CZ290933B6 - Analogy vitaminu D, způsob jeho přípravy a pouľití a farmaceutický prostředek na jeho bázi - Google Patents
Analogy vitaminu D, způsob jeho přípravy a pouľití a farmaceutický prostředek na jeho bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290933B6 CZ290933B6 CZ19991358A CZ135899A CZ290933B6 CZ 290933 B6 CZ290933 B6 CZ 290933B6 CZ 19991358 A CZ19991358 A CZ 19991358A CZ 135899 A CZ135899 A CZ 135899A CZ 290933 B6 CZ290933 B6 CZ 290933B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- preparation
- vitamin
- ether
- Prior art date
Links
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 title claims abstract description 34
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 title claims abstract description 34
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 107
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000743 hydrocarbylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 3
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical group C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 281
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- -1 tert-butyldimethylsilyloxy Chemical group 0.000 claims description 20
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 3
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 claims description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims description 3
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000005672 tetraenes Chemical class 0.000 claims description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 221
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 48
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 46
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical class O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKKSFZGDAZPYQO-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoropropa-1,2-diene Chemical group FC(F)=C=C WKKSFZGDAZPYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXRKHPNPOYGMO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)ethanone Chemical compound C1CC1C(=O)C=P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LPXRKHPNPOYGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006420 1-fluorocyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1(F)* 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DJMYUCVIWCAUGM-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(CCC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2CCC(CC)(CC)O)O Chemical compound CCC(CC)(CCC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2CCC(CC)(CC)O)O DJMYUCVIWCAUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003302 UV-light treatment Methods 0.000 description 1
- OEGAMYZOUWNLEO-UHFFFAOYSA-N [butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCCC[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F OEGAMYZOUWNLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000450 urinary calcium excretion Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Analog vitaminu D vzorce I, kde X je vod k nebo hydroxyskupina; R.sup.1.n. a R.sup.2.n. je methyl nebo ethyl; Q je methylen, ethylen, tri- nebo tetramethylen a m e b²t pop° pad substituov n oxyskupinou, nebo -OR.sup.3.n., kde R.sup.3.n. je vod k, methyl nebo ethyl; Y je bu jednoduch vazba, nebo C.sub.1.n.-C.sub.2.n.hydrokarbylen, kde pod ozna en m hydrokarbylen se rozum dvojmocn² zbytek z skan² po odebr n 2 atom vod ku z odpov daj c ho uhlovod ku, kter² m e b²t nasycen² nebo v p° pad C.sub.2.n.hydrokarbylenu tak nenasycen²; p°i em jeden nebo v ce atom uhl ku obsa en²ch v R.sup.1.n., R.sup.2.n., a/nebo Y m e b²t pop° pad substituov no jedn m nebo v ce atomy fluoru, nebo hydroxylovou skupinou, v etn jeho diastereomer a jejich sm s . Zp sob p° pravy tohoto analogu a jeho pou it pro v²robu l iva pro l en nebo prevenci chorob charakterizovan²ch abnorm ln bun nou diferenciac a/nebo bun nou proliferac , a °ady dal ch chorob; farmaceutick prost°edky obsahuj c tento analog.\
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká dosud neznámé třídy sloučenin, které vy kazují silnou aktivitu v indukování diferenciace a inhibice nežádoucí proliferace určitých buněk, včetně kožních buněk a rakovinných buněk, stejně jako imuno-modulace a protizánětlivých účinků, farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny, dávkových jednotek těchto přípravků a jejich použití při léčení a/nebo prevenci chorob charakterizovaných abnormální buněčnou diferenciací a/nebo buněčnou proliferací, jako je například psoriáza a jiné poruchy keratinizace, dermatózy spojené sHIV, hojení ran, rakovina, včetně rakoviny kůže, a poruchy, nebo nerovnováha, v imunitním systému, jako je reakce hostitel versus štěp a reakce štěp versus hostitel a transplantační odmítnutí a autoimunitní choroby, jako je diskoidní a systémový lupus erythematodes, diabetes mellitus a chronické dermatózy' autoimunního typu, jako sklerodermie a prostý pemfigus, azánětlivé nemoci, jako je revmatická artritida a astma, stejně jako řada jiných stavů nemocí, včetně hyperparatyreoidismu, konkrétně sekundárního hyperparatyreoidismu spojeného s poškozením ledvin, kognitivní poruchou nebo senilní demencí (Azhleimerova nemoc) a další neurodegenerativní nemoci, hypertenze, akné, holohlavost, kožní atrofie. jako steroidy indukovaná kožní atrofie, stárnutí kůže, včetně fotostámutí, a jejich použití pro podporu osteogeneze a léčení/prevenci osteoporózy a osteomalacie.
Vynález se konkrétně týká určitého analogu vitaminu D, způsobu jeho přípravy a použití a farmaceutického prostředku na jeho bázi.
Dosavadní stav techniky
Byla již popsána řada analogů vitaminu D, které vykazují určitý stupeň selektivity v rámci buněčnou diferenciaci indukující /buněčnou proliferaci inhibující aktivity in vitro v porovnání s účinky metabolismu vápníku in vivo (měřeno ve zvýšené koncentraci séra vápníku a/nebo zvýšení vylučování vápníku močí), které nepříznivě omezují dávku, kterou lze bezpečně podávat. Jedním z prvních žních se ukázal kalcipotriol (INN) nebo kalcipotrien (USÁN), které byly vyvinuty na základě této selektivity a nyní jsou světově uznávány jako účinná a bezpečná léčiva pro topické léčení psoriázy.
Studie s jiným analogem (EB 1089) vybraným na této bázi podporuje koncept, že systemický podávané analogy vitaminu D mohou inhibovat proliferaci buněk rakoviny prsu in vivo při subtoxických dávkách (Colston, K. W. a kol., Biochem. Pharmacol. 44, 2273-2280 (1992)).
Byly posuzovány slibné imunosupresívní aktivity analogů vitaminu D (Binderup, L., Biochem. Pharmacol. 43, 1885-1892 (1992)). Řada analogů 20-epi-vitaminu D takto byla identifikována jako potentní inhibitory aktivace T-lymfocytů in vitro (Binderup, L. a kol., Biochem. Pharmacol. 42, 1569-1575 (1991)). Dva ztěchto analogů, MC 1288 a KH 1060, systematicky podávané, vykazovaly imunosupresívní aktivity in vivo na experimentálních živočišných modelech. Aditivní nebo synergické účinky byly pozorovány v kombinaci s nízkými dávkami cyklosporinu A. KH 1060, samotný nebo v kombinaci s cyklosporinem A, byl rovněž prokázán jako bránící autoimunitní destrukci transplantovaných ostrůvků u diabetické NOD myši (Bouillon, R. a kol. In: Vitamin D, Proceeding of the Niht Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de gruyter, Berlin, 1992, str. 551-552). MC 1288 byl schopný prodloužit přežití srdečních a malých střevních štěpů u krys (Johnsson, C. a kol. In: Vitamin D, Proceeding of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de gruyter, Berlin, 1994, str. 549-550). Nicméně ve všech těchto studiích dávky analogů, které produkovaly výraznou imunosupresi,
-1 CZ 290933 B6 indukovaly také zvýšení hladin kalciového séra. Přetrvává tudíž potřeba nových analogů s přijatelnou kombinací prodloužené léčebné aktivity s minimálními toxickými účinky.
Podstata wnálezu
kde
X je vodík nebo hydroxyskupina;
R1 a R2 je methyl nebo ethyl;
Q je methylen, ethylen, tri- nebo tetramethylen a může být popřípadě substituován oxyskupinou -OR3, kde R3 je vodík, methyl nebo ethyl;
Y je buď jednoduchá vazba, nebo Ci-C2hydrokarbylen. kde pod označením hydrokarbylen se rozumí dvojmocný zbytek získaný po odebrání 2 atomů vodíku zodpovídajícího uhlovodíku, který může být nasycený nebo v případ C2hydrokarbylenu také nenasycený;
přičemž jeden nebo více atomů uhlíku obsažených v R1, R2, a/nebo Y může být popřípadě substituováno jedním nebo více atomy fluoru, nebo hydroxylovou skupinou, včetně jeho diastereomerů a jejich směsí.
Příklady Q s oxysubstituentem zahrnují, ale neomezují se na ně, hydroxymethylen, (1- nebo 2-) hydroxyethylen, (1-, 2- nebo 3-) hydroxytrimethylen a odpovídající dvojmocné zbytky, v nichž je hydroxyskupina etherifikována methylem nebo ethylem.
Příklady Y (pokud jím není jednoduchá vazba), zahrnují ale neomezují se na ně, methylen, hydroxymethylen, difluormethylen, ethylen, ethyliden, (:CH-CH2), CH=CH, feC, (1- nebo 2-)hydroxyethylen.
Analog vitaminu D podle vynálezu se může vyskytovat ve formě diastereoizomeru v čisté formě; nebo směsi takových diastereoizomeru, přičemž sloučenina může být v krystalické formě buď jako taková, nebo jako solvát, jako hydrát, nebo může být v amorfní formě.
-2CZ 290933 B6
Sloučeniny vzorce I totiž zahrnují více než jednu diastereoizomemí formu (E a Z konfigurace dvojné vazby v bočním řetězci, a dále R a S konfigurace na uhlíku nesoucím skupinu X, když se R1 a R2 liší od sebe navzájem a od X, a E a Z konfigurace, když je dvojná vazba přítomna ve skupinách Y nebo R (1 nebo 2)). Dále jsou předpokládána také proléčiva sloučenin vzorce I, v nichž jedna nebo více hydroxyskupin jsou maskovány jako skupiny, které mohou být konvertovány na hydroxyskupiny in vivo.
Sloučeniny I, v nichž X je hydroxyskupina, jsou také preferovány, ale sloučeniny I, v nichž X je vodík, jsou současně dalším typem proléčiva. Tyto sloučeniny jsou relativně inaktivní in vitro, ale po podání pacientovi jsou konvertovány na aktivní sloučeniny vzorce I enzymatickou hydroxylací bočního řetězce najednou nebo více místech v -(Yj-CEOVR2 dílu molekuly.
Ve výhodném provedení vynálezu je v obecném vzorci I X hydroxyskupina a Y jednoduchá vazba a/nebo R1 a R2 jsou stejné a znamenají methyl nebo ethyl.
Jako zvláště výhodné analogy vitaminu D podle vynálezu je možno uvést
a) 1 (S),3 (R),25-Trihydroxy-20(S)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E), 10( 19),23 (E)-tetraen,
b) 1 (S)-3(R)-Dihydroxy-20(S)-(6'-hydroxy-6'-methyl-^l'(E)-hepten-T-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien,
c) l(S),3(R),22(S),25-Tetrahydroxy-20(R)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E), 10(19), 23(E)-tetraen,
d) 22(S)-Ethoxy-1 (S),3 (R),25-trihydroxy-20(R)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E), 10( 19),23(E)-tetraen a
e) l(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(r(R)-methoxy-5'-hydroxy-5'-ethyl-3'(E)-hepten-T-yl)-
9,10-seko-pregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien.
Předmětem vynálezu je dále také způsob přípravy analogu vitaminu D vzorce I definovaného výše, jehož podstata spočívá v tom, že (S),3(R)-bis(terc.butyldimethylsilyloxy)-20(S)-formylmethyl-9,10-seko-pregna-5(E),7(E), 10(19)-trien nebo l(S),3(R)-bis-terc.butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(2-formylethyl)-9,l-sekopregna-5(E),7(E), 10(19)-trien nebo 1 (S),3(R)-bis-terc.butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(3formylpropyl)-9,10-seko-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien nebo odpovídající derivát jednoho z nich, v nichž methylen vázaný na C-20 nese methoxy-, ethoxy- nebo terc.butyldimethylsilyloxysubstituent, se nechá reagovat buď s Wittigovým činidlem obsahujícím karbonylovou skupinu jako je methyl(trifenylfosforanyliden)acetát a získaný produkt se nechá reagovat s organolithiem, nebo Grignardovým činidlem nebo redukčním činidlem, nebo s lithio-derivátem popřípadě hydroxylovaného alkylfenylsulfonu s následnou redukční eliminací, například amalgamem sodným, za vzniku produktu, který se podrobí v libovolném pořadí izomerizaci UV-světlem za přítomnosti tripletového senzibilizátoru, například antracenu, a odebrání silylových skupin
-3CZ 290933 B6
Sloučeniny I mohou být získány v krystalické formě buď přímo koncentrováním z organického rozpouštědla, nebo krystalizací nebo rekrystalizací z organického rozpouštědla nebo směsi uvedeného rozpouštědla a spolurozpouštědla, které může být organické nebo anorganické, například voda. Krystaly mohou být izolovány ve formě v podstatě bez rozpouštědla, nebo jako solváty, jako je hydrát. Vynález pokrývá všechny krystalické modifikace a formy a také jejich směsi.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné množství jednoho nebo více analogů vitaminu D definovaných výše, společně s farmaceuticky přijatelnými netoxickými nosiči a/nebo pomocnými prostředky.
