KR100247214B1 - 22 - 옥사콜레칼시페롤 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
일반식 (I) :
(식중 R1은 수소원자 또는 수산기를 나타낸다. R2와 R3은 동일 또는 상이하며 C1~C5의 저급 알킬기를 나타낸다.) 로 표시되는 22 - 옥사콜레칼시페롤 유도체와 그의 제조방법을 개시한다. 본 발명의 화합물은 강력한 분화유도 작용, 증식 억제 작용을 가지며, 항종양제나 항류머티제, 건선 치료제, 부갑상선 기능 항진증 치료약으로서의 용도가 기대된다. 본 제조법에 의하면, 부생성물을 저감하여 소망의 22 - 옥사콜레칼시페롤 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
Description
[발명의 명칭]
22 - 옥사콜레칼시페롤 유도체 및 그의 제조방법
[기술분야]
본 발명은 의약품으로서 기대되는 22 -옥사콜레칼시페롤 유도체 및 그의 유용한 합성 중간체 그의 중간체를 경유하여 22- 옥사콜레칼시페롤 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[배경기술]
지금까지 22 - 옥사콜레칼시페롤 유도체는 예컨대 일본국 특개소 61-267550 호 공보 기재의 방법으로 제조되어 있다. 이 방법은 일반식 (II) :
(식중, R4는 수소원자, 수산기 또는 보호된 수산기를 나타낸다. R5는 수산기 또는 보호된 수산기를 나타낸다. R6과 R7은 각각 수소원자를 나타내거나, 함께 되어서 이중 결합을 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 식 1 :
(식중, R4,R5, R6, R7은 일반식 (II)와 같음) 으로 표시하는 바와 같이 염기성 촉매 존재하, 1 - 브로모 - 3 - 프로펜과 반응시켜서 20S - (3 - 부테닐옥시) 체로 하고, 이어서 촉매 존재하, 산소 산화하여 20S - (3 -옥소부틸옥시) 체로 하고, 이어서 그리냐르시약을 반응시켜서 20S - (3 -히드록시 - 3 - 메틸부틸옥시) 체를 제조하는 방법이다.
그러나 이 방법의 반응 공정은 조작이 번잡하고, 또 1 - 브로모 - 3 - 프로펜을 반응시키는 공정은 상당한 비율로 20S - (2 -부테닐옥시) 체가 부생하기 때문에 목적물의 수득량이 낮고, 또 분리 정제가 용이치 않은 등의 결점이 있었다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 예의 연구한 결과 일반식 (III) :
CH2= CH - COR8(III)
(식중, R8은 C1~C5의 디알킬 아미노기를 나타낸다. ) 로 표시되는 화합물에 의해 20 위치의 수산기의 0 - 알킬화를 하여 측쇄를 구축하는 방법을 발견하고, 이 지견에 의거하여 본 발명을 하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 일반식 (II) :
(식중, R4는 수소원자, 수산기 또는 보호된 수산기를 나타낸다. R5는 수산기 또는 보호된 수산기를 나타낸다. R6과 R7은 각각 수소원자를 나타내거나, 함께 되어서 이중 결합을 나타낸다. ) 로 표시되는 화합물을 출발물질로 한다. 이 화합물은 예컨대 일본국 특개소 61-267550 호 공보기재의 방법으로 제조할 수가 있다.
본 발명에서 수산기를 보호하여 반응하는 경우, 보호기로서 사용되는 것은 염기성 조건하에서 탈리하지 않는 것이며, 이와 같은 것으로서는 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t - 부틸디메틸실릴기등의 저급 알킬실릴기를 들 수가 있다. 바람직하기는 t - 부틸디메틸실릴기가 사용된다.
다음에 일반식 (II) 으로 표시되는 화합물과 일반식 (II):
CH2= CH - COR8(III)
(식중, R8은 C1~C5의 디알킬 아미노기를 나타낸다. ) 로 표시되는 화합물을 염기 촉매 존재하, 반응에 붙인다. 일반식 (III) 으로 표시되는 화합물로서는 디메틸아크릴아미드, 디에틸아크릴아미드등의 아크릴산 아미드류를 예시할 수가 있다.
