CN1107669C

CN1107669C - 维生素d类似物

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Publication number: CN1107669C
Application number: CN97198407A
Authority: CN
Inventors: M·J·加尔威赖; H·比得森
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-27
Publication date: 2003-05-07
Anticipated expiration: 2017-10-27
Also published as: PL333068A1; CZ135899A3; RU2183622C2; KR100526644B1; ES2173425T3; DE69712086D1; DE69712086T2; ATE216361T1; JP2001503403A; PL192660B1; CN1232448A; EP0937038B1; GB9622590D0; DK0937038T3; CA2266479A1; HUP9904333A3; WO1998018759A1; CA2266479C; RO120338B1; US6310226B1

Abstract

本发明涉及式I化合物，该式中，X是氢或羟基；R¹和R²，它们可以相同或不同，代表氢或C₁-C₅烃基；或，R¹和R²，与带有基团X的碳原子一起，形成C₃-C₈碳环状环；Q是亚甲基、1，2-亚乙基、三-或四-亚甲基，且可以任选由羟基、其中R³是氢、甲基或乙基的-OR³取代；Y是单键或C₁-C₂亚烃基；且R¹、R²和/或Y中的一或多个碳可以任选由一或多个氟原子，或由羟基基团取代。这类化合物显示出消炎和免疫调节效果以及在诱导某些细胞的分化和抑制不良增生方面具有强的活性。

Description

维生素D类似物

本发明涉及迄今未知的一类化合物，这类化合物在某些细胞(包括皮细胞和肿瘤细胞)的诱导分化和抑制不良增生方面，显示出强的活性，以及显示出免疫调节和消炎作用，涉及含有这些化合物的药物制剂，涉及这些制剂的剂量单位，并且涉及它们在治疗和/或预防如下疾病中的应用：特征在于异常细胞分化和/或细胞增生的疾病，例如，牛皮癣和其它角质化紊乱，与HIV有关的皮肤病，伤口愈合，癌症，包括皮肤癌，和免疫系统的疾病或失调，如宿主抗移植物和移植物抗宿主反应和移植排斥，和自身免疫疾病，如盘状和系统性红斑狼疮，糖尿病和自身免疫类型的慢性皮肤病，例如硬皮病和寻常性天疱疮，和炎症性疾病，如类风湿性关节炎和哮喘，以及许多其它疾病状态，包含甲状旁腺机能亢进，特别是与肾衰竭有关的继发性甲状旁腺机能亢进，识别损害或老年性痴呆(早老性痴呆)和其它神经变性疾病，高血压，痤疮，脱发，皮肤萎缩，例如类固醇诱导的皮肤萎缩，皮肤老化，包括光老化，还涉及这类化合物促进骨生成和治疗/防止骨质疏松和骨软化的应用。

本发明的化合物构成一类新颖的由通式I代表的维生物D类似物：

该式中，X是氢或羟基；R¹和R²，它们可以相同或不同，代表氢或C₁-C₅烃基；或，R¹和R²，与带有基团X的碳原子一起，可以形成C₃-C₈碳环状环；Q是亚甲基、1，2-亚乙基、三-或四-亚甲基，且可以任选由羟基、其中R³是氢、甲基或乙基的-OR³取代；Y是单键或C₁-C₂亚烃基；且R¹、R²和/或Y中的一或多个碳可以任选由一或多个氟原子，或由羟基基团取代。

在本发明的上下文中，“烃基(/亚烃基)”一词是指从直链、支链或环状的饱和或不饱和烃除去1(/2)个氢原子后获得的基(/双基)。

当分开时，R¹和R²的实例包括，但不限于，氢、甲基、三氟甲基、羟基甲基、乙基、(1-或2-)羟基乙基、乙烯基、乙炔基、正-、异-和环丙基、丙烯-2-基和3-戊基。当在一起时，R¹和R²的实例包括1，2-亚乙基、三-、四-和五亚甲基。

带有羟基取代基的Q的实例包括，但不限于，羟基亚甲基、(1-或2-)羟基1，2-亚乙基、(1-、2-或3-)羟基三亚甲基和其中羟基用甲基或乙基醚化的相应的双基。

Y(当不是单键时)的实例包括，但不限于，亚甲基、羟基亚甲基、二氟亚甲基、1，2-亚乙基、亚乙基(：CH-CH₃)、CH＝CH、C≡C、(1-或2-)羟基1，2-亚乙基。