Tento farmaceutický prostředek je výhodném provedení v jednotkové dávkové formě obsahuje od 10'7 do 10“’ % hmotnostního, vztaženo na dávkovou jednotku, analogu vitaminu D vzorce I.
Konečně je předmětem vynálezu také použití analogu vitaminu D definovaného výše pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci chorob charakterizovaných abnormální buněčnou diferenciací a/nebo buněčnou proliferací, jako je například psoriáza a jiné poruchy keratinizace. dermatózy spojené s HIV, hojení ran, rakovina, včetně rakoviny kůže a poruchy nebo nerovnováha v imunitním systému, jako je reakce hostitel versus štěp a reakce štěp versus hostitel a transplantační odmítnutí, a autoimunitní choroby, jako je diskoidní a systémový lupus erythematodes, diabetes mellitus a chronické dermatózy autoimunního typu, například sklerodermie a prostý pemfigus, a zánětlivé nemoci, jako je revmatická artritida a astma, jakož i řada jiných chorobných stavů, včetně hyperparatyreoidismu, zejména sekundárního hyperparatyreoidismu spojeného s poškozením ledvin, kognitivní poruchou nebo senilní demencí (Alzheimerova nemoc) a další neurodegenerativní nemoci, hypertenze, akné, holohlavost, kožní atrofie, například steroidy indukovaná kožní atrofie, stárnutí kůže, včetně fotostámutí, a také pro podporu osteogeneze a léčení/prevenci osteoporózy a osteomalacie.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu poskytují doposud nepopsanou řadu analogů lalfahydroxy-20-epi-vitaminu D, charakterizovaných přítomností distální uhlík-uhlík dvojné vazby na bočním řetězci, tj. umístěné takovým způsobem, že žádný uhlík vázaný dvojnou vazbou není přímo navázán na C-20. [Řada analogů 20-epi-vitaminu D, které neobsahují žádný boční řetězec vázaný dvojnou vazbou nebo 22,23-dvojnou vazbu (C-22 je vázán přímo na C-20) je popsána v mezinárodní patentové přihlášce s číslem zveřejnění WO 91/00271. Zprávy o sloučeninách, které mají přirozenou konfiguraci na C-20 a obsahují 23,23- nebo 24,24a-dvojnou vazbu, byly vydány (Uskokovic, M.R. a kol. ve: Vitamin D: gene Regulation, Structure-Function Analysis and Clinical Application, vydal Norman, A.W, Bouillon, R. a Thomaset, M. Berlin: walter de gruyter, 1991, str. 139-145, Baggiolini E.G., a kol., US 5 087 619-A (1992), Chodynski M. a Kol., Steroidy 56, 311-315 (1991))]. Po podání předloženého vynálezu byla zveřejněna přihláška (Kutner, A.; a kol. EP 742 203 (1996)) popisující řady, které se zdají být formálně překrývající se sloučeninami I. Nicméně opětovnou kontrolou uvedené přihlášky se prokázalo, že se počítá výhradně se sloučeninami, které mají přirozenou konfiguraci na C-20, neboť přes nejasnost v obecném vzorci zde není uveden žádná zmínka o konfiguraci a citovány jsou pouze meziprodukty mající přirozenou konfiguraci. Je třeba zmínit, že jediná příkladná sloučenina je ve skutečnosti 20-epimer sloučeniny 0106. Příkladná sloučenina je uvedena jako nikoliv více potentní ve svém účinku na diferenciaci rakovinných buněk („stejně aktivní“ str. 13 řádek 27), než je přirozený vitamin D hormon (calcitriol). Naopak naše testy se sloučeninou 0106 ukázaly, že je nejméně lOkrát silnější. Obdobně tři další sloučeniny podle předloženého vynálezu (0101, 0103, 0105) byly shodně nalezeny jako mnohem silnější ve svých účincích na rakovinné buňky, než jejich 20-epimery syntetizované za účelem srovnání. Opravdu, u řady nyní popsaných sloučenin bylo zjištěno, že vykazují výjimečně vysokou aktivitu při inhibici proliferace rakovinných buněk, spojenou s vysoce imunosupresivními účinky.
Sloučenina vzorce I může být připravena obecným postupem podle schématu 1. V tomto schématu je výchozí materiálem jádro vitaminu D tvořící blokový aldehyd II, kde je uhlík,
-4CZ 290933 B6 aldehydu umístěn výhodně tak, aby generoval dvojnou vazbu bočního řetězce uvedenou ve vzorci I. Následně pak symbol Qa označuje, že tato připojená skupina může být buď shodná s Q ve sloučenině I, nebo to může být alternativně skupina, která se může konvertovat na Q ve kterémkoliv následném stupni syntézy. Dále se může totožnost Qa měnit z meziproduktu na meziprodukt podle pořadí reakcí.
Skutečné významy budou zjevné z konkrétního popisu.
Dále je znázorněno schéma syntézy:
II reaguje s reagentem k zavedení dvojné vazby vedlejšího řetězce a prodloužení řetězce.
Typicky to může být Wittigova (nebo Wittogova typu) reakce nebo reakce Julia- typu). Tyto postupy jsou v oblasti chemie vitaminu D dobře známé. Meziprodukty, které mají E nebo Z konfiguraci dvojné vazby vytvořené za nestereospecifických reakčních podmínek, mohou být v tomto stupni běžně oddělovány.
Symbol Ya je použit k označení výhodné identity s nebo přeměnitelnosti na Y (viz výše pro analogické použití Qa), a symbol W má analogický vztah ke skupině C(R')(R)(X) v I.
Zbývající kroky syntézy zahrnují:
Volitelnou konverzi skupiny Qa na Q;
Volitelnou konverzi skupiny Ya na Y;
Volitelnou konverzi skupiny W na C(R’)(R2)(X);
Tripletem senzitizovanou fotoizomeraci trienu vitaminu D (5E na 5Z); a
Odstranění silylových chránících skupin jádra vitaminu D;
Pořadí kroků 1 až 6 se může měnit (tj. krok fotoizomerace (5) může předcházet reakci (kroku 1) zavádění dvojné vazby, a řada kroků může být kombinována (tj. podmínky kroku desilylace (6) mohou rovněž způsobit odebrání chránící skupiny z alkoholové skupiny X (krok 4). Příklady podmínek a reagujících látek jsou pro specifické reakce (tedy kroky 5 a 6) velmi dobře známé ze stavu techniky týkající se syntéz analogů vitaminu D. Alternativní cesty ktěm, které dokládají některý’ z meziproduktů II, III nebo TV nebo sloučeninu I jsou dostupné, a pro odborníka ze stavu techniky jsou zřejmé.
Schéma 1
Uvedené sloučeniny jsou uvažovány pro použití ve farmaceutických prostředcích, které jsou vhodné pro lokální nebo systémové léčení lidských nebo veterinárních chorob, jak je popsáno výše.
Předložené sloučeniny mohou být použity v kombinaci s jinými farmaceuticky nebo léčivými modalitami. Pro léčení psoriázy lze použít předložené sloučeniny v kombinaci například se steroidy nebo sjiným léčením, například světelným- nebo UV-světelným léčením nebo kombinovaným PUVA-léčením. Pro léčení rakoviny mohou být předložené sloučeniny použity v kombinaci s jinými protirakovinnými léčivy nebo protirakovinným léčením, jako je léčení ozařováním. Při prevenci odhojení štěpu a reakce štěpu versus hostitel, nebo při léčení autoimunních chorob, mohou být předložené sloučeniny výhodně použity v kombinaci s dalšími imunosupresivními/imunoregulujícími léčivy nebo léčením například s cyklosporinem A.
Požadované množství sloučeniny vzorce I (dále označované jako účinná složka) pro léčebný účinek se bude samozřejmě měnit v souvislosti s konkrétní sloučeninou, cestou podání a savcem, který je léčen. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány parenterálně, intra-artikulámě, enterálně nebo topicky. Dobře se absorbují, když se podávají enterálně, a to je také preferovaná cesta podávání při léčení systémových chorob. Při léčení dermatologických nemocí, jako je psoriáza, nebo očních chorob, se dává přednost topickým nebo enterálním formám.
-6CZ 290933 B6
Ačkoliv je možné podávat účinnou látku samotnou jako surovou chemikálii, dává se přednost její přítomnosti jako farmaceutické formulaci, prostředku. Běžně obsahuje účinná látka od 0,1 ppm do 0,1 % hmotnostních z prostředku.
Prostředky, jak pro veterinární tak pro humánní lékařské použití, podle předloženého vynálezu takto obsahují účinnou složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě s další léčebnou přísadou (přísadami). Nosič (nosiče) musí být „přijatelné“ ve smyslu kompatibility s ostatními přísadami složení a nesmí příjemci škodit.
Prostředky tedy zahrnují formulace ve formě vhodné pro orální, oftalmické, rektální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního a intravenózního), transdermální, intra-artikulámí a topické, nasální nebo bukální podání.
Termínem „dávková jednotka“ se míní jednotná, tedy jednotlivá dávka, která je schopná být podána pacientovi, a se kterou lze snadno manipulovat a balit ji, zůstává jako fyzicky a chemicky stabilní dávková jednotka, obsahující buď aktivní materiál jako takový, nebo ve směsi s pevnými nebo kapalnými farmaceutickými ředidly nebo nosiči.
Prostředky (formulace) jsou běžně přítomné ve formě dávkové jednotky a mohou být připraveny jakýmkoliv postupem velmi dobře známým z farmacie. Všechny metody zahrnují krok vnesení účinné složky do spojení nosičem, který tvoří jednu nebo více přídavných složek. Obecně jsou prostředky připravovány přivedením stejnoměrně a těsně účinné složky do spojení s kapalným nosičem nebo jemně děleným pevným nosičem nebo oběma, a potom, pokud je to nezbytné, tvarováním produktu do požadované formy.
Prostředky podle předloženého vynálezu vhodné pro orální podání mohou být ve formě diskrétních jednotek jako kapslí, sáčků, tablet nebo pastilek, kdy každá obsahuje určené množství účinné složky; ve formě prášku nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodných kapalinách nebo nevodných kapalinách; nebo ve formě emulze oleje ve vodě nebo emulze vody v oleji. Účinná složka může být rovněž podávána ve formě velkých tablet, lektvaru nebo past}·.
Prostředky pro rektální podání mohou být ve formě čípku s účinnou složkou a nosičem, nebo ve formě krystýru.
Prostředky pro parenterální podání běžně obsahují sterilní olejový nebo vodný přípravek z účinné látky, který je výhodně izotonický s krví příjemce. Transdermální prostředky mohou být ve formě náplasti.
Prostředky vhodné pro intraartikulámí nebo oftalmické podání mohou být ve formě sterilního vodného přípravku účinné složky, která může být v mikrokrystalické formě, například ve formě vodné mikrokrystalické suspenze. Lipozomální prostředky nebo systémy biodegradovatelných polymerů mohou být rovněž použity pro nesení účinné složky při intraartikulámím i oftalmickém podání.
Prostředky vhodné pro topické nebo oftalmické podání zahrnují kapalné nebo částečně kapalné přípravky, jako jsou mazání, omyvadla, gely, léčebné prostředky pro přiložení, emulze oleje ve vodě nebo vody v oleji jako jsou krémy, masti nebo pasty; nebo roztoky nebo suspenze, jako kapky.
Prostředky vhodné pro podávání do nosní nebo bukální dutiny zahrnují prášek, samovolné hnací a sprejové prostředky, jako aerosoly a atomizery.
Spolu s výše uvedenými přísadami mohou prostředky podle předloženého vynálezu zahrnovat jednu nebo více dalších přísad, jako jsou ředidla, pojivá, konzervační látky apod.
-7CZ 290933 B6
Prostředky mohou dále obsahovat další terapeuticky účinné sloučeniny, které se obvykle používají při léčení výše uvedených patologických stavů, jako jsou jiné imunosupresivní látky pro léčení imunologických nemocí nebo steroidy pro léčení dermatologických nemocí.
