PT2360145E - Novo processo para isomerização de estruturas bicíclicas condensadas e preparação de análogos de vitamina d que as contêm - Google Patents

Description

ΡΕ2360145 1

DESCRIÇÃO

"NOVO PROCESSO PARA ISOMERIZAÇAO DE ESTRUTURAS BICICLICAS CONDENSADAS E PREPARAÇÃO DE ANÁLOGOS DE VITAMINA D QUE AS CONTÊM" A presente invenção refere-se a um novo processo para isomerização de estruturas bicíclicas condensadas e a um processo para a preparação de análogos de vitamina D que as contêm. A vitamina D é uma pró-hormona, o que significa que ela própria não tem actividade hormonal, mas é convertida na hormona activa através de um mecanismo de sintese regulado. Foram descobertas várias formas de vitamina D, incluindo D1-D5. Quimicamente, as várias formas de vitamina D são secosteróides, em que uma das ligações dos anéis de esteróide está quebrada. As várias formas de vitamina D diferem quanto às cadeias laterais. Os receptores de vitamina D pertencem à super-familia de receptores nucleares de receptores de esteróides/hormonas da tiróide e são expressos por células na maioria dos órgãos, incluindo o cérebro, coração, pele, gónadas, próstata e mama. A activação dos receptores de vitamina D nas células do intestino, osso, rim e glândula paratiróide leva à manutenção dos niveis de cálcio e de fósforo no sangue e à manutenção do teor ósseo (Holick et al., ΡΕ2360145

American Journal of Clinicai Nutrition 81(6) 1678S-88s) . Também se sabe que o receptor de vitamina D está envolvido na proliferação e diferenciação celular. A vitamina D também afecta o sistema imune uma vez que os receptores de vitamina D são expressos em vários leucócitos incluindo monócitos e células T e B activadas.

Para aumentar o potencial terapêutico da vitamina D natural, foram sintetizados análogos com potência aumentada para uma acção especifica e foram desenvolvidos vários análogos de vitamina D como seocalcitol, ine-calcitol, elocalcitol, exacalcitol.

Os análogos de vitamina D são agora reconhecidos pelo seu papel potente na proliferação celular e na diferenciação celular, tornando-os candidatos promissores a medicamentos para o tratamento de doentes com cancro.

Inecalcitol 1 é a designação comum internacional para (7E)-19-nor-9,10-seco-14p-colesta-5,7-dien-23-ino-1α, 3β, 25-triol (C26H40O3) (WHO Drug Information, Vol. 17, No. 2, 2003), de fórmula:

1 : toecsícitoí 3 ΡΕ2360145 É um derivado sintético do calcitriol, o meta-bolito activo natural da vitamina D3. 0 inecalcitol, no entanto, é dez vezes mais potentes e cem vezes menos tóxico do que o calcitriol. Este perfil posicionou o inecalcitol como um candidato a medicamento eficaz, inicialmente para o tratamento do cancro da próstata resistente a hormonas. Ao contrário de outros análogos da vitamina D, a estrutura do inecalcitol é caracterizada por uma junção cis dos anéis C/D. Processos de análogos de vitamina D que compreendem um anel C/D cis estão em particular descritos na US 6017907. Inclui o acoplamento do derivado com a unidade C/D cis com um correspondente derivado do anel A, que, no caso do inecalcitol, pode ser ilustrado pelo esquema seguinte:

A junção cis do anel C/D é obtida a partir da epimerização do correspondente anel C/D trans. A US 6017907 descreve que epimerização tentada em diversas cetonas protegidas pode ser realizada na presença de 4 ΡΕ2360145

NaOMe, MeOH, à temperatura ambiente, durante 24 horas, e conduz sempre à epimerização esperado com uma proporção de cerca de 3/1 a favor do isómero cis e rendimento de 60-70%, de acordo com o esquema:

