JPS5912666B2 - プレコレカルシフエロ−ル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１α・２５−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ル（１α・２５−ジヒドロキシビタミンＤ３）の製造に
際して中間体として有用なプレコレカルシフエロール誘
導体に関する。

１α・２５−ジヒドロキシコレカルシフエロールは構造
式を有する公知の化合物である。

１９７２年にＤｅＬｕｃａ等はＴｅｔｒａｈｅｄｒＯｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，４ｌ４７（１９７２）にｉ−ホモコラ
ン酸から出発して非結晶性の１α・２５−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールの２１段階の合成法を報告してい
る。

１９７４年にＢａｒｔＯｎ等はＪ．・Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ
．ＣＯｍｍ．、２０３（１９７４）に、１α・２５−ジ
アセトキシコレステロール３−アセテートから出発して
、１α・ ２５−ジアセトキシーJメ[デヒドロコレステ
ロール３−アセテートを照射して（ Ｉｒｒａｄｉａｔ
ｅ）その光学的異性体混合物にし、該光学的異性体混合
物を平衝させ、そして所望の１α・２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ３を単離することからなる結晶性１α・２ｂ
−ジヒドロキシコレカルシフエロールの８段階の合成法
を報告している。

本発明の方法は、上記２つの報告された合成法固有の困
難を克服し、これによつて薬理学、臨床及び治療用途の
ために容易に得られる代謝産物にすることにより、ビタ
ミンＤ分野において大きな進歩を示すものである。

本発明に従えば、１α・２５−ジヒドロキシコレカルシ
フエロールは、（ａ）不活性溶媒中で式 〔式中、Ｒ１及びＲ２は炭素原子２〜８個を有するアル
カノイル、炭素原子４〜８個を有するシクロアルカノイ
ル、炭素原子５〜８個を有するア１ルキルシクロアルカ
ノイル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフリ
ルである〕の化合物を照射して式 〔式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する〕の化合物
及び未反応出発物質の混合物を生成させ；（ｂ）該混合
物を分離して式の純粋な化合物にし；（ｃ）未反応出発
物質を再循環させて追加量の式の純粋な化合物を生成さ
せ；（ｄ）式の純粋な化合物を加水分解またはエーテル
解離によつて式の１α・２５−ジヒドロキシプレコレカ
ルシフエロールに転化し、そして１α・２５−ジヒドロ
キシプレコレカルシフ ｌ工ロールを１α・２５−ジヒ
ドロキシコレカルシフエロールに異性化する、工程から
なる方法によつて製造される。

本明細書に示した構造式において、個々の置換基を三つ
の表示法の一つによつてステロイド核に ２結合してい
るように示してある：実線（−）はβ一配位（即ち分子
の面の上）にある置換基を示し、破線（・・・・・・・
）はα一配位（即ち分子の面の下）にある置換基を示し
、或いは破線（＋はαもしくはβ一配位にあるか、また
は双方の型の混 ２合であり得る置換基を示している。

構造式は全てその絶対的立体化学配置における化合物を
示すために描いてある。出発物質は天然に存在する物質
から誘導されるために、最終生成物は本明細書に描いた
一つの絶体配置で存在する。しかしながら、本発明の方
法はラセミ系のステロイドの合成に適用してもよい。か
くしてラセミ生成物を製造するために、ラセミ性出発物
質を用いて合成を始めることができる。次いで光学的活
性な生成物は後記の如く、当分野においてよく知られた
標準分割法によつて、その製造に用いたセラミ生成物の
分割によつて製造することができる。本発明書において
用いる「アルキル」なる語は、炭素原子１〜８個を有す
る直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を表わし；［
シクロアルキル」なる語は炭素原子３〜８個を有する環
式飽和炭化水素基を表わす。

［アルキルシクロアルキル」なる語はシクロアルキル基
で一置換された直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基
を表わし；「アルカノイル」なる語は炭素原子２〜８個
を有するアルキルカルボン酸からヒドロキシル基を除く
ことにより誘導される基を表わし；［シクロアルカノイ
ル」なる語は炭素原子４〜８個を有するシクロアルキル
カルボン酸からヒドロキシル基を除くことにより誘導さ
れる基を表わし； 「アルキルシクロアルカノイル」な
る語は炭素原子５〜８個を有するアルキルシクロアルキ
ルカルボン酸からヒドロキシル基を除くことにより誘導
される基を表わし；「アシル」なる語には「アルカノイ
ル」、「シクロアルカノイル」及び「アルキルシクロア
ルキル」なる語が含まれる。「低級」なる語は１〜８の
範囲の数を示す。更に、本発明は上記式ａの化合物の製
造方法に関する。