Předložený vynález se dále týká metod léčení pacientů trpících jedním z uvedených patologických stavů, uvedené postupy sestávají z podávání pacientovi, který toto léčení potřebuje, účinného množství jedné nebo více sloučenin vzorce I, samotných nebo v kombinaci s jednou nebo více dalšími terapeuticky účinnými sloučeninami obvykle používanými při léčení uvedených patologických stavů. Léčení s uvedenými sloučeninami a/nebo s dalšími terapeuticky účinnými sloučeninami může být současně nebo v intervalech.
Při systémovém léčení jsou podávány denní dávky od 0,001 do 2 pg na kilogram tělesné hmotnosti, výhodně od 0,002 do 0,3 pg/kg hmotnosti savce, například 0,003 až 0,3 pg/kg sloučeniny vzorce I, což typicky odpovídá denní dávce od 0,2 do 25 pg pro dospělého člověka. Při topickém léčení dermatologických poruch jsou podávány masti, které nebo omývací prostředky obsahující od 0,1 do 500 pg/g, a přednostně od 0,1 do 100 pg/g, sloučeniny vzorce I. Při topickém použití voftalmologii se podávají masti, kapky nebo gely obsahující od 0,1 do 500 pg/g, a přednostně od 0,1 do 100 pg/g, sloučeniny vzorce I. Orální prostředky jsou formulovány přednostně jako tablety, kapsle nebo kapky, obsahující od 0,05 do 50 pg, přednostně od 0,1 do 25 pg, sloučeniny vzorce I na dávkovou jednotku.
Vynález je dále ilustrován následujícími, ale neomezujícími, přípravami a příklady provedení:
Přípravy a příklady provedení
Příkladné sloučeniny I jsou uvedeny v tabulce 1, zatímco výchozí materiály a meziprodukty obecného vzorce II, III a IV jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 3 uvádí seznam sloučenin, které jsou meziprodukty ve znázorněné vzájemné přeměně sloučenin II. Struktury těchto meziproduktů jsou uvedeny ve schématu 2, a použité reakce jsou velmi dobře známé v oblasti chemie vitaminu D.
V následujícím popisu jsou použity standardní zkratky:
Me = methyl,
Et = ethyl,
TBSX = t. butyldimethylsilyl.
Tabulka 1: Příkladné sloučeniny I (Podrobnosti jsou uvedeny pro sloučeniny, u kterých je uvedeno číslo příkladu, ostatní sloučeniny mohou být připraveny použitím analogických reakčních sekvencí z příslušné sloučeniny z tabulky 2
| Sloučenina číslo | Příklad číslo | Q | Konfigurace dvojné vazby | Y | X | R‘ | R2 |
| 0101 | 01 | ch2 | E | jednoduchá vazba | OH | Me | Me |
| 0102 | 02 | ch2 | Z | jednoduchá vazba | OH | Me | Me |
| 0103 | 03 | ch2 | E | jednoduchá vazba | OH | Et | Et |
| 0104 | 04 | ch2 | Z | jednoduchá vazba | OH | Et | Et |
| 0105 | 05 | (ch2)2 | E | jednoduchá vazba | OH | Et | Et |
| 0106 | 06 | (CH2)3 | E | jednoduchá vazba | OH | Me | Me |
| 0107 | 07 | (CH2)3 | Z | jednoduchá vazba | OH | Me | Me |
| 0108 | 08 | CH(OH)# | E | jednoduchá vazba | OH | Me | Me |
| 0109 | 09 | CH(OH)## | E | jednoduchá vazba | OH | Me | Me |
| 0110 | 10 | CH(OEt)# | E | jednoduchá vazba | OH | Me | Me |
| 0111 | 11 | CH(OH)-CH2## | E | jednoduchá vazba | OH | Et | Et |
-8CZ 290933 B6
Tabulka 1 - pokračování
| Sloučenina číslo | Příklad číslo | Q | Konfigurace dvojné vazby | Y | X | R' | R2 |
| 0112 | 12 | CH(OMe)-CH2## | E | jednoduchá vazba | OH | Et | Et |
| 0113 | 13 | (CH,)4 | E | jednoduchá vazba | OH | Me | Me |
| CH. | E | jednoduchá vazba | OH | 4CH2)4- | |||
| CH, | E | jednoduchá vazba | OH | ethinyl | ethinyl | ||
| 0114 | 14 | CH, | E | jednoduchá vazba | OH | H### | cyklopropyl |
| (14) | CH, | E | jednoduchá vazba | OH | τ iii [{H H ιΊτί li tt tt | cyklopropyl | |
| (14) | CH. | E | jednoduchá vazba | OH | ϊ 111111 /11 í' lirTtrlf trp | cyklopropyl | |
| CH, | E | jednoduchá vazba | OH | H### | 3-pentyl | ||
| CH, | E | jednoduchá vazba | OH | Me | Me | ||
| 0115 | 15 | CH, | E | ch2 | OH | Et | Et |
| 0116 | 16 | CH, | E | CH=CH (E) | OH | Et | Et |
| CH, | E | cf2 | OH | Et | Et | ||
| CH, | E | CH(OH) | OH | Et | Et | ||
| CH=2 | E | jednoduchá vazba | OH | Uil IIIIII ηιιτι litr | 1-fluoro- | ||
| cyklopropyl |
Poznámky k tabulce 1:
| # | 22-konfigurace: S. |
| ## | 22-konfigurace: R, |
| ### | Směs epimerů, |
| II tl tl It tr rf frTT ίΤίτττΤΤ | R-konfigurace, |
| II II II 1! H 1 1 1 1 IT 11 11. tt tttrtttr | S-konfigurace |
Tabulka 2: Výchozí materiály a meziprodukty obecného vzorce II, III a IV (Podrobnosti jsou uvedeny pro sloučeniny, u kterých je uvedeno číslo příkladu, ostatní sloučeniny mohou být 15 připraveny použitím analogických reakčních sekvencí z příslušné sloučeniny II
| Přípr. č. | Sloučenina č. | Typ | Q(a) | Konfigurace dvojné vazby | Y(a) | W |
| * | 0201 | I | jednoduchá v | |||
| ** | 0202 | II | ch2 | |||
| ** | 0203 | II | (CH,), | |||
| ** | 0204 | II | (CH2)3 | |||
| 05 | 0205 | II | CH(OEt) # | |||
| 06 | 0206 | II | CH(O-TBS) # | |||
| 07 | 0207 | II | CH(O-TBS)-CH, ## | |||
| 08 | 0208 | II | CH(O-TBS) ## | |||
| 09 | 0301a | III | ch2 | E | jednoduchá vazba | CO2Me |
| 09 | 0302a | III | ch2 | Z | jednoduchá vazba | CO2Me |
| 10 | 0303a | III | (CH2)2 | E | jednoduchá vazba | CO2Me |
| 11 | 0304a | III | (CH2)3 | E | jednoduchá vazba | CO2Me |
| 11 | 0305a | III | (CH2)3 | Z | jednoduchá vazba | CO2Me |
| 12 | 0306a | III | CH(O-TBS)# | E | jednoduchá vazba | CO2Me |
| 13 | 0307a | II | CH(O-TBS)## | E | jednoduchá vazba | CO2Me |
| 14 | 308a | II | CH(OEt)# | E | jednoduchá vazba | CO2Me |
| 15 | 0309a | III | CH(O-TBS)-CH2## | E | jednoduchá vazba | CO2Me |
| 16 | 0301b | III | ch2 | E | jednoduchá vazba | C(OH)(Me)2 |
| 17 | 0302b | III | ch2 | Z | jednoduchá vazba | C(OH)(Me)2 |
| 18 | 0303b | III | (CH2)2 | E | jednoduchá vazba | C(OH)(Me)2 |
| 19 | 0304b | III | (ch2)3 | E | jednoduchá vazba | C(OH)(Me)2 |
| 20 | 0305b | III | (ch2)3 | Z | jednoduchá vazba | C(OH)(Me)2 |
| 21 | 0306b | III | CH(O-TBS)# | E | jednoduchá vazba | C(OH)(Me)2 |
| 22 | 0307b | III | CH(O-TBS)## | E | jednoduchá vazba | C(OH)(Me)2 |
| 23 | 0308b | III | CH(OEt)# | E | jednoduchá vazba | C(OH)(Me)2 |
| 24 | 0309b | III | CH(O-TBS)-CH2## | E | jednoduchá vazba | C(OH)(Et)2 |
-9CZ 290933 B6
Tabulka 2 - pokračování
| Přípr. Č. | Sloučenina č. | Typ | Q(a) | Konfigurace dvojné vazbv | Y(a) | W |
| 25 | 0401b | IV | ch2 | E | jednoduchá vazba | C(OH)(Me), |
| 26 | 0405b | IV | (ch2)2 | E | jednoduchá vazba | C(0H)(Me), |
| 27 | 0406b | IV | (ch,)3 | E | jednoduchá vazba | C(OH)(Me), |
| 28 | 0407b | IV | (CH,)3 | Z | jednoduchá vazba | C(OH)(Me), |
| 29 | 0408b | IV | CH(O-TBS)# | E | jednoduchá vazba | C(0H)(Me)2 |
| 30 | 0409b | IV | CH(O-TBS)## | E | jednoduchá vazba | C(0H)(Me), |
| 31 | 0410b | IV | CH(OEt) # | E | jednoduchá vazba | C(0H)(Me), |
| 32 | 0411b | IV | CH(O-TBS)-CH2 ## | E | jednoduchá vazba | C(OH)(Et), |
| 33 | 0402b | IV | CH, | Z | jednoduchá vazba | C(OHXMe), |
| 34 | 0401a | IV | CH, | E | jednoduchá vazba | CO2Me |
| 35 | 0402a | IV | CH, | Z | jednoduchá vazba | CO,Me |
| 36 | 0403a | IV | CH, | E | jednoduchá vazba | C(OHXEt), |
| 37 | 0404b | IV | ch2 | Z | jednoduchá vazba | C(OH)(Et), |
| 38 | 0207a | II | CH(OMe)-CH2 ## | |||
| 39 | 0310a | III | CH(OMe)-CH2 ## | E | jednoduchá vazba | CO2Me |
| 40 | 0310b | III | CH(OMe)-CH2 ## | E | jednoduchá vazba | C(OH)(Et), |
| 41 | 0412b | IV | CH(OMe)-CH2 ## | E | jednoduchá vazba | C(OH)(Et), |
| 42 | 0204a | II | (CH,)4 | |||
| 43 | 0311a | III | (CH2)4 | E | jednoduchá vazba | CO2Me |
| 44 | 0311b | III | (CH2)4 | E | jednoduchá vazba | C(OH)(Me), |
| 45 | 0413b | IV | (CH,)4 | E | jednoduchá vazba | C(0H)(Me)2 |
| 46 | 0312a | III | CH, | E | jednoduchá vazba | C(O)C3H5 |
| 47 | 0312b | III | CH, | E | jednoduchá vazba | CH(OH)C3H5 |
| 48 | 0414b | IV | CH, | E | jednoduchá vazba | CH(OH)C3H5 |
| 49 | 0313b | III | CH2 | E | CH2 | C(OH)(Et)2 |
| 50 | 0415b | IV | ch2 | E | ch2 | C(OH)(Et)2 |
| 51 | 0314a | III | ch2 | E | CH=CH (E) | CO2Me |
| 52 | 0314b | III | CH, | E | CH=CH (E) | C(OH)(Et)2 |
| 53 | 0416b | IV | CH, | E | CH=CH (E) | C(OH)(Et)2 |
Poznámky k tabulce 2:
Popisy se týkají schématu 1, kde jsou použitelné.
* Výchozí materiál, popsaný v: Calverley, M. J., Tetrahedron, Vol 43, str. 4609-4619 (1987).
** Výchozí materiály, popsaní v: Calverley, M. J. a Pedersen, H. Nové analogy vitaminu D,
WO 9 410 139-A1 (1994), Přípravy 1,2 a 3.