No entanto, esta reacção, realizada na escala de gramas, deu o isómero cis puro desejado somente após separação cuidadosa por HPLC, que parecia ser problemática na sintese em escala aumentada e processos industriais. Por exemplo, na escala de 100 g, os inventores obtiveram uma proporção cis/trans de 78/22, que exigiu três purificações cromatográficas sucessivas para se obter o composto cis puro (cis/trans 98/02) com apenas 49% de rendimento. Verificaram também que, na escala de kg, separações cromatográficas iterativas levaram a uma proporção diastereomérica e purezas insatisfatória da cetona C/D cis: foram de facto necessárias várias purificações para aumentar a pureza desejada (95/05), incluindo a reciclagem de misturas 50/50. É portanto altamente desejável proporcionar um novo processo para a isomerização de uma estrutura condensada biciclica trans à correspondente estrutura com- 5 ΡΕ2360145 densada bicíclica cis com maior selectividade. Os presentes inventores encontraram agora surpreendentemente novas condições experimentais que permitem rendimentos muito satisfatórios e proporções isomerização mais elevadas, condições de trabalho convenientes, compatíveis com as escalas industriais. Isto representa uma importante simplificação do processo de preparação de inecalcitol e outros análogos putativos de vitamina D com junções dos anéis C/D cis.

De acordo com um primeiro objecto, a presente invenção diz portanto respeito a um processo de preparação de um derivado bicíclico condensado cis a partir de um correspondente derivado bicíclico condensado trans, compreendendo o referido processo o passo de fazer reagir o referido derivado bicíclico condensado trans com uma base hidreto, tendo as referidas estruturas biciclicas condensadas trans e cis respectivamente a fórmula (I) e

em que: R1 representa H ou um grupo Ci~Ce alquilo; R2 representa H ou D; em que D representa um átomo de deutério; 6 ΡΕ2360145 R3 representa um C1-C20 alquilo, opcionalmente compreendendo uma ou mais ligações duplas ou triplas, e/ou opcionalmente interrompido por um ou mais heteroátomos seleccionados de 0, N, S, Si; preferencialmente, R3 é um C1-C20 alquilo, C2-C20 alcenilo, C2-C20 alcinilo lineares ou ramificados, estando os referidos alquilo, alcenilo ou alcinilo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos seleccionados de OH ou um grupo protector da função OH. 0 referido grupo protector é preferencialmente seleccionado de grupos lábeis a ácidos tais como cetais: etoxietilo (EE) ou grupos lábeis a fluoreto tais como grupos trialquil sililo: trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), terc-butildimetilsililo (TBS), triisopro-pilsililo (TIPS), terc-butildifenilsililo (TBDPS); m é um número inteiro seleccionado de 0, 1, 2, 3; n é um número inteiro seleccionado de 0, 1 ou 2; quando presente, cada R1 e Rj, iguais ou diferentes, respectivamente representam 1 a m ou 1 a n grupos, iguais ou diferentes um do outro, e são seleccionados independentemente de átomo de halogéneo, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, OR, NRR', CN, NO2, per-halogeno (Ci — Ce)alquilo, COR, COOR, CONRR', alquilarilo, alcenil-arilo, em que R, R', iguais ou diferentes, são seleccionados de H, alquilo, arilo.

Mais preferencialmente: m = n = 0; 7 ΡΕ2360145

- R1 = metilo; - R2 = H; e/ou — R3 tem a fórmula: em que X é H ou X é um grupo protector da função OH, e a ligação a tracejado «’ é a ligação ao núcleo de ciclopentilo • As bases adequadas podem ser escolhidos das de fórmula MH, em que M é um átomo do grupo IA, tal como KH ou NaH, mais preferencialmente NaH. A base está preferencialmente em excesso. A concentração da base está compreendida entre 1 e 2 equivalentes em relação ao produto de partida trans, preferencialmente cerca de 1,5. A referida reacção pode ser efectuada a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional. Preferencialmente, a reacção pode ser realizada à temperatura de refluxo. A referida reacção pode ser efectuada durante um tempo suficiente para se obter um rendimento satisfatório. A duração pode estar compreendida entre alguns minutos e um dia, mais preferencialmente entre 1 e 12 horas. 8 ΡΕ2360145 A reacção é geralmente realizada num solvente orgânico adequado tal como THF, THF alquilado incluindo Me-THF, tolueno, mais preferencialmente THF. "Opcionalmente substituído" refere-se aqui a um ou mais substituintes opcionais da referida cicloalcanona e referido cicloalquilo, sendo escolhidos independentemente de H, átomo de halogéneo, C1-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, OR, NRR', CN, N02, per-halogeno (Ci-C6) alquilo, COR, COOR, CONRR', alquilarilo, alcenilarilo, em que R, R', iguais ou diferentes, são seleccionados de H, alquilo, arilo. Geralmente, o processo da invenção também compreende um passo de hidrólise, realizado depois do passo de isomerização acima referido. A referida hidrólise é realizada por um procedimento de hidrólise de rotina, como por contacto da mistura reaccional com água. 0 processo da invenção também pode compreender a purificação do derivado biciclico condensado cis obtido, por procedimentos correntes.