반응에 사용하는 염기로서는 수산화 나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 칼슘등의 금속 수소화물이 사용된다. 반응에 사용하는 용매는 염기로서 금속 수산화물을 사용하는 경우에는 반응 시약의 용해도를 높이고, 물과 혼합하기 쉽고, 알칼리에 안정된 유기 용매가 사용된다. 이 목적에 바람직한 용매로서는 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 디그림등의 에테르계 용매가 사용된다. 또 알칼리에 안정된 유기 용매라면 물과는 혼합하지 않는 유기 용매라도 본 반응에 사용되고, 그 예로서는 톨루엔, 크실렌, 벤젠 등의 방향족 탄화 수소계 용매를 들 수 있다. 이 경우는 상간 이동 촉매를 사용하는 것이 바람직하고, 테트라부틸 암모늄염등이 바람직하게 사용된다. 염기로서 금속 수소화물을 사용하는 경우는, 상술한 용매를 건조시켜 사용하는 것이 바람직하다. 즉, THF, 디옥산, 디그림등의 에테르계나 톨루엔, 크실렌, 벤젠 등의 방향족 탄화 수소계 용매를 건조하여 사용되고, 바람직하기는 THF 가 사용된다. 반응 온도, 반응 시간은 적의 선택할 수 있으나, 아크릴산 아미드류의 중합 반응을 방지하기 위해서는 실온 또는 실온 이하에서 반응시키는 것이 바람직하다.
이 반응에서 수득되는 화합물은 신규이며 여러가지의 22 - 옥사콜레칼시페롤 유도체 합성의 유용한 중간체이다. 다음에, 이 유용한 중간체인 일반식 (IV) :
(식중, R4,R5, R6, R7및 R8은 상기와 같은 정의이다. )로 표시되는 화합물은 일반식 (V) :
R9X (V)
(식중, R9은 C1~C5의 저급 알킬기를 나타내고, X 는 알칼리 금속, 알칼리 토류 금속 할로겐화물, 세륨 할로겐화물을 나타낸다. ) 로 표시되는 화합물을 반응시켜서 일반식 (VI) :
(식중, R2와 R3은 동일 또는 상이하면 C1~C5의 저급 알킬기를 나타낸다. R4,R5, R6및 R7은 상기와 같은 정의이다 ) 로 표시되는 화합물로 변환한다.
이 반응에 사용되는 일반식 (V) 의 대표적 화합물로서는 메틸리튬, 부틸리튬, 메틸 마그네슘 브로이드, 에틸 마그네슘 브로이드, 메틸셀륨 클로라이드 등을 들 수 있다. 반응 용매로서는 유기 금속 화합물을 분해하지 않고, 부생성물을 제어할 수 있는 비프로톤성 용매가 좋고, 바람직하게는 THF, 디메틸에테르 등의 에테르계 용매가 사용된다. 이것들의 용매는 상법에 의해 무수의 상태로 하여 사용된다. 반응 온도, 반응 시간은 적의 선택할 수 있으나, 탈리 반응에 의해 일반식 (II) 으로 되돌아 가는 것을 가능한한 억제하기 위하여 -30℃ 실온에서 수십분 부터 수시간에서 수행하는 것이 바람직하다.
여기서 일반식 (VI) 에 있어서 R6과 R7이 각각 수소원자를 나타내는 경우는 이 화합물을 비타민 D 골격으로 유도해 가기 위하여 R6과 R7이 2 중 결합을 나타내는 화합물 (5,7 - 디엔 화합물) 로 변환시키지 않으면 안된다. 그래서 상법에 의해, 예컨대 특개소 53-71055 호 공보기재의 방법으로 식 2 :
(식중, R2, R3, R4, R5는 상기와 같은 정의이다. )로 표시하는 바와 같이 알릴위치 할로겐화 시약에 의해 스테로이드 7 위치를 할로겐화 하고, 이어서 염기에 의한 탈할로겐화 수소 반응을 수행함으로써 용이하게 5,7 - 디엔 화합물로 변환된다.
알릴 위치 할로겐화 시약으로서는 N - 브로모숙신산이미드, N - 클로로숙신산이미드, 1,3 - 디브로모 - 5,5 - 디메틸히단토인 등이 사용된다. 반응 용매로서는 할로겐화에 불활성한 용매, 바람직하기는, n - 헥산, 사염화 탄소등의 무극성 용매가 사용된다. 또 반응을 잘 진행시키기 위하여 광조사하는 또는 아조비스 이소부틸로니트릴 (AIBN) 등의 라디칼 반응 개시제를 첨가하는 등의 수단을 사용하여도 좋다. 탈하로겐화 수소 반응에 사용하는 염기는 2,4,6 - 트리메틸피리딘 (γ - 콜리딘), 2,6 - 루티딘, 피리딘계의 이온 교환 수지등의 유기 염기, 탄산 리튬, 탄산 칼륨등의 무기 염기등이 사용된다. 반응 용매, 반응 온도, 반응 시간은 염기의 종류에 따라 적의 선택할 수 있으나, 염기에 γ - 콜리딘을 사용하여 톨루엔중 약 10 분 가열 환류하는 것이 바람직하다.
