포화 에스테르를 알킬화시키기 위해서, 기질을 최소한 분해하면서 완전히 탈양성자화시키는 것은 헥사메틸포스포르아미드(HMPA)의 존재하에 리튬 디사이클로헥실아미드(LCA)를 사용함으로써 수득된다. 바람직한 화학식 4의 (20S)-에피머를 바람직하지않은 (20R)-에피머(10%)로부터 크로마토그래피로 분리하여 73% 수율을 수득한다. 화학식 4의 화합물의 에스테르 및 에폭사이드 작용기를 동시에 환원시켜 화학식 5의 디올을 생성한다. 그런 다음, 화학식 5의 디올중의 생성된 1차 알콜 작용기를 2 단계로 필요한 C-21 메틸 기로 선택적으로 환원시킨다. 화학식 7의 생성물을 산화시켜 화학식 8의 표제 화합물을 생성한다. 화학식 2, 4 및 7의 3개의 중간체 모두 크로마토그래피적으로 순수하였다.
하기 본 발명의 상세한 설명에서, 용어 "저급 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함한다. 하기 용어들은 약칭될 수 있다: 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 3급-부틸디메틸(TBS), p-톨루엔설포닐(Ts), 메탄설포닐(Ms), 디사이클로헥실아민(DCHA), 부틸리튬(BuLi) 및 헥사메틸포스포르아미드(HMPA). 다른 용어는 명세서에 달리 개시된 대로 약칭될 수 있다.
실시예에서 이용되는 하기 시약은 열거된 공급원으로부터 수득될 수 있다: 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)에서 부틸리튬(BuLi), 3차 부틸리튬, 클로로트리에틸실란(TESCl), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 디사이클로헥실아민(DCHA), 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBALH), 헥사메틸포스포르아미드(HMPA), 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH), 피리디늄 디크로메이트(PDC), 레드-알(등록상표, Red-Al)[나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드], 나트륨 에톡사이드, 및 슈퍼-하이드라이드(등록상표, Super-Hydride)(LiBEt3H); 플루카(Fluka)에서 트리에틸 포스포노아세테이트; TCI 아메리칸(TCI American)에서 3-에틸-1-펜틴-3-올; 엥겔하드(Engelhard)에서 루테늄 트리클로라이드 하이드레이트; 플루카에서 파라포름알데하이드.
본 발명은 하기 화학식 10의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 저급 알킬 기이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 11의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 저급 알킬 기이고,
R2는 실릴 보호기이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 12의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R2는 실릴 보호기이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 13의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 p-톨루엔설포닐, 벤젠설포닐, 메탄설포닐이고,
R2는 실릴 보호기이다.
본 발명은 또한 하기 개시된 화합물 각각의 제조 방법을 제공한다.
실시예
실시예 1
[1aS-(1aα,3aβ,6aα,6bα)]-[옥타하이드로-3a-메틸-2H-인데노[4,5-b]옥시렌-4-일리덴]아세트산, 에틸 에스테르(이성질체의 E/Z 혼합물)(화학식 2의 화합물)의 제조 방법
기계적 교반기, 온도계 및 질소 버블러(bubbler)가 장착된 250ml들이의 3목 환저 플라스크에 87.4g(390mmol)의 트리에틸 포스포노아세테이트를 넣었다. 40℃로 가온시킨 후, 26.3g(387mmol)의 고체 나트륨 에톡사이드를 5부분으로 첨가하였다. 첨가하는 동안 발열이 일어나 반응 혼합물의 온도를 70℃로 증가시켰다. 46 내지 49℃(욕 온도, 49℃)에서 1시간동안 교반한 후에 거의 모든 나트륨 에톡사이드가 용해되었다. 50℃에서 생성된 갈색 용액에 화학식 1의 화합물 13.0g(78.2mmol)을 첨가하였다. 온화한 발열이 일어나 반응 혼합물의 온도를 55℃로 증가시켰다. 생성된 암갈색 용액을 46 내지 49℃에서 2시간동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(TLC) 분석은 반응이 종결됨을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 300ml의 빙수를 첨가하여 급냉시키고, 생성된 혼합물을 150ml 및 또다시 100ml의 8:1의 헥산:에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 감압하에서 건조되도록 농축하고 잔사를 200ml의 헥산에 용해시켰다. 생성된 용액을 TLC 실리카 겔(10cm 반경 및 3cm 높이)의 패드를 통해 여과시키고 패드를 100ml의 헥산 및 250ml의 8:1 헥산:에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세척액을 감압하에서 건조되도록 농축하여 15.4g의 조질의 화학식 2의 화합물을 수득하였다. 이 잔사를 50ml의 펜탄에 용해시키고 용액을 30분동안 냉장고에서 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 찬 펜탄으로 세척하여 7.6g의 화학식 2의 트랜스 이성질체를 수득하였다. 혼합된 모액 및 세척액을 감압하에서 건조되도록 농축하고, 잔사를 20ml의 펜탄에 용해시키고 냉장고에 2시간동안 저장하였다. 이는 2.7g의 화학식 2의 트랜스 이성질체의 제 2 분획을 생성하였다. 혼합된 모액 및 세척액을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 시스-트랜스 혼합물로서 3.7g의 화학식 2의 화합물을 생성하였다. 이들 3개의 분획을 합하여 트랜스:시스 이성질체의 혼합물로서 총 14.0g의 화학식 2의 화합물을 생성하였다.