# 22-konfigurace: S ## 22-konfigurace: R
-10CZ 290933 B6
Schéma 2
-11 CZ 290933 B6
Tabulka 3: Meziprodukty ilustrující vzájemnou přeměnu sloučenin II (Schéma 2)
| Přípr. Číslo | Sloučenina číslo | 22-konfigurace | n | R4 |
| 1 | 0001 | R | 0 | — |
| 1 | 0002 | S | 0 | — |
| * | 0003 | R | 1 | — |
| 2a | 0004 | R | 0 | Et |
| 2b | 0005 | R | 0 | TBS |
| * | 0006 | R | 1 | TBS |
| 2c | 0006a | R | 1 | Me |
| * | 0007 | S | 0 | TBS |
| 3a | 0008 | R | 0 | Et |
| 3b | 0009 | R | 0 | TBS |
| * | 0010 | R | 1 | TBS |
| 3c | 0010a | R | 1 | Me |
| * | 0011 | S | 0 | TBS |
| 4a | 0012 | S | 0 | Et |
| 4b | 0013 | s | 0 | TBS |
| * | 0014 | R | 1 | TBS |
| 4c | 0014a | R | 1 | Me |
| * | 0015 | R | 0 | TBS |
Poznámky k tabulce 3
Popisy odpovídající schématu 2, kde jsou použitelné. Adukty oxidu siřičitého (sloučeniny 0008 až 0015) byly vytvořeny a použity jako epimemí směsi na C-6. Prvním krokem každé posloupnosti je reakce s Grignardovým činidlem CH2=CH-(CH2)n-MgBr, po níž následuje oddělení meziproduktu (0001 až 0003) majícího požadovanou 22-konfiguraci, a zbývajícími sekvencemi jsou
0001 -> 0004 -> 0008 -> 0012 -> 0205;
0001 -> 0005 -> 0009 0013 -> 0206;
0003 0006 -> 0010 -> 0014 -> 0207;
0003 0006a -> 00010a -> 0014a -> 0207a;
0002 -> 0007 -> 0011 —> 0015 —> 0208.
Byly připraveny reakcemi analogickými k ilustrované přípravě. Obecně:
Ether označuje diethylether. Petrolether označuje pentanovou frakci. Tetrahydrofuran (THF) byl sušen nad sodíkem/benzofenonem. Reakce rutinně probíhaly pod atmosférou argonu, pokud není uvedeno jinak. Pro chromatografické čištění produktů na koloně je specifikováno pouze složení konečného elučního činidla: typicky bylo promývání zahajováno se směsí obsahující více petroletheru.
Pro ’H jaderná magnetická rezonanční spektra (300 MHz) jsou citovány hodnoty (δ) (v ppm) chemického posunu, pokud není upřesněno jinak, pro roztoky deuteriochloroformu vztažené na vnitřní tetramethylsilan (δ = 0,00) nebo chloroform (δ - 7,25). Je dána hodnota multipletu, buď definovaného (dublet (d), triplet (t), kvartet (q)), nebo nikoliv (m), v přibližně střední hodnotě, pokud rozmezí není definováno (s = singlet, b = široké). Zdánlivé interakční konstanty (J) jsou stanoveny jako absolutní hodnoty (často k nejbližší jednotce) v hertzech pro vybrané definované multiplety. Následující parciální spektra byla společná pro konkrétní typy popsaných sloučenin a nejsou tudíž popisována jednotlivě: Pro sloučeniny typů II (včetně meziproduktů 0001 až 0007
-12CZ 290933 B6 ve schématu 2) a III: δ 0,05 (12H, bs), 0,86 (9H, s), 0,89 (9H, s), 2,30 (1H, bd, J 14), 2,55 (1H, dd, J 5 14), 2,86 (1H, bd), 4,21 (1H, m), 4.52 (1H, m), 4.93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,81 (1H, d, J 11), 6,45 (1H, d, J 11); sloučeniny typu IV: 0,05 (12h, m), 0,87 (18 h, s), 2,20 (1H, dd), 2,44 (1H, dd), 2,81 (H, bd, J 11), 4,18 (H, m), 4,36 (H, m), 4,85 (1H, m), 5,17 (1H, m), 6,00 (H, d, J 11), 6,22 (H, d, J 11); sloučeniny typu I: 2,31 (1H, dd, J 6,5 13), 2,59 (1H, dd, J 3 13), 2,83 (1H, dd, J 4 11), 4,22 (1H, m), 4,42 (1H, m), 5,00 (1H, bs), 5,33 (1H, bs), 6,02 (1H, d, J 11), 6,37 (1H, d, J 11).
Některé, nebo všechny, charakteristické signály, které do těchto běžných spekter nejsou zahrnuty, jsou u jednotlivých sloučenin uvedeny.
Příprava 01: Sloučeniny 0001 a 0002
Do roztoku, udržovaného při asi 25 °C, sloučeniny 0201 (2,013 g, 3,5 mmol) v suchém THF (6 ml) byl přidán injekční stříkačkou bromid hořečnatý (1M v THF) (9 mmol). Po míchání při stejné teplotě po 30 min byla reakční směs rozdělena mezi ether a nasycený roztok chloridu amonného. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, a filtrována a koncentrována ve vakuu za vzniku oleje. Purifikací chromatografií na silikagelu (100 g) (eluens: 20% etheru v petroletheru) se získaly sloučeniny uvedené v názvu.
0001: (eluovaná první): δ 0,57 (3 H, s), 0,83 (3 H, d, J = 6,6), 1,25 až 2 (14 H, m), 2,07 (lH,t, J 9), 4,41 (1 H, bs), 5,13 (1H, dt, J2 11), 5,22 (1H, dt, J 2 17), 5,86 (1H, ddd, J 5 11 17);
0002: δ 0,58 (3H, s), 0,85 (3 H, d, J 7), 1,2 až 2,1 (15 H, m), 4,36 (1H, m), 5,2 (1H, bd, J 11), 5,28 (1 H, bd, J 17), 5,92 (1 H, ddd, J 5 11 17).
Příprava 02a: Sloučenina 0004
Do roztoku, udržovaném při asi -40 °C, 18-crown-6-etheru (0,35 g, 1,33 mmol) a sloučeniny 0001 (0,637 g, 1,06 mmol) v suchém THF (20 ml), byl přidán po částech hydrid draselný (20% disperze voleji) (3 mmol), následně bromethan (1 ml, 14 mmol). Po míchání při stejné teplotě po 10 min a potom při 25 °C po 90 min byla reakční směs rozdělena mezi ether a vodu. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, a filtrována a koncentrována ve vakuu za vzniku oleje. Purifikací chromatografií na silikagelu (150 g) (eluens: 20 % etheru v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0,54 (3H, s), 0,8 až 0,97 (3 H, d), 1,05 až 1,97 (13 H, m), 1,16 (3H, t, J 7), 2,04 (1 H, t, J 9), 3,25(1 H, m), 3,51 (1 H, m), 3,74 (1 H, dd,J3,4 7), 5,13(1 H, m), 5,15 (1H, m), 5,76(1 H, m).
Příprava 02b: Sloučenina 0005
Do roztoku, udržovaného při asi 5 °C, 2,6-lutidinu (0,75 ml, 6,5 mmol) a sloučeniny 0001 (0,955 g, 1,67 mmol) v suchém dichlormethanu (5 ml) byl přidán injekční stříkačkou t.butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonat (0,860 g, 3,3 mmol). Po míchání při stejné teplotě po 1 h byla reakční směs rozdělena mezi ether a vodu. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, a filtrována a koncentrována ve vakuu za vzniku oleje. Purifikací chromatografií na silikagelu (100 g) (eluens: 20 % ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
-13CZ 290933 B6
Příprava 02c : Sloučenina 0006a
Do roztoku, udržovaného při asi -40 °C, 18-crown-6-etheru (0,35 g, 1,33 mmol) a sloučeniny 0,003 (0,617 g, 1,0 mmol) v suchém THF (20 ml), byl přidán po částech hydrid draselný (20% disperze v oleji) (3 mmol), následně jodmethan (0,9 ml, 14 mmol). Po míchání při stejné teplotě po 10 min a potom při 25 °C po 90 min byla reakční směs rozdělena mezi ether a vodu. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, a filtrována a koncentrována ve vakuu za vzniku oleje. Purifikací chromatografií na silikagelu (150 g) (eluens: 20% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
Příprava 03a: Sloučenina 0008
Do roztoku, udrženého při asi -40 °C, sloučeniny 0004 (0,630 g, 1 mmol) v etheru (6 ml), byl rychle přidán kapalný oxid siřičitý (100 mmol). Po míchání při stejné teplotě po 10 min a potom při -10 °C po 40 min byla reakční směs koncentrována ve vakuu. Bez dalšího čištění byl tento produkt obsahující sloučeninu uvedenou v názvu použit v dalším kroku.
Příprava 03b: Sloučenina 0009
Sloučenina uvedená v názvu byla použita analogicky s postupem z přípravy 03a, ale s použitím sloučeniny 0005 (1,060 g, 1,48 mmol) v etheru (3 ml) jako výchozím materiálem.
Příprava 03c: Sloučenina 0010a
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky s postupem z přípravy 03a, ale s použitím sloučeniny 0006a (0,820g, 1,3 mmol) v etheru (3 ml) jako výchozím materiálem.
Příprava 04a: Sloučenina 0012
Roztok, udržovaný při asi -70 °C, sloučeniny 0008 získané jako surový produkt ze sloučeniny 0004 (0,630 g, 1 mmol) v dichlormethanu (8 ml) a methanolu (3 ml), byl zpracováván ozonizovaným kyslíkem, dokud výchozí materiál nebyl dále detekován tenkovrstvou chromatografií. Potom byl roztok propláchnut dusíkem a byl přidán trifenylfosfin (0,4 g). Po míchání při stejné teplotě po 10 min a potom při 0 °C po 30 min byla reakční směs koncentrována ve vakuu. Zbytek byl sušen ve vysokém vakuu za vzniku pevné látky. Purifíkace chromatografií na silikagelu (100 g) (eluens: 30% ether v petroletheru) poskytla sloučeninu uvedenou v názvu.
Příprava 04b: Sloučenina 0013
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky s postupem přípravy 03a, ale s použitím jako výchozího materiálu sloučeniny 0009 získané jako surový produkt ze sloučeniny 0005 (1,48 mmol) v dichlormethanu (12 ml) a methanolu (4 ml). Byl zpracován trifenylfosfin (0,650 g).
- 14CZ 290933 B6
Příprava 04c: Sloučenina 0014a
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky s postupem přípravy 03a, ale s použitím jako výchozího materiálu sloučeniny 0010a získané jako surový produkt ze sloučeniny 0006a (1,3 mmol) v dichlormethanu (12 ml) a methanolu (4 ml). Byl zpracován trifenylfosfin (0,650 g).
Příprava 05: Sloučenina 0205
Do intenzivně míchané směsi, udržované při asi 25 °C, sloučeniny 0012 (0,300 g, 0,43 mmol) v toluenu (5 ml), byl přidán 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a směs byla odplyněna. Po míchání při stejné teplotě po 5 min a potom při 85 °C po 90 min byla reakční směs rozdělena mezi ether a vodu. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu za vzniku oleje. Purifikací chromatografií na silikagelu (30 g) (elues: 20% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0,59 (3H, s), 0,75 až 0,95 (3 H, d), 1,15 až 2,15 (14 H, m), 1,26 (3 H, t, J 7), 3,42 (1 H, m), 3,71 (1 H, m), 3,82 (H, m), 9,72 (1 H, d, J 1).
Příprava 06: Sloučenina 0206
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu přípravy 05, ale s použitím sloučeniny 0013 (0,468 g, 0,59 mmol) jako výchozího materiálu v toluenu (7 ml) a 5% vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (7 ml). Purifikací chromatografií na silikagelu (50 g) (eluens: 02% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0,06 (6 H, s), 0,55 (3 H, s), 0,8 až 0,95 (3 H, d), 0,94 (9 H, s), 1,15 až 2,1 (14 H, m), 4,09 (1 H, m), 9,62 (1H, m).
Příprava 07: Sloučenina 0207
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu přípravy 06, ale s použitím sloučeniny 0014 jako výchozího materiálu.
δ 0,05 (6 H, s), 0,49 (3 H, s), 0,85 (3 H, d), 0,88 (9 H, s), 1,15 až 2,05 (14 H, m), 2,52 (2 H, m), 4,24(1 H, m), 9,77(1 H, t, J 2).
Příprava 08: Sloučenina 0208
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu přípravy 06, ale s použitím sloučeniny 0015 jako výchozího materiálu.
Příprava 09: Sloučenina 0301a a 0302a
Do směsi, udržované při asi -20 °C, kyseliny benzoové (10 mg) a methyl(trifenylfosforanyliden)acetátu (0,646 g, 1,93 mmol) v suchém methanolu (8 ml) byla přidána po kapkách sloučenina 0202 (0,630 g, 1,07 mmol) v suchém THF (2 ml). Po míchání při stejné teplotě po 15 min a potom při 22 °C přes noc byla reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu za vzniku oleje. Purifikací chromato
-15CZ 290933 B6 grafií na silikagelu (100 g) (eluens: 02% ethylacetát a petroletheru) se získaly sloučeniny uvedené v názvu.
