KR101707016B1 - 융합된 바이사이클릭 구조체의 새로운 이성화 방법 및 이를 포함하는 비타민 ｄ 유사체의 제조 방법 - Google Patents

융합된 바이사이클릭 구조체의 새로운 이성화 방법 및 이를 포함하는 비타민 ｄ 유사체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 트랜스 융합된 바이사이클릭 유도체를 시스 융합된 바이사이클릭 유도체로 이성화하는 방법, 및 하기 이성화 단계를 포함하는 비타민 D 또는 그 유사체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

융합된 바이사이클릭 구조체의 새로운 이성화 방법 및 이를 포함하는 비타민 Ｄ 유사체의 제조 방법{NEW PROCESS FOR ISOMERIZING FUSED BICYCLIC STRUCTURES AND PREPARATION OF VITAMIN D ANALOGS COMPRISING THE SAME}
본 발명은 융합된 바이사이클릭 구조체의 새로운 이성화 방법과 이를 포함하는 비타민 D 유사체의 제조 방법에 관한 것이다.
비타민 D는, 자체적으로는 호르몬 활성이 없지만 제어된 합성 기작을 통해 활성형의 호르몬으로 변환되는 프로호르몬이다. 비타민 D1 - D5 등의 여러가지 형태의 비타민 D가 발견되어 있다. 화학적으로, 비타민 D의 다양한 형태들은 스테로이드 고리내 결합 중의 하나가 파괴된 세코스테로이드이다. 비타민 D의 다양한 형태들은 측쇄가 다르다. 비타민 D 수용체는 스테로이드/타이로이드 호르몬 수용체의 핵 수용체 슈퍼 패밀리에 속하며, 뇌, 심장, 피부, 생식선, 전립선 및 유방 등의 대부분의 장기 세포에서 발현된다. 장, 뼈, 신장 및 부갑상선 세포에서 비타민 D 수용체가 활성화되면, 혈액내 칼슘과 인의 농도가 유지되고 골량이 유지된다(Holick et al., American Journal of Clinical Nutrition 81(6) 1678S-88S). 또한, 비타민 D 수용체는 세포 증식과 분화에 관여하는 것으로도 알려져 있다. 또한, 비타민 D 수용체가 단핵세포 및 활성화된 T 및 B 세포 등의 몇 가지 백혈구 세포에서 발현되기 때문에, 비타민 D는 면역계에도 영향을 미친다.
천연 비타민 D의 치료 효능을 높이기 위해, 특정 작용에 대한 효능이 증강된 유사체들을 합성하고 있으며, 세오칼시톨, 이네칼시톨, 엘로칼시톨, 엑사칼시톨과 같은 몇가지 비타민 D 유사체가 개발되었다.
비타민 D 유사체는 현재 세포 증식 및 세포 분화에서의 중요한 역할에 대해 인정되고 있어, 암 환자의 치료를 위한 후보 약물로 기대되고 있다.
이네칼시톨 1은 식: (7E)-19-nor-9,10-seco-14베타-콜레스타-5,7-디엔-23-인-1알파,3베타,25-트리올(C26H40O3) (WHO Drug Information, Vol 17, No.2, 2003)의 국제적인 일반명이다:
Figure 112011005508127-pat00001
1: 이네칼시톨
이 화합물은 비타민 D3의 천연 활성 대사산물인 칼시트리올의 합성 유도체이다. 그러나, 이네칼시톨은 칼시트리올 보다 효능이 10배 이상 뛰어나고 독성은 100배 이하로 낮다. 이러한 프로파일로 인해 이네칼시톨은 처음에는 호르몬 내성 전립선암을 치료하기 위한 유효한 후보 약물로의 지위를 가지고 있었다. 이네칼시톨은 다른 비타민 D 유사체들과는 다르게, 구조에 시스 C/D 고리 정션을 특징적으로 가지고 있다. 시스 C/D 고리를 포함하는 비타민 D 유사체의 제조 공정은 특히 미국 특허 제　6,017,907호에 기술되어 있다. 이러한 공정은 시스 C/D 모이어티 유도체와 해당 A 고리 유도체간의 커플링 단계를 포함하며, 이네칼시톨의 경우, 하기 반응으로 예시할 수 있다:
Figure 112011005508127-pat00002
시스 C/D 고리 정션은 대응되는 트랜스 C/D 고리의 에피머화를 통해 수득된다. 미국 특허 제 6,017,907호에는, 하기 반응으로, 다양한 보호된 케톤에 대한 에피머화를 실온에서 NaOMe, MeOH의 존재 하에 24시간 수행하였지만, 항상 시스 이성체가 많은 circa 3/1 비율로 예상한 바와 같이 에피머화되고 수율은 60-70%였다고 기재되어 있다.