실시예 2
화학식 4의 에폭시-에스테르의 제조
자기 교반기, 온도계 및 질소 버블러가 장착된 250ml들이의 환저 플라스크에 10.2ml(51.4mmol)의 디사이클로헥실아민 및 46ml의 테트라하이드로푸란(THF)를 넣 었다. 드라이 아이스-아세톤 욕으로 -40℃로 냉각시킨 후에, 34.6ml(46.3mmol)의 헥산중의 1.35M의 부틸리튬을 첨가하고 혼합물을 0℃로 가온하였다.
기계적 교반기, 온도계, 질소 버블러 및 적하 깔때기가 장착된, 별개의 500ml들이의 3목 환저 플라스크에 9.45g(40.0mmol)의 화학식 2의 화합물, 46ml 및 128ml의 THF를 넣었다. 용액을 -65℃로 냉각시킨 후에, 상기에서 제조한 리튬 디사이클로헥실아미드의 용액을 서서히 첨가하고, 이동안 반응 혼합물의 온도를 -60 내지 -65℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 1시간동안 -70℃에서 교반한 후 14.5g(52.3mmol)의 화학식 3의 화합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분동안 -30℃로 서서히 가온하였다. TLC 분석은 반응이 종결됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 20ml의 물을 첨가하여 급냉시키고, 약 100ml의 부피로 농축하고 150ml의 8:1 헥산:에틸 아세테이트로 희석시킨 후 2x150ml= 300ml의 물로 세척하였다. 혼합된 수성 세척액을 100ml의 8:1 헥산:에틸 아세테이트로 2회 재추출하고, 유기 층을 혼합하고 50ml의 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 잔사를 100ml의 헥산에 용해시키고 50:1 내지 20:1의 헥산:에틸 아세테이트로 용출하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 무색 오일로서 화학식 4의 화합물 13.9g을 수득하였다.
실시예 3
[3aS-[3(1S
*
,2E),3aα,7α,7aβ]]-β-[4-에틸-4-(트리에틸실릴옥시)-2-헥세닐]-β- [7-하이드록시-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3a-메틸-1H-인덴-3-일]에탄올(화학식 5의 화합물)의 제조
기계적 교반기, 온도계, 첨가 깔때기 및 질소 버블러가 장착된 500ml들이의 3목 환저 플라스크에 THF중의 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액 60ml(60mmol)을 넣었다. 그런 다음, 120ml의 THF중의 16.5g(34.7mmol)의 화학식 4의 화합물의 용액을 첨가하였다. 발열이 일어나서 반응 혼합물의 온도를 20℃에서 65℃로 증가시켰다. 주위 온도에서 1시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 20ml의 에틸 아세테이트를 조심스럽게 적가시켜 급냉시킨 후 20ml의 물을 첨가하였다. 0.5시간동안 교반한 후에, 20g의 황산 나트륨을 첨가하고 현탁액을 15분동안 교반하였다. 고형물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하고 패드 및 수집된 고형물을 100ml의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세척액을 감압하에서 건조되도록 농축하여 무색 오일로서 조질의 화학식 5의 화합물 16.6g을 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 4
[3aS-[3(1S
*
,2E),3aα,7α,7aβ]]-β-[4-에틸-4-(트리에틸실릴옥시)-2-헥세닐]-β-[7-하이드록시-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3a-메틸-1H-인덴-3-일]에탄올 4-메틸벤 젠설폰산 에스테르(화학식 6의 화합물)
기계적 교반기 및 질소 버블러가 장착된 500ml들이의 3목 환저 플라스크에 16.6g의 조질의 화학식 5의 화합물 및 100ml의 피리딘을 넣었다. 생성된 용액에 7.9g(41.6mmol)의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 그런 다음, 170ml의 물을 첨가하고 혼합물을 200ml의 4:1 헥산:에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 100ml의 물로 2회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축한 후 고 진공하에서 건조시켜 담황색의 점성 시럽으로서 조질의 화학식 6의 화합물 20.6g을 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 5
[3aS-[3(1S
*
,3E),3aα,7α,7aβ]]-3-(5-에틸-5-(트리에틸실릴옥시)-1-메틸-3-헵테닐)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3a-메틸-1H-인덴-7-올(화학식 6의 화합물)의 제조
기계적 교반기, 응축기 및 질소 버블러가 장착된 500ml들이의 3목 환저 플라스크에 20.6g의 조질의 화학식 6의 화합물 및 70ml의 THF를 넣었다. 생성된 용액에 THF중의 1M의 슈퍼-하이드라이드(등록 상표, Super-Hydride) 용액 139ml(139mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50분동안 환류 가열하였다. TLC 분석은 반응이 종결됨을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 20ml의 메탄올을 조심스럽게 적가하여 급냉시킨 후, 200ml의 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100ml의 헥산으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 층을 100ml의 포화 수성 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 감압하에서 건조되도록 농축하였다. 잔사를 80ml의 헥산에 용해시키고 실리카 겔상에서 20:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 감압하에서 건조될 때까지 농축하여 무색 오일로서 화학식 7의 화합물 11.7g을 수득하였다.