Como já não é necessária HPLC, a referida purificação é preferencialmente não por HPLC, de acordo com uma forma de realização especifica do processo da invenção. A purificação pode ser realizada com vantagem por cromatografia, tal como cromatografia em coluna. Pode ser 9 ΡΕ2360145 utilizado qualquer tipo de coluna, incluindo colunas de vidro usuais, embora colunas pré-empacotadas, tais como colunas Flashsmart, possam ser preferidas. 0 solvente de eluição é com vantagem uma mistura de um alcano, um éster ou uma sua mistura, tal como uma mistura de heptano e acetato de etilo. Uma mistura preferida é heptano/acetato de etilo numa proporção de 70:30 a 95:5, preferencialmente cerca de 90:10. 0 solvente de eluição pode compreender adicionalmente uma base tal como TEA.

De acordo com um outro objecto, a presente invenção também se refere ao processo de preparação de um derivado de esteróide ou secosteróide tendo uma função anel C/D cis, compreende o referido processo o processo de preparação de um derivado biciclico condensado cis de acordo com a invenção. O referido secosteróide é preferencialmente um análogo da vitamina D, mais preferencialmente inecalcitol ou um seu derivado, de fórmula (III). em que R1, R2, R3,

R

R3, m n são definidos como na 10 ΡΕ2360145 fórmula (I) e I é um número inteiro escolhido de 0, 1, 2, 3 ou 4 e cada Rk, iguais ou diferentes um do outro, é escolhido independentemente de átomo de halogéneo, Ci-Cõ alquilo, C2-C6 alcenilo, OR, NRR', CN, NO2, per-halogeno(Ci~ C6)alquilo, COR, COOR, CONRR', alquilarilo, alcenilarilo, em que R, R', iguais ou diferentes, são escolhidos de H, alquilo, arilo. O processo de preparação do referido análogo da vitamina D compreende ainda: realização de uma reacção de Wittig; acoplamento do composto obtido com um correspondente derivado de ciclo-hexano ou um seu precursor e, opcionalmente, hidrólise do composto obtido. A reacção de Wittig que conduz a um derivado halogeneto de vinilo é genericamente efectuada por meio de um derivado de trif enilf osf ina, como um ileto, tal como Ph3PCH(Hal)2 em que Hal representa um átomo de halogéneo, como Br. Esta reacção pode ser realizada em condições de Wittig usuais, em particular a uma temperatura entre -80° e -50°C. Este passo pode ser seguido por um ou mais passos de purificação (s) como cromatografia. 0 ileto pode ser preparado por reacção de um correspondente halogeneto de alquilo com trifenilfosfina (PPh3) . Vandewalle et al. (Tetrahedron Lett., 37, 7637-7640, 1996), demonstraram que não ocorre epimerização nesta fase. 11 ΡΕ2360145

Após a reacção de Wittig, obtém-se o seguinte composto, de acordo com uma forma de realização preferida:

0 passo de acoplamento é preferencialmente realizado por meio de um derivado de ciclo-hexano ou de um seu precursor biciclico, como um composto de fórmula (V):

CHS

m em gue Pg' é um grupo protector da função OH. A preparação de compostos de fórmula (V) está descrita na US 6191292. 0 acoplamento decorre através de permuta metal-halogéneo geralmente realizada na presença de uma base litiada forte como n-BuLi, s-BuLi ou t-BuLi, mais preferencialmente t-BuLi. A reacção de acoplamento conduz a um composto de fórmula (VI): 12 ΡΕ2360145

A hidrólise opcional do composto de fórmula (VI) conduz via rearranjo a um composto de fórmula (VII):

Geralmente, a hidrólise pode ser realizada por uma solvólise catalisada por ácido em dioxano/água, na presença de um ácido como TsOH. Com estas condições, ocorre a remoção do grupo protector etoxietilo obtendo-se o inecalcitol em bruto, purificado por cristalização.

Os passos a partir de composto de fórmula (II) até à vitamina D ou um seu análogo são conhecidos na arte, em particular da US 6017907, e podem ser realizados por um especialista na matéria por aplicação ou adaptação desses métodos conhecidos.