本発明のこの態様によれ工式ａの化合物は式〔式中、Ｒ
１及びＲ２は上記の意味を有し、そしてＲ３は炭素原子
２〜８個を有するアルカノイル、炭素原子４〜８個を有
するシクロアルカノイルまたは炭素原子５〜８個を有す
るアルキルシクロアルカノイルである〕〔式中、Ｒ′１
、Ｒ″２及びＲ′３は上記の意味を有する〕の化合物の
混合物を生成させ、 ―の化合物を、低級アルカノール中にて、約−３０〜約
１０℃範囲の温度で、アルカリ金属水酸化物で処理する
ことからなる方法によつて製造される。

また更に、本発明は（ａ）式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素、炭素原子２〜８個
を有するアルカノイル、炭素原子４〜８個を有するシク
ロアルカノイル、炭素原子５〜８個を有するアルキルシ
クロアルカノイル、テトラヒドロピラニルまたはテトラ
ヒドロフリルであり、そしてＸは臭素または塩素である
〕の化合物を、不活性有機溶媒中にて、有機塩基で処理
して式−１〔式中、Ｒ′１、Ｒ″２及びＲ″３は上記の
意味を有する〕のステロイド様ジエン及び式 〔式中、Ｒ″１及びＲ″２は上記の意味を有する〕の化
合物を生成させ、このものをアリル性ハロゲン化して製
造することができる。

アシル化は酸受体の存在下において、炭素原子１〜８個
を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和アルカンカルボン
酸、炭素原子４〜８個を有するシクロアルカンカルボン
酸または炭素原子５〜８個を有するアルキルシクロアル
カンカルボン酸から誘導されたアシル化剤、例えばアル
カノイル、シクロアルカノイル及びアルキルシクロアル
カノイルのハライド並びに対称性アルカン酸、シクロア
ルカン酸及びアルキルシクロアルカン酸の無水物を用い
て行なうことができる。

適当なアルカノイル、シクロアルカノイル及びアルキル
シクロアルの化合物の第二の混合物を生成させ、そして
（ｃ）該混合物を分離して純粋なステロイド様ジエン一
１を得る、ことからなる上記式−１の化合物の製造方法
に関する。

式の化合物は特願昭４９−１２９０５９号（特公昭５４
−３８０９８号）の明細書にその製造法が記載されてい
る、式の１α・２５−ジヒドロキシコレステロールから
アシル化または転化によりテトラヒドロピラニルまたは
テトラヒドロフリルエーテルとし、式 ２−メチルプロピオン酸無水物、トリメチル酢酸無水物
、ヘキサン酸無水物、ジメチルペンチノン酸無水物、力
フリル酸（オクタン酸）無水物、シクロプロピオン酸無
水物、シクロペンタノン酸無水物、シクロヘキサノン酸
無水物、シクロプロピル酢酸無水物、シクロペンチル酢
酸無水物、シクロヘキシル酢酸無水物等が含まれる；酢
酸無水物、ヘキサノン酸無水物及び力フリル酸無水物が
好ましく，酢酸無水物及びヘキサン酸無水物が最も好ま
しい。

適当な酸受体には、アルカリ金属水酸化物例えば水酸化
ナトリウム及び水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩例
えば炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、アルカリ金属重
炭酸塩例えば重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウム並び
に脂肪族及び複素環式の双方の有機第三級アミン塩基例
えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン
、ピコリン、ルチジン（ コリシン、１・５−ジアザビ
シクロ（５・４・０）ウンデク一５−エン等が含まれる
。１α・２５−ジヒドロキシコレステロールのアシル化
に対して好適な有機第三級アミン塩基はトリエチルアミ
ン及びピリジンである。

アシル化反応は１α・２５−ジヒドロキシコレステロー
ル１モル当り約３〜約１５０モル過剰のアン）ル化剤を
用いて、約２５℃ないし反応媒質の沸点の温度で適当に
行なわれる。酸受体として有機第三級アミン塩基を用い
る場合、溶媒として有機第三級アミンを用いることが有
利である。また、１α・２５−ジヒドロキシコレステロ
ールの３−ヒドロキシ基を、上記の酸受体の存在下にお
いて上記のアシル化剤により、１α・２５一ジヒドロキ
シコレステロール１モル当り約１〜約７モル過剰のアシ
ル化剤を用いて、約−１０〜約４０℃の温度、好ましく
は室温で選択的にアシル化し、Ｒ１及びＲ２が水素であ
り、そしてＲ，が上に定義した如きものである式のモノ
アンレートにすることができる。

１α・２５−ジヒドロキシコレステロールの３−モノア
ンレートを、１α・２５−ジヒドロキシコレステロール
のトリアンレートの製造に対して述べた方法によつて、
ＲｌＲ２及びＲ３が上に定義した如きものである式のト
リアンレートに変える。