Figure 112011005508127-pat00003
그러나, g(gram) 수준에서 이루어지는 이러한 반응에서는, HPLC로 조심스럽게 분리한 후에만, 바람직한 순수한 시스 이성체가 수득되므로, 대규모 합성과 산업적인 공정에서는 문제가 있는 것으로 보인다. 예를 들어, 본 발명자들은 100 g 수준에서는 시스/트랜스를 78/22 비율로 수득하였는데, 순수한 시스 화합물(98/02 시스/트랜스)만을 수득하기 위해 3번의 연속적인 크로마토그래피 정제 과정을 거쳐야 하였으며, 수율은 49%에 불과하였다. 또한, 본 발명자들은, kg 수준에서는, 반복적인 분리로 인해 부분입체 이성질체의 비율과 시스 C/D 케톤의 순도가 만족스럽지 않으며, 바람직한 순도(95/5)로 높이기 위해 50/50 혼합물의 재사용 등의 실제 여러 번의 정제 과정이 필요하다는 것을 확인하였다.
따라서, 트랜스형의 바이사이클릭 융합 구조를 대응되는 시스형의 바이사이클릭 융합 구조로 보다 선택적으로 이성화하는 새로운 방법을 제공하는 것이 매우 바람직하다. 본 발명자들은 놀랍게도 수율이 매우 만족스럽고 이성화 비율이 높고 실험 조건이 편리하며 산업 공정에 적합한 새로운 실험 조건을 발견하게 되었다. 이는, 이네칼시톨과 시스 C/D 고리 정션을 가진 그외 추정의 비타민 D의 현저하게 단순화된 제조 공정이다.
이에 본 발명의 제1측면은, 트랜스 융합된 바이사이클릭 유도체를 하이드라이드 염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 대응되는 트랜스 융합된 바이사이클릭 유도체로부터 시스 융합된 바이사이클릭 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 적합한 염기는 식 M-H(M은 IA 족의 원소, 예컨대 KH 또는 NaH이고, 더 바람직하게는 NaH임)의 화합물들 중에서 선택할 수 있다. 염기는 과량인 것이 바람직하다.
염기의 농도는 상기 트랜스 출발 물질의 농도의 1 내지 2 당량, 바람직하게는 약 1.5 당량으로 구성된다. 상기 반응은 실온 내지 상기 반응 혼합물의 끓는점으로 구성되는 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 환류 온도에서 수행할 수 있다.
상기 반응은 만족스러운 수율을 수득하기에 충분한 시간 동안 수행할 수 있다. 기간은 수 분 내지 하루일 수 있으며, 더 바람직하게는 1시간 내지 12시간일 수 있다.
반응은 일반적으로 적절한 유기 용매, 예컨대 THF, Me-THF 등의 알킬화된 THF, 톨루엔, 더 바람직하게는 THF에서 수행한다.
바람직한 측면에서, 상기 융합된 바이사이클릭 유도체는, 사이클로알킬과 융합된 사이클로알카논을 포함하는 융합된 바이사이클릭 시스템들 중에서 선택한다. 상기 사이클로알카논 및 사이클로알킬은 선택적으로 치환된 사이클로헥사논, 사이클로펜타논, 사이클로헥산, 사이클로펜탄으로부터 선택할 수 있다.
상기 융합된 바이사이클릭 유도체는 바람직하게는, 선택적으로 치환된 사이클로헥사논을 포함하는 시스템들 중에서 선택하며, 특히 선택적으로 치환된 사이클로펜탄과 융합된 선택적으로 치환된 사이클로헥사논(이른바 "C/D 고리")이다.
본원에서, "선택적으로 치환된"은 상기 사이클로알카논 및 상기 사이클로알킬의 선택적인 하나 이상의 치환기를 지칭하며, 이는 독립적으로 H, 할로겐 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, OR, NRR', CN, NO2, 퍼할로게노(C1-C6)알킬, COR, COOR, CONRR', 알킬아릴, 알케닐아릴이며, 여기에서 R, R'은 동일하거나 상이하며 H, 알킬, 아릴 중에서 선택된다.