式I化合物包含不只一个非对映异构型(侧链双键的E和Z构形，和另外例如是当R¹和R²相互不同时且不同于X时，在带有基团X的碳上的R和S构形，以及当基团Y或R(1或2)中存在双键时的E或Z构形)。本发明覆盖所有这些纯体形式的非对映异构体及其混合物。此外，还预想I的前药，其中一或多个羟基掩蔽为在体内可以再转化成羟基的基团。

其中X是羟基的化合物I是优选的，但其中X是氢的化合物实际是另一种类型的前药。这些化合物在体外是相对无活性的，但在给药于患者后，它们在此分子的-(Y)CHR¹R²部分的一或多个位点上，通过酶催化侧链羟基化，转化成式I的活性化合物。

或是直接通过由有机溶剂浓缩，或是通过用有机溶剂或所述溶剂与可以是有机或无机的助溶剂(如水)的混合物结晶或重结晶，可以获得结晶形式的化合物I。晶体可以以基本上无溶剂形式或作为溶剂化物如水合物分离出来。本发明覆盖所有的结晶变型和形式以及其混合物。

最近业已描述了一些维生素D类似物，与对体内钙代谢的效果(根据增加的血清钙浓度和/或增加的尿钙排泄来衡量)相比，它们在体外显示出一定程度的有利于细胞分化诱导/细胞增生抑制活性的选择性，这点不利地限制了可以安全给药的剂量。根据此选择性已开发出首批药物之一钙泊三醇(INN)或钙泊三烯(calcipotriene)(USAN)，此药物作为用于牛皮癣局部治疗的有效和安全药剂，现已得到世界范围的认同。

对根据此基础选择出的另一种类似物(EB 1089)的研究，支持系统施用维生素D类似物可以在亚毒性剂量下在体内抑制乳腺癌细胞增生的观点(Colston，K.W.等，《生化药理学》[Biochem.Pharmacol.] 44，2273-2280(1992))。

维生素D类似物的有前景的免疫抑制活性业已有综述(Binderup，L.《生化药理学》[Biochem.Pharmacol.] 43，1885-1892(1992))。因此，一系列20-表-维生素D类似物业已确认为是体外T-淋巴激活的有效抑制剂(Binderup，L.等，《生化药理学》[Biochem.Pharmacol.]42，1569-1575(1991))。系统给药的二种这类的类似物即MC 1288和KH 1060，在实验动物模型中已显示出体内免疫抑制活性。与低剂量的环孢菌素A组合，观察到有加合或协同活性。KH 1060，单独或与环孢菌素A组合，也已显示出在糖尿病NOD小鼠中防止移植小岛的免疫破坏(Bouillon，R.等，见：《维生素D，第九届维生素D专题讨论会会议录》[Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D]，Orlando，Florida，Walter de Gruyter，Berlin，1994，pp551-552)。MC 1288能够延长在大鼠中的心移植物和小肠移植物的存活(Johnsson，C.等，于：《维生素D，第九届维生素D专题讨论会会议录》，Orlando，Florida，Walter de Gruyter，Berlin，1994，pp549-550)。然而，在所有的这些研究中，产生显著的免疫抑制的类似物的剂量同样也诱导血清钙水平增加。因此，仍需要具有延长的治疗活性和最小毒性作用二者的可接受的组合的新的类似物。

本发明化合物提供了迄今尚未公开的一系列1α-羟基-20-表-维生素D类似物，该类似物的特征在于侧链中存在末端碳-碳双键，即，以无双键原子直接与C-20连接的方式定位。[一系列不含侧链双键或22，23-双键(C-22直接键合于C-20)的20-表-维生素D类似物公开于公开号为WO 91/00271的国际专利申请中。业已有关于在C-20上具有天然构型和含有23，24-或24，24a-双键的化合物的报道(Uskokovic，M.R.等，见：《维生素D：基因调节，结构功能分析和临床应用》[Vitamin D：Gene Regulation，Structure-FunctionAnalysis and Clinical Application]，编辑Norman，A.W.，Bouillon，R.和Thomasset，M.Berlin：Walter de Gruyter，1991，pp139-145，Baggiolini E.G.；等，US 5,087,619-A(1992)，Chodynski M.等，《甾族化合物》[Steroids]56，311-315(1991))。]。在本申请递交之后，业已有一份申请(Kutner，A.等，EP 742,203(1996))公开了一系列形式上似乎与化合物I重叠的化合物。然而，再次审阅所述的申请发现，只设想了在C-20上具有天然构型的化合物，因为尽管有通式的含糊性，但没有提到构型，而且只要求保护具有天然构型的中间体。可以提到，唯一例举的化合物事实上只有化合物0106的20-表异构体。该例举的化合物在其对癌细胞分化的效果方面不比天然维生素D激素(骨化三醇)强(“相等活性”，第13页第27行)。相反，我们用化合物0106进行试验显示，它至少要强10倍。同样一致地发现，三种其它的本发明化合物(0101、0103、0105)对癌细胞的效果比用于对照目的而合成的其20-表异构体要强。的确，一系列现在公开的化合物业已发现具有格外高的癌细胞增生抑制活性，同样还具有高的免疫抑制活性。