이 반응은 목적으로 하는 5,7 - 디엔 화합물 이외에, 이중 결합이 이동한 4,6 - 디엔 화합물을 부생하는 일이 있다. 이 경우, 정제는 반응 혼합물을 그대로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 등으로 하여도 좋으나, 5,7 - 디엔 화합물에 일반식 ( VII) :
으로 표시되는 화합물을 1,4 - 부가시켜서 분리 정제하고, 탈리 반응을 하여서 5,7 - 디엔 화합물로 복귀시켜도 좋다 (4,6 - 디엔 화합물은 부가체를 형성시키지 않는다).
지금까지 1,4 부가 화합물의 탈리 반응은 수소화 알루미늄 리튬 등의 강력한 환원제 혹은 고비점 용매중 무기 염기를 사용하여 수행되어 왔다. 이때문에, 환원 반응에 견딜 수 없는 관능기를 갖는 경우 혹은 염기에 약한 관능기를 갖는 경우에는 적용할 수 없었다. 따라서 본건과 같은 불리 정제법으로서의 사용에는 제한이 있었다.
그러나 본 발명자들은 중성 조건으로 대부분의 관능기에 영향을 미치는 일이 없이 탈리 반응시키는 방법을 발견하였다. 즉, 촉매를 사용하는 일이 없이 1,3 - 디메틸 - 2 - 이미다졸리디논 (DMI), N,N - 디메틸포름아미드 (DMF) 등의 비프로톤성 극성 용매중 가열함으로써 고수율로 탈리 반응시키는 방법이다. 반응 온도, 반응시간은 적의 선택할 수 있으나, DMI 를 사용하여 100 ~ 150℃ 수시간 가열시키는 것이 부생성물이 적고, 목적물이 고수율로 수득된다. 여기서 사용되는 일반식 (VII) 으로 표시되는 화합물로서는 4 - 페닐 - 1,2,4 - 트리아졸린 - 3,5 - 디온이 바람직하다.
다음에 수득된 R6과 R7이 함께 되어서 이중 결합을 나타내는 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물은 R4혹은 R5가 보호되어 있는 수산기의 경우는 상법에 따라 탈보호 반응에 붙이고, R4또는 R5가 수산기를 나타내는 화합물로 변환된다.
이와 같이 하여 수득된 화합물은, 상법에 따라, 예컨대 특개소 50-84555 호 공보 기재의 방법에 준하여 불활성 용매중 광 조사 반응, 계속하여 열이성화 반응에 붙이므로써 용이하게 일반식 (I) :
(식중, R1은 수소원자 또는 수산기를 나타낸다. R2과 R3은 동일 또는 상이하며 C1~C5의 저급 알킬기를 나타낸다) 롤 표시되는 22 - 옥사콜레칼시페롤 유도체로 변환된다.