다른 구현예에서, 상기 트랜스 및 시스 융합된 바이사이클릭 구조는 각각 식 (I) 및 (II)로 표시된다:
Figure 112011005508127-pat00004
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1-C6 알킬기이고;
R2는 H 또는 D이고;
이때 D는 중수소 원자이며;
R3는 C1-C20 알킬로서, 상기 알킬은 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 선택적으로 포함하거나, 및/또는 O, N, S, Si 중에서 선택되는 1개 이상의 이종원자(들)가 선택적으로 개입된 것이며; 바람직하게는, R3는 선형 또는 분지형의 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐이고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 OH 또는 OH 작용기의 보호기 중에서 선택되는 한개 이상의 기(들)로 선택적으로 치환되며, 상기 보호기는 바람직하게는 케탈: 에톡시에틸(EE)과 같은 산 분해성(acid labile) 기, 또는 트리알킬 실릴기: 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES). tert-부틸디메틸실릴(TBS), 트리스이소프로필실릴(TOPS), tert-부틸디페닐실릴(TBDPS)과 같은 불화물 분해성 기 중에서 선택되며;
m은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되는 정수이고;
n은 0, 1 및 2 중에서 선택되는 정수이고;
존재하는 경우, 각각의 Ri 및 Rj는 동일하거나 상이하며, 각각 1 내지 n 또는 1 내지 m이며, 독립적으로 할로겐 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, OR, NRR', CN, NO2, 퍼할로게노(C1-C6)알킬, COR, COOR, CONRR', 알킬아릴, 알케닐아릴 중에서 선택되며, 여기에서 R, R'은 동일하거나 상이하며, H, 알킬 및 아릴 중에서 선택된다.
보다 바람직하게는,
- m=n=0;
- R1 = 메틸;
- R2 = H; 및/또는
- R3 = 식
Figure 112011005508127-pat00005
상기 식에서, X는 H이거나, OH 작용기의 보호기이고, 절단된 결합
Figure 112011005508127-pat00006
는 사이클로펜틸 코어에 대한 결합이다.
일반적으로, 본 발명의 방법은 또한 상기 이성화 단계 이후에 수행되는 가수분해 단계도 포함한다. 이러한 가수분해는 반응 혼합물을 물에 접촉시키는 것과 같은 일반적인 가수분해 과정에 의해 수행된다.
또한, 본 발명의 방법은 수득되는 시스 융합된 바이사이클릭 유도체를 표준 방법에 의해 정제하는 단계도 포함할 수 있다. HPLC가 더 이상 필요하지 않을 수 있기 때문에, 상기 정제 단계는 바람직하게는 본 발명의 방법의 특정 구현예에서는 HPLC가 아니다.
정제는 컬럼 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피로 수행하는 것이 좋을 수 있다. 임의 타입의 컬럼을 사용할 수 있는데 그 예로는 유리 컬럼이 있으며, Flashsmart 컬럼과 같이 사전-충전된 컬럼이 바람직할 수 있다. 용출 용매는 알칸의 혼합물, 에스테르 또는 이의 혼합물, 예컨대 헵탄과 에틸아세테이트의 혼합물이 유익할 수 있다. 바람직한 혼합물은 70:30 내지 95:5, 바람직하게는 약 90:10 비율의 헵탄/에틸아세테이트이다.
용출 용매는 추가적으로 TEA와 같은 염기를 포함할 수 있다.
본 발명은 다른 측면에서 본 발명에 따른 시스 융합된 바이사이클릭 유도체의 제조 방법을 포함하는 시스 C/D 고리 작용기를 가진 스테로이드 또는 세코스테로이드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 세코스테로이드는 바람직하게는 비타민 D의 유사체이고, 더 바람직하게는 식 (III)의 이네칼시톨 또는 그의 유도체이다.
Figure 112011005508127-pat00007
상기 식 (III)에서,
R1, R2, R3, Ri, Rj, m, n은 상기 식 (I)와 동일하게 정의되며,
l은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,
각 Rk는 서로 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로겐 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, OR, NRR', CN, NO2, 퍼할로게노(C1-C6)알킬, COR, COOR, CONRR', 알킬아릴, 알케닐아릴 중에서 선택되며, 이때 R, R'은 동일하거나 상이하며 H, 알킬, 아릴 중에서 선택된다.