0301a (eluovaná první): δ 0,56 (3 H, s), 0,84 (3 H, d), 1,1 až 2,15 (15 H. m), 2,49 (1H, m), 3,71 (3 H, s), 5,8 (1H, d, J 16), 6,94 (1H, m);
0302a: δ 0,57 (3 H, s), 0,75 až 1 (3 H, d), 1,2 až 2,1 (14 H, m), 2,6 (1 H. m), 2,86 (1 H, m), 3,69 (3 H, s), 5,82 (1 H, m), 6,25 (1 H, d).
Příprava 10: Sloučenina 0303a
Do roztoku, udržovaného při asi 25 °C, sloučeniny 0203 (0,360 g, 0,6 mmol) v odplyněném toluenu (20 ml), byl přidán v jediné dávce methyl (trifenylfosforanyliden)acetát (0,400 g,
1,2 mmol). Po míchání při stejné teplotě po 5 min a potom při 100 °C po 2 h byla reakční směs částečně zkoncentrována ve vakuu a zředěna etherem a methanolem. Roztok byl ponechán stranou, aby zkrystalizoval, a potom byl filtrován za získání sloučeniny uvedené v názvu.
Ukazatele; t.t. 82-83 °C; δ 0,53 (3 H, s), 0,85 (3 H, d), 1,2 až 2,15 (17 H, m), 2,27 (1H, m), 3,72 (3 H, s), 5,81 (1 H, d, J 16), 6,97 (1 H, dt, J 7 16).
Příprava 11: Sloučenina 0304a a 0305 a
Do roztoku, udržovaného při asi 25 °C, sloučeniny 0204 (0,110 g, 0,16 mmol) v odplyněném toluenu (6 ml), byl přidán v jediné dávce methyl(trifenylfosforanyliden)acetát (0,130 g, 039 mmol). Po míchání při stejné teplotě po 5 min a potom při 100 °C po 3 h byla reakční směs částečně zkoncentrovaná ve vakuu a zředěna etherem. Roztok byl ponechán stranou, aby zkrystalizoval, byl zfiltrován a koncentrován ve vakuu za vzniku oleje. Purifikací chromatografii na silikagelu (30 g) (eluens: 05% ether v petroletheru) se získaly sloučeniny uvedené v názvu.
0304a: δ 0,52 (3H, s), 0,83 (3 H, d, J 6,4), 1,1 až 2,05 (18 H, m), 2,16 (2 H, m), 3,71 (3 H, s), 5,8 (1 H, d,J 16), 6,97(1 H, dt, J 7 16);
0305a (eluovaná první): δ 0,52 (3 H, s), 0,84 (3 H, d), 1,1 až 2,05 (18 h, m), 2,63 (2 H, m), 3,69 (3 H, s), 5,76 (1 H, dt, J 2 11,5), 6,22 (1 h, dt, J 7,5 11,5).
Příprava 12: Sloučenina 0306a
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu přípravy 11, ale s použitím sloučeniny 0206 (0,520 g, 0,72 mmol) jako výchozího materiálu. Byl zpracován methyl(trifenylfosforanyliden)acetát (0,500 g, 1,5 mmol).
δ 0,05 (6 H, s), 0,48 (3 H, s), 0,8 až 0,95 (3 H, d), 0,92 (9 H, s), 1,1 až 2,05 (14 H, m), 3,74 (3 H, s), 4,24 (1 H, m), 5,94 (1 H, dd, J 1,5 16), 6,95 (1 H, dd, J 5 16).
Příprava 13: Sloučenina 0307a
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu přípravy 12, ale s použitím sloučeniny 0208 jako výchozího materiálu.
-16CZ 290933 B6
Příprava 14: Sloučenina 0308a
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu přípravy 11, ale s použitím sloučeniny 0205 (0,216 g, 0,34 mmol) jako výchozího materiálu. Byl zpracován methyl(trifenylfosforanyliden)acetát (0,220 g, 0,66 mmol). Purifikací chromatografií na silikagelu (15 g) (eluens 05% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0,53 (3 H, s), 0,85 (3 H, d), 1,15 až 2 (13 H, m), 1,18 (3 H, t, J 7), 2,05 (1 H, t, J 9), 3,31 (1 H, m), 3,48 (1 H, m), 3,74 (3 H, s), 4,01 (1 H, m), 5,93 (1H, dd, J 1 16), 6,87 (1 H, dd, J 6 16).
Příprava 15: Sloučenina 0309a
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu přípravy 11, ale s použitím sloučeniny 0207 (0,045 g, 0,006 mmol) jako výchozím materiálem v odplyněném toluenu (2 ml). Byl použit methyl (trifenylfosforanyliden)acetát (0,45 g, 0,12 mmol). Purifikací na silikagelu (30 g) (eluens: 1% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0,05 (6 H, s), 0,46 (3 H, s), 0,83 (3 H, d, J 7), 0,88 (9 H: s), 1,2 až 2,1 (14 H, m), 2,32 (2 H, m), 3,72 (3 H, s), 3,81 (1 H, m), 5,83 (1 H, d, J 16), 6,9 (1 H, dt, J 8 16).
Příprava 16: Sloučenina 0301b
Do roztoku, udržovaného při asi -20 °C, sloučeniny 0301a (0,091 g, 0,14 mmol) v suchém etheru (5 ml), bylo přidáno injekční stříkačkou methyl-lithium (1,6 M v etheru) (1,6 mmol). Po míchání při stejné teplotě po 1 h byla reakční směs zchlazena vodou a rozdělena mezi ether a vodu. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, a koncentrována ve vakuu za vzniku oleje. Purifikací chromatografií na silikagelu (50 g) (eluens: 05% ethylacetát v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0,55 (3 H, s), 0,81 (3 H, d), 1 až 2,06 (16 H, m), 1,29 (6H, s), 2,3 (1 H, m), 5,57 (2 H, m).
Příprava 17: Sloučenina 0302b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu u přípravy 16, ale s použitím sloučeniny 0302a (0,184 g, 0,286 mmol) jako výchozím materiálem v suchém THF (3 ml). 10% ethylacetát v petroletheru byl použit jako eluens.
δ 0,55 (3 H, s), 0,85 (3 H, d), 1 až 2,08 (15 H, m), 1,35 (6H, s), 2,18 (1 H, m), 5,28 (1 H, m), 5,5 (1 H, d, J 12).
Příprava 18: Sloučenina 0303b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu u přípravy 16, ale s použitím sloučeniny 0303a (0,237 g, 0,36 mmol) v suchém THF (3 ml) jako výchozím materiálu v suchém THF (3 ml) a ethyl-lithiem (2,4 M v etheru) (0,9 mmol) jako reakčním činidlem. 20% ether v petroletheru byl použit jako eluens.
δ 0,52 (3 H, s), 0,85 (6 H, t, J 7,5), 0,85 (3 H, d), 1,1 až 2,25 (19 H, m), 1,51 (2 H, q, J 7,5), 1,52 (2 H, q, J 7,5), 5,38 (1 H, d, J 16), 5,57 (1 H, dt, J Ί 16).
- 17CZ 290933 B6
Příprava 19: Sloučenina 0304b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu u přípravy 16, ale s použitím sloučeniny 0304a (0,067 g, 0,1 mmol) jako výchozím materiálem v suchém THF (3 ml) a methyl-lithiem (1,6 M v etheru) (0,5 mmol). Purifikací chromatografií na silikagelu (15 g) (eluens: 20% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0.52 (3 H, s), 0,83 (6 H, d, J 6,5), 1,1 až 2,1 (21 H, m), 1,29 (6 H, s), 5,59 (2 H, m).
Příprava 20: Sloučenina 0305b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu u přípravy 16, ale s použitím sloučeniny 0305a (0,055 g, 0,082 mmol) jako výchozím materiálem v suchém THF (3 ml) a methyl-litiem (1,6 M v etheru) (0,4 mmol). Purifikací chromatografií na silikagelu (15 g) (eluens: 20% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0.53 (3 H, s), 0,83 (3 H, d, J 6,4), 1,1 až 2,1 (19 H, m), 1,36 (6 H, s), 2,15 až 2,37 (2 H. m), 5,3 (1 H, dt, J 7,4 12), 5,47 (1 H, bd, J 12).
Příprava 21: Sloučenina 0306b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu u přípravy 16, ale s použitím sloučeniny 0306a (0,100 g, 0,13 mmol) jako výchozím materiálem v suchém THF (3 ml) a methyl-lithiem (1,6 M v etheru) (0,4 mmol). Purifikací chromatografií na silikagelu (15 g) (eluens: 20% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0,00 (3 H, s), 0,03 (3 H, s), 0,49 (3 H, s), 0,82 (3 H, d), 0,9 (9 H, s), 1,15 až 2,05 (15 H, m),
1,31 (6 H, s), 4,08 (1 H, dd, J 3 6), 5,6 (1 H, dd, J 6 16), 5,68 (1 H, d, J 16).
Příprava 22: Sloučenina 0307b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu u přípravy 16, ale s použitím sloučeniny 0307a (0,037 g, 0,094 mmol) jako výchozím materiálem v suchém THF (3 ml) a methyl-lithiem (1,6 M v etheru) (0,5 mmol). Purifikací chromatografií na silikagelu (15 g) (eluens: 20% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0,00 (3 H, s), 0,03 (3 H, s), 0,54 (3 H, s), 0,8 (3 H, d, J 6,8), 0,89 (9H, s), 1,15 až 2,05 (15 H, m), 1,32 (6 H, s), 4,3 (1 H, m), 5,64 (1 H, dd, J 5 16), 5,79 (1 H, dd, J 1 16).
Příprava 23: Sloučenina 0308b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu u přípravy 16, ale s použitím sloučeniny 0308a (0,133 g, 0,19 mmol) jako výchozím materiálem v suchém THF (3 ml) a methyl-lithiem (1,6 M v etheru) (0,96 mmol). Purifikací chromatografií na silikagelu (15 g) (eluens: 20% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0,53 (3 H, s), 0,85 (3 H, d), 1 až 1,97 (14 H, m), 1,16 (3 H, t, J 7), 1,33 (6 H, s), 2,03 (1 H, t, J 9,5), 3,24 (1 H, m), 3,48 (1 H, m), 3,77 (1 H, dd, J 3 7), 5,57 (1 H, dd, J 7 16), 5,73 (1 H, d, J 16).
-18CZ 290933 B6
Příprava 24: Sloučenina 0309b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu u přípravy 16, ale s použitím sloučeniny 0309a (0,024 g, 0,03 mmol) v suchém THF (2 ml) jako výchozím materiálem v suchém THF (3 ml) a ethyl-lithiem (1,2 M v etheru) (0,1 mmol) jako reakčním činidlem. Purifikací chromatografií na silikagelu (15 g) (eluens: 10% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0.05 (6 H, s), 0,46 (3 H, s), 0,83 (3 H, d), 0,85 (6 H, t). 0,89 (9 H, s), 1,15 až 2,05 (15 H, m), 1,51 (4 H, q, J 7,5), 2,2 (2 H, m), 3,82 (1 H, t, J 7), 5,42 (1 H, d, J 16), 5,53 (1 H, dt, J 7 16).
Příprava 25: Sloučenina 0401b
Do roztoku, udržovaného při asi 10 °C, sloučeniny 0301b (0,091 g, 0,141 mmol) vodplyněném dichlormethanu (10 ml) byl přidán antracen (0,091 g, 0,512 mmol) a triethylamin (0,1 ml). Po ozáření UV lampou (typ: Hanau TQ 718Z2) při stejné teplotě po 22 min byla reakční směs částečně koncentrována ve vakuu a zředěna petroletherem. Roztok byl zfiltrován a koncentrován ve vakuu za vzniku oleje. Purifikací chromatografií na silikagelu (50 g) (eluens: 20% ethylacetát v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0,54 (3 H, s), 0,81 (3 H, d), 1,15 až 2,05 (16 H, m), 1,3 (6 H, s), 2,32 (1 H, m), 5,57 (2 H, m).
Příprava 26: Sloučenina 0405b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem analogickým k postupu z přípravy 25, ale s použitím sloučeniny 0303b (0,120 g, 0,17 mmol) jako výchozím materiálem v dichlormethanu (7 ml) santracenem (0,150 g, 0,84 mmol). Doba ozařování byla 35 min. Purifikací chromatografií na silikagelu (15 g) (eluens: 10% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
Příprava 27: Sloučenina 0406b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem analogickým k postupu z přípravy 25, ale s použitím sloučeniny 0304b (0,063 g, 0,093 mmol) jako výchozím materiálem v odplyněném toluenu (4 ml) s antracenem (0,075 g, 0,42 mmol). Doba ozařování byla 35 min. Purifikací chromatografií na silikagelu (15 g) (eluens: 20% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0,51 (3 H, s), 0,82 (3 H, d, J 6,4), 1,05 až 2,05 (21 H, m), 1,29 (6 H, s), 5,59 (2 H, m).