일반식 (I) 에 있어서, R1이 수소원자, R2과 R3이 메틸기등의 저급 알킬기인 화합물은, 신규한 22 - 옥사콜레칼시페롤 유도체이며, 분화유도작용, 세포증식 억제작용을 갖는다. 다음에 실시예에서 본 발명을 더욱 상세히 설명하겠으나, 이것에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
1α, 3β - 디히드록시 - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시부틸옥시) - 9,10 - 세코프레그나 - 5,7,10 (19) - 트리엔의 제조방법
1) 1α,3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - {2 - (디메틸아미노카르보닐) 에틸옥시} - 5 - 프레그넨의 제법
1α,3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - 히드록시 - 5 - 프레그넨 1.95 kg 을 THF 12 ℓ 에 용해하여 0℃ 로 냉각하였다. 이 용액에 디메틸아크릴아미드 1.06 kg 및 수소화 나트륨 215 g 을 가하여, 0℃에서 8 시간 반응시켰다. 냉각하, 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액 2.8 ℓ을 적가하고, 다시 포화 실염수 15 ℓ 와 에틸 아세테이트 18 ℓ을 가하였다. 유기층을 포화 수용액으로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조후 용매를 농축하였다. 수득된 반응 혼합물에 n - 헥산 6 ℓ을 가하여 결정화 시켰다. 생성된 결정을 여과하여 건조시킴으로써 표기 화합물의 결정 1.66 kg (수율 73 %) 을 수득하였다
2) 1α,3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시부틸옥시) - 5 - 프레그넨의 제법
염화 세륨 (III) 칠수화물 3.08 kg 을 전기로에서 탈수하고 (250℃, 2 시간), 수득 된 무수물을 반응 용기에 넣고 다시 감압 건조시켰다. (120℃, 3 시간), 반응 용기를 아르곤 치환후 건조 THF 8.0 ℓ을 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. -20℃ 로 냉각하여 메틸 마그네슘 브로미드용액 (1 mol/ℓ THF 용액) 7.5 ℓ을 가하고, 30 분 반응시켰다. 이 반응액에 -20℃ 에서 1α,3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - {2 - (디메틸아미모카르보닐) 에틸옥시} -5 - 프레그넨 1.62 kg 을 가하고, 같은 온도에서 30 분간 반응시켰다. 반응액을 염화 암모늄 1.0 kg 을 용해시킨 물 20 ℓ 에 적가하고 유기층을 분리, 수층은 에틸 아세테이트 10 ℓ 로 재추출하고, 유기층을 합쳐서 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 농축시켜, 1α,3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - (3 - 옥소부틸옥시) - 5 - 프레그넨을 수득하였다.
이 생성물을 재차 상술한 반응에 붙여서, 표기 화합물의 조생성물을 수득하고 이것을 메탄올에 현탁시켜서 생긴 결정을 여과하고, 건조시켜서 표가 화합물 1.12 kg (수율 73 %) 을 수득하였다.
3) 1α,3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시부틸옥시) - 5,7 - 프레그나디엔의 제법
1α,3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시부틸옥시) - 5 - 프레그넨 32.5 g 을 n - 헥산 300 ml 에 용해하고, N - 브로모숙신이미드 (NBS) 11.1 g, 아조비스 이소부틸로니트릴 (AIBN) 2.46 g 을 가하여 30 분간 가열 환류시켰다. 냉각후 불용물을 여가하여 모액을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 200 ml 에 용해 시키고, γ - 콜리딘 25 ml 을 가하여 1 시간 가열 환류시켰다. 냉각후, 불용물을 여과시켜 제거하고, 여과액에 n - 헥산 200 ml 을 가하여, 1N 염산 300 ml, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 200 ml, 포화 식염수 200 ml 로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조후, 농축시켰다 (약 100 ml). 농축액에 아세토니트릴 500 ml 을 가하여, 빙냉하 1 시간 교반하였다. 생성된 결정을 여취하고 수득된 조결정을 에틸 아세테이트 100 ml 에 용해시켜 아세토니트릴 500 ml 에 가하였다. 빙냉하 1시간 교반하여 생성된 결정을 여취하여 건조시킴으로써 표기 화합물 12.8 g (수율 40 %) 을 수득하였다.
1,4 - 부가체를 경유하는 정제조작
상기 반응에서 수득된 조결정 및 정제 결정을 여취한 모액을 농축하고, 염화 메틸렌 200 ml 에 용해시켰다. 이것에 4 - 페닐 - 1,2,4 - 트리아졸린 - 3,5 - 디온 (PTAD) 3.0 g 을 가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 하여, n - 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1 의 혼합 용매로 용출하여 유상의 PTAD 의 1,4 - 부가체 3.63 g 을 수득하였다.
이 1,4 - 부가체를 DMI 36 ml 에 용해시켜서, 140℃ 에서 2 시간 가열하였다. 냉각후 n - 헥산 40 ml 을 가하여, 포화 식염수로 3회 세정하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후 용매를 증류제거하였다. 수득된 잔류물에 메탄올 20 ml 을 가하여 결정화 하고, 표기 화합물 1.7 g (수율 5.3 %) 을 수득하였다.