비타민 D의 유사체의 제조 방법은 하기 단계를 더 포함한다:
- 비티히 반응(Wittig reaction)을 수행하는 단계;
- 수득되는 화합물을 대응되는 사이클로헥산 유도체나 그것의 전구체와 커플링시키는 단계; 및
- 선택적으로, 수득되는 화합물을 가수분해하는 단계.
비닐 할라이드 유도체를 만드는 상기 비티히 반응은 일반적으로 일라이드, 예컨대 Ph3PCH(Hal)2(Hal은 Br과 같은 할로겐 원자임)와 같은 트리페닐포스핀 유도체에 의해 수행된다. 이 반응은 일반적인 비티히 조건 하에서, 특히 -80℃ 내지 -50℃의 온도에서 수행할 수 있다. 이 단계 이후에, 크로마토그래피와 같은 한가지 이상의 정제 단계(들)가 수반될 수 있다. 상기 일라이드는, 대응되는 알킬 할라이드를 트리페닐포스핀(PPh3)과 반응시켜 제조할 수 있다. Vandewalle 등(Tetrahedron Lett , 37, 7637-7640, 1996)은 이 단계에서 에피머화가 이루어지지 않는다고 하였다.
비티히 반응 후, 바람직한 구현예에 따라 하기 화합물이 수득된다:
Figure 112011005508127-pat00008
상기 커플링 단계는 바람직하게는 식 (V)의 화합물과 같이, 사이클로헥산 유도체 또는 그의 바이사이클릭 전구체를 이용하여 수행한다:
Figure 112011005508127-pat00009
상기 Pg'는 OH 작용기의 보호기이다. 식 (V)의 화합물의 제조 방법은 미국 특허 제 6191292호에 기술되어 있다.
금속-할로겐 교환을 통한 커플링 진행은 일반적으로 n-BuLi, s-Buli 또는 t-BuLi, 더 바람직하게는 t-BuLi와 같이 강력한 리튬으로 치환된 염기(lithiated base)의 존재 하에 수행된다.
커플링 반응으로 식 (VI)의 화합물이 생성된다:
Figure 112011005508127-pat00010
식 (VI)의 화합물의 선택적인 가수분해로, 재정렬을 통해 식 (VII) 화합물이 된다.
Figure 112011005508127-pat00011
일반적으로, 가수분해는 TsOH와 같은 산의 존재 하에 디옥산/물 중에서의 산-촉매화된 용매화 분해에 의해 이루어질 수 있다. 이러한 조건에서, 에톡시에틸 보호기가 제거되어 조산물 이네칼시톨이 되고, 결정화를 통해 정제된다.
식 (II)의 화합물로부터 시작하여 비타민 D 또는 그것의 유사체를 제조하는 단계들은 당해 기술 분야, 특히 미국 특허 제 6,017,907호에 기술되어 있으며, 공지된 방법을 적용하거나 맞게 수정하여 당업자가 수행할 수 있다.
본 발명의 방법의 출발 산물은 상업적으로 구입하거나 또는 공지된 방법을 적용하거나 맞게 수정하여 당업자가 제조할 수 있다.
본원에서, "시스 C/D 고리 정션을 가진 스테로이드 또는 세코스테로이드 유도체"는 하기 스캐폴드를 포함하는 유도체를 의미한다:
Figure 112011005508127-pat00012
상기 식에서, C와 D 사이클은 시스 고리 정션으로 정렬되어 있다.
본원에서, "비타민 C의 유사체"는 이네칼시톨과 같이 시스 C/D 고리 시스템을 포함하는 비타민 D 유도체를 지칭한다.
본원에서 용어 "그의 전구체"는 지칭되거나 바람직한 화합물과 하나 이상의 작용기(들)의 존재 및/또는 부재로 인해 상이한 화합물을 지칭한다. 이러한 작용기(들)는 당업자들에게 공지된 통상적인 작용기화 반응에 의해 도입되거나, 변형되거나 및/또는 생략될 수 있다.