실시예 6
[3aR-[1(1S
*
,3E),3aα,7aβ]]-1-[5-에틸-1-메틸-5-[(트리에틸실릴옥시)-3-헵테닐]-3,3a,5,6,7,7a-헥사하이드로-7a-메틸-4H-인덴-4-온(화학식 8의 화합물)
자기 교반기 및 질소 버블러가 장착된 100ml들이의 환저 플라스크에 3.64g(8.66mmol)의 화학식 7의 화합물, 40ml의 디클로로메탄 및 9.04g(24.0mmol)의 피리디늄 디크로메이트(PDC)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. TLC 분석은 반응이 종결됨을 나타낸다. 반응 혼합물을 80ml의 헥산으로 희석시키고 TLC 실리카 겔을 통해 여과시켰다. 그런 다음 실리카 겔 플러그를 150ml의 20:1 헥산:에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세척액을 감압하에서 건조될 때까지 농축하여 3.1g(85.6%)의 화학식 8의 화합물을 무색 오일로서 생성하였다.
하기 방법은 화학식 3의 측쇄 단편의 합성을 나타낸다.
실시예 7
3-에틸-1-펜틴-3-올 TES-에테르의 제조
자기 교반기 및 질소 버블러가 장착된 2ℓ들이 환저 플라스크에 67.3g(300mmol)의 3-에틸-1-펜틴-3-올, 88.2g(720mmol)의 디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 300ml의 DMF를 넣었다. 빙욕을 이용하여 0 내지 5℃로 냉각시킨 후에, 106ml(640mmol)의 클로로트리에틸실란(TESCl)을 첨가하였다. 냉욕을 제거하고 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. TLC 분석은 반응이 종결되었음을 나타낸다. 그런다음, 250g의 얼음을 첨가하고 혼합물을 500ml의 헥산으로 추출하였다. 유기 층을 200ml의 물로 2회 및 100ml의 포화 염화 나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 및 주위 온도에서 농축 시켜 담황색의 점성 액체로서 149g의 조질 3-에틸-1-펜틴-3-올 TES-에테르를 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 8
4-에틸-2-헥신-1,4-디올 TES-에테르의 제조
기계적 교반기 및 질소 버블러가 장착된 2ℓ들이의 환저 플라스크에 149g의 조질의 4-에틸-2-헥신-1,4-디올 TES-에테르 및 500ml의 THF를 넣었다. 드라이 아이스-아세톤 욕을 이용하여 -70℃로 냉각시킨 후, 360ml(720mmol)의 헥산중의 2.0M 부틸리튬을 첨가하고 혼합물을 30분동안 -70℃에서 교반하였다. 주위 온도로 가온시킨 후에, 환류 응축기가 장착된 플라스크에 5.0g(포름알데하이드로서 167mmol)의 파라포름알데하이드를 첨가하였다. 몇 분후에 발열 반응이 개시되었다. 초기 발열이 가라앉으면, 온화한 환류가 유지되도록 총 45.0g(포름알데하이드로서 1.45mol)의 파라포름알데하이드를 5g 분획으로 첨가하였다. 파라포름알데하이드의 첨가 속도에 의해 발열은 쉽게 제어되고 냉각은 일반적으로 필요하지않다. 고형물을 용해시키고 발열 반응이 가라앉은 후, 생성된 투명한 황색 용액을 2시간동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙수 욕으로 냉각시킨 후 400ml의 포화 염화 암모늄 용액을 첨가함으로써 급냉시켰다. 수성 층을 200ml의 디에틸 에테르로 재추출하였다. 혼합된 유기 층을 200ml의 포화 염화나트륨 용액 으로 2회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 건조되게 농축시켰다. 잔사를 200ml의 1:9 디에틸 에테르:헥산에 용해시키고 200g의 실리카 겔 60(230 내지 400메쉬)을 통해 여과하였다. 그런 다음, 실리카 겔 플러그를 2ℓ의 1:9 디에틸 에테르:헥산으로 용출시켰다. 혼합된 용출액을 감압하에서 농축시킨 후 고 진공하에서 농축시켜 168g의 조질의 4-에틸-2-헥신-1,4-디올 TES-에테르를 담황색 점성 액체로서 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 9
(E)-4-에틸-2-헥센-1,4-디올 TES-에테르의 제조