式I化合物可以用反应方案1的一般方法制备。在此反应方案中，维生素D核结构单元醛II(其中该醛的碳适当地定位以产生式I中标明的侧链双键)是起始原料。在下文中，符号Q_a指此连接基团可以与化合物I中的Q相同，或另外它也可以是这样一种基团，该基团在合成中的任一后续步骤中可以转化成Q。再者，Q_a的特性沿着反应顺序在不同的中间体中可以不同。

然而，实际的特性可以从特定的内容显而易见。

接下来，合成方案如下所述：

1 使II与一种试剂反应，引入侧链双键和延长此链。典型的是，此反应为Wittig(或Wittig型)反应或Julia型反应)。此方法是维生素D化学领域熟知的。在此阶段，可以便利地分离具有在非立体有择反应条件下形成的双键的E或Z构型的中间体。

符号Y_a用来指任选与Y相同或可以转化成Y(参见上文对Q_a的类似应用)，符号W与I中的基团C(R¹)(R²)(X)有类似的关系。

在合成中的余下步骤涉及：

2 任选将基团Q_a转化成Q；

3 任选将基团Y_a转化成Y；

4 任选将基团W转化成C(R¹)(R²)(X)；

5 维生素D三烯的三重-敏化光致异构化(5E成5Z)；和

6 除去维生素D核甲硅烷基保护基团；

步骤1至6的顺序可以变化(例如，光致异构化步骤(5)可以在引入双键的反应(步骤1)之前，而且几个步骤可以组合(例如，脱甲硅烷基步骤(6)的条件也可以实现醇基X的脱保护(步骤4))。特定反应的条件和试剂的实例(即，对于步骤5和6)是在维生素D类似物合成的现有技术中熟知的。与那些对中间体II、III或IV或者化合物I中任一个说明的途径不同的其它途径也是可行的，且对于本领域技术人员而言是显而易见的。

反应方案1

本发明化合物意欲用于在局部或系统治疗如上所述的人和兽病症中有用的药物组合物中。

本发明化合物可以用来与其它药物或治疗形式组合。在治疗牛皮癣时，本发明化合物可以用来与例如类固醇类或与其它疗法组合，例如，与光-或UV线疗法或组合的PUVA-疗法组合。在治疗癌时，本化合物可以用来与其它抗癌药剂或抗癌疗法如放射疗法组合。在防止移植物排斥和移植物抗宿主反应时，或在治疗自身免疫疾病时，本化合物可以有利地用来与其它免疫抑制/免疫调节药剂或疗法，例如与环孢菌素A组合。

式I化合物(下文称作活性成分)用于治疗作用所需的量当然会因特定的化合物、给药途径和处理的哺乳动物的不同而有所变化。本发明化合物可以通过非肠道、关节内、经肠或局部途径给药。当它们经肠给药时，它们能被很好地吸收，因此这是治疗系统紊乱时的优选给药途径。在治疗皮肤病如牛皮癣或眼疾病时，局部或经肠形式是优选的。

虽然活性成分可以作为粗制化学品单独给药，优选的是它以药物制剂形式存在。便利的是，活性成分为制剂的按重量计0.1ppm至0.1％。

因此本发明的兽用和医用的制剂包含与药物上可接受的载体缔合的活性成分，和任选其它治疗成分。载体必须是“可接受的”，意思是指可以与制剂的其它成分配伍，且对其接受者无害。

制剂包括例如那些适合于口服、经眼、直肠、非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)、经皮、关节内和局部、经鼻或经颊给药的制剂形式。