4) 1α,3β - 디히드록시 - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시부틸옥시) - 5,7 - 프레그나디엔의 제법
1α,3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시부틸옥시) - 5,7 - 프레그넨 14.3 g 을 THF 70 ml 에 용해시키고, 테트라 - n - 부틸암모늄 플로리드 (TBAF) 용액 (1 mol /ℓ THF 용액) 133 ml 을 가하여, 2 시간 가열환류 시켰다. 반응액에 에틸 아세테이트 100 ml 을 가하고, 0.5 N 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 수득 된 잔류뮬을 아세톤으로 결정화 하여 표기 화합물 8.59 g (수율 93 %) 을 수득하였다.
5) 1α,3β - 디히드록시 - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시부틸옥시) - 9.10 - 세코프레그나 - 5(10), 6, 8 - 트리엔의 제법
1α,3β - 디히드록시 - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시부틸옥시) - 5,7 - 프레그나디엔 12.6 g 을 THF 220 ml 에 용해하고, 바이콜필터를 사용하여 고압 수은등으로 225 분간 광조사 하였다. 반응액을 농축시켜 수득된 잔류물에 아세톤 90 ml 을 사용하여 결정화 시킴으로써 원료 화합물 5.57 g (회수율 44 %) 을 회수하였다. 모액을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (워터즈사제 : SYSTEM - 500, 용매 : 에틸아세테이트 : 염화메틸렌 = 5 :2) 로 정제함으로써 조잡한 표기 화합물 3.64 g (수율 29 % ) 을 수득하였다.
6) 1α,3β - 디히드록시 - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시부틸옥시) - 9,10 - 세코프레그나 - 5,7,10 (19) - 트리엔의 제법
조잡한 1α,3β - 디히드록시 - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시부틸옥시) - 9,10 - 세코프레그나 - 5(10),6,8 - 트리엔 3.64 g 을 THF 70 ml 에 용해시키고, 실온에서 4일간 방치하였다. 용매를 농축시켜 수득된 잔류물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (워터즈사제 : SYSTEM - 500, 용매 : 에틸 아세테이트 : 염화 메틸렌 = 5 :4) 로 정제함으로써 유상의 표기 화합물 1.40 g 을 수득하였다. 에틸 아세테이트 및 n - 헥산을 사용하여 결정화 함으로써 결정의 표기 화합물 1.08 g 을 수득하였다. (1α,3β - 디히드록시 - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시부틸옥시) - 5,7 - 프레그나디엔으로 부터의 수율 8.6 %)
[실시예 2]
1α,3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - (3 - 메틸-3-히드록시부틸옥시)-5,7-프레그나디엔의 제조방법
1) 1α,3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - {2 - (디메틸아미노카르보닐) 에틸옥시} - 5,7 - 프레그나디엔의 제법
1α,3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - 히드록시 - 5,7 - 프레그나디엔 825 g 을 THF 1.2 ℓ에 용해하여 0℃ 로 냉각하였다. 이 용액에 디메틸아크릴아미드 688 g 및 수소화 나트륨 175 g 을 가하고, 0℃ 에서 8 시간 반응시켰다. 냉각하, 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액 700 ml 을 적가하고, 다시 포화 식염수 4 ℓ 와 에틸아세테이트 5 ℓ을 가하였다. 유기층을 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조후 용매를 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 하여, n - 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1 계속하여 에틸 아세테이트만으로 용출하여 표기 화합물의 결정 822 g (수율 85 %) 을 수득하였다.
2) 1α,3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시부틸옥시) - 5,7 - 프레그나디엔의 제법
염화 세륨 (III) 칠 수화물 561 g 을 전기로에서 탈수하여 (250℃, 2 시간), 수득된 무수물을 반응 용기에 넣고 다시 감압 건조시켰다 (140℃, 2 시간). 반응 용기를 아르곤 치환후, 건조 THF 1.35 ℓ을 가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. -20℃ 로 냉각하여 메틸 마그네슘 브로미드 용액 (1 mol/ℓ THF 용액) 1.36 ℓ을 가하여, 30 분 반응시켰다. 이 반응액에 -20℃ 에서 1α,3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - {2 - (디메틸아미노카르보닐) 에틸옥시} - 5,7 - 프레그나디엔의 300 g 을 가하고 동온도에서 30 분간 반응시켰다.
반응액을 염화 암모늄 200 g 을 용해시킨 물 4 ℓ에 적가하고 유기층을 분리, 수층도 에틸 아세테이트 5 ℓ로 재추출하고, 유기층을 합쳐서 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 농축시켜 1α,3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - (3 - 옥소부틸옥시) - 5,7 - 프레그나디엔을 수득하였다. 이 생성물을 재차, 상술한 반응에 붙여서, 표기 화합물의 조 생성물을 수득사고, 이것을 메탄올에 현탁시켜서 생긴 결정을 여과하고, 건조시켜서 표기 화합물 229 g (수율 80 %) 을 수득하였다.
