JPS61140560A - ２０−オキサ−２１−ノルビタミンｄ３誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 −の１ 本発明は、腫瘍細胞に対する強い分化誘導能を有するビ
タミンＤ３誘導体に関する。更に詳しくは本発明は抗腫
瘍剤として有用な２ｏ−オキサ−２１−ノルビタミンＤ
３誘導体に関する。

従」Ｌ９」Ｌ」ｉ ビタミンＤ３は生体内で最初肝臓においてその２５位が
水酸化されて２５−ヒドロキシビタミンＤ３となり次い
で腎臓において１α位あるいは２４位が水酸化されて１
α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と２４Ｒ，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ３となる。

これらの天然の代謝産物の中で１α、２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ３およびその合成アナローブである。１α
−ヒドロキシビタミンＤ３等が強い小腸からのカルシウ
ム吸収作用および骨塩動員能を有し種々のカルシウム代
謝異常に基づく疾患の治療薬として有用であることはよ
く知られている。

また近年これらのビタミンＤ３誘導体がヒトまたはマウ
スの骨髄性白血病細胞に対し強い分化誘導能を有するこ
とは須田等によって報告されている。

［Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｈ、Ａｃａｄ、Ｓｃ　ｉ　、ＵＳＡ
、、７Ｊ　、　４９９Ｇ（１９８０）ＢＩｏｃｈｅｉ＋
、旧ｏｐｈｙｓ、、　Ｒｅ　ｓ　、　Ｃｏｍｍｕｎ、　
、　１０２，９３７（１９８１）］［ｌ　イ　　　　　
°　　　　。

前述したビタミンＤ類は腫瘍細胞に対し強い分化誘導活
性は有しているものの一方では生体内カルシウム代謝に
及ぼす影響も強く投与量如何によっては高カルシウム血
症を引き起こし、場合によっては大量かつ連続的な投与
が必要となる白血病等の治療薬としては難点を有してい
葛。

−〇　　　−の 本発明者等は前述の事情を鑑み鋭意研究した結果ビタミ
ンＤ３の２０位の炭素原子が酸素原子に置換した２０−
オキサ−２１−ノルビタミンＤ３類カヒトの骨髄性白血
病細胞に対し強い分化誘導能を有し、しかも生体内カル
シウム代謝に及ぼす影響が少ないことを見い出し更に検
討を加え本発明を完成した。

本発明は一般式（Ｉ） （式中Ｒ１，Ｒ２は同一又は異なって水素原子又は水酸
基を意味する）で示されるビタミンＤ３誘導体に関する
。

本発明の一般式（Ｉ）で示されるビタミンＤ３誘導体は
新規化合物であり、例えばデヒドロエピアンドロステロ
ンまたはその微生物変換により得られる１α−ヒドロキ
シデヒドロエピアンドロステロン類の水酸基を２−テト
ラヒドロピラニル基で保護した後、水素化ホウ素ナトリ
ルム等で還元して製造した下記一般式（ｎ）で示される
化合物を出発物質とし、以下に式示する方法に従って製
造することができる。

（１ｖ） （ｖｌ） （Ｉ−ａ） （式中Ｒは水素原子又は２−テトラヒドロピラニルオキ
シ基を、Ｒ′は水素原子又はアセトキシ基を、Ｒは水素
原子又は水酸基を意味し、ＴＨＰは２−テトラヒドロビ
ラニルー奉＊基を、Ａｃはアセチル基を、Ｐｈはフェニ
ル基を意味する）前記反応式に不活性溶媒中水素化す）
　ＩＪウム等の塩基性物質の存在下に行われる。得られ
る一般式（ＩＩＩ）の化合物をアンバーリスト（Ａｉ＋
ｂｅｒｌｙｓｔ）−１５により脱テトラヒドロピラニル
化し次いで常法によりアセチル化し、一般式（ｒＶ）の
化合物を製造する。一般式（ＩＶ）から一般式（Ｖ）で
示される化合物の製造は常法により、例えば特開昭５１
−１９７５２号公報の記載の方法に従って行われる。次
いで一般式（Ｖ）　　　゛の化合物を特開昭５０−８４
５５５号公報記載の方法に従い４−フェニル−１，２，
４−）リアゾリン−３，５−ジオンの付加、水素化アル
ミニウムリチウムによる還元反応に付し一般式（■）で
示されるプロビタミンＤ体とした後、光照射−異性化と
いう一連の反応に付すことにより目的とする本発明の化
合物の一つである一般式（１−ａ）で示される化合物を
製造することができる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物においてＲ２が
水酸基である化合物の製造は、前記反応式の一般式（ｎ
）に示される化合物に反応させるアルキル化剤として４
，４−エチレンジオキシ−１−クロロペンタンを用い以
下アンバーリスト−１５で処理し１７β−（４−オキソ
ペンチルオキシ）体とした後メチルマグネシウムブロマ
イドを用いたグリニアール反応に付し次いで常法により
アセチル化し一般式（■′）で示される化合物を製造す
る。

（式中Ｒは水素原子又はアセトキシ基を、ＡＣはア゛　
　セチル基を意味する） 以下一般式（ＩＶ）で示される化合物を前述の一般式（
Ｉ−ａ）を得る反応と同様に処理し本発明の化合物の一
つである一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合物を得ること
ができる。