본원에서 용어 "대응하는"는 반응에 관여하는 출발 화합물, 시약, 중간산물 및/또는 수득되는 화합물을 지칭하며, 그래서 그러한 반응에 의해 영향을 받게 되는 모이어티를 제외하고는 동일한 치환을 가지고 있다.
하기 실시예들은 예시적인 목적으로만 제공되며, 이로 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: (1R,3aS,7aR)-1-((2S)-5-(1-에톡시에톡시)-5-메틸헥스-3-인-2-일)-7a-메틸헥사하이드로-1H-인덴-4(2H)-온(3)
Figure 112011005508127-pat00013
트랜스 케톤 2 (1 g)을 과량 (1.5 eq)의 NaH 존재 하에 THF 중에서 4시간 동안 환류 교반하였다. (HPLC로 측정한 바에 따라) 시스/트랜스 비율이 96/4로 수득되었다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 10℃의 물에 부었다. 이러한 가수분해는 시스/트랜스 비율에 영향을 미치지 않았다. 겔 크로마토그래피를 실리카(15 중량 당량) 상에서 수행하고, 헵탄/AcOEt+TEA (90/10)의 혼합물로 용출시켰다. 바람직한 시스 산물 680 mg (68%)을 수득하였고, 그 순도는 >99%였다. 취합한 분석 데이타는 구조 3에 해당되었다.
실시예 2:
실시예 1을 다음과 같이 대량 공정으로 반복 실시하였다:
2.1. 테트라하이드로퓨란 (1.5 L) 중의 트랜스 케톤 2 (299 g, 0.851 mole) 용액을 테트라하이드로퓨란 (1.5 L) 중의 소듐 하이드라이드 60% (52 g, 2.16 mole) 현탁물에 천천히 첨가하였다. 모두 첨가하였을 때, 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반하고, 4시간 환류하에 끓였다. 그 후, 용액을 냉각시키고 물 (1.5 L)을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고 n-헵탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고 농축하였다. 조산물을 실리칼겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 시스 케톤 3 (215 g, 수율 75%, 시스/트랜스 비율 97/3)을 수득하였다. 취합한 분석 데이타는 구조 3과 일치하였다.
2.2. 테트라하이드로퓨란(13 L) 중의 트랜스 케톤 2 (2.640 kg, 7.57 mole) 용액을, 테트라하이드로퓨란 (14 L) 중의 소듐 하이드라이드 60% (464 g, 19.33 mole) 현탁물에 천천히 첨가하였다. 모두 첨가하였을 때, 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반하고, 4시간 환류하에 끓였다. 그 후, 용액을 냉각시키고 물 (14 L)을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고 n-헵탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고 농축하였다. 조산물을 실리칼겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 시스 케톤 3 (1.850 kg, 수율 69%, 시스/트랜스 비율 97/3)을 수득하였다. 취합한 분석 데이타는 구조 3과 일치하였다.
실시예 3　: 이네칼시톨의 제조
3.1. 비닐 브로마이드 4의 제조
-30 ℃에서, 테트라하이드로퓨란 (2.2 L) 중의 포타슘 비스(트리메틸실릴) 아미드 (484 g, 2.42 mole) 용액을, 테트라하이드로퓨란(2.2 L) 중의 (브로모메틸)트리페닐포스포늄 브로아미드 (1.124 kg, 2.57 mole) 용액에 서서히 첨가하였다. 모두 첨가한 후, 혼합물을 -30℃에서 1.5시간 둔 다음 다시 0℃로 승온시켰다. 그 후, 테트라하이드로퓨란(0.5 L) 중의 시스 케톤 3 (340 g, 0.975 mole) 용액을 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 2.5시간 교반하였다. 그 후, 물을 서서히 첨가하고, 이때 온도는 20℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 건조 및 농축하였다. 조산물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 비닐브로마이드 4 (200 g, 수율 48%)을 수득하였다.
3.2. 알데하이드 5와의 축합
tert-부틸리늄 (펜탄 중의 1.7 M, 1.25 L) 용액을 -70℃에서 테트라하이드로퓨란(3.4 L) 중의 4 (431 g, 1.01 mole) 용액에 점적하였다. 첨가가 끝나면, 혼합물을 -70℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이 혼합물에 테트라하이드로퓨란 (0.5 L) 중의 알데하이드 5 (253 g, 1.05 mole) 용액을 점적하였다. 그 후, 용액을 1시간 동안 -70℃에 둔 다음 암모늄 클로라이드 포화용액을 첨가하여 급랭하였다. 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 브린으로 헹군 다음 건조 및 농축하였다. 조산물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 6 (308 g, 수율 51%)을 수득하였다.