Příprava 28: Sloučenina 0407b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem analogickým k postupu z přípravy 27, ale s použitím sloučeniny 0305b (0,033 g, 0,049 mmol) jako výchozím materiálem s antracenem (0,036 g, 0,2 mmol). Purifikací chromatografií na silikagelu (15 g) (eluens: 20% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
-19CZ 290933 B6
Příprava 29: Sloučenina 0408b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem analogickým k postupu z příprav} 27, ale s použitím sloučeniny 0306b (0,080 g, 0,103 mmol) jako výchozím materiálem santracenem (0,030 g, 0,17 mmol). Purifikací chromatografií na silikagelu (15 g) (eluens: 20% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0,01 (3 H, s), 0,02 (3 H, s), 0,48 (3 H, s), 0,82 (3 H, d, J 6,8), 0,88 (9 H, s), 1,15 až 2 (15 H, m),
1,3 (3 H, s), 1,31 (3 H, s), 4,07 (1 H, dd, J 36), 5,6 (1 H, dd, J 6 16), 5,67 (1 H, d, J 16).
Příprava 30: Sloučenina 0409b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky s postupem z přípravy 27, ale s použitím sloučeniny 0307b jako výchozím materiálem.
Příprava 31: Sloučenina 0410b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky s postupem z přípravy 27, ale s použitím sloučeniny 0308b (0,060 g, 0,087 mmol) jako výchozím materiálem s antracenem (0,020 g, 0,12 mmol).
δ 0,52 (3 H, s), 0,86 (3 H, d), 1,05 až 1,95 (14 H, m), 1,16 (3 h, t, J 7), 1,32 (3 H, s), 1,33 (3 H, s),
1,98 (1 H, t, J 9), 3,24 (1 H, m), 3,48 (1 H, m), 3,76 (1H, dd, J 3 7), 5,57 (1 H, dd, J 7 16), 5,73 (1 H, d, J 16).
Příprava 32: Sloučenina 0411b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky s postupem z přípravy 27, ale s použitím sloučeniny 0309b (0,020 g, 0,025 mmol) jako výchozím materiálem s antracenem (0,010 g, 0,06 mmol). Purifikací chromatografií na silikagelu (15 g) (eluens: 10% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
Příprava 33: Sloučenina 0402b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu z přípravy 25, ale s použitím sloučeniny 0302b (0,137 g, 0,213 mmol) jako výchozím materiálem v dichlormethanu (6 ml) s antracenem (0,137 g, 0,77 mmol). Doba ozařování byla 25 min. Purifikací chromatografií na silikagelu (50 g) (eluens: 05% ethylacetát v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0,54(3 H, s), 0,8 až 1 (3 H, d), 1,15 až 2,08 (15 H, m), 1,36 (6 H, s), 2,1 (1 H, m), 2,59 (1 H, m), 5,28 (1 H, m), 5,5 (1 H, d, J 12).
Příprava 34: Sloučenina 0401a
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu z přípravy 25, ale s použitím sloučeniny 0302a (0,389 g, 0,6 mmol) jako výchozím materiálem v dichlormethanu (6 ml) santracenem (0,389 g, 2,2 mmol). Doba ozařování byla 30 min. Purifikací chromatografií na silikagelu (50 g) (eluens: 02% ethylacetát v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
-20CZ 290933 B6 δ 0,54(3 H, s), 0,84 (3 Η, d), 1,2 až 2,15 (15 H, m), 2,45 (1 H, m), 3,72 (3 H. s), 5.8 (1 H, d,J 16), 6,94(1 H, d).
Příprava 35: Sloučenina 0402a
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu z přípravy 25. ale s použitím sloučeniny 0301a (0,153 g, 0,238 mmol) jako výchozím materiálem v dichlormethanu (6 ml) s antracenem (0,153 g, 0,858 mmol). Doba ozařování byla 25 min. Purifikaci chromatografií na silikagelu (50 g), (eluens: 01% ethylacetát v petroletheru) se získala sloučenina m ěděná v názvu.
δ 0,56 (3 H, s), 0,8 až 1 (3 H, d), 1,2 až 2,1 (14 H, m), 2,61 (1 H, m), 2,84 (1 H, m), 3,69 (3 H, s), 5,8(1 H, d), 6,24(1 H, m).
Příprava 36: Sloučenina 0403b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu z přípravy 16, ale s použitím sloučeniny 0401a (0,252 g, 0,392 mmol) jako výchozím materiálem v suchém THF (8 ml) a ethyl-lithiem (1,4 M v etheru) (2,4 mmol) jako reakčním činidlem. Purifikaci chromatografií na silikagelu (50 g), (eluens: 05% ethylacetát v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0,54 (3 H, s), 0,83 (3 H, d), 0,85 (6, H, t), 1,2 až 2,1 (20 H, m), 2,2 (1 H, dd), 2,35 (1 H, m), 5,35(1 H, d,J 16), 5,54(1 H, m).
Příprava 37: Sloučenina 0404b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu z přípravy 16, ale s použitím sloučeniny 0402a (0,082 g, 0,192 mmol) jako výchozím materiálem v suchém THF (3 ml) a ethyl-lithiem (1,4 M v etheru) (1,2 mmol) jako reakčním činidlem. Purifikaci chromatografií na silikagelu (50 g), (eluens: 02% ethylacetát v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0,54 (3 H, s), 0,85 (3 H, d), 0,89 (6, H, t), 1,15 až 2,08 (19 H, m), 2,18 (1 H, m), 2,6 (1 H, m), 5,25(1 H, d,J 12), 5,39(1 H, m).
Příprava 38: Sloučenina 0207a
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu z přípravy 06, ale s použitím sloučeniny 0014a jako výchozím materiálem.
Příprava 39: Sloučenina 0310a
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu přípravy 11, ale s použitím sloučeniny 0207a (0,050 g, 0,08 mmol) jako výchozím materiálem v odplyněném toluenu (2 ml). Byl použit methyl (trifenylfosforanyliden)acetát (0,045 g, 0,12 mmol). Purifikaci chromatografií na silikagelu (30 g) (eluens: 10% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
Příprava 40: Sloučenina 0310b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu přípravy 16, ale s použitím sloučeniny 0310a (0,034 g, 0,05 mmol) v suchém THF (2 ml) jako výchozím materiálem
-21 CZ 290933 B6 v suchém THF (3 ml) a ethyl-lithiem (1,2 M v ether) (0,1 mmol) jako reakčním činidlem. Purifikaci chromatografií na silikagelu (15 g) (eluens: 10% ether v petroletheru) se získaná sloučenina uvedená v názvu.
Příprava 41: Sloučenina 0412b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu z přípravy 27, ale s použitím sloučeniny 0310b (0,018 g, 0.025 mmol) jako výchozím materiálem santracenem (0,010 g, 0,06 mmol). Purifikaci chromatografií na silikagelu (15 g) (eluens: 10% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
Příprava 42: Sloučenina 0204a
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu iterační homogace, popsané v: Calverley, M.J. a Pederson, H. Novel vitamin D analogues, WO 9410139—Al (1994), Preparation 3, ale s použitím tosylátu připraveného ze sloučeniny 10 z tohoto patentu. Purifikaci chromatografií na silikagelu (100 g) (eluens: 05% ethylacetátu v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0,53 (3 H, s), 0,83 (3 H, d), 1,1 až 2,05 (20 H, m), 2,41 (2 H, dt), 9,76 (1 H, t).
Příprava 43: Sloučenina 0311a
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu z přípravy 11, ale s použitím sloučeniny 0204a (0,380 g, 0.6 mmol) jako výchozím materiálem. Byl použit methyl(trifenylfosforanyliden)acetát (0,500 g, 1,5 mmol).
δ 0,52 (3 H, s), 0,83 (3 H, d, J 6,4), 1,1 až 2,05 (20 H, m), 2,16 (2 H, m), 3,71 (3 H, s), 5,8 (1 H, d, J 16), 7,0(1 h,dt,J7 16).
Příprava 44: Sloučenina 0311b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu přípravy 16, ale s použitím sloučeniny 0311a (0,069 g, 0,1 mmol) jako výchozím materiálem v suchém THF (3 ml) a ethyl-lithiem (1,6 M v etheru) (0,5 mmol). Purifikaci chromatografií na silikagelu (15 g) (eluens: 20% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
Příprava 45: Sloučenina 0413b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu z přípravy 25, ale s použitím sloučeniny 0311b (0,055 g, 0,08 mmol) jako výchozím materiálem v odplyněném toluenu (4 ml) santracenem (0,038 g, 0,21 mmol). Doba ozařování byla 35 min. Purifikaci chromatografií na silikagelu (15 g), (eluens: 20% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0,51 (3 H, s), 0,82 (3 H, d, J 6,4), 1,05 až 2,05 (23 H, m), 1,29 (6 H, s), 5,6 (2 H, m).
-22CZ 290933 B6
Příprava 46: Sloučenina 0312a
Do roztoku, udržovaného při asi 25 °C, sloučenina 0202 (0,120 g, 0,20 mmol) vodplyněném toluenu (6 ml) byl přidán v jedné dávce cyklopropylkarbonylmethylentrifenylfosforan (0,138 g, 0.40 mmol). Po míchání při stejné teplotě po 5 min a potom při 100 °C po 3 h byla reakční směs částečně koncentrována ve vakuu a zředěna etherem. Roztok byl ponechán stranou krystalizovat, byl zfiltrován a koncentrován ve vakuu za vzniku oleje. Purifikací chromatografií na silikagelu (30 g) (eluens: 05% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
δ 0,57 (3 H, s). 0,8 až 0,9 (3 H, d), 0,8 až 0,9 (4 H, m), 1,07 (1 H, m), 2,52 (1 H, m), 6,21 (1 H, d, J 16), 6,88(1 H, ddd).
Příprava 47: Sloučenina 0312b
Do roztoku, udržovaného při asi 5 °C, sloučeniny 0312a (0,090 g, 0,14 mmol) v THF (1 ml) a methanolu (2 ml) obsahujícího heptahydrát chloridu čeřitého (0,2 mmol) byl přidán v jediné dávce tetrahydroboritan sodný (0,02 g, 0,5 mmol). Po míchání při stejné teplotě po 10 min byla reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu za vzniku oleje. Purifikací chromatografií na silikagelu (30 g) (eluens: 10% ethylacetát v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu jako přibližně 1:1 směs epimerů. (Epimery mohou být v tomto stupni odděleny chromatografií, pokud je to požadováno.) δ 0,22 (1 H, m), 0,32 (1 H, m), 0,5 (2 H, m), 0,56 (3 H, s), 0,8 až 0,9 (3 H, d), 0,98 (1 H, m), 2,34 (1 H, m), 3,56 (1 H, m), 5,52 (1 H, dd, J 6,5, 15), 5,62 (1 H, dt, J 7 15).