（Ｒは水素原子又は水酸基を意味する）ｊ 本発明の化合物の腫瘍細胞に対する分化誘導能は以下に
示す実験により確認された。

［分化誘導能コ ■形態変化 ヒト骨髄性白血病細胞（ＨＬ−１１ｉＯ株）をＲＰＭＩ
−ｌＧ４０の培地に、５６℃、３０分間熱処理を行って
不活性化した牛胎児血清を１０％となるように混合し、
５％二酸化炭素／８５％空気の気相化で培養し２〜３日
毎に培地交換を行った。

この培地に各検体をエタノールに溶解し培養液中のエタ
ノールが０．１％となるように調整して添加した。ＨＬ
−Ｈ細胞に本発明の化合物および対照として用いた１α
−ヒドロキシビタミンＤ３および１α、２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ３を添加すると顆粒球への分化が形態学
的に観察される。分化した細胞をカウントし全細胞に対
する比率を調べた。

■ＮＢＴ還元能 本発明の化合物を４〜５日添加したＨＬ−ＧＯ細胞にＴ
ＰＡ（１２−０−テトラデカノイルフォルボール−１３
−アセテート、最終濃度０．１％）を加え３７℃で２０
分間放置後、ＮＢＴを還元してホルマザンを形成した細
胞（正常な顆粒球）の割合を測定した。

■結果 本発明の化合物（後記実施例３および４）のＩＩＬ−Ｂ
Ｏ細胞に及ぼす■形態変化■ＮＢＴ還元能を総合し対照
として用いた１α−ヒドロキシビタミンＤ３および１α
、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較すると、実施
例４の化合物は１α−ヒドロキシビタミンＤ３より活性
が強く１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の約１／
３の活性を示し、実施例３の化合物は１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ３の約１／３の活性を示した。

［血中カルシウム上昇作用コ 離乳直後のスプラーク　ドーレイ（Ｓｐｒａｑｕｅ　Ｄ
ａｗｌｅｙ）系雄性ラット（体重４５〜ｓｏｇ）をダイ
エツトＩｆと脱イオン水で３週間白熱灯上飼育した。本
発明の化合物（後記実施例４の化合物）および対照とし
て用いた２５−ヒドロキシビタミンＤ３（２５−ＯＨ−
Ｄ３）はエタノールに溶解しこれを静脈内投与した。各
検体を投与後２４時間絶食し心臓より採血した。採血し
た血液から血漿を分離しこのカルシウムと無機リンとを
それぞれｏｃｐｃ法［Ａｍ、　Ｊ、　Ｃ目ｎ。

Ｐａｔｈ、、４５，２９０（１９６Ｇ）及びＢＩｏｃｈ
ｅｍ、Ｊ、、８５　。

７０９　（１９５７）コにて測定した。

その結果を次表に示す。

表 ＊Ｐ＜０．００１ 実」Ｌ例 ・以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

ａ）　　デヒドロエピアンドロステロン２．８８ｇ　（
１０ｍＩｌｏ　ｌ　）の塩化メチレン７０ｍ１の溶液に
ジヒドロピラン１．ｏｌｇ　（１２ｍｍｏｌ）およびア
ンバーリスト−１５０，３ｇを加え室温で６時間攪拌す
る。不溶物をろ別後減圧下溶媒を留去し淡黄色の固型物
３．７２ｇを得る。

これをエタノール５０１に溶解し水素化ホウ素ナトリウ
ム０．４６ｇ　（１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え室温で
５時間撹拌後、減圧上溶媒を留去する。残渣をクロロホ
ルムに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥、減圧上溶媒を留去して得られる残渣をシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶媒：ク
ロロホルム）で精製し無色針状晶の！７β−ヒドロキシ
ー３β−テトラヒドロピラニルオキシアンドロスト−５
−エン２．４０ｇ（６４％）を得る。Ｉ　Ｒｖｗａｘ（
ｃｍ　）　、　３３５０゜ＮＭＲδ：　０．７３（３Ｈ
，ｓ）、１．０１（３Ｈ，ｓ）、１．２〜２．６（２５
１゜ｂｒ）、１．７２（目１．ｓ）、３．２〜４．１（
４Ｈ，ｍ）、４．５〜４．８（ＩＨ，ｂｒ）。

５．３〜５．４（ＩＨ，ｂｒ）。

ｂ）６０％水素化ナトリウム１．０３ｇ　（２５，６Ｈ
１ｍｏｌ）のキシレン１０ｍ１懸濁液に、水冷、窒素気
流下、前記ａ）で得た化合物２．２８ｇ　ＣＧ、１ｍｍ
ｏｌ）をキシレン３０ｍ１に溶解して滴下後、２時間加
熱還流する。冷機１−ブロモー４−メチルペンタン６．
３４　ｇ　（３８，４＋ｕ＋ｏ　Ｉ　）のキシレンｌｈ
ｌ溶液を加え２０時間加熱還流する。

冷徹、水５０１を加えエーテル抽出する。エーテル層を
飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後り。