[실시예 3]
1) 3β - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 5 - 안드로스텐 - 17 - 온의 제법
데히드로에피안드로스테론 56.7 g 을 DMF 300 ml 에 용해하여, 이미다졸 41.7 g 및 t - 부틸디메틸클로로실란 46.08 g 을 가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료후 메탄올 150 ml 을 가하여 생성된 결정을 여취하여 메탄올 100 ml에서 세정후 건조시켜서 표기 화합물 73.7 g (수율 93.1 %) 을 수득하였다.
2) 3β - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 프레그나 - 5,17 - (20) - 디엔의 제법
에틸트리페닐포스포늄 브로미드 250 g THF 400 ml 에 용해시키고, 칼륨 - t - 부톡시드 70.0 g 을 가하여, 60℃ 에서 1 시간 30 분 교반하였다. 냉각후, 반응액을 n - 헥산 300 ml 로 재추출하고, 유기층을 합쳐서 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 농축되어 수득된 잔류물에 n - 헥산 300 ml 을 가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여별하여, 여액을 농축 시켰다. 아세톤 200 ml 와 메탄올 300 ml 로 결정화 하므로써 표기 화합물 68.8 g (수율 95.4 %) 을 수득하였다.
3) 3β - (t - 부틸디메틸실릴옥시) -20S - 히드록시 - 5 프레그넨의 제법
9 - 보라비시클로 [3.3.1] 노난 용액 (9 - BBN, 0.5 M THF 용액) 500 ml 에 3β - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 프레그나 - 5,17 - (20 - 디엔 65.7 g 을 가하여, 40℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응액을 0℃ 로 냉각시키고, 3 N 수산화 나트륨 수용액 420 ml 및 30 % 과산화수소수 340 g 을 적가하여 실온에서 3 시간 격렬하게 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트 500 ml 을 가하여 유기층을 분리, 수층은 에틸 아세테이트 150 ml 로 2회 추출하고, 유기층을 합쳐서 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조후, 용매를 농축시켜 얻어진 잔류물에 메탄올 250 ml 을 가하여 결정화 시켰다. 생성된 결정을 여취, 건조시킴으로써 표기 화합물 56.3 g (수율 82 % ) 을 수득하였다.
4) 3β - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - {2 - (디메틸아미노카르보닐) 에틸옥시} - 5 - 프레그넨의 제법
3β - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - 히드록시 - 5 - 프레그넨 53.0 g 을 THF 420 ml 에 용해시켜서 0℃ 로 냉각하였다. 이 용액에 디메틸아크릴아미드 48.5 g 및 수소화 나트륨 9.8 g 을 가하여 0℃ 에서 8시간 반응시켰다. 냉각하, 반응액에 포화 암모늄 수용액 100 ml 을 적가하고, 다시 에틸 아세테이트 400 ml 을 가하였다. 유기층을 포화 수용액으로 세정하여, 부수 황산마그네슘으로건조후 용매를 농축시켰다. 수득된 반응 혼합물에 n - 헥산 200 ml을 가하여 결정화 시켰다. 생성된 결정을 여과하여 건조시킴으로써 표기 화합물의 결정 26.4 g 을 수득하였다. 총 수득량 55.6 g (수율 73 %).
5) 3β - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시부틸옥시) - 5 - 프레그넨의 제법
미리 무수 처리한 염화 세륨 (III) 109 g 을 반응 용기에 넣어서 다시 감압 건조시켰다. (140℃, 2 시간), 반응 용기를 아르곤 치환후, 건조 THF 320 ml을 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. -10℃ 로 냉각하여 메틸마그네슘 브로마이드 용액 (1 mol/ℓ THF 용액) 400 ml을 가하고 30분 반응시켰다. 이 반응액에 -10℃ 에서 3β - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - {2-(디메틸아미노카르보닐) 에틸옥시} - 5 -프레그넨 35.2 g 을 가하고 동온도에서 30 분간 반응시켰다. 반응액을 1N염화 암모늄 수용액에 적가하고 유기층을 분리, 수층은 에틸 아세테이트 200ml 로 재추출하고, 유기층을 합쳐서 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 농축시켜 3β-(t-부틸디메틸실릴옥시)-20S-(3 - 옥소부틸옥시) - 5 - 프레그넨을 수득하였다.