3.3. 이네알시톨 1의 합성
디옥산/물 (120 mL, 7/3) 중의 p-톨루엔설폰산 (57 g, 0.299 mole) 용액을, 디옥산/물 (4 L) 중의 화합물 6 (305 g, 0.505 mole) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 여기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 소듐 하이드로겐카르보네이트 포화 수용액과 브린으로 헹구었다. 유기층을 분리하여 건조 및 농축하였다. 조산물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 디이소프로필에테르/에탄올로부터 결정화하여, 순수한 이네칼시톨 1 (145 g, 수율 71%)을 수득하였다.
비교예 1 (미국 특허 제 6,017,907호에 따른 공정):
실시예 1에서 사용한 트랜스 화합물 370 mg의 이성화는, MeONa/MeOH 혼합물의 존재 하에 실온에서 12시간 동안 수행하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리칼 겔 컬럼에서 (에틸 아세테이트/헥산 2/8) 정제한 다음 HPLC(에틸 아세테이트:헥산 = 2:8)로 분리하여 순수한 시스 케톤을 수율 65%로 수득하였다.
비교예 2:
비교예 1을 대량 공정으로 다시 실시하였다:
소듐 메톡사이드 용액 (메탄올 중의 30 wt %, 73 ml )을 메탄올 (5.4 L) 중의 트랜스 케톤 2 (538 g, 1.55 mole) 용액에 10℃에서 점적하였다. 다 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 실리칼 겔(1 kg)을 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여, 조산물 시스 케톤 3 (시스/트랜스 비율 80/20) 522 g을 수득하였다. 이 조산물을 2개의 분획으로 분리하고, 각 분획을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피(2 x 2 Kg, 용출액: n-헵탄/에틸 아세테이트 (9/1))로 정제하였다. 정제는 HPLC로 모니터링하였다.
시스/트랜스 비율이 ≥ 95/5인 분획을 모아 농축하여 순수한 시스 케톤 3 (144 g, 수율 27%, 시스/트랜스 비율 97/3)를 수득하였다. 시스/트랜스 비율이 85/15 내지 95/5인 분획을 모아, 농축하고, 실리카 겔 상에서의 2차 플래쉬 크로마토그래피(2 Kg, 용출액 n-헵탄/에틸 아세테이트 (9/1))를 수행하였다. 시스/트랜스 비율이 ≥ 95/5인 분획을 모아 농축하여, 추가적인 순수한 시스 케톤 3 (117 g, 수율 22%, 시스/트랜스 비율 98/2)를 수득하였다. 마지막으로, 순수한 물질을 모아, 순수한 시스 케톤 3 261 g(수율 49%, 시스/트랜스 비율 97/3)을 수득하였다.
주의 : 3개의 컬럼에서 나온 시스/트랜스 비율이 85/15인 분획들을 모아 농축하여, 주로 시스 케톤 3과 트랜스 케톤 2 (시스/트랜스 비율 52/48)를 포함하는 조산물 혼합물 217 g을 수득하였다. 이 분획은 다시 전술한 조건을 이용하여 이성화하여, 3 (시스/트랜스 비율 80/20)의 조산물 혼합물을 수득할 수 있었다. 여러 번의 플래쉬 크로마토그래피를 이용하는 지루한 정제 기법을 전체 합성 수율을 증가시키기 위해 반복 실시할 수 있었다.
비교예 3:
실시예 1에서 사용한 트랜스 화합물의 이성화를, 하기 다양한 조건에서 수행하였다. 수득되는 비율은 하기 표에 기록하였다:
용매 염기 온도 기간 수율
( 시스 :트랜스)
MeOH/H2O NaOH 50℃ 24h 76:24
MeOH MeONa 환류 24h 80:20
THF MeONa 5% 환류 24h 84:16
Me-THF/H2O NaOH 5% 환류 24h 84:16
tBuOH tBuOK 5% 환류 24h 75:25
테스트한 다양한 염기들 중 어느 것도 시스/트랜스 비율을 84/16 보다 높일 수 없지만, 하이드라이드 염기를 사용한 경우 시스/트랜스 비율이 > 96/4가 된다는 것이 명확해졌다.