Os produtos de partida dos processos da invenção 13 ΡΕ2360145 estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por um especialista na matéria por aplicação e adaptação de métodos conhecidos.

Tal como aqui utilizado, "derivado de esteróide ou secosteróide tendo uma junção de anéis C/D cis" refere-se a derivados compreendendo a seguinte estrutura:

em que os anéis C e D são dispostos para formar uma junção de anéis cis.

Tal como aqui utilizado, a expressão "análogo da vitamina D" refere-se a derivados da vitamina D que compreendem um sistema de anéis C/D cis, como o inecalcitol.

Os termos "seu precursor" aqui utilizados referem-se a um composto que difere do composto indicado ou desejado pela presença e/ou ausência de uma ou mais funções. Essa ou essas funções podem ser introduzidas, transformadas e/ou omitidas por reacções de funcionalização correntes, conhecidas por um especialista na matéria. 14 ΡΕ2360145 0 termo "correspondente" tal como aqui utilizado refere-se a compostos de partida, reagentes, intermediários e/ou compostos obtidos envolvidos numa reacção e que, portanto, têm a mesma substituição, com excepção da unidade afectada pela referida reacção.

Os exemplos seguintes são apresentados para fins ilustrativos, não limitativos.

Exemplo 1: (IR, 3aS, 7aR) -1- ( (2S) -5- (1-etoxietoxi) -5-metil-hex-3-in-2-il)-7a-metil-hexa-hidro-lH-inden-4(2H)-ona (3)

A cetona trans 2 (1 g) foi agitada a refluxo em THF na presença de um excesso (1,5 eq) de NaH durante 4 horas. Obteve-se uma proporção cis/trans de 96/4 (determinada por HPLC). Em seguida, a mistura reaccional foi vertida à temperatura ambiente em água a 10°C. A proporção cis/trans não foi afectada por esta hidrólise. Foi realizada cromatografia em gel em silica (15 equivalentes em peso), eluindo com uma mistura de heptano/AcOEt + TEA (90/10) . Obteve-se 680 mg (68%) do produto cis desejado com uma pureza > 99%. Os dados analíticos recolhidos estavam de acordo com a estrutura de 3. ΡΕ2360145 15

Exemplo 2 : 0 Exemplo 1 foi reiterado com quantidades aumentadas, como se segue: 2.1. Uma solução de cetona trans 2 (299 g, 0,851 moles) em tetra-hidrofurano (1,5 L) foi lentamente adicionada a hidreto de sódio a 60% (52 g, 2,16 moles) em suspensão em tetra-hidrofurano (1,5 L). Quando a adição foi completada, a mistura foi agitada durante 0,5 horas à temperatura ambiente e aquecida a refluxo durante 4 horas. A solução foi então arrefecida e adicionou-se água (1,5 L) . A mistura foi agitada e extraída com n-heptano. A camada orgânica foi lavada com água e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica para dar cetona eis pura 3 (215 g, ren dimento de 75%, proporção cis/trans 97/3). Os dados analíticos recolhidos estavam de acordo com a estrutura de 3. 2.2. Uma solução de cetona trans 2 (2, 640 kg, 7,57 moles) em tetra-hidrofurano (13 L) foi lentamente adicionada a hidreto de sódio a 60% (464 g, 19,33 moles) em suspensão em tetra-hidrofurano (14 L) . Quando a adição foi completada, a mistura foi agitada durante 0,5 horas à temperatura ambiente e aquecida a refluxo durante 4 horas. A solução foi então arrefecida e adicionou-se água (14 L) . A mistura foi agitada e extraída com n-heptano. A camada orgânica foi lavada com água e concentrada. O em produto 16 ΡΕ2360145 bruto foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica para dar cetona cis 3 (1,850 kg, rendimento de 69%, proporção cis/trans 97/3). Os dados analíticos recolhidos estavam de acordo com a estrutura de 3.