減圧上溶媒を留去して得られる残渣をンセカケルを用い
たカラムクロマトグラフィー（／１￥媒：クロロホルム
）で精製し融点３５〜１０３℃の淡黄色結晶のＩ７β−
（４−メチルペンチルオキシ）−３β−テトラヒドロビ
ラニルオキシアンドロスト−５−エン１．４０ｇ　（５
０％）を得る。　Ｉ　　ＲＪ／　ｗａｘ（ｃｎ＋−’）
：　１１４０．１０４０゜ＮＭＲδ：　０．７８（３■
、ｓ）、０．８９（ＧＨ，ｄＪ：ＧＨ２）　、１．０２
（３Ｂ　、ｓ）、１．２〜２．５（３０Ｈ、ｂｒ）　、
３．２〜４．０（４Ｈ，ｂｒ）、３．４０（２１１，ｔ
、Ｊ：［１２）、４．８〜４．８（１■、ｂｒ）、５．
２〜５．４（ＩＨ，ｂｒ）。ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３７
４（Ｍ−ＴＨＰ）。

Ｃ）前記ｂ）で得た化合物１．３０ｇ　（２，８＋ｕ＋
ｏｌ）のメタノール＋００１溶液にアンバーリスト−１
５０，３ｇを加え室温で４時間撹拌する。不溶物をろ別
後、減圧上溶媒を留去し結晶性の粗製の３β−ヒドロキ
シ−１７β−（４−メチルペンチルオキシ）アンドロス
ト−５−エンを得る。メタノールから再結晶すると融点
１３０〜１３２℃の無色板状晶を得る。

ＩＲνｗａｘ（Ｃｍ　）　：　３４０Ｇ。ＮＭＲδ：　
０．７７（３■＋ｓ）０．８Ｇ（８Ｈ、ｄ　、Ｊ：ＧＨ
２）　、　１．００（３Ｈ、ｓ）　、　１．２〜２．５
（２４Ｈ，ｂｒ）１．８８（１１１，ｓ）、３．７（２
■、ｂｒ）、３．３９（２Ｈ，ｔ、Ｊ：８■ｚ）、５．
２〜５．４（ＩＨ，ｂｒ）、　ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３
７４　（Ｍ）　、　２３Ｂ。

ｄ）前記Ｃ）で得た粗製のアルコール体０．９３ｇ（２
，４８ｍｍｏ１）をピリジン３０１、無水酢酸１５１に
溶解し室温で５時間攪拌する。水５０ｍ１を加えベンゼ
ン抽出するベンゼン層をｌＯ％ＨＣＩ水溶液、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧上溶媒を留去して得られる
淡黄色結晶の粗製の３β−アセトキシ−１７β−（４−
メチルペンチルオキシ）アンドロスト−５−二７１．０
０ｇ　（９７％）を得る。このものの一部を分取用薄層
クロマトグラフィー（シリカゲル、ベンゼン：酢酸エチ
ル＝２０：１）で精製し融点６９〜７２℃の無色細粒を
得る。Ｉ　Ｒ１／ｗａｘ（ｃｍ−’）：　１７３５，１
２４５゜ＮＭＲδ：　０．ＧＨ（３Ｈ，ｓ）、０．８０
（ＧＨ，ｄＪ　：　Ｉｌｉ　Ｈｚ　）　、０．９５（３
１１，ｓ）　、１．２〜２．４（２４Ｈ，ｂｒ）　、　
１．９３（３Ｈ。

ｓ）　、３．１〜３．５（ＩＨ、ｂｒ）３．４２（２Ｈ
、ｔ　、Ｊ：ＧＩ（ｚ）、４．２〜４．８（ｌ■、ｂｒ
）、５．２〜５．４（ＩＨ，ｂｒ）。ＭＳ　　（ｍ／ｅ
）：　４１Ｇ（Ｍ）３５４゜ ｅ）前記ｄ）で得た粗製のアセテート体１．００ｇ（２
，４０ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサン５ｈｌの溶液に炭酸水
素ナトリウム０．８１ｇ、Ｎ−ブロモコノ＼り酸イミド
０．５６ｇ　（３，１０ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還
流する。冷機、水、チオ硫酸す）　ＩＪウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
上溶媒を留去する。得られる残渣を精製することな（キ
シレン５０１に溶解し、γ−コリジン２ｍｌを加えて１
．５時間加熱還流する。冷機、反応液を酢酸エチル５０
１で希釈し、水、１０％ＨＣＩ水溶液、水、飽和炭酸水
素す）　ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧上溶媒を留去する。得られる
残渣を精製することなく４−７エニルー１．２．４−ト
リアゾリン−３，５−ジオン０．４２ｇ　（２，４０ｍ
ｎ＋ｏｌ）を塩化メチレン１０１に溶解した溶液を少量
ずつ滴下する。室温で１時間撹拌後、減圧上溶媒を留去
して得られる残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィー（溶媒、ベンゼン：酢酸エチル：：５０：３
）で精製し淡黄色油杖の３β−アセトキシ−１７β−（
４−メチルペンチルオキシ）アンドロスタ−５，７−ジ
エンと４−フェニル−１，２，４−）リアゾリン−３，
５−ジオンとの１．４−環化付加体［前記一般式（ＶＩ
）においてＲ′が水素原子の化合物１０．５７ｇ　（４
０％）を得る。■ＲＬ）　＋＋＋ａＸ（Ｃ１）　：　１
７５０，１７０Ｇ、１２４０．　Ｎ　Ｍ　Ｒδ：　０．
８７（３Ｈ、Ｓ　）　、０．８７　（ＢＨ、ｄ　、Ｊ：
６Ｈｚ）　、０．９８（３Ｈ、ｓ）　、’１．２〜２．
８（２１Ｈ、ｂｒ　）、２．００（３Ｂ、ｓ）、３．１
３（Ｉｎ　、ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．４１）（２Ｈ。