이 생성물을 재차, 상술한 반응에 붙여서, 표기 화합물의 조생성물을 수득하고, 이것을 메탄올에 현탁시켜서 생성된 결정을 여과하여 건조시켜서 표기 화합물 45.0 g (수율 87 %) 을 수득하였다.
6) 3β - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시부틸옥시) - 5,7 - 프레그나디엔의 제법
3β - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시부틸옥시) - 5 - 프레그넨 25.9 g 을 n - 헥산 300 ml 에 용해시켜서, NBS 11.1 g, AIBN 2.46 g 을 가하여 30 분간 가열 환류시켰다. 냉각후, 불용물을 여과제거 하여 모액을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 200ml 에 용해시키고, γ - 콜리딘 25 ml을 가하여 1 시간 가열 환류시켰다. 냉각후, 불용물을 여과 제거하여 여액에 n - 헥산 200 ml을 가하여, 1 N 염산 180 ml, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 50 ml, 포화 식염수 50 ml 로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 농축시켰다(약 100 ml). 농축액을 아세토니트릴 400 ml 에 가하여, 빙냉하 15분간 교반시켰다. 빙냉하 15분간 교반시켜 생성된 결정을 여취하여 건조시킴으로써 표기 화합물 5.52 g (수율 21 %) 을 수득하였다.
1,4 - 부가체를 경유하는 정제 조작
상기 반응에서 수득된 조결정 및 정제 결정을 여취한 모액을 농축시켜, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 하여, n - 헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 의 혼합 용매로 용출시켜 표기 화합물을 함유하는 분획을 모아서 농축시키고, 염화 메틸렌 200 ml 에 용해시켰다. 이것에 PTAD 6.0 g 을 가하고 실온에서 45 분간 교반시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 하여, n - 헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 이어서 2 : 1 의 혼합 용매로 용출시켜서 PTAD 의 1,4 - 부가체 4.71 g 을 수득하였다.
이 1,4 - 부가체를 DMI 50 ml 에 용해하여 160℃에서 2 시간 가열하였다. 냉각후, 톨루엔 40 ml을 가하여, 포화 식염수 50 ml 로 세정하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조후 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔류물에 아세토니트릴 50 ml을 가하여 결정화 하여 표기 화합물 2.47 g (수율 9 %) 을 수득하였다.
7) 3β - 히드록시 - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시 부틸옥시) - 5,7 - 프레그나디엔의 제법
3β - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시부틸옥시) - 5,7 - 프레그나디엔 7.60 g 을 가하여 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트 50 ml을 가하고, 1 N 염산 90 ml, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 100 ml 로 세정후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 아세톤 50 ml 으로 결정하여 표기 화합물 4.50 g (수율 79 %) 을 수득하였다.
8) 3β - 히드록시 - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시 부틸옥시) - 9,10 - 세코프레그나 5,7,10(19) - 트리엔의 제법
3β - 히드록시 - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시 부틸옥시) - 5,7 - 프레그나디엔 2.30 g 을 THF 230 ml 에 용해하고, 바이콜 필터를 사용하여 고압수은 등으로 55 분간 광 조사하였다. 반응액을 농축시켜 수득된 잔류물에 아세톤 23 ml을 사용하여, 결정화시키므로서 원료 화합물 0.90 g (회수율 39 %) 을 회수하였다. 모액을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (도소제 : HLC-837, 용매 : 에틸 아세테이트 : 염화 메틸렌 = 1 : 5) 로 정제함으로써 조잡한 3β - 히드록시 - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시부틸옥시) - 9,10 - 세코프레그나 - 5(10), 6,8 - 트리엔 0.33 g (수율 14 %) 을 수득하였다.
조잡한 3β - 히드록시 - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시부틸옥시) - 9,10 - 세코프레그나 - 5(10),6,8 - 트리엔 0.33 g 을 THF 15 ml 에 용해시켜서, 2시간 환류시켰다. 용매를 농축시켜 수득된 잔류물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (도소제 : HLC - 837, 용매 : 에틸 아세테이트 : 염화 메틸렌 = 1 : 5) 로 정제함으로써 유상의 표기 화합물 0.06 g 을 수득하였다. (3β - 히드록시 - 20S - (3 - 메틸 - 3 - 히드록시부틸옥시) - 5,7 - 프레그나디엔으로 부터의 수율 3 %).