“剂量单位”一词是指一个单位量，即能够给药于患者的单剂量，并且它是易处理、易包装，仍为物理和化学稳定的，包含活性物质本身或其与固体或液体药用稀释剂或载体的混合物的单位剂量。

制剂可以方便地以剂量单位形式存在，且可以用药学领域已熟知的任一方法制备。所有的方法均包括使活性成分与构成一或多个辅助成分的载体相缔合的步骤。通常制剂通过将活性成分均匀并紧密地与液体载体或细分散的固体载体或二者缔合，之后，如果需要，将产物成形而成所需的制剂。

适合于口服的本发明制剂可以是分散单位的形式如胶囊、囊剂、片剂或锭剂，每个均含有预定量的活性成分；粉末和颗粒形式；于水成液或非水成液中的溶液或悬浮液形式；或水包油乳液或油包水乳液形式。活性成分也可以以药团、药糖剂或糊剂的形式给药。

用于直肠给药的制剂可以是掺有活性成分和载体的栓剂形式，或是灌肠剂。

适合于非肠道给药的制剂便利地包含活性成分的无菌油性或含水制剂，该制剂优选是与接受者的血液等渗。经皮制剂可以是膏药形式。

适合于关节内或经眼给药的制剂可以是活性成分的无菌含水制剂形式，该制剂可以是微晶形式，例如，微晶的水悬浮液形式。还可以使用脂质体制剂或可生物降解聚合物体系，将活性成分用于关节内或经眼给药。

适合于局部或经眼给药的制剂包括液体或半液体制剂，如擦剂、洗剂、凝胶、敷贴剂、水包油或油包水乳液如霜、软膏或糊剂；或溶液或悬浮液如滴剂。

适合于鼻腔或颊腔给药的制剂包括粉剂，自推进或喷雾制剂，如气雾剂和弥雾剂。

除了前面提到的成分之外，本发明的制剂还可以包括一或多种附加的成分，如稀释剂、粘合剂、防腐剂等。

所述组合物可进一步含有其它通常用来治疗上述病理疾病的治疗活性化合物，如其它治疗免疫疾病的免疫抑制剂，或治疗皮肤病的类固醇类化合物。

本发明还涉及治疗患有上述病理疾病之一的患者的方法，所述的方法包括向需要治疗的患者施用有效量的一或多种式I化合物，式I化合物可以单独施用，或与一或多种通常用于治疗所述病理疾病的其它治疗活性化合物组合施用。用本发明化合物和/或用其它治疗活性化合物进行的治疗可以同时或间隔进行。

在系统治疗时，日剂量是0.001-2μg/公斤体重，优选0.002-0.3μg/公斤哺乳动物体重，例如，施用0.003至0.3μg/公斤的式I化合物，典型的是对于成人相应于日剂量0.2至25μg。在治疗皮肤病时，施用含有0.1-500μg/g，优选0.1-100μg/g的式I化合物的软膏、霜或洗剂。对于在眼科的局部应用，施用含有0.1-500μg/g，优选0.1-100μg/g的式I化合物的软膏、滴剂或凝胶。口服组合物优选配制成片剂、胶囊或滴剂，每剂量单位中含有0.05-50μg，优选0.1-25μg的式I化合物。

本发明还通过下文的非限定性制备例和实施例进行说明。制备例与实施例

例举的化合物I列于表1中，而通式II、III和IV的起始原料和中间体列于表2中。表3列出的化合物是化合物II的说明性互变中的中间体。这些中间体的结构在反应方案2中给出，且所涉及的反应是维生素D化学领域中所熟知的。

下列标准缩写用于整篇文章：Me＝甲基；Et＝乙基；TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基。表1：例举的化合物I(其中给出实施例号的化合物已作详述；其它化合物可以使用类似的反应顺序，由表2的适宜化合物制备)化合物号实施例号 Q 双键的构型 Y X R¹ R²0101 01 CH₂ E 单键 OH Me Me0102 02 CH₂ Z 单键 OH Me Me0103 03 CH₂ E 单键 OH Et Et0104 04 CH₂ Z 单键 OH Et Et0105 05 (CH₂)₂ E 单键 OH Et Et0106 06 (CH₂)₃ E 单键 OH Me Me0107 07 (CH₂)₃ Z 单键 OH Me Me0108 08 CH(OH)# E 单键 OH Me Me0109 09 CH(OH)## E 单键 OH Me Me0110 10 CH(OEt)# E 单键 OH Me Me表1：续化合物号实施例号 Q 双键的构型 Y X R¹ R²0111 11 CH(OH)-CH₂## E 单键 OH Et Et0112 12 CH(OMe)-CH₂## E 单键 OH Et Et0113 13 (CH₂)₄ E 单键 OH Me Me