ｄ、Ｊ：ＧＨｚ）、１１ｉ、４４（ＩＨ，ｄ、Ｊ：８１
１ｚ）７．３〜７．６（５Ｈ，ｍ）。ＭＳ　（ｍ／ｅ）
　：　４１４（Ｍ　−１７５）、　３５４゜ｆ）前記ｅ
）で得た１、４−環加付加体０．４７ｇ（０，８０ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を水冷、アルゴン気流
加、水素化アルミニウムリチウム０．５１ｇ　（１３，
５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランｌｈｌの懸濁液に滴
下する。室温としながら１時間撹拌後１．５時間加熱還
流する。水冷下１０％水酸化ナトリウム水溶液で過剰の
水素化アルミニラ・ムリチウムを分解し、エーテルで抽
出する。エーテル層を水、飽和食塩水で順次洗浄する。

水層を更に塩化メチレンで抽出し飽和食塩水で洗浄後、
先に得たエーテル溶液と合わせて硫酸マグネシウムで乾
燥する。微圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶媒、トルエン
：酢酸エチル＝３：１）で精製し融点１３４〜１３１１
ｉ℃の無色針状晶の３β−ヒドロキシ−１７β−（４−
メチルペンチルオキシ）アンドロスタ−５，７−ジエン
０．１９ｇ　（６５％）を得るｏ　Ｉ　Ｒ））ｔｒａｘ
（ｃｍ−’）：　３２３０．Ｎ　Ｍ　Ｒδ　：　０．７
０（３８，ｓ）、０．８９（ＧＨ，ｄ＋ｃ８Ｈｚ）１０
．９１（３Ｈ、ｓ）　、　１．２〜２．５（２２８、ｂ
ｒ　）　、３．２〜３．７（２Ｈ，ｂｒ）３．４０（２
Ｈ，ｔ　）、５．２９（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝ＧＨｚ）、５
．５１　（Ｉｎ　、ｄ　、Ｊ：ＧＨｚ）　　　。

Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）　　：　３７２　（Ｍ’）　、　　
３３９゜ＵＶλｗａｘ（ｎｍ）：　２９２，２８１，２
７０゜ ｇ）前記ｆ）で得た５、７−ジエン体２２３．５ｍｇ（
０，ＧＯｍｍｏｌ）ヲエタノール４０ｈｌに溶解し水冷
下アルゴンを導通しながら２００Ｗ高圧水銀灯を用いて
３５分間光照射する。微圧下溶媒を留去して得られる残
渣をテトラヒドロフラン２０ｍ　ｌに溶解し、１．２５
時間加熱還流する。微圧下溶媒を留去して得られる残渣
をセフ１デックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｌ　Ｈ−２０，
２０ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（溶媒、クロ
ロホルム：ｎ−ヘキサン＝＝１３ニア）で精製して得ら
れる粗製の３β−ヒドロキシ−１７β−（４−メチルペ
ンチルオキシ）−ＬＩＯ−セコアンドロス９−５゜７．
１０（１９）−トリエンを更にシリカゲルを用いた分取
用薄層クロマトグラフィー（溶媒、トルエン：酢酸エチ
ル＝２：１）に付し３８ｍｇ（１８％）の目的化合物を
得る。ＮＭＲδ：　０．６１（３Ｈ，ｓ）、０．８７（
６１ｄ　、Ｊ：ＧＨｚ）　、　１．２〜３．０（２３Ｈ
ｖ）　、３．３８（２Ｈ、ｔ　、Ｊ：８Ｈ’ｚ）、３Ｊ
〜４．１（２１１、ｓ）　、４．７６（ＩＨ、ｂｒ）　
、４．９９（１８、ｂｒ）、５．９１　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ：１２Ｈｚ）、６．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１２Ｈ
ｚ）、　　ＭＳ（ｍ／ｅ）：　　３７２（Ｍ）、＋ｔｓ
。ＵＶλｗａｘ（ｎｍ）：　２　Ｇ　２　、λ＋ｗｉｎ
（ｎｍ）：２２６゜［αコ。：　＋３８．９”　（ｃ：
０．３Ｇ、エタノール）１α−ヒドロキシデヒドロエピ
アンドロステロンを出発物質とし実施例１．ａ）〜ｇ）
に記載の方法と同様に処理し以下に記すａ）〜ｇ）の化
合物を順次製造し目的とするビタミンＤ誘導体を得る。

ａ）１α、３β−ジテトラヒドロビラニルオキシ−１７
β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン、融点８［ｉ〜
９３℃。　ＩＲシーａｘ（Ｃｍ−’）　　：　　３４Ｇ
０　．１０２５゜　　ＮＭＲδ：　０．７Ｇ（３Ｈ，ｓ
）、１．００（１，３■、Ｓ）、１．０１（１，７Ｈ，
ｓ）。