Claims (8)
- 일반식 ( I ):(식 중, R1은 수소원자 또는 수산기를 나타낸다. R2와 R3은 동일 또는 상이하면 C1~C5의 저급 알킬기를 나타낸다.) 로 표시되는 22-옥사콜레칼시페롤 유도체를 제조함에 있어서 일반식 (II)(식 중, R4는 수소원자, 수산기 또는 보호된 수산기를 나타낸다. R5는 수산기 또는 보호된 수산기를 나타낸다. R6과 R7은 각각 수소원자를 나타내거나, 함께 되어서 이중 결합을 나타낸다.) 로 표시되는 화합물에 유기 용매중 혹은 물-유기 용매의 이층계에서 일반식 (III):CH2= CH - COR8(III)(식 중, R8은 C1~C5의 디알킬 아미노기를 나타낸다.) 로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 일반식 (IV):(식 중, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기와 같은 정의이다.) 로 표시되는 화합물을 제조하고, 이어서 일반식 (IV) 의 화합물에 일반식 (V):R9X (V)(식 중, R9는 C1~C5의 저급 알킬기를 나타내고, X 는 알칼리 금속, 알칼리 토류금속 할로겐화물, 세륨 할로겐화물을 나타낸다.) 로 표시되는 유기 금속 화합물을 반응시켜서 일반식 (VI):(식 중, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 상기와 같은 정의이다.) 로 표시되는 화합물을 제조하고, 이어서 일반식 (VI) 에 있어서 R6과 R7이 함께 되어서 이중결합을 나타내는 경우는 그대로, 또 R6과 R7이 각각 수소원자를 나타내는 경우 R6과 R7이 함께 되어서 이중결합을 나타내는 화합물로 변환시킨 후, 유기 용매 중에서 자외선 조사하고, 이어서, 유기 용매 중에서 열이성화하는 그슬 특징으로 하는 일반식 (I) 으로 표시되는 22-옥사콜레칼시페롤 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, R6과 R7이 각각 수소원자인 일반식 (VI) 으로 표시되는 화합물을 R6과 R7이 함께 되어서 이중 결합을 나타내는 화합물로 변환하는 반응이 R6을 할로겐화 시키는 반응과, 염기 촉매에 의한 탈할로겐화 수소 반응으로 이루어지는 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 일반식 (III) 으로 표시되는 화합물이 아크릴산 아미드 화합물인 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 일반식 (II) 으로 표시되는 화합물과 일반식 (III) 으로 표시되는 화합물의 반응을 염기 촉매의 존재 하에서 수행하는 제조방법.
- 일반식 (VIII)(식 중, R2, R3, R4, R5는 상기와 같은 정의이며, R10은 수소원자, C1~C5의 저급 알킬기 또는 치환 혹은 무치환의 아릴기를 나타낸다.) 로 표시되는 화합물을 R6과 R7이 함께 되어서 이중 결합을 나타내는 일반식 (VI) 으로 표시되는 화합물로 변환하는 반응에 있어서, 무촉매로 비프로톤성 극성 용매 중 가열함으로써 수행하는 것을 특징으로 하는 탈보호 방법.
- 제 5 항에 있어서, 용매가 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI) 인 탈보호 방법.
- 일반식 (II) :(식 중, R4는 수소원자, 수산기 또는 보호된 수산기를 나타낸다. R5는 수산기 또는 보호된 수산기를 나타낸다. R6과 R7은 각각 수소원자를 나타내거나, 함께 되어서 이중 결합을 나타낸다.) 로 표시되는 화합물에 일반식 (III):CH2= CH - COR8(III)(식 중, R8은 C1~C5의 디알킬아미노기를 나타낸다.) 로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (IV):(식 중, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기와 같은 정의이다.) 로 표시되는 화합물의 제조방법.
- (식 중, R4는 수소원자, 수산기 또는 보호된 수산기를 나타낸다. R5는 수산기 또는 보호된 수산기를 나타낸다. R6과 R7은 각각 수소원자를 나타내거나, 함께 되어서 이중 결합을 나타낸다. R8은 C1~C5의 디알킬아미노기를 나타낸다.) 로 표시되는 화합물.
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1998
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Patent Citations (1)
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| JPS61267550A (ja) * | 1984-12-28 | 1986-11-27 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン誘導体 |
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