また１α・２５−ジヒドロキシコレステロールの１α一
及び３β−ヒドロキシ酸は、溶媒系及び酸受体として第
三級複素環式アミン例えばピリジン、ピコリン、ルチジ
ン及びコリシン並びに触媒としてＮ−Ｎ−ジメチル−４
−アミノピリジンの存在下において、上記のアシル化剤
により、１α・２５−ジヒドロキシコレステロール１当
量につき約２〜１０モルのアシル化剤を用いて、ほぼ室
温ないし約４０℃の温度で、選択的にアシル化され、Ｒ
１及びＲ，が上に定義した如きものでありそしてＲ２は
水素である式の１α・３β−ジアンレートが生成する。

このジアシル化は好ましくは室温でアシル化剤約２．５
モルを用いて行なわれる。１α・２５−ジヒドロキシコ
レステロールのジアジレートを、１α・２５−ジヒドロ
キシコレステロールトリアンレートの製造に対して述べ
た方法により、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上に定義した如き
ものである式のトリアンレートに変える。

１α−２５−ジ一（テトラヒドロピラン一２ーイルオキ
シ）一及び１α・２５−ジ一（テトラヒドロフラン−２
−イルオキシ）−Jメ[デヒドロコレステロールは、ジヒ
ドロピランまたはジヒドロフランによる１α・２５−ジ
ヒドロキシコレステロール３−アンレートのエーテルイ
レ次いで１α・２５−ジ一（テトラヒドロピラン一２−
イルオキシ）一及び１α・２５−ジ一（テトラヒドロフ
ラン−２−イルオキシ）−Jメ[デヒドロコレステロール
３−アンレートのハロゲン化、デヒドロハロゲン化及び
ケン化によつて製造される。

１α・２５−ジヒドロキシコレステロール３−アンレー
トのエーテル化は、エーテル性反応原料を溶媒として用
い、ほぼ室温乃至反応媒質の沸点間の温度で、適当な酸
一触媒例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、三フツ化ホウ素エーテレート
、塩化水素酸等の存在下において、ジヒドロピランまた
はジヒドロフランで処理して行なわれる。

ｐ−トルエンスルホン酸が好適な酸一触媒であり、室温
が好適な反応温度である。式の化合物は上記式の７α一
及び７β−ハロ一異性体の混合物にアリル的にハロゲン
化される。

式の化合物のハロゲン化は、酸捕縛剤 （Ａｃｉｄｓｃａｖｅｍｇｅｒ）例えば重炭酸ナトリウ
ム又は炭酸ナトリウムの存在下において、反応媒質の沸
点で、飽和脂肪族炭化水素またはハロゲン化炭素、例え
ばヘキサンまたは四塩化炭素に溶解した適当なハロゲン
化剤、例えば１・３−ジブロム−５・５−ジメチルヒダ
ントイン、Ｎ−クロルコハク酸イミド、Ｎ−クロルアセ
トアミド、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ−ブロムアセ
トアミド等を用いて行ない、７α一及び７β−ハロコレ
ステロール誘導体を生成させ、このものは主成分の７α
一異性体から７β−ハロ一異性体を分離せずに次のデヒ
ドロハロゲン化工程に用いられる。

１α・２５−ジヒドロキシコレカルシフエロールの製造
のための本方法の一態様には、式の化合物を上記式−１
及びＶのジエンの混合物にデヒドロハロゲン化すること
が含まれ、このジエン混合物は分離困難であり、ＤｅＬ
ｕｃａ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒＯｎＬｅｔｔｅｒｓｌ４
ｌ４７（１９５０）及びＢａｒｔＯｎ等のＪ．Ｃ．Ｓ．
Ｃｈｅｍ．ＣＯｍｍ．、２０３（１９７４）に記載の方
法によれば、必要な純粋な５・７ージエンを単離するた
めに、硝酸銀含浸したシリカゲル上でのクロマトグラフ
を必要とする。

かかるクロマトグラフ的分離は高価で適せず、可能なら
ば、有力な工業的方法にはさけるべきである。少量の望
ましくない式Ｖの異性体からの所望の式−１の５・７ー
ジエンの分離は、式ｖの４・６−ジエンのアリル性３−
Ｒ′３０基を選択的に除去して上記式の２・４・６−ト
リエンとし、次いで化合物−１及びのジエンートリエン
混合物の直結結晶或いは適当な吸着剤のカラムによつて
混合物を沢過し次に結晶化することにより行ない得るこ
とを見出した。沢過する際の適当な吸着剤には、シリカ
ゲル及び中性または塩基性アルミナが含まれる。ジエン
混合物の分離に対するこの新規な方法は上記のＢａｒｔ
Ｏｎ及びＤｅＬｕｃａによつて述べられた従来の方法の
欠点をもたない、即ち本方法は迅速、安価、効果的、便
利そして最も重要なことは大規模な工業的製造に適して
いることである。７α一及び７β−ハロコレステロール
誘導体の粗製混合物のデヒドロハロゲン化は、不活性有
機溶媒中で、複素芳香族及び脂肪族第三級アミンによつ
て行なわれる。