１　、２〜２．８（３０Ｈ，ｂｒ、ｌＨ）、３．３〜４
．１（７１１，ｂｒ）、４．５〜４．８２Ｈ，ｂｒ）、
５．３〜５．５（１、ｂｒ）。

ｂ）１α、３β−ジテトラヒドロピラニルオキシ−１７
β−（４−メチルペンチルオキシスト−５−エン、ＩＲ
νｗａｘ（ｃｍ−’）：　１１３０，ＩＩＪｏ。

１０３０、　　ＮＭＲ　　δ　：　Ｏ．フ８（３Ｈ，ｓ
）、０．８８（６Ｈ．ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

１、００（１．３Ｈ，ｓ）、１．０３（１．７■＋ｓＬ
１−２〜２．６（３４Ｈ＋ｂｒ）＋３　、　１　〜４．
２（７Ｈ，ｂｒ）、３．４２（２１，ｔ，ＪＪＨｚ）、
４．５５−４．８５（２Ｈ．ｂｒ）、５．３５　〜５．
６（ＩＨ，ｂｒ）。Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　４　７　３
　（÷ Ｍ−ＴＨＰ）、８５。

ｃ）１α，３β−ジヒドロキシ−１７β−（４−メチル
ペンチルオキ／）アンドロスト−５−エン。

Ｉ　　Ｒ　　Ｌ／ｓａｘ（ｃｏ＋カニ３３５０．ＮＭＲ
　δ　：　　０．７７Ｃ３Ｈ，ｓ）０　、８７（ＧＨ　
、ｄ　、Ｊ＝ＧＨｚ）、　１　、０３（３Ｈ　、ｓ）　
、　１　、２〜２　、８（２２Ｈ　、ｂｒ　）　。

２　、５５（２１　、ｂｒ）　、３　、４１　（２Ｈ　
、ｔ　、Ｊ＝６Ｈｚ）３．Ｇ〜４　、３　（３１１　、
ｂｒ　）５　、　４＝５．７（ＩＨ，ｂｒ）ｏｉｌｓ　
（ｍ／ｅ）：　３９０　（　Ｍ　）　、　３８２。

ｄ）１α，３β−ジアセトキシ−１７β−（４−メチル
ペンチルオキシ）アンドロスト−５エン、ＩＲνＩＩｌ
ａｘ（ｃｍ’）　：　１７４０，１２４０。ＮＭＲδ：
　０．７１１ｉ（３１１．ｓ）０　、８７（Ｉｆ　、ｄ
　、Ｊ＝ＧＨｚ）　、　１．０９（３Ｈ　、ｓ）　、１
　、２〜２　、８（２２Ｈ　、ｂｒ）　。

２、０３（３Ｈ，ｓ）、２．０Ｇ（３１！．ｓ）＋３．
２〜３．６（ＩＨ，ｂｒ）、３．４２（２Ｈ　、ｔ　、
Ｊ：ＢＨｚ）　、４　Ｊ５〜５　、２　（２ｍ　、ｍ　
）　、５　、４〜５　、７（Ｉｎ　、ｂｒ）。

Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）　：　　４７４　（Ｍ’）　、　１
１８。

ｅ）１α、３β−ジアセトキシ−Ｉ７β−（４−メチル
ペンチルオキシ ンと４−フェニル−１．２．４−　）リアゾリン−３，
５−ジオンとの１．４−環化付加体［前記一般式（−Ｖ
ｌ）−においてＲ′がアセトキシ基の化合物コ、融点９
４〜３７℃　。　　ＩＲνｉ＋ａｘ（ｃｍ−’）　　　
：　　　１７４０，１６Ｂ０，１２３０．　　　ＮＭＲ
δ：　０．８７（６Ｈ．ｄ，Ｊ：ＧＨｚ）、０．９０（
３Ｈ，ｓ）、１．ＯＧ（３０Ｓ）、　１　、２　〜２．
７（１９Ｈ　、ｂｒ）　、２　、００（３Ｂ　、ｓ）　
、２　、０２（３Ｈ　、ｓ）、３　、１〜３．５（１■
，ｂｒ）、３　、５１（２Ｈ　、ｔ　、Ｊ：ＧＨｚ）、
５　、ｅ〜Ｇ　、０（ＩＨ，ｍ）。

１１ｉ．２７（ＩＨ，Ｄ，Ｊ：８■Ｚ）、Ｇ．４７（Ｉ
Ｈ．ｄ，Ｊ：８Ｈｚ）、７．２〜７．８（５■＋ｍ）。

ＭＳ（ｍ／ｅ）　：　　４７２（Ｍ−１７５）　　、　
　３５４。

ｆ）１α，３β−ジヒドロキシ−１７β−（４−メチル
ペンチルオキシ）アンドロスタ−５，７−ジエン、融点
８７〜９０℃。ＩＲνｗａｘ（ｃｍ　）　　、　　３３
７。ＮＭＲδ：　０．７０（３Ｈ．ｓ）、０．８９（ｌ
ｌｉＨ，Ｄ．Ｊ：ＧＨｚ）、０．９２（３１ｓ）　、　
１　、２〜２　、９（２　１Ｈ　、ｂｒ）　、３．４５
（２Ｈ　、ｔ　、Ｊ＝ＧＨｚ）　、３　、７＝　４　、
２（３Ｈ，ｂｒ）、５．２〜５．５（ＩＨ，ｂｒ）、５
．６８（ＩＩＩ，ｄ，Ｊ：ＥｉＨｚ）。

Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　３８Ｂ　（　Ｍ”）　、　　Ｕ
　Ｖλｗａｘ（ｎｍ）：　２９２．５、２８１，２７０
。

ｇ）１α，３β−ジヒドロキシ−１７β−（４−メチル
ペンチルオキシ）−９．１０−セコアンドロスタ−５、
７．１０　口９）−　ト　リ　エ　ン　、　Ｍ　　Ｓ　
　（ａｉ／ｅ）：　　３８８　　（Ｍ）　　。

１３４。　ＵＶ　　λ　ｎ＋ａｘ（ｎ＋＋＋）：　　２
６２，λｗｉｎ（ｎｎ＋）：　　２２７。

［α］２”：　−３０．２”　　（　ｃ　＝　０．８８
，エタノール）口 ａ）実施例１，ａ）で得た１７β−ヒドロキシ−３β−
テトラヒドロピラニルオキシアンドロスト−５−二７１
．２５ｇ　（３．３４＋ｍｏｌ）、ＩｌｉＯ％水素化ナ
トリウム、４，４−エチレンジオキシ−１−クロロペン
タン３．３０ｇ　（２０．Ｏｎ＋ｍｏｌ）及びキシレン
ツ０１を用い、以下実施例１ｂ）に記載の方法と同様に
処理し１７β−（４．４−エチレンジオキシペンチルオ
キシ）−３β−テトラヒドロピラニルオキシアンドロス
ト−５−エンを得る。融点１２３〜１２６℃。ＩＲνｗ
ａｘ（　ｄｋｒａ　）　　、　　１１３５，１０３０。

ＮＭＲδ：　０．７６（３Ｈ，ｓ）、１．■（３Ｂ，ｓ
）、１．３１（３Ｈ，ｓ）、１．２〜２．５（２９Ｈ，
ｂｒ）、３．１〜４．１（ＧＨ　、＋ｍ）　、３　、９
２（４１１　、Ｓ）　、４　、５〜４．８（ＩＨ，ｂｒ
）、４．２　〜４．５（ＩＬｂｒ）。Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ
）：　５０２　（Ｍ＋）　、　　８５。

ｂ）前記ａ）で得た化合物０．４９ｇ　（０．９７＋ａ
ｍｏｌ）ノ）タノール４０１溶液にアンバーリスト１５
〆０．１ｇを加え室温で鳳５時間撹拌する。不溶物をろ
別し、減圧上溶媒を留去して得られる残渣をクロロホル
ムで抽出する。クロロホルム層を水、飽和食塩水で順次
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後減圧上溶媒を留去する
と無色泡状の粗製の３β−ヒドロキシ−１７β−（４−
オキソペンチルオキシ）アンドロスト−５−工ン０．３
１１ｉｇを得る。このものの一部をシリカゲルを用いた
分取用薄層クロマトグラフィー（溶媒，ベンゼン：酢酸
エチル＝５：１）で精製すると融点１２２〜１２３℃の
無色針状晶を得る。ＩＲ　ｌ）ｗａｘ（ａｍ−’）　：
　３４５０，１７０５。ＮＭＲδ：　０．７５（３１１
ｓ）、１　、００（３Ｈ　、ｓＬｌ．２〜２　、７　（
４Ｈ　、１１）　、２　、１３（３Ｈ　、ｓ）、３．１
〜３．７　（２Ｈ　、ｍ　）　、３　、４２（２１　、
ｔ　、Ｊ＝６Ｈｚ）、５　、２　〜５　、５（ＩＨ　、
ｂｒ）。

Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　３７４　（　Ｍ　）　、　８５
。

Ｃ）窒素気流下テトラヒドロフラン５ｍｌにメチルマグ
ネシウムプロマイ）’（３鵬ｏ１／ｌエーテル溶液）　
２．０１（６．０ｍｍｏｌ）を加え一ｌθ℃以下に保つ
。前記ｂ）で得た粗製のケトアルコール体０．３６ｇヲ
テトラヒド口フラン１ｍｌに溶解した溶液を一１０℃以
下で滴下後室温にもどしながら３０分間撹拌する。

飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後エーテルで抽出
する。エーテル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧上溶媒を留去すると無色泡状の
粗製の３β−ヒドロキシ−１７β−（４−ヒドロキシ−
４−メチルペンチルオキシアンドロスト−５−エン０．
２１ｇを得る。このものの一部をシリカゲルを用いた分
取用薄層クロマトグラフィー（ｍ媒、クロロホルム：ア
セトン＝５：１）で精製した。Ｉ　Ｒ　１）ａ＋ａｘ（
Ｃｍ−’ン　：３３５０。

ＮＭＲδ：　０．７８（３１１，ｓ）、１．０１（３Ｈ
．ｓ）、１．２１（８Ｈ，ｓ）。

１　、　３〜２．４（２５Ｈ，ｂｒ）、３．１〜４．０
（４Ｈ，ｍ）、５．２〜５　、４（Ｉｌｌ，ｂｒ）。Ｍ
　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　３９０　（　Ｍ　）　　、　　２
３９。

ここで得た粗製の３β−ヒドロキシ−１７β−（４−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）アンドロスト−
５−エンを用い以下実施例１ｄ）〜ｇ）に記載の方法と
同様に処理し以下に記すｄ）〜ｇ）の化合物を順次製造
し目的とするビタミミンＤ誘導体を得る。