Příprava 48: Sloučenina 0414b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu z přípravy 25, ale s použitím sloučeniny 0312b (0,078 g, 0,12 mmol jako výchozím materiálem v dichlormethanu (5 ml) s antracenem (0,015 g, 0,084 mmol). Doba ozařování byla 35 min. Purifikací chromatografií na silikagelu (15 g) (eluens: 10% ethylacetát v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
Příprava 49: Sloučenina 0313b
Do roztoku, udržovaného při asi -25 °C, 3-ethyl-3-hydroxypentylfenylsulfonu (155 mg, 0,60 mmol) v suchém THF (4 ml) byl přidán pomocí injekční stříkačky di-isopropylamid lithný (3 ml, 1,2 mmol, 0,4 M roztoku v THF-hexanech, 3:1). Po míchání při stejné teplotě po 30 min byla reakční směs ochlazena na —40 °C po přidání roztoku sloučeniny 0202 (0,293 g, 0,50 mmol) v THF (2 ml). Po míchání při stejné teplotě po 30 min byl přidán po kapkách benzoylchlorid (0,15 ml, 1,3 mmol), a směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti během dalších 30 min. Reakční směs byla rozdělena mezi ether a vodu. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, a zfiltrována a koncentrována ve vakuu za vzniku oleje. Ten byl opětovně rozpuštěn v ethylacetátu (2 ml) a zředěn methanolem (12 ml, nasyceným a obsahujícím suspenzovaný hydrogenfosforečnan sodný). Do tohoto roztoku, udržovaného při asi 5 °C, byl přidán asi 5% amalgam sodný (4 g) a míchání pokračovalo při stejné teplotě 15 h. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu (dekantací ze rtuti) a organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, a filtrována a koncentrována ve vakuu za vzniku oleje. Purifikací chromatografií na silikagelu (50 g) (eluens: 10% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
-23 CZ 290933 B6
Příprava 50: Sloučenina 0415b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu z přípravy 25, ale s použitím sloučeniny 0313b (0,120 g, 0,18 mmol jako výchozím materiálem v dichlormethanu (7 ml) s antracenem (0,075 g, 0,42 mmol). Doba ozařováni byla 35 min. Purifikací chromatografií na silikagelu (15 g) (eluens: 10% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
Příprava 51: Sloučenina 0314a
Do roztoku, udržovaného při asi 25 °C, sloučeniny 0202 (1,00 g, 1,70 mmol) v chloroformu (6 ml) byl přidán v jedné dávce methyl 4-(trifenylfosforanyliden)krotonát (0,645 g, 1,79 mmol). Po míchání při stejné teplotě po 5 min a potom při 60 °C po 24 h byla reakční směs částečně koncentrována ve vakuu a zředěna etherem. Roztok byl ponechán stranou krystalizovat, byl zfiltrován a koncentrován ve vakuu za vzniku oleje. Purifikací chromatografií na silikagelu (100 g), (eluens: 01% ethylacetát v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
Příprava 52: Sloučenina 0314b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu z přípravy 16, ale s použitím sloučeniny 0314a (0,20 g, 0,3 mmol) v suchém THF (3 ml) jako výchozím materiálem v suchém THF (3 ml) a ethyl-lithiem (1,4 M v etheru) (0,9 mmol) jako reakčním činidlem. 20% ether v petroletheru byl použit jako eluens.
Příprava 53: Sloučenina 0416b
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena analogicky k postupu z přípravy 25, ale s použitím sloučeniny 0314b (0,104 g, 0,15 mmol) jako výchozím materiálem v dichlormethanu (7 ml) s antracenem (0,075 g, 0,42 mmol). Doba ozařování byla 35 min. Purifikací chromatografií na silikagelu (15 g) (eluens: 10% ether v petroletheru) se získala sloučenina uvedená v názvu.
Příklady 01 až 16:
Byly použity následující obecné postupy pro odebírání silylových chránících skupin a izolaci a purifikací: Do roztoku, uchovávaného při asi 5 °C, výchozího materiálu sloučeniny IV (asi 0,02 až 0,16 mmol) v suchém THF (2 až 5 ml; xml) byl přidán v jedné dávce tetrabutylamoniumfluorid trihydrát (asi 0,2 až 1,6 mmol, y g). Po míchání při stejné teplotě po 5 min a potom při 60 °C po 1 h byla reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu za vzniku oleje. Purifikací chromatografií na silikagelu (15 g) (eluens: ethylacetát) se získala sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 01: 1 (S),3(R),25-Trihydroxy-20(S)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E), 10( 19),23 (E)— tetraen (sloučenina 0101)
Výchozí materiál: Sloučenina 0401b (0,063 g, 0,098 mmol); x = 5; Y = 0,308, δ 0,56 (3 H, s), 0,82 (3 H, d), 1,2 až 2,1 (18 H, m), 1,31 (6 H, s), 2,31 (1 H, m), 5,57 (2 H, m).
-24CZ 290933 B6
Příklad 02: l(S),3(R),25-Trihydroxy-20(S)-9.10-seko-cholesta-5(Z),7(E), 10(19),23(Z)tetraen (sloučenina 0102)
Výchozí materiál: Sloučenina 0402b (0.024 g. 0,037 mmol); x = 5; y = 132, 6 0,56 (3 H, s), 0,86 (3 H, d) 1,1 až 1,2 (17 H, m), 1,37 (6 H, s). 2,18 (1 H, m), 2,6 (1 H, m), 5,28 (1 H, m), 5,51 (1 H,d,J 12).
Příklad 03: 26,27-Dimethyl-l(S)-3(R).25-Trihydroxy-20(S)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E),10(19), 23(E)-tetraen (sloučenina 0103)
Výchozí materiál: Sloučenina 0403b (0.108 g. 0,16 mmol); x = 5; y = 0,51, δ 0,57 (3 H, s), 0,83 (3 H, d), 0,86 (6 H, t), 1,15 až 2,1 (22 H. m), 2.34 (1 H, m), 5,36 (1 H, d), 5,55 (1 H, m).
Příklad 04: 26,27-Dimethyl-l(S),3(R).25-Trihydroxy-20(S)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E),10(19), 23(Z)-tetraen (sloučenina 0104)
Výchozí materiál: Sloučenina 0404b (0.36 g, 0,054 mmol); x = 5; y = 0,17, δ 0,56 (3 H, s), 0,86 (3 H, d), 0,9 (6 H, t), 1,2 až 2,1 (21 H. m), 2.18 (1 H. m), 2,6 (1 H, m), 5,26 (1 h, d, J 12), 5,4 (1 H, m).
Příklad 05: 1 (S),3 (R)-Dihydroxy-20( S)—(5 '-hydroxy-5 '-ethyl-3 '(E)-hepten-1 '-y 1>—9,10seko-pregna-5(Z).7(E),10(19)-trien (sloučenina 0105)
Výchozí materiál: Sloučenina 0405b (0.048 g. 0,007 mmol); x = 4; y = 0,10, δ 0,54 (3 H, s), 0,85 (6 H, t, J = 7,5), 0,85 (3 H, d, J = 6), 1,15 až 2,25 (21 H, m), 1,51 (2 H, q, J 7,5), 1,52 (2 H, q, J 7,5), 5,38 (1 H, d, J 16), 5,57 (1 H, dt, J 7 16).
Příklad 06: 1 (S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-(6'-hydroxy-6'-methyl-4'(E)-hepten-l '-yl)-9,10seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 0106)
Výchozí materiál: Sloučenina 0406b (0,043 g, 0,06 mmol); x = 3; y = 0,21. δ 0,54 (3 H, s), 0,83 (3 H, d), 1,05 až 2,1 (23 H, m), 1,3 (6 H, s), 5,6 (2 H, m).
Příklad 07: 1 (S),3 (R)-Dihydroxy-20(S)-(6'-hydroxy-6'-methyl-4'(Z)-hepten-l -yl)-9,10seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 0107)
Výchozí materiál: Sloučenina 0407b (0,026 g, 0,04 mmol); x = 3; y = 0,13, δ 0,54 (3 H, s), 0,03 (3 H, d), 1,05 až 2,1 (21 H, m), 1,36 (6 H, s), 2,3 (2 H, m), 5,3 (1 H, dt, J 7 12), 5,47 (1 H, bd, J 12).
Příklad 08: 1 (S),3(R),22(S),25-Tetrahydroxy-20(R)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E)-l 0( 19),23(E)-tetraen (sloučenina 0108)
Výchozí materiál: Sloučenina 0408b (0,069 g. 0,09 mmol); x = 3; y = 0,25. δ 0,57 (3 H, s), 0,82 (3 H, d, J 6,5), 1,2 až 2,1 (18 H, m), 1,33 (6 H, s), 4,42 (1 H, m), 5,67 (1 H, dd, J 5 16), 5,81 (1 H, dd, J 1 16).
-25CZ 290933 B6
Příklad 09: 1 (S),3(R),22(R),25-Tetrahydroxy-20(R)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E)-l 0(19),23(E)-tetraen (sloučenina 0109)
Výchozí materiál: Sloučenina 0409b (0,039 g, 0.05 mmol); x = 3, y = 0,10. δ 0,58 (3 H, s), 0,85 (3 H, d, J 6,8), 1,2 až 2,1 (18 H, m), 1,35 (6 H, s), 4,36 (1 H, t, J 4,5), 5,74 (1 H, dd, 5,5 16), 5,87 (1 H, d, J 16).
Příklad 10: 22(S)-Ethoxy-1 (S),3(R)-25-trihydroxy~20(R)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E), 10(19),23 (E)-tetraen (sloučenina 0110)
Výchozí materiál: Sloučenina 0410b (0,040 g, 0,058 mmol); x = 3; y = 0,07. δ 0,54 (3 H, s), 0,86 (3 H, d, J 7), 1,1 až 2,1 (17 H, m), 1,17 (3 H, t, J 7), 1,34 (6 H, s), 3,25 (1 H, m), 3,48 (1 H, m), 3.76 (1 H, dd, J 3 7), 5,58 (1 H, dd, J 7 16), 5,74 (1 H, d, J 16).
Příklad 11: l(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(r(R),-5'-dihydroxy-5'-ethyl-3'(E)-hepten-l'-yl)-
9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 0111)
Výchozí materiál: Sloučenina 0411b (0,015 g, 0,018 mmol); x = 2; y = 0,05.
Příklad 12: 1 (S),3(Rý-Dihydroxy-20(R)-( 1 '-(R)-methoxy-5'-hydroxy-5'-ethyl-3'(E)-heptenl'-yl)-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 0112)
Výchozí materiál: Sloučenina 0412b (0,015 g, 0,021 mmol); x = 2; y = 0,05.
Příklad 13: 1 (S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-(7'-hydroxy-7'-methyl-5'(E)-okten-l '-yl)-9,10seko-pregna-5(Z),7(E),10(l)-trien (sloučenina 0113)
Výchozí materiál: Sloučenina 0413b (0,034 g, 0,05 mmol); x = 3; y = 0,21. δ 0,54 (3 H, s), 0,83 (3 H, d), 1,05 až 2,1 (25 H, m), 1,3 (6 H, s), 5,6 (2 H, m).
Příklad 14: l(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-(4'-hydroxy-4'-cyklopropyl-2'(E)-buten-l'-yl)-
9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 0114)
Výchozí materiál: Sloučenina 0414b (0,035 g, 0,053 mmol); x = 3; y = 0,15. δ 0,22 (1 H, m), 0,32 (1 H, m), 0,5 (2 H, m), 0,56 (3 H, s), 0,83 (3 H, d), 0,98 (1 H, m), 2,34 (1 H, m), 3,46 (1 H, m), 5,52 (1 H, dd), 5,62 (1 H, dt).
Příklad 15: l(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-(5'-hydroxy-5'-ethyl-2'(E)-hepten-r-yl)-9,10seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 0115)
Výchozí materiál: Sloučenina 0415b (0,050 g, 0,073 mmol); x = 3, y = 0,18.
Příklad 16: l(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-(6'-hydroxy-6'-ethylokta-2'(E),4'(E)-dien-l'-yl}-
9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 0116)
Výchozí materiál: Sloučenina 0416b (0,052 g, 0,075 mmol); x = 3, y = 0,20.
-26CZ 290933 B6
Příklad 17: Kapsle obsahující sloučeninu 0110
Sloučenina 0110 byla rozpuštěna v arašídovém oleji na konečnou koncentraci 1 pg sloučeniny 5 0110/ml oleje. Deset hmotnostních dílů želatiny, 5 hmotnostních dílů glycerinu, 0,08 hmotnostních dílů sorbatu draselného a 14 hmotnostních dílů destilované vody bylo smíseno dohromady za zahřívání a zformováno na měkké želatinové kapsle. Tyto potom byly plněny každá 100 μΐ sloučeniny 0110 v olejovém roztoku, a každá taková kapsle obsahovala 0,1 pg sloučeniny 0110.
Příklad 18: Dermatologický krém obsahující sloučeninu 0110
V 1 g mandlového oleje bylo rozpuštěno 0,05 mg sloučeniny 0110. Do tohoto roztoku bylo přidáno 40 g minerálního oleje a 20 g samoemulgačního včelího vosku. Směs byla zahřívána do 15 zkapalnění. Po přidání 40 ml horké vody byla směs dobře promísena. Získaný krém obsahuje přibližně 0,5 pg sloučeniny 0110 na gram krému.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY kdeX je vodík nebo hydroxyskupina;30 R1 a R2 je methyl nebo ethyl;Q je methylen, ethylen, tri- nebo tetramethylen a může být popřípadě substituován oxyskupinou -OR3, kde R3 je vodík, methyl nebo ethyl;35 Y je buď jednoduchá vazba, nebo Ci-C2hydroxykarbylen, kde pod označením hydrokarbylen se rozumí dvojmocný zbytek získaný po odebrání 2 atomů vodíku zodpovídajícího uhlovodíku, který může být nasycený nebo v případě C2hydrokarbylenu také nenasycený;-27CZ 290933 B6 přičemž jeden nebo více atomů uhlíku obsažených v R1, R2, a/nebo Y může být popřípadě substituováno jedním nebo více atomy fluoru, nebo hydroxylovou skupinou, včetně jeho diastereomerů a jejich směsí.