CH₂ E 单键 OH -(CH₂)₄-

CH₂ E 单键 OH 炔基乙炔基0114 14 CH₂ E 单键 OH H### 环丙基

(14) CH₂ E 单键 OH H#### 环丙基

(14) CH₂ E 单键 OH H##### 环丙基

CH₂ E 单键 OH H### 3-戊基

CH₂ E 单键H Me Me0115 15 CH₂ E CH₂ OH Et Et0116 16 CH₂ E CH＝CH(E) OH Et Et

CH₂ E CF₂ OH Et Et表1：续化合物号实施例号 Q 双键的构型 Y X R¹ R²

CH₂ E CH(OH) OH Et Et

CH₂ E 单键 OH H#### 1-氟环丙基表1的脚注#22-构型：S；##22-构型：R；###表异构体混合物；####R-构型；##### S-构型表2：通式II，III和IV的起始原料和中间体(其中给出制备例号的化合物已提供详情；其它化合物可以使用类似的反应顺序由适宜的化合物II制备)制备例号化合物号类型 Q(a) 双键的构型 Y(a) W^* 0201 II 单键^** 0202 II CH₂ ^** 0203 II (CH₂)₂ ^** 0204 II (CH₂)₃05 0205 II CH(OEt)#06 0206 II CH(O-TBS)#07 0207 II CH(O-TBS)-CH₂##08 0208 II CH(O-TBS)##09 0301a III CH₂ E 单键 CO₂Me09 0302a III CH₂ Z 单键 CO₂Me10 0303a III (CH₂)₂ E 单键 CO₂Me表2：(续)制备化合物号类型 Q(a) 双键的构型 Y(a) W例号11 0304a III (CH₂)₃ E 单键 CO₂Me11 0305a III (CH₂)₃ Z 单键 CO₂Me12 0306a III CH(O-TBS)# E 单键 CO₂Me13 0307a III CH(O-TBS)## E 单键 CO₂Me14 0308a III CH(OEt)# E 单键 CO₂Me15 0309a III CH(O-TBS)-CH₂## E 单键 CO₂Me16 0301b III CH₂ E 单键 C(OH)(Me)₂17 0302b III CH₂ Z 单键 C(OH)(Me)₂18 0303b III (CH₂)₂ E 单键 C(OH)(Et)₂19 0304b III (CH₂)₃ E 单键 C(OH)(Me)₂20 0305b III (CH₂)₃ Z 单键 C(OH)(Me)₂21 0306b III CH(O-TBS)# E 单键 C(OH)(Me)₂ 表2：(续)制备化合物号类型 Q(a) 双键的构型 Y(a) W例号22 0307b III CH(O-TBS)## E 单键 C(OH)(Me)₂23 0308b III CH(OEt)# E 单键 C(OH)(Me)₂24 0309b III CH(O-TBS)-CH₂## E 单键 C(OH)(Et)₂25 0401b IV CH₂ E 单键 C(OH)(Me)₂26 0405b IV (CH₂)₂ E 单键 C(OH)(Et)₂27 0406b IV (CH₂)₃ E 单键 C(OH)(Me)₂28 0407b IV (CH₂)₃ Z 单键 C(OH)(Me)₂29 0408b IV CH(O-TBS)# E 单键 C(OH)(Me)₂30 0409b IV CH(O-TBS)## E 单键 C(OH)(Me)₂31 0410b IV CH(OEt)# E 单键 C(OH)(Me)₂32 0411b IV CH(O-TBS)-CH₂## E 单键 C(OH)(Et)₂33 0402b IV CH₂ Z 单键 C(OH)(Me)₂ 表2：(续)制备化合物号类型 Q(a) 双键的构型 Y(a) W例号34 0401a IV CH₂ E 单键 CO₂Me35 0402a IV CH₂ Z 单键 CO₂Me36 0403b IV CH₂ E 单键 C(OH)(Et)₂37 0404b IV CH₂ Z 单键 C(OH)(Et)₂38 0207a II CH(OMe)-CH₂##39 0310a III CH(OMe)-CH₂## E 单键 CO₂Me40 0310b III CH(OMe)-CH₂## E 单键 C(OH)(Et)₂41 0412b IV CH(OMe)-CH₂## E 单键 C(OH)(Et)₂42 0204a II (CH₂)₄43 0311a III (CH₂)₄ E 单键 CO₂Me44 0311b III (CH₂)₄ E 单键 C(OH)(Me)₂ 表2：(续)制备化合物号类型 Q(a) 双键的构型 Y(a) W例号45 0413b IV (CH₂)₄ E 单键 C(OH)(Me)₂46 0312a III CH₂ E 单键 C(O)C₃H₅47 0312b III CH₂ E 单键 CH(OH)C₃H₅48 0414b IV CH₂ E 单键 CH(OH)C₃H₅49 0313b III CH₂ E CH₂ C(OH)(Et)₂50 0415b IV CH₂ E CH₂ C(OH)(Et)₂51 0314a III CH₂ E CH＝CH(E) CO₂Me52 0314b III CH₂ E CH＝CH(E) C(OH)(Et)₂53 0416b IV CH₂ E CH＝CH(E) C(OH)(Et)₂ 表2脚注当适合时，描述参见反应方案1。*起始原料，描述于：Calverley，M.J.，《四面体》[Tetrahedron]，Vol 43，pp 4609-4619(1987).^**起始原料，分别描述于：Calverley，M.J.和Pedersen，H.新颖的维生素D类似物，WO 9,410,139-A1(1994)，制备例1，2和3。# 22-构型：S## 22-构型：R