Exemplo 3: Preparação de inecalcitol 3.1. Formação do brometo de vinilo 4

Uma solução de bis (trimetilsilil) amida de potássio (484 g, 2,42 moles) em tetra-hidrofurano (2,2 L) foi adicionada lentamente a -30°C a uma solução de brometo de (bromometil)trifenilfosfónio (1,124 kg, 2,57 moles) em tetra-hidrofurano (2,2 L). Quando a adição foi completada, a mistura foi mantida durante 1,5 horas a — 30°C e depois foi aquecida a 0°C. Uma solução de cetona cis 3 (340 g, 0,975 moles) em tetra-hidrofurano (0,5 L) foi então adicionada a 0°C e a mistura foi agitada durante 2,5 h. Adicionou-se então água lentamente, mantendo a temperatura inferior a 20°C. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica para dar o brometo de vinilo 4 puro (200 g, rendimento de 48%). 3.2. Condensação com o aldeído 5

Uma solução de terc-butil lítio (1,7 M em 17 ΡΕ2360145 pentano, 1,25 L) foi adicionada gota a gota a - 70°C a uma solução de 4 (431 g, 1,01 moles) em tetra-hidrofurano (3,4 L) . Quando a adição foi completada, a mistura foi agitada durante 1,5 h à temperatura de -70°C e adicionou-se gota a gota à mistura uma solução de aldeído 5 (253 g, 1,05 moles) em tetra-hidrofurano (0,5 L) . A solução foi então mantida 1 hora a - 70°C e desactivada por adição de uma solução saturada de cloreto de amónio. A solução foi extraída com acetato de etilo e as camadas orgânicas foram então lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas e concentradas. 0 resíduo em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica para dar compostos puros 6 (308 g, rendimento de 51%). 3.3. Síntese de inecalcitol 1

Adicionou-se uma solução de ácido p- toluenossulfónico (57 g, 0,299 moles) em dioxano/água (120 mL, 7/3) a uma solução do composto 6 (305 g, 0,505 moles) em dioxano/água (4 L). A mistura foi agitada a 60°C durante 4 horas e depois foi arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etilo e a solução foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocar-bonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi separada, seca e concentrada. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica e cristalizado de éter diiso-propílico/etanol para dar inecalcitol 1 puro (145 g, rendimento de 71%). 18 ΡΕ2360145

Exemplo Comparativo 1 (de acordo com a US 6017907) : A isomerização de 370 mg do composto trans utilizado no exemplo 1 é realizada na presença de uma mistura de MeONa/MeOH, à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura é evaporada, a pressão reduzida, o residuo é purificado numa coluna de gel de silica (acetato de etilo/hexano 2/8) e a cetona cis pura é obtida por separação por HPLC (acetato de etilo:hexano 2:8) com um rendimento de 65%.

Exemplo Comparativo 2: O Exemplo comparativo 1 foi reiterado com quantidades aumentadas:

Uma solução de metóxido de sódio (30% em peso em metanol, 73 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução da cetona trans 2 (538 g, 1,55 moles) em metanol (5,4 L) a 10°C. Quando a adição foi completada a mistura foi agitada durante 3 horas a 50°C. A solução foi então arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada em gel de silica (1 kg) . 0 filtrado foi concentrado para dar 522 g de cetona cis 3 em bruto (proporção cis/trans de 80/20) . 0 residuo em bruto foi separado em duas porções e cada porção foi purificada por cromatografia "flash" em gel de silica (2 x 2 kg, eluente n-heptano/acetato de etilo (9/1)). A purificação foi monitorizada por HPLC. 19 ΡΕ2360145

As fracções que apresentavam uma proporção cis/trans > 95/5 foram combinadas e concentradas para dar cetona cis 3 pura (144 g, rendimento de 27%, proporção cis/trans 97/3).

As fracções que apresentavam uma proporção cis/trans entre 85/5 e 95/5 foram combinadas, concentradas e submetidas a uma segunda cromatografia "flash" em gel de silica (2 kg, eluente n-heptano/acetato de etilo (9/1)). As fracções que apresentavam uma proporção cis/trans h 95/5 foram combinadas e concentradas para dar cetona cis 3 pura adicional (117 g, rendimento de 22%, proporção cis/trans 98/2). Finalmente, os materiais puros foram combinados para dar 261 g de cetona cis 3 pura (rendimento de 49%, proporção cis/trans 97/3).