適当な複素芳香族第三級アミンはピリジン及びアルキル
化されたピリジン、例えばピコリン、ルチジン及びコリ
シンであり；適当な脂肪族第三級アミンはトリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、１・５−ジアザビシクロ（
４・３・０）ノン−５−エン、１・４−ジアザビシクロ
（２・２・２）オクタン等であり；ｓ−コリシンが好ま
しい。またトリアルキルホスフアイトもデヒドロハロゲ
ン化工程に利用される。適当な不活性有機溶媒には、芳
香族及び脂肪族有機溶媒例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、デカリン等が含まれる。キシレンが好適な溶媒
である。この反応は約８０℃ないし反応媒質の還流温度
で容易に進行し、最も容易には溶媒系の還流温度で進行
する。次にかくして得られたそれぞれ式−１及びｖの化
合物の混合物を更に精製せずに、適当なエーテル溶媒例
えばジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピ
ラン、好ましくはジオキサンに溶解し、強度の存在下に
おいて約４０℃ないし反応媒質の沸点、好ましくは７０
℃に加熱し、Ｒ１及びＲ２が上に定義した如きものであ
る式の２・４・６−トリエン及び未変化の式−１の化合
物の混合物を生成させる。このものは粗製の反応生成物
の直接結晶によつて、或いは適当な有機溶媒系、例えば
メタノール及びクロロホルム、好ましくはクロロホルム
中の１．２５％メタノールに溶解した粗製の反応生成物
を適当な吸着剤、例えばシリカゲルのカラムに通して▲
過し次いで濃縮した溶離液を結晶させることにより、高
収率で容易に分離される。適当な強度には硫酸並びに硫
酸から誘導されたもの、例えばメタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ヘキサンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸及びｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。

メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸が好適な
酸性デヒドロアシル化触媒である。ｐ−トルエンスルホ
ン酸が特に好適である。次の照射段階において元学的異
性体の分離を促進させるために、式−１の純粋な化合物
、例えば１α・２５−ジアシルオキシーJメ[デヒドロコ
レステロール３−アンレートを、例えば１α・２５−ジ
アシルオキシーJメ[デヒドロコレステロールほぼ９０％
及び１α−ヒドロキシ−２５−アシルオキシーJメ[デヒ
ドロコレステロールほぼ１０％を含有する３−ヒドロキ
シ及び１・３−ジヒドロキシ化合物の混合物に選択的に
ケン化するが、このものはシリカゲルの如き適当な固体
吸着剤のカラムを通して、粗製の反応残渣及び適当な有
機溶媒系、例えばメタノール及びクロロホルム、好まし
くはクロロホルム中の１２．５％メタノールの溶液を▲
過することにより容易に分離される。

式−１の化合物における３−アシル基の選択的ケン化は
、トリアンレートを適当な溶媒に溶解し、この溶液を約
−３０〜約１０℃に冷却し、アルカリ金属水酸化物例え
ば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム及び低級アル
カノール例えばメタノール、エタノール等の０．５Ｍ溶
液の当量を長時間にわたり滴下して行なわれる。所望の
式ａのコレステロール誘導体は有機溶媒で抽出して単離
し、カラム吸着クロマトグラフによつて精製されるが、
これらの方法は有機化学の分野においてはよく知られて
いる。選択的ケン化に対する適当な溶媒は無水エーテル
、即ちジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ
ピラン、モノグリム、ジグリム等；低級アルカノール例
えばメタノール、エタノール、２一プロパノール等：水
並びに低級アルカノール及び水の混合物である。

１α・２５−ジヒドロキシコレカルシフエロールを製造
する際の本発明の方法の次の工程において、適当な不活
性有機溶媒系に溶解した式ａの純粋な化合物、例えば１
α・２５−ジアシルオキシーJメ[デヒドロコレステロー
ルを、不活性雰囲気下、例えば窒素、ヘリウム、アルゴ
ン等の下で、ガラス製冷却フインガ一（Ｆｉｎｇｅｒ）
を備えた水銀灯により、約−４０℃〜約＋２５℃の範囲
の温度で〔−５℃が好適の照射温度である〕出発物質の
約５０％転化をもたらすために必要な期間照射する。

適当な照射エネルギー源には高圧及び低圧水銀灯、キセ
ノン一水銀灯並びにタリウム一水銀灯が含まれる。

高圧水銀灯が好ましい。４５０Ｗハノピア（Ｈ仰０ｖｉ
ａ）高圧水銀灯が最も好適な照射エネルギー源である。

ガラス製冷却フインガ一はバイコール（ＶｙｃＯｒ）も
しくはコーレツクス（ＣＯｒｅｘ）ガラスまたは石英か
らつくることができる。

照射に対する適当な不活性有機溶媒系には飽和脂肪族炭
化水素例えばペンタン、ヘキサン、イソオクタン等、並
びにエーテル溶媒例えばモノグリム、ジグリム、テトラ
ヒドロフラン、テトラヒドロピラン等の混合物が含まれ
る。