反应方案2 表3：用于说明化合物II互变(反应方案2)的中间体制备化合物号 22- n R⁴例号构型1 0001 R 0 -1 0002 S 0 -^* 0003 R 1 -2a 0004 R 0 Et2b 0005 R 0 TBS^* 0006 R 1 TBS2c 0006a R 1 Me^* 0007 S 0 TBS3a 0008 R 0 Et3b 0009 R 0 TBS^* 0010 R 1 TBS3c 0010a R 1 Me^* 0011 S 0 TBS4a 0012 S 0 Et4b 0013 S 0 TBS^* 0014 R 1 TBS4c 0014a R 1 Me^* 0015 R 0 TBS

表3的脚注

当适合时，描述参见反应方案2。形成二氧化硫加合物(化合物0008至0015)，并用作C-6上的表异构混合物。在每一顺序中的第一步骤是与格利雅试剂CH₂＝CH-(CH₂)_n-MgBr反应，接着分离具有所需22-构型的中间体(0001至0003)，而余下的顺序为：

0001-＞0004-＞0008-＞0012-＞0205；

0001-＞0005-＞0009-＞0013-＞0206；

0003-＞0006-＞0010-＞0014-＞0207；

0003-＞0006a-＞0010a-＞0014a-＞0207a；

0002-＞0007-＞0011-＞0015-＞0208.^*通过与例举的制备例类似的反应制备。

一般情况

醚是指乙醚。石油醚是指戊烷馏份。四氢呋喃(THF)是经钠/二苯甲酮干燥。反应通常是在氩气氛下进行，除非另有说明。对于产物的柱色谱纯化而言，只具体给出最终洗脱组分：典型的是洗脱用含有更多的石油醚的混合物开始。

对于¹H核磁共振谱(300MHz)，提到的是氘氯仿溶液相对于内标四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)的化学位移值(δ)，除非另有说明。多峰的值，给出的是定义(双峰(d)、三峰(t)、四峰(q))或者未在大致中间点处定义(m)，除非提到一个范围(s＝单峰，b＝宽)。表观偶合常数(J)估计为用于所选的定义多峰以赫兹计的绝对值(通常至最接近的单位)。下列的部分谱对所描述的化合物的特定类型是常见的，因此不再逐一加以报道：对于II型(包括反应方案2中的中间体0001至0007)和 III的化合物：δ0.05(12H，bs)，0.86(9H，s)，0.89(9H，s)，2.30(1H，bd，J14)，2.55(1H，dd，J5 14)，2.86(1H，bd)，4.21(1H，m)，4.52(1H，m)，4.93(1H，m)，4.98(1H，m)，5.81(1H，d，J11)，6.45(1H，d，J11)； IV型的化合物：0.05(12H，m)，0.87(18H，s)2.20(1H，dd)，2.44(1H，dd)，2.81(H，bd，J11)，4.18(H，m)，4.36(H，m)，4.85(1H，m)，5.17(1H，m)，6.00(H，d，J11)，6.22(H，d，J11)； I型的化合物：2.31(1H，dd，J6.5 13)，2.59(1H，dd，J3 13)，2.83(1H，dd，J4 11)，4.22(1H，m)，4.42(1H，m)，5.00(1H，bs)，5.33(1H，bs)，6.02(1H，d，J11)，6.37(1H，d，J11)。