Claims (15)

  1. 시스 융합된 바이사이클릭 유도체를 대응되는 트랜스 융합된 바이사이클릭 유도체로부터 제조하는 방법으로서,
    트랜스 융합된 바이사이클릭 유도체를 하이드라이드 염기와 반응시키는 단계를 포함하며,
    상기 트랜스 융합된 바이사이클릭 구조와 상기 시스 융합된 바이사이클릭 구조가 각각 식 (I) 및 (II)로 표시되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112016007556802-pat00014

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬기이고;
    R2는 H 또는 D이고;
    이때 D는 중수소 원자이며;
    R3는 C1-C20 알킬로서, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하거나, 및/또는 선택적으로 O, N, S 및 Si 중에서 선택되는 하나 이상의 이종원자(들)를 포함하며;
    m은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되는 정수이고;
    n은 0, 1 및 2 중에서 선택되는 정수이고;
    존재하는 경우, 각각의 Ri 및 Rj는 동일하거나 상이하며, 각각 1 내지 m 또는 1 내지 n개의 기이며, 서로 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로겐 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, OR, NRR', CN, NO2, 퍼할로게노(C1-C6)알킬, COR, COOR, CONRR', 알킬아릴 및 알케닐아릴 중에서 선택되며, 여기에서 R과 R'은 동일하거나 상이하며, H, 알킬 및 아릴 중에서 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, m=n=0, R1 = 메틸, R2 = H; 및/또는 R3는 식
    Figure 112016007556802-pat00015
    인 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서, X는 H이거나, 또는 OH 작용기의 보호기이고, 절단된 결합
    Figure 112016007556802-pat00016
    는 사이클로펜틸 코어에 대한 결합임.
  3. 제1항에 있어서, 상기 염기는 식 M-H이고, M은 IA 족 원자인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 염기는 NaH 또는 KH인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단계는 THF 또는 알킬화 THF 중에서 선택되는 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 이성화 (isomerisation) 단계 후에 수행되는 가수분해 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 수득되는 시스 융합된 바이사이클릭 유도체의 정제 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 정제는 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 컬럼 크로마토그래피의 용출 용매는 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 따른 방법으로, 제1항 또는 제2항에 기재된 식 (II)의 시스 융합된 바이사이클릭 유도체를, 제1항 또는 제2항에 기재된, 대응되는 식 (I)의 트랜스 융합된 바이사이클릭 유도체로부터 제조하는 단계를 포함하는,
    상기 식 (II)의 시스 융합된 바이사이클릭 구조를 가진 스테로이드 또는 세코스테로이드 유도체를 제조하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 세코스테로이드는 식 (III)의 비타민 D의 유사체인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112016007556802-pat00017

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, Ri, Rj, m 및 n은 제1항에 정의된 바와 동일하게 정의되며,
    l은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
    각각의 Rk는 서로 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로겐 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, OR, NRR', CN, NO2, 퍼할로게노(C1-C6)알킬, COR, COOR, CONRR', 알킬아릴 및 알케닐아릴 중에서 선택되며, 이때 R과 R'은 동일하거나 상이하며, H, 알킬 및 아릴 중에서 선택됨.
  12. 제10항에 있어서, 상기 세코스테로이드는 하기 식의 이네칼시톨 inecalcitol)인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112016104654461-pat00018
  13. 제10항에 있어서,
    비티히 반응(Wittig reaction)을 수행하여 식 (IV)로 표시되는 비닐 할로게나이드 유도체를 제조하는 단계;
    상기 비닐 할로게나이드 유도체를, 식 (V)로 표시되는, 대응되는 사이클로헥산 유도체와 커플링시키는 단계; 및
    선택적으로, 식 (VI)로 표시되는 수득되는 화합물을 가수분해하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112016104654461-pat00020

    Figure 112016104654461-pat00021

    Figure 112016104654461-pat00022

    상기 식 (IV) 내지 (VI)에서,
    R1, R2, R3, Ri, Rj, m 및 n은 제1항에 정의된 바와 동일하게 정의되며,
    Hal 은 할로겐 원자이며, 및
    Pg'는 OH 작용기의 보호기임.
  14. 삭제
  15. 삭제
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