照射が完了した際、溶媒を蒸発によつて除去し、残渣を
固体吸着カラム及び不活性有機溶離剤を用いる高圧液体
クロマトグラフにより、式の純粋な化合物、例えば１α
・２５−ジアシルオキシプレコレカルシフエロール及び
式の純粋な未反応化合物に分離する。

この分離工程に対する適当な不活性有機溶離剤には、炭
化水素例えばｎ−ヘキサン、イソオクタン、ベンゼン、
トルエン等、及びエステル例えば酢酸エチル、安息香酸
エチル等の混合物が含まれる。適当な固体吸着剤には、
ポラシル（ＰＯｒａｓｉｌ）、コラシル（ＣＯｒａｓｉ
ｌ）、ビオシル（ＢｉＯｓｉｌ）、ゾルバツクス（ＺＯ
ｒｂａｘ）、ゾルバツクスーシル（ＺＯｒｂａｘ−Ｓｉ
ｌ）、シルＸ（Ｓｉｌ−Ｘ）等が含まれる。８フイート
Ｘ％インチのポラシルＡカラム及び溶離剤としてｎ−ヘ
キサン／酢酸エチルの混合物を用いるウオーターズ・ア
ソシエーツ・クロマトグラフ・モデル２０２（Ｗａｔｅ
ｒｓＡｓｓＯｃｉａｔｅｓＣｈｒＯｍａｔＯｇｒａｐｈ
ＭＯｄｅｌ２Ｏ２）が好適な高圧液体クロマトグラフ系
である。

未反応の式ａの化合物を、式の純粋な化合物の追加量を
得るために照射工程に再循環させ、それによつて、上記
のＢａｒｔＯｎ及びＤｅＬｕｃａによつてすでに述べら
れた方法と比較して、本方法のこの決定的な段階及び全
体の工程を極めて効果的にしている。

本発明の１α・２５−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルの製造方法の最終段階において、化合物を、該分野に
おいてはよく知られた方法により、適当な低級アルカノ
ール例えばメタノールまたはエタノール等に溶解したア
ルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムによつて上記式の１α・２５−ジヒドロキシ
プレコレカルシフエロールに加水分解する。

次に１α・２５−ジヒドロキシプレコレカルシフエロー
ルを、当分野においてはよく知られた方法により、アル
ゴン、窒素、ヘリウム等の如き不活性雰囲気下で、不活
性有機溶媒例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、モ
ノグリム、ジグリム等中の該プレビタミンを加熱して、
式の１α・２５−コレカルシフエロールに異性化する。
１α・２５−ジ一（テトラヒドロピラン一２−イルオキ
シ）一及び１α・２５−ジ一（テトラヒドロフラン−２
−イルオキシ）−プレコレカルシフエロール、即ちＲ１
及びＲ２がそれぞれテトラヒドロピラン一２−イル及び
テトラヒドロフラン２−イルである式の化合物の解離は
、例えばテトラヒドロピラン一及びテトラヒドロフラン
２−イルオキシプレコレカルシフエロール誘導体を水性
酸試薬例えば塩酸、水性酢酸等で処理するが、或いは同
一条件下で酸一触媒例えばｐ−トルエンスルホン酸等の
存在下においてメタノールもしくはエタノールの如き大
過剰のアルカノールで処理することを含む当分野におい
てはよく知られた標準方法によつて行なわれる。

本発明の好適な見地においては、上記式におけるＲ１、
Ｒ２及びＲ３部分は上に定義した如きアルカノイル、殊
にアセチルであり、Ｒ１、Ｒ′２及びＲ′３は水素また
は土に定義した如きアルカノイル、殊にアセチルである
。

以下の実施例は本発明を単に説明するものであり、決し
て本発明を限定するものとして解釈すべきでない。

参考例 １ １α・２５−ジアセトキシコレステロール−３−アセテ
ート（、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がアセチルである）１α・
２５−ジヒドロキシコレステロール（１）（９．４０７
、２２．５ミリモル）、酢酸無水物（５０ミリモル）及
び無水ピリジン（７２ｍ１）の溶液を攪拌しながら１７
時間１００℃に加熱した。

この反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチル（５００ｍ
１）で希釈した。この溶液を水（２×１００ｍ１）、６
Ｎ塩酸（１００ｍ０、１Ｎ塩酸（３ｘ５０ｍ１）、水（
１００ｍ１）、１０％重炭酸ナトリウム溶液（５Ｘ１０
０ｍ１）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍ１）で
洗浄した。次に各水相を酢酸エチル（１００ｍ１）で抽
出した、合液した有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、沢過し、減圧下で濃縮し、粗製の反応生成物１
３．２７を得た。この粗製の生成物をカラム（２インチ
×２０インチ、シリカゲル：５００ｆ）に吸着させ、こ
のカラムを９：１ベンゼン／酢酸エチルで溶離し（フラ
クシヨン４０ｍ１）、油として９６％の収率で１α・２
５−ジアセトキシコレステロール−３−アセテートを得
た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．５０（ＭｌｌＨｌ−Ｃ
＝ＣＨ−）、５．１７−４．５３（ｍ、２Ｈ１２Ｘ一Ｃ
ＨＯＡｃ）、２．０３、２．００１１．９４（３ｓ１フ
９Ｈ１３×ＣＨ３ＣＯ２−）、１．４０（ｓ、６Ｈ、一
ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．０７（ｓ、３Ｈ，．Ｃ一１９
）、０．７２（Ｄｌ３Ｈ，．Ｊ＝Ｈｚｌ−ＣＨＣＨ３）
、０．６７（Ｓｌ３Ｈ．Ｃ−１８）。