对各个化合物报道的是不包括于这些普通谱的一些或全部特征信号。

制备例01：化合物0001和0002

向保持在大约25℃下的化合物0201(2.013g，3.5mmol)的无水THF(6ml)溶液中通过注射器加入乙烯基溴化镁(1M的THF液)(9mmol)。在相同的温度下搅拌30分钟之后，将反应混合物在醚与饱和氯化铵溶液间分配。分离出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并过滤和真空浓缩，给出一种油状物。通过在硅胶(100g)上色谱(洗脱液：20％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。0001(首先被洗脱)：δ0.57(3H，s)，0.83(3H，d，J6.6)，1.25-2(14H，m)，2.07(1H，t，J9)，4.41(1H，bs)，5.13(1H，dt，J2 11)，5.22(1H，dt，J2 17)，5.86(1H，ddd，J5 11 17)；0002：d0.58(3H，s)，0.85(3H，d，J7)，1.2-2.1(15H，m)，4.36(1H，m)，5.2(1H，bd，J11)，5.28(1H，bd，J17)，5.92(1H，ddd，J511 17)。

制备例02a：化合物0004

向保持在大约-40℃下的18-冠-6(0.35g，1.33mmol)和化合物0001(0.637g，1.06mmol)的无水THF(20ml)溶液中分批加入氢化钾(20％油分散液)(3mmol)，接着加入溴乙烷(1ml，14mmol)。在相同的温度下搅拌10分钟之后，再在25℃下搅拌90分钟，将反应混合物在醚与水间分配。分离出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并过滤和真空浓缩，给出一种油状物。通过在硅胶(150g)上色谱(洗脱液：02％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。

δ0.54(3H，s)，0.8-0.97(3H，d)，1.05-1.97(13H，m)，1.16(3H，t，J7)，2.04(1H，t，J9)，3.25(1H，m)，3.51(1H，m)，3.75(1H，dd，J3.47)，5.13(1H，m)，5.15(1H，m)，5.76(1H，m)。

制备例02b：化合物0005

向保持在大约5℃下的2，6-二甲基吡啶(0.75ml，6.5mmol)和化合物0001(0.955g，1.67mmol)的无水二氯甲烷(5ml)溶液中通过注射器加入三氟甲磺酸叔丁基二甲甲硅烷基酯(0.860g，3.3mmol)。在相同的温度下搅拌1小时后，将反应混合物在醚与水间分配。分离出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并过滤和真空浓缩，给出一种油状物。通过在硅胶(100g)上色谱(洗脱液：02％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。

制备例2c：化合物0006a

向保持在大约-40℃下的18-冠-6(0.35g，1.33mmol)和化合物0003(0.617g，1.0mmol)的无水THF(20ml)溶液中分批加入氢化钾(20％油分散液)(3mmol)，接着加入碘甲烷(0.9ml，14mmol)。在相同的温度下搅拌10分钟后，再在25℃下搅拌90分钟，将反应混合物在醚与水间分配。分离出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并过滤和真空浓缩，给出一种油状物。通过在硅胶(150g)上色谱(洗脱液：02％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。

制备例03a：化合物0008

向保持在大约-40℃下的化合物0004(0.630g，1mmol)的醚(6ml)溶液中迅速加入液体二氧化硫(100mmol)。在相同的温度下搅拌10分钟后，再在-10℃下搅拌40分钟，将反应混合物真空浓缩。残留物在高真空下干燥，给出一种固体。无需进一步纯化，此含有标题化合物的产物直接用于下一步骤。