기계적 교반기, 적하 깔때기, 온도계 및 질소 버블러가 장착된 3ℓ들이의 환저 플라스크에 168g의 조질 4-에틸-2-헥신-1,4-디올 TES-에테르 및 1ℓ의 THF를 넣었다. 드라이 아이스-아세톤 욕으로 70℃로 냉각시킨 후, 200ml(600mmol)의 톨루엔중의 레드-알의 65중량% 용액을 서서히 적가하여 시약의 초기 50%의 첨가 동안 격렬한 기체 발생 및 거품을 제어하였다. 그런 다음, 혼합물을 빙욕을 이용하여 0℃로 가온하고 1시간동안 교반하였다. TLC 분석은 반응이 종결되었음을 나타내었다. 혼합물을 -70℃로 냉각시키고 240ml의 30%의 수산화 암모늄 용액을 첨가함으로써 조심스럽게 급냉시키고, 이동안 내부 온도를 -50℃ 미만으로 유지시켰다. 혼 합물을 감압하에서 농축하여 THF를 제거하고 생성된 슬러리를 400ml의 디에틸 에테르로 희석시켰다. 고형물을 여과에 의해 제거하고 200ml의 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 혼합된 여액 및 세척액을 200ml의 물로 2회 및 200ml의 포화 염화 나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축한 후, 고 진공하에서 농축하여 160g의 조질의 (E)-4-에틸-2-헥센-1,4-디올 TES-에테르를 담황색의 점성 액체로서 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 이용하였다.
실시예 10
화학식 3의 알릴 클로라이드의 제조
자기 교반기 및 질소 버블러가 장착된 2ℓ들이, 환저 플라스크에 147g(550mmol, 이론치)의 조질 (E)-4-에틸-2-헥센-1,4-디올 TES-에테르, 75.0g(620mmol)의 디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 500ml의 메틸렌 클로라이드를 넣었다. 빙욕으로 0℃로 냉각시킨후, 113g(600mmol)의 p-톨루엔설포닐 클로라이드(TsCl)를 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분동안 교반하고 실온에서 16시간동안 교반한 후 1ℓ의 헥산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고 300ml의 헥산으로 2회 완전히 세척하였다. 혼합된 여액 및 세척액을 200ml의 10% 황산구리 용액으로 2회, 200ml의 물로 2회, 200ml의 포화중탄산 나 트륨 용액으로 2회, 및 200ml의 포화 염화 나트륨 용액으로 2회 연속적으로 세척한 후 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 250ml의 헥산에 용해시키고 750g의 실리카 겔 60(230 내지 400메쉬)으로 완전히 여과하였다. 그런 다음, 실리카 겔 플러그를 1.25ℓ의 헥산으로 용출시켰다. 혼합된 용출액을 감압하에서 농축하고 잔사를 고 진공하에서 증류하였다. 부산물을 함유하는 보다 휘발성 분획을 초기에 수집한 후 72.8g의 순수한 화학식 3의 화합물을 무색 액체로서 수집하였다.
본 발명에 의해 신규한 트리에틸실릴 에테르 동족체를 제조할 수 있고 이의 제조를 위한 신규한 중간체를 수득할 수 있다.
Claims (15)
- 제 1 항에 있어서,R1이 에틸인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 3차 부틸이고,R2가 트리에틸실릴(TES)인 화합물.
- 제 6 항에 있어서,R2가 트리에틸실릴(TES)인 화합물.
- i) 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 디사이클로헥실아민(DCHA), 부틸리튬(BuLi) 및 헥사메틸포스포르아미드(HMPA)의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;ii) 하기 화학식 4의 화합물을 LiAlH4와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;iii) 하기 화학식 5의 화합물을 TsCl 및 피리딘과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;iv) 하기 화학식 6의 화합물을 THF의 존재하에서 LiBEt3H와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및v) 하기 화학식 7의 화합물을 CH2Cl2의 존재하에서 PDC와 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 8의 화합물의 제조 방법:화학식 4화학식 6
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