ｄ）３β−アセトキシ−１７β−（４−ヒドロキシ−４
−メチルペンチルオキシ）アンドロスト−５−エン、融
点８２〜８４℃。ＩＲνｗａｘ（ｃｍ−’）　　：　３
３００。

１？２５，１２５０。ＮＭＲδ：　０．、７Ｇ（３Ｈ，
ｓ）、１．０１（３■＋ｓ）ｔ．２ｏ（ｅ■．ｓ）、１
．１〜２．７（２２Ｈ，ｂｒ）、２．０１（３Ｈ．ｓ）
、３．１〜３　、８　（３Ｂ　、ｂｒ）　、４　、２　
〜４　、８（ＩＨ　、ｂｒ）　、５　、２　〜５　、４
（ＩＨ　、ｂｒ）。

Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　３７２　（Ｍ−ＣＨａＣＯＯＨ
）　、２５４。

ｅ）３β−アセトキシ−１７β−（４−ヒドロキシ−４
−メチルペンチルオキシ）アンドロスタ−５゜７−ジエ
ンの４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５
−ジオンとの１．４−環上付加体（次式）（式中Ａｃは
アセチル基をＰｈはフェニル基を意味する）融点９９〜
１００℃。Ｉ　Ｒｖｓａｘ（ｃｍ’）　　：　３４３０
，１７５０１７００．１２４０゜ＮＭＲδ：　０．８Ｇ
（３■、ｓ）、０．９８（３Ｈ，ｓ）１．１９（６Ｈ、
ｓ）　、　１．２〜２．８（２１Ｌｂｒ）　、２．００
（３Ｈ、ｓ）、３．０〜３．６（３ｆｌ　、ｂｒ　）　
、５．０〜５．６（ＩＮ　、ｂｒ）、８．ｌ５（ＩＩＩ
　、ｄ　、Ｊ：８Ｈ２）。

８．４０（１１１，ｄ　、Ｊ＝８Ｈ２）、７．２〜７．
５（５■＋ｍ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４３Ｇ　（Ｍ　−
１７５）、３７０゜ｆ）３β−ヒドロキシ−１７β−（
４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）アンドロ
スタ−５゜７−ジエン、融点１５５〜１５７℃。Ｉ　Ｒ
１／＋ａｘ（ｃ＋ｓ−’）：　３３２０゜ＮＭＲδ：　
Ｑ、７１（３Ｈ，ｓ）、０．９３（３１，ｓ）、１．２
１（６Ｂ　、ｓ）　、　１．３〜２．５　（２２Ｈ、ｂ
ｒ）　、３．１〜３．８（４Ｈ，ｂｒ）、５．３２（Ｉ
Ｎ、ｄ、Ｊ＝ＧＨｚ）、５．５３（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、　　Ｍ　　Ｓ　　（ｔａ／ｅ）：３８８（Ｍ＋）、
３５５゜ＵＶλ＋１ａＸ（ｎｌ）　：　　２９２，２８
１！２７０゜ ｇ）３β−ヒドロキシ−１７β−（４−ヒドロキシ−４
−メチルペンチルオキシ ドＯスター５，７．１０（１９）−トリエンＭ　Ｓ　（
ｍ／ｅ）：３８８（Ｍ）、１３５．ＵＶλｗａｘ（ｎｍ
）：　２Ｂ，λ１］（ｎｍ）：　　２２フ。　　［　α
　コ”　：　　＋　３２．Ｇｏ　（ｃ：０．４２，ｘ　
タ　〕一ル）。

１α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロンを出発
物質とし、実施例３ａ）〜Ｃ）に記載の方法と同様に処
理し以下ａ）〜Ｃ）に記す化合物を順次製造する。

ａ）１α，３β−ジテトラヒドロビラニルオキシ−１７
β−（４．４−エチレンジオキシペンチルオキ）アンド
ロスト−５−エンＩＲすｗａｘ（ｃＩｌｌ）：　１０３
０。

ＮＭＲδ：　０．７７（３［１．ｓ）、１．００（１．
３Ｈ，ｓ）、１．０２（１．７Ｈｓ）、１．３１（３Ｈ
，ｓ）、１．２　〜　２．８（３３Ｈ，ｂｒ）、３．１
　〜４．２（７Ｈｂｒ）　、３．４５（２Ｂ　、　ｔ　
、Ｊ＝ＧＩＩｚ）　、３　、９１　（４１１　、ｓ）、
４．５〜４．９（２Ｈｂｒ）、５．３５　〜５Ｊ（ｌＨ
．ｂｒ）。Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　８０２　（Ｍ＋）　
。

ｂ）１α，３β−ジヒドロキシ−！フβ−（４−オキソ
ペンチルオキシ）アンドロスト−５−ｘンＩ　　Ｒ１／
ｗａｘ（ｃｉ’）　　：　　３３５０，１フｌＯ。　Ｎ
ＭＲ　δ　：０．７５（３Ｈ，Ｓ）、１．０２（３Ｈ．
Ｓ）、１．２〜２．７（２１Ｈ，ｂｒ）、２．００（２
Ｈ。