- 2. Analog vitaminu D podle nároku 1, vzorce I kde X je hydroxyskupina a X je jednoduchá vazba.
- 3. Analog vitaminu D podle nároků 1 až 2, vzorce I kde R1 a R2 jsou stejné a jsou methyl nebo ío ethyl.
- 4. Diastereoizomer analogu vitaminu D podle některého z nároků 1 až 2, v čisté formě; nebo směs takových diastereoizomerů, přičemž sloučenina je v krystalické formě buď jako taková, nebo jako solvát, jako hydrát, neboje v amorfní formě.
- 5. Analog vitaminu D podle nároku 1, kterým jea) l(S),3(R),25-Trihydroxy-20(S)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E),10(19),23(E)-tetraen20 b) 1 (S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-(6'-hydroxy-6'-methyl-4'(E)-hepten-l '-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trienc) 1 (S),3(R),22(S),25-Tetrahydroxy-20(R)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E), 10( 19),23(E>tetraend) 22(S)-Ethoxy-1 (S),3(R),25-trihydroxy-20(R)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E), 10( 19),23(E)-tetraene) l(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(l'(R)-methoxy-5'-hydroxy-5'-ethyl-3'(E)-hepten-r-yl)-30 9,10-seko-pregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien.
- 6. Způsob přípravy analogu vitaminu D vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že aldehyd, kterým je l(S),3(R)-bis(terc.butyldimethylsilyloxy)-20(S)-formylmethyl-9,10-seko-pregna-5(E),7(E), 10( 19)-trien nebo 1 (S),3(R)-bis-terc.butyldimethylsilyloxy)-35 20(S)-(2-formylethyl)-9,10-sekopregna-5(E),7(E),10(19)-trien nebo l(S),3(R)-bis-terc.butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(3-formylpropyl)-9,10-sekopregna-5(E),7(E), 10( 19)-trien nebo odpovídající derivát jednoho z nich, v nichž methyl vázaný na C-20 nese methoxy-, ethoxynebo terč .butyldimethylsilyloxysubstituent,40 se nechá reagovat buď sWittigovým činidlem obsahujícím karbonylovou skupinu jako je methyl(trifenylfosforanyliden)acetát a získaný produkt se nechá reagovat s organolithiem nebo Grignardovým činidlem nebo redukčním činidlem, nebo s lithio-derivátem popřípadě hydroxylovaného alkylfenylsulfonu s následnou redukční eliminací, například amalgamem sodným, za vzniku produktu, který se podrobí v libovolném pořadí izomerizaci UV-světlem za přítom50 nosti tripletového senzibilizátoru, například antracenu, a odebrání silylových skupin například působením tetrabutylamoniumfluoridu.
- 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství jednoho nebo více analogů vitaminu D podle nároků 1 až 5, společně s farmaceuticky přijatel-55 nými netoxickými nosiči a/nebo pomocnými prostředky.-28CZ 290933 B6
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že v jednotkové dávkové formě obsahuje od 10'7 do 10'1 % hmotnostního, vztaženo na dávkovou jednotku, analogu vitaminu D vzorce I.
- 9. Použitím analogu vitaminu D podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci chorob charakterizovaných abnormální buněčnou diferenciací a/nebo buněčnou proliferaci, jako je například psoriáza a jiné poruchy keratinizace, dermatózy spojené s HIV, hojení ran, rakovina, včetně rakoviny kůže, a poruchy nebo nerovnováha v imunitním systému, jako je reakce hostitel versus štěp a reakce štěp versus hostitel a transplantační odmítnutí, a autoimunitní choroby, jako je diskoidní a systémový lupus erythematodes, diabetes mellitus a chronické dermatózy autoimunního typu, například sklerodermie a prostý pemfigus, a zánětlivé nemoci, jako je revmatická artritida a astma, jakož i řada jiných chorobných stavů, včetně hyperparatyreoidismu, zejména sekundárního hyperparatyreoisidmu spojeného s poškozením ledvin, kognitivní poruchou nebo senilní demencí-Alzheimerova nemoc a další neurodegenerativní nemoci, hypertenze, akné, holohlavost, kožní atrofie, například steroidy indukovaná kožní atrofie, stárnutí kůže, včetně fotostámutí, a také pro podporu osteogeneze a léčení/prevence osteoporózy a osteomalacie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9622590.9A GB9622590D0 (en) | 1996-10-30 | 1996-10-30 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ135899A3 CZ135899A3 (cs) | 1999-07-14 |
| CZ290933B6 true CZ290933B6 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=10802170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19991358A CZ290933B6 (cs) | 1996-10-30 | 1997-10-27 | Analogy vitaminu D, způsob jeho přípravy a pouľití a farmaceutický prostředek na jeho bázi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6310226B1 (cs) |
| EP (1) | EP0937038B1 (cs) |
| JP (1) | JP3907010B2 (cs) |
| KR (1) | KR100526644B1 (cs) |
| CN (1) | CN1107669C (cs) |
| AT (1) | ATE216361T1 (cs) |
| AU (1) | AU722659B2 (cs) |
| CA (1) | CA2266479C (cs) |
| CZ (1) | CZ290933B6 (cs) |
| DE (1) | DE69712086T2 (cs) |
| DK (1) | DK0937038T3 (cs) |
| ES (1) | ES2173425T3 (cs) |
| GB (1) | GB9622590D0 (cs) |
| HU (1) | HUP9904333A3 (cs) |
| NZ (1) | NZ334328A (cs) |
| PL (1) | PL192660B1 (cs) |
| PT (1) | PT937038E (cs) |
| RO (1) | RO120338B1 (cs) |
| RU (1) | RU2183622C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998018759A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2296145A1 (en) * | 1997-07-17 | 1999-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihomo-seco-cholestanes with two unsaturated bonds in the side chain |
| EP1458678A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-09-22 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | A crystallization method for purification of calcipotriene |
| JP4667450B2 (ja) * | 2004-03-18 | 2011-04-13 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | ビタミンｄ類似体の立体選択的合成 |
| CA2586679A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bioxell Spa | Combined use of vitamin d derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer |
| US8906888B2 (en) * | 2005-04-25 | 2014-12-09 | Cytochroma Inc. | Low-calcemic 16,23-diene 25-oxime analogs of 1α,25-dihydroxy vitamin D3 |
| US20080051375A1 (en) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent, and compositions containing the same |
| CA2838089A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Cougar Biotechnology, Inc. | Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent, and compositions containing the same |
| US20080051380A1 (en) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods and compositions for treating cancer |
| JP2010502624A (ja) * | 2006-08-29 | 2010-01-28 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 低ｐＨ親和性を有するコルチコステロイド化合物及びビタミンＤ含有化合物を含む安定な薬理活性組成物 |
| US20100196308A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-08-05 | Jimenez Joaquin J | Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy |
| WO2011002756A2 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Vitamin Derivatives, Inc. | Vitamin d compounds and methods for preparing same |
| SG10201404883YA (en) | 2009-08-14 | 2014-10-30 | Berg Llc | Vitamin d3 and analogs thereof for treating alopecia |
| AU2014274099A1 (en) | 2013-05-29 | 2015-12-24 | Berg Llc | Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin D |
| AU2017302660B2 (en) | 2016-07-29 | 2023-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of treating prostate cancer |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8914963D0 (en) * | 1989-06-29 | 1989-08-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US5260290A (en) * | 1990-02-14 | 1993-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives |
| GB9017890D0 (en) * | 1990-08-15 | 1990-09-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds i |
| GB9206648D0 (en) * | 1992-03-26 | 1992-05-06 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| GB9223061D0 (en) * | 1992-11-04 | 1992-12-16 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US5449668A (en) | 1993-06-04 | 1995-09-12 | Duphar International Research B.V. | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds |
| US5552392A (en) * | 1993-11-03 | 1996-09-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of treating hypoparathyroidism with (20S) vitamin D compounds |
| JP3228488B2 (ja) | 1993-12-24 | 2001-11-12 | 株式会社クラレ | ２０−エピステロイド誘導体およびその製造方法 |
| JPH0888281A (ja) * | 1994-09-19 | 1996-04-02 | Fujitsu Ltd | 半導体装置 |
| IL118156A (en) * | 1995-05-09 | 2001-08-26 | Duphar Int Res | Vitamin d compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1996
- 1996-10-30 GB GBGB9622590.9A patent/GB9622590D0/en active Pending
-
1997
- 1997-10-27 CZ CZ19991358A patent/CZ290933B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-27 HU HU9904333A patent/HUP9904333A3/hu unknown
- 1997-10-27 EP EP97910261A patent/EP0937038B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-27 CN CN97198407A patent/CN1107669C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-27 RO RO99-00325A patent/RO120338B1/ro unknown
- 1997-10-27 DK DK97910261T patent/DK0937038T3/da active
- 1997-10-27 NZ NZ334328A patent/NZ334328A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-27 ES ES97910261T patent/ES2173425T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-27 KR KR10-1999-7002315A patent/KR100526644B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-27 WO PCT/DK1997/000472 patent/WO1998018759A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-27 CA CA002266479A patent/CA2266479C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-27 PL PL333068A patent/PL192660B1/pl unknown
- 1997-10-27 US US09/297,387 patent/US6310226B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-27 PT PT97910261T patent/PT937038E/pt unknown
- 1997-10-27 RU RU99111777/04A patent/RU2183622C2/ru active
- 1997-10-27 DE DE69712086T patent/DE69712086T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-27 JP JP51993198A patent/JP3907010B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-27 AT AT97910261T patent/ATE216361T1/de active
- 1997-10-27 AU AU47717/97A patent/AU722659B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3907010B2 (ja) | 2007-04-18 |
| PL333068A1 (en) | 1999-11-08 |
| PL192660B1 (pl) | 2006-11-30 |
| CA2266479C (en) | 2008-09-23 |
| HK1022298A1 (en) | 2000-08-04 |
| HUP9904333A3 (en) | 2001-06-28 |
| DE69712086T2 (de) | 2002-11-14 |
| GB9622590D0 (en) | 1997-01-08 |
| CA2266479A1 (en) | 1998-05-07 |
| AU4771797A (en) | 1998-05-22 |
| JP2001503403A (ja) | 2001-03-13 |
| PT937038E (pt) | 2002-09-30 |
| CN1232448A (zh) | 1999-10-20 |
| DK0937038T3 (da) | 2002-07-15 |
| AU722659B2 (en) | 2000-08-10 |
| DE69712086D1 (de) | 2002-05-23 |
| ES2173425T3 (es) | 2002-10-16 |
| EP0937038A1 (en) | 1999-08-25 |
| CZ135899A3 (cs) | 1999-07-14 |
| EP0937038B1 (en) | 2002-04-17 |
| KR100526644B1 (ko) | 2005-11-08 |
| CN1107669C (zh) | 2003-05-07 |
| WO1998018759A1 (en) | 1998-05-07 |
| US6310226B1 (en) | 2001-10-30 |
| KR20000036233A (ko) | 2000-06-26 |
| ATE216361T1 (de) | 2002-05-15 |
| NZ334328A (en) | 2000-09-29 |
| RO120338B1 (ro) | 2005-12-30 |
| HUP9904333A2 (hu) | 2000-06-28 |
| RU2183622C2 (ru) | 2002-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92929B (fi) | Menetelmä uusien farmaseuttisesti vaikuttavien vitamiini D analogien valmistamiseksi | |
| FI106120B (fi) | Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi | |
| RU2196132C2 (ru) | Аналоги витамина d, способы его получения, промежуточное соединение, фармацевтическая композиция | |
| JPH04506965A (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| US5532228A (en) | Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents | |
| JP3773253B2 (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| CZ290933B6 (cs) | Analogy vitaminu D, způsob jeho přípravy a pouľití a farmaceutický prostředek na jeho bázi | |
| RU2165923C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| JP5005340B2 (ja) | ２−プロピリデン−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 | |
| DE69608701T2 (de) | Vitamin d analoge | |
| IL113113A (en) | Vitamin d analogues process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2320644C2 (ru) | Аналоги витамина d, композиции, содержащие указанные аналоги, и их применение | |
| AU719081B2 (en) | Vitamin D3 derivatives | |
| EP0793648A1 (en) | 18-nor-vitamin d compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20171027 |