参考例 ２１α・２５−ジヒドロキシコレステロール−
３一アセティト（、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ３が
アセチルである）無水ピリジン（０．８ｍｆ，）中の１
α・２５−ジヒドロキシコレステロール（１、０．１５
Ｖ，．０．３６ミリモル）の溶液に、室温で攪拌しなが
ら酢酸無水物（０．２ｍ１）を加えた。

室温で１時間攪拌した後、反応混合物を水（２０ｍ０に
注ぎ込み、クロロホルム（５×２０ｍ１）で抽出した。
合液した有機抽出液を２Ｎ硫酸（２５ｍ０、１０％重炭
酸ナトリウム溶液（２５ｍ１）及び水（２５ｍ１）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム土で乾燥した。乾燥剤を沢別
し、▲液を減圧下で濃縮し、残つた生成物０．１６１ｙ
を得た。この粗製の生成物をシリカゲル６０（１６ｆ７
）のカラムによりクロマトグラフにかけ、カラムを１：
２酢酸エチル／ジクロルメタンで溶離し、泡状物として
モノアセテート０．９８７（５９％）を得た。〔α〕甘
−３９．９（ＣＨＣｌ３、Ｃｌ．ＯＯＯ）；ＩＲ（ＣＨ
Ｃｌ３）３６２０ｃｒＬ−１（−０Ｈ）、３４９０（−
０Ｈ）、１７３５（−０Ａｃ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ５．５９（ＭｌｌＨｌ−Ｃ＝ＣＨ−）、５．００（Ｍ
ｌｌＨｌ−ＣＨＯＡｃ）、３．８０（ＭｌｌＨｌ−ＣＨ
ＯＨ）、１．９７（Ｓｌ３Ｈｌ−０Ｃ０ＣＨ３）、１．
１７〔Ｓｌ６Ｈｌ−ＣＯＨ（ＣＨ３）２〕、１．００（
Ｓ、３Ｈ．Ｃ一１９）、０．９０（Ｄｌ３Ｈ，．Ｊ＝５
Ｈｚ．．Ｃ一２１）、０．６６（Ｓｌ３Ｈ，．Ｃ−１８
）。

参考例 ３１α−アセトキシ−２５−ヒドロキシコレス
テロール−３−アセテート（、Ｒ１及びＲ２がアセチル
であり、Ｒ３が水素である）１α・２５−ジヒドロキシ
コレステロール（１１１．０４ｙ、２．５ミリモル）及
び無水ピリジン（８ｒｎｔ）の溶液に、室温で撹拌しな
がら酢酸無水物（０．５６１ｒ１５．５ミリモル）及び
Ｎ−Ｎ−ジメチル−４−アミノ−ピリジン（０．０５０
１、０．４ミリモル）を加えた。

この反応混合物を室温で５時間撹拌し、酢酸エチル（５
０ｍ１）で希釈した。生じた溶液を１Ｎ塩酸（５Ｘ２０
ａ）、１０％重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ２０ａ）、水
（５０ｍ１）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｄ）で
洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して▲過した。沢液を減圧下で濃縮し、ゴムとしてジア
セテート１．２０ｆ（９６％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ５．５（ＭｌｌＨｌ−Ｃ＝ＣＨ一）、５．２−
４．６（幅広い、２Ｈ１２×一ＣＨＯＡｃ）、２．０２
及び２．２（２ｓ１６Ｈ１２×−０Ｃ０ＣＨ３）、１．
２０Ｃｓ１６Ｈ１−ＣＯＨ（ＣＨ３）２〕、１．０９（
Ｓ，、３ＨｓＣ−１９）、０．９２（ｄ、３Ｈ，．Ｊ＝
５Ｈｚ）、０．６７（Ｓｌ３Ｈ，．Ｃ−１８）。参考例
４ ７ξ−ブロム−１α・２５−ジアセトキシコレステロー
ル−３−アセテート（、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がアセチル
であり、そしてＸが臭素である）１α・２５−ジアセト
キシコレステロール−３−アセテート（１１．７５Ｖ１
２１．６ミリモル）、乾いたヘキサン（２２５！ＦＬＯ
、固体重炭酸ナトリウム（１２．０ｆ）及び１・３−ジ
ブロム−５・５−ジメチルヒダントイン（３．５Ｖ１１
２．３ミリモル）の溶液を２０分間沸騰させた。