ｓ）、２．１３（３Ｈ．Ｓ）、３．１〜４．０（３Ｈ，
ｂｒ）、３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ：ＧＨｚ）、５．４５
〜５．ｆｉ５（Ｉｆｆ，ｂｒ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）　　：
　　３９０（Ｍ”）、８５。

ｃ）１α，３β−ジヒドロキシ−１７β−（４−ヒドロ
キシ−４−メチルペンチルオキシ）アンドロスト−５−
エン、融点７０〜７２℃。Ｉ　ＲＬ）ｍａｘ（ｃｍ’）
：３４００、　ＮＭＲδ：　０．７８（３Ｈ，ｓ）、１
．０３（３Ｈ．ｓ）、１．２〜２　、８（２４Ｈ　、ｂ
ｒ）　、　１　、２１　（８８　、ｓ）、３．２　〜４
　、０（３Ｈ　、ｂｒ）、３　、４７（２８，ｔ，Ｊ：
ＧＨｚ）、５．４　〜５．６（ＩＨ，ｂｒ）。Ｍ　Ｓ　
（ｎ＋／ｅ）：　　４　０　Ｂ＋ （Ｍ）、８３。

ここで得た１α，３β−ジヒドロキシ−１７β−（４−
ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）アンドロスト
−５−エンを出発物質とし実施例１ｄ）〜ｇ）に記載の
方法と同様に処理し以下ｄ）〜ｇ）に記す化合物を順次
製造し目的とするビタミンＤ誘導体を得る。

ｄ）１α，３β−ジアセトキシ−１７β−（４−ヒドロ
キシ−４−メチルペンチルオキシ）アンドロス　ト　ー
　５　−　工　ン　、　　ＩＲシーａｘ（ｃ＋ｓ　　）
：　　３４５Ｇ．１７３０．１２４Ｇ。

ＮＭＲδ：　０．７５（３■，ｓ）、１．０８（３Ｈ．
ｓ）、１．２０（Ｇｕｔｓ）＋１　、　２〜２．６（２
１■，ｂｒ）、１　、９８（３８，Ｓ）　、２．０１（
３■Ｉｓ）１２．７０（ｌＨ，ｓ）、３．１　〜３．６
（３１，ｂｒ）、４．７〜５．１（２Ｈ＋ｂｒ）、５．
４〜５、６ｉ（ＩＨ，ｂｒ）、　Ｍ　Ｓ　（１／ｅ）：
　４７２　（　Ｍ　−　１８）　、　１１８。

ｅ）１α，３β−ジアセトキシ−１７β−（４−ヒドロ
キシ−４−メチルペンチルオキン）アンドロスタ−５，
７−ジエンと４−フェニル−１．２．４−　　トリアゾ
リン−３，５−ジオンとの１．４−環化付加体（次式） （式中Ａｃはアセチル基を、Ｐｈはフェニル基を意味す
る）融点１１５〜１１７℃。ＩＲνｌＩａｘ（ｃｍ　）
：　３４７５　。

１７４０　、　１　Ｇ９０　、　１２４０。ＮＭＲδ：
　０．９１（３Ｂ，ｓ）、１．ＯＧ（３Ｈ　、ｓ）　、
−１　、２１　（６１　、ｓ）　、１　、２　〜２　、
８（１９１１　、ｂｒ）　、２　、００（３Ｂ　、ｓ）
２　、０１（３Ｈ　、ｓ）　、３　、１〜３　、７（３
Ｈ　、ｂｒ）　、５　、０　〜５．２（ＩＨ　、ｂｒＬ
５　　、・Ｂ　〜Ｇ、０（ＩＨ，ｍ）、６．２９（Ｉｌ
ｌ、ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）＋６．４９（ＩＨ，ｄ、Ｊ：８）
１ｚ）、７．２〜７．Ｅｉ（５Ｈ，ｓ）。　Ｍ　Ｓ　（
ｎ＋／ｅ）：　　４８８　　（Ｍ”−１７５）、　　１
７７゜ ｆ）１α、３β−ジヒドロキシ−１７β−（゛４−ヒド
ロキシー４−メチルペンチルオキシ）アンドロスタ−５
，７−ジエン、Ｉ　ＲＪ７ｍａｘ（Ｃｍ力　：　３３７
５　　。

ＮＭＲδ：　０，７１（３Ｈ，ｓ）、０．９３（３Ｂ、
ｓ）、１．２０（ＧＨ，ｓ）。

１　、３〜２．９（２１Ｈ，ｂｒ）、３．３〜３．９（
５Ｈ，ｂｒ）、５．２〜５．５（ＩＨ，ｂｒ）５．６９
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＧＨｚ）。ＵＶλｗａｘ（ｎｍ）：２
９２．５．２８１．２７０゜ ｇ）１α、３β−ジヒドロキシ−Ｉ７β−（４−ヒドロ
キシ−４−メチルペンチルオキシ）　−９，１０−セフ
アンドロスタ−５，７，１０（１９）−トリエン、ＭＳ
（ａ＋／ｅ）：　４０４　（Ｍ）　、　８３゜ＵＶλｗ
ａｘ（ｎｓ）：　２６２　。

λ　ｗｉｎ（ｎｕ）：　　２２７゜　　［α　コｏ：　
　−４４Ｕ”　　　（Ｃ”　０”　＋エタノール）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なって水素原子又は水酸
   基を意味する）で示されるビタミンＤ３誘導体。