Nota: As fracções que apresentavam uma proporção cis/trans ^ 85/15 das 3 colunas foram combinadas e concentradas para dar 217 g de uma mistura em bruto contendo principalmente cetona cis 3 e cetona trans 2 (proporção cis/trans 52/48). Esta fracção pode ser novamente isomerizada utilizando as condições descritas acima para dar uma mistura em bruto de 3 (proporção cis/trans 80/20). A técnica de purificação morosa utilizando várias cromatografias "flash" poderia ser repetida para aumentar ligeiramente o rendimento total da sintese. ΡΕ2360145 20

Exemplo Comparativo 3: A isomerização do composto trans utilizado no exemplo 1 é realizada nas seguintes condições variadas. As proporções obtidas estão apresentadas na tabela adiante:

Solvente Base Temperatura Duração Rendimentos (cis:trans) Me0H/H20 NaOH 50°C 24 h 76:24 MeOH MeONa Refluxo 24 h 80:20 THF MeONa a 5% Refluxo 24 h 84:16 Me-THF/H20 NaOH a 5% Refluxo 24 h 84:16 tBuOH tBuOK a 5% Refluxo 24 h 75:25 É evidente que nenhuma das várias bases testados conduz a uma proporção cis:trans superior a 84/16, enquanto que a utilização de uma base hidreto de conduz a uma proporção cis:trans > 96/4.

Lisboa, 20 de Junho de 2012

Claims (13)

1. ΡΕ2360145 1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo de preparação de um derivado bici-clico condensado cis a partir de um correspondente derivado biciclico condensado trans, compreendendo o referido processo o passo de reacção do referido derivado biciclico condensado trans com uma base hidreto, em que as referidas estruturas biciclicas condensadas trans e cis têm respec-tivamente a fórmula (I) e (II) :

   O m em que: R1 representa H ou um grupo Ci-Cô alquilo; R2 representa H ou D; em que D representa um átomo de deutério; R3 representa um C1-C20 alquilo, opcionalmente compreendendo uma ou mais ligações duplas ou triplas, e/ou opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos seleccionados de 0, N, S, Si; m é um número inteiro seleccionado de 0, 1, 2, 3; n é um número inteiro seleccionado de 0, 1 ou 2; quando presente, cada R1 e Rj, iquais ou diferentes, 2 ΡΕ2360145 respectivamente representam 1 a m ou 1 a n grupos, iguais ou diferentes um do outro, são seleccionados independentemente de átomo de halogéneo, Ci-Cõ alquilo, C2-C6 alcenilo, OR, NRR', CN, N02, per-halogeno(Ci-Cõ)alquilo, COR, COOR, CONRR', alquilari-lo, alcenilarilo, em que R, R', iguais ou diferentes, são seleccionados de H, alquilo, arilo.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que m = n = 0, R1 = metilo, R2 = H e/ou R3 tem a fórmula:

   em que X é H ou X é um grupo protector da função OH, e a * ligação a tracejado * é a ligação ao núcleo de ciclopentilo.
3. 3. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a referida base tem a fórmula M-H, em que M é um átomo do grupo IA.
4. 4. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a referida base é NaH.
5. 5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o referido passo é realizado num solvente seleccionado de THF ou um THF alquilado. 3 ΡΕ2360145
6. 6. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores compreendendo ainda um passo de hidrólise, realizado após o passo de isomerização acima referido.
7. 7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores compreendendo ainda a purificação do derivado bicíclico condensado cis obtido.
8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que a referida purificação é realizada por cromato-grafia em coluna.
9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o solvente de eluição é uma mistura de heptano e acetato de etilo.
10. 10. Processo de preparação de um derivado de esteróide ou secosteróide tendo uma junção dos anéis C/D cis, compreendendo o referido processo o processo de preparação de um derivado biciclico condensado cis a partir de um correspondente derivado biciclico condensado trans de acordo com qualquer das reivindicações anteriores.
11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o referido secosteróide é um análogo da vitamina D de fórmula (III): 4 ΡΕ2360145
12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 10 ou 11/ em que o referido secosteróide é inecalcitol de fórmula:
13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 10, 11 ou 12 compreendendo ainda os passos de: realização de uma reacção de Wittig conduzindo a um derivado halogeneto de vinilo; acoplamento do composto obtido com um correspondente derivado de ciclo-hexano ou um seu precursor e, opcionalmente, hidrólise do composto obtido. Lisboa, 20 de Junho de 2012 1 ΡΕ2360145 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição • LSS @317307 A * US 8191292 S Literatura que não é de patentes citada na Descrição » ífeifefe «t st. Amerksm Jsama# sf Oafca* NtârÊan, * VaMtewalie «I aL Tefratoe&m Lsii 1:808, ·#οΐ. 37, vd 81 (6), 1878S-8SS 7837-7840 • WiO Bnsg Infomatkm. 2003. vai 17 £2