この反応混合物を室温に放冷し、沈殿物をｒ紙上に捕集
した。▲液を減圧下で蒸発させ、７ξ−ブロム−１α・
２５−ジアセトキシコレステロール−３−アセテート１
３．５ｆ７を得た。参考例 ５ １α・２５−ジアセトキシーJメ[デヒドロコレステロー
ル一３−アセテート（、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がアセチル
である）乾いたキシレン（７５ｍ１）中の７ξ−ブロム
−１α・２５−ジアセトキシコレステロール−３一アセ
テイト（１３．５ｆ）の溶液をｓ−コリシン ５（５
．５ｆ）及び乾いたキシレン（１２５ｄ）の溶液に室温
で５分間にわたつて滴下した。

この反応混合物を窒素雰囲気下で９０分間、還流下に加
熱した。この期間の終了時に、反応混合物を室温に放冷
し、ベンゼン（５００ａ）で希釈した。生じ ４た溶液
を１Ｎ塩酸（３×５０ｄ）、水（１００ｍ０１１０％重
炭酸ナトリウム溶液（１００１Ｌｔ）及び水（１００Ｎ
）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、そしてｒ過した。▲液を減圧下で蒸発させ、１α・２
５−ジアセトキシーJメ[デヒドロコレステロール一３−
アセテート及び１α・２５−ジアセトキン一４・６−コ
レスタジエン一３−アセテートの混合物１３．２７を得
た。このジエンの混合物をジオキサン（ナトリウムから
蒸留）２５０ａに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１．
３Ｖを加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で０．５
時間７０℃に加熱し、この期間の終了時に室温に放冷し
た。１α・２５−ジアセトキシーJメ[デヒドロコレステ
ロール一３−アセテート及び１α・２５−ジアセトキシ
ーコレスタ一２・４・６−トリエンを含む反応混合物を
水（８００ｍ０で希釈し、酢酸エチル（３×３００ａ）
で抽出した。

各有機抽出液を１０％重炭酸ナトリウム溶液（１００ｄ
）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１００！！ＬＯで洗浄
した。合液した有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、乾燥剤を▲紙上に捕集した。沢液を減圧下で蒸発
させ、粗製の反応生成物１２．３７を得た。この粗製の
生成物をタルク（Ｍｅｒｃｌｃ）シリカゲル６０（１ｋ
ｇ）のカラム（２％インチＸ２４インチ）に入れ、５０
％酢酸エチル−ベンゼン（６．３１）で溶離し、ゴムと
して純１α・２５−ジアセトキシーJメ[デヒドロコレス
テロール一３−アセテイト７．８Ｖ（１α・２５−ジヒ
ドロキシコレステロールに基ずく収率６３．８％）を得
た。〔α〕甘−３４．２４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５６６６（ＭｌｌＨ、−Ｃ一Ｃ
Ｈ−）、５．３８（ＭｌｌＨｌ−Ｃ＝ＣＨ−）、４．９
８（Ｍｌ２Ｈｌ−ＣＨ−０Ａｃ）、２．０６、２．０１
、１．９４（ｓ、３×３Ｈ１−Ｃ−ＣＨ３）、１．４０
〔Ｓ，６Ｈｌ−ＣＯＡｃ（ＣＨ３）２］、１．０（Ｓｌ
３Ｈ，．Ｃ−１９）、０．９２（Ｄ．．Ｊ＝６Ｈｚ１−
ＣＨＣＨ３）、０．６１（Ｓｌ３Ｈ．．Ｃ一１８）；Ｉ
ｒ（ＣＨＣｌ３）１７２５ＣＩ！Ｌ−１（幅広い−０Ｃ
Ｈ３）；Ｕｖ（ＥｔＯＨ）λＭａｘ２６２ｎｍ（Ｓ７Ｏ
ＯＯ）、２．７２（９７８０）、２８２（１０５００）
、２９３（６８５０）；質量スペクトル、分子イオンｍ
／Ｅ５４２。

参考例 ６１α・２５−ジアセトキシーJメ[デヒドロコ
レステロール（、Ｒ１及びＲ２がアセチルであり、そし
てＲ３が水素である）１α・２５−ジアセトキシーJメ
[デヒドロコレステロール一３−アセテート（７．８ｙ
１１４，４ミ とりモル）及び無水テトラヒドロフラン
（１００ｍ１）の−１５℃に冷却した溶液をメタノール
（１２ｍ１）中の水酸化カリウムの０，５７４Ｍ溶液に
５時間にわたり滴下した。

この反応混合物を水（４００ｍ１）に注ぎ込み、酢酸エ
チル（４Ｘ２００ｍ１）で抽出した。合液した有機抽出
液を飽和塩化ナトリウム溶液（４００ｍ０で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、沢過し、そして蒸発させ
、粗製の生成物７．２７を得た。この粗製の生成物をシ
リカゲル６０（７５０ｙ）のカラムに入れ、このカラム
を１．２５％メタノール−クロロホルム（２８５０ｍ０
で溶離し、ジアセテート６．０７が得られ、このものを
ヘキサン−エテルから再結晶した際、融点１３３．５〜
１３５℃の純ジアセテート（４．６７７、６５％）を得
た。〔α〕帛−４０得（ＣＯ．７ｌ７、ＣＨＣｌ３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．６６又は５．３７（多重線
、２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−）、４．９５（ＭｌｌＨ、−Ｃ
ＨＯＡｃ）、３．９０（ＭｌｌＨ，．ＨＯ−ＣＨ−）、
２．０２（Ｓｌ３Ｈｌ−０Ｃ０ＣＨ３）、１．９２（Ｓ
ｌ３Ｈｌ−０Ｃ０ＣＨ３）、１、３８〔Ｓｌ６ＨｌＣＨ
（ＣＨ３）２］、０．９７（Ｓｌ３Ｈ．．Ｃ一１９）、
０．９１（ｄ、３Ｈ、−ＣＨＣＨ３、Ｊ＝６Ｈｚ）、０
．５９（Ｓｌ３Ｈ．．Ｃ−１８）；Ｉｒ（ＣＨＣｌ３）
３５８０（０Ｈ）、１７２５（肩）及び１７２００１ｒ
Ｌ−１（−０ＣＣＨ３）；Ｕｖ（ＥｔＯＨ）λＭａｘ２
６９ｎｍ（ε１０８００）、２７９（１１７６０）、２
９１（７０００）；質量スペクトル：分子イオンｍ／Ｅ
５４２Ｏ９５：５クロロホルム−メタノール（１５００
ｍ１）で更に溶離して、１α−ヒドロキシ−２５一アセ
トキシーJメ[デヒドロコレステロール１．０６７（１５
％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．７（ＭｌｌＨｌ＝ＣＨ−）
、５．３３（ｍ、１Ｈ１＝ＣＨ−）、４．３５一３．６
（幅広い、２Ｈ１２×−ＣＨＯＨ）、１．９４（Ｓｌ３
Ｈ，．ＣＨ３ＣＯＯ−）、１．４２〔Ｓｌ６Ｈｌ−ＣＯ
Ｈ（ＣＨ３）２〕。

実施例 １ １α・２５−ジアセトキシプレコレカルシフエロール（
、Ｒ１及びＲ２がアセチルである）３β−ヒドロキシ−
１α・２５−ジアセトキシ５・７ーコレスタジエン（０
．５００７、１．００ミリモル）、ｎ−ヘキサン（８０
ｍ０及びテトラヒドロフラン（２０ｍ０の溶液を、バイ
コール−ガラス冷却フインガ一で冷却した４５０ＷＨａ
ｎ０ｖｉａ高圧水銀灯を用いて、アルゴン下にて一５℃
で１３分間照射した。

溶媒を減圧下にて２５℃で蒸発除去し、残渣をＷａｔｅ
ｒｓＡｓｓＯｄｉａｔｅｓ液体クロマトグラフ２０２型
により、８インチＸ％インチのポラシルＡカラム及び溶
離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチルの３：１：２混合
物を用いて精製し、未反応出発物質、３βヒドロキシ−
１α・２５−ジアセトキシ−５・７コレスタジエン０．
１２１７及び粘性油として純１α・２５−ジアセトキシ
プレコレカルシフエロール０．０９６ｆ７（２５．５％
転化率）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８７（ＢｓｌｌＨ、−Ｃ＝
ＣＨ）、５．４６（ｍ、２Ｈ１−ＨＣ＝ＣＨ−）、２，
０６、１．９６（Ｓｌ２Ｘ３Ｈｌ−Ｃ−ＣＨ３）、１．
６３（Ｂｓｌ３Ｈ，．ＣＨ３−１９）、１．４３〔Ｓｌ
６Ｈｌ−ＣＯＡｃ（ＣＨ３）２〕、０．９７（Ｄｌ３Ｈ
，．Ｊ＝６Ｈｚ１−ＣＨ−ＣＨ３）、０．７０（Ｓｌ３
Ｈ．ＣＨ３−１８）。参考例 ７ １α・２５−ジヒドロキシプレコレカルシフエロール（
）１α・２５−ジアセトキシプレコレカルシフエロール
（０．７１２ｙ１１．４２ミリモル）、水酸化カリウム
（２．０ｙ１３５．６ミリモル）及びメタノール（４０
ｍ２）の溶液をアルゴン下にて室温で３０時間攪拌した
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII−１〔式中、Ｒ
   ＿１′及びＲ＿２′は炭素原子２〜８個を有するアルカ
   ノイルである〕の化合物。 ２ １α・２５−ジアセトキシプレコレカルシフエロー
   ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。