制备例03b：化合物0009

用类似于制备例03a的步骤，制备出标题化合物，但使用在醚(3ml)中的化合物0005(1.060g，1.48mmol)作为起始原料。

制备例03c：化合物0010a

用类似于制备例03a的步骤，制备出标题化合物，但使用在醚(3ml)中的化合物0006a(0.820g，1.3mmol)作为起始原料。

制备例04a：化合物0012

将保持在大约-70℃下的由化合物0004(0.630g，1mmol)获得的为粗制产物的化合物0008的二氯甲烷(8ml)和甲醇(3ml)的溶液用臭氧化的氧气处理，直到用薄层色谱不再能测到起始原料。之后将溶液用氮气清洗，并添加三苯基膦(0.4g)。在相同的温度下搅拌10分钟后，再在0℃下搅拌30分钟，将反应混合物真空浓缩。残留物在高真空下干燥，给出一种固体。通过在硅胶(100g)上色谱(洗脱液：30％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。

制备例04b：化合物0013

用类似于制备03a的步骤，制备出标题化合物，但使用的起始原料是在二氯甲烷(12ml)和甲醇(4ml)中的由化合物0005(1.48mmol)获得的为粗制产物的化合物0009。采用三苯基膦(0.650g)。

制备例04c：化合物0014a

用类似于制备例03a的步骤，制备出标题化合物，但使用的起始原料是在二氯甲烷(12ml)和甲醇(4ml)中的由化合物0006a(1.3mmol)获得的为粗制产物的化合物0010a。采用三苯基膦(0.650g)。

制备例05：化合物0205

向保持在大约25℃下的化合物0012(0.300g，0.43mmol)在甲苯(5ml)中的剧烈搅拌着的混合物中加入5％碳酸氢钠水溶液(5ml)，并将混合物脱气。在相同的温度下搅拌5分钟后，再在85℃下搅拌90分钟，将反应混合物在醚与水间分配。分离出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，给出一种油状物。通过在硅胶(30g)上色谱(洗脱液：20％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.59(3H，s)，0.75-0.95(3H，d)，1.15-2.15(14H，m)，1.26(3H，t，J7)，3.42(1H，m)，3.71(1H，m)，3.82(1H，m)，9 72(1H，d，J1)。

制备例06：化合物0206

用类似于制备例05的步骤，制备出标题化合物，但使用在甲苯(7ml)和5％碳酸氢钠水溶液(7ml)中的作为起始原料的化合物0013(0.468g，0.59mmol)。在硅胶(50g)上色谱(洗脱液：02％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.06(6H，s)，0.55(3H，s)，0.8-0.95(3H，d)，0.94(9H，s)，1.15-2.1(14H，m)，4.09(1H，m)，9.62(1H，m)。

制备例07：化合物0207

用类似于制备例06的步骤，制备出标题化合物，但使用化合物0014作为起始原料。δ0.05(6H，s)，0.49(3H，s)，0.85(3H，d)，0.88(9H，s)，1.15-2.05(14H，m)，2.52(2H，m)，4.24(1H，m)，9.77(1H，t，J2)。

制备例08：化合物0208

用类似于制备例06的步骤，制备出标题化合物，但使用化合物0015作为起始原料。

制备例09：化合物0301a和0302a

向保持在大约-20℃下的苯甲酸(10mg)和(三苯基正膦基亚基)乙酸甲酯(0.646g，1.93mmol)在无水甲醇(8ml)中的混合物中滴加在无水THF(2ml)中的化合物0202(0.630g，1.07mmol)。在相同的温度下搅拌15分钟之后，在22℃下搅拌过夜，将反应混合物分配在乙酸乙酯和水间。分离出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，给出一种油状物。通过在硅胶(100g)上色谱(洗脱液：02％乙酸乙酯的石油醚液)纯化，给出标题化合物。0301a(首先被洗脱)：δ0.56(3H，s)，0.84(3H，d)，1.1-2.15(15H，m)，2.49(1H，m)，3.71(3H，s)，5.8(1H，d，J16)，6.94(1H，m)；0302a：δ0.57(3H，s)，0.75-1(3H，d)，1.2-2.1(14H，m)，2.6(1H，m)，2.86(1H，m)，3.69(3H，s)，5.82(1H，m)，6.25(1H，d)。

制备例10：化合物0303a

向保持在大约25℃下的化合物0203(0.360g，0.6mmol)的脱气甲苯(20ml)溶液中加入一份(三苯基正膦基亚基)乙酸甲酯(0.400g，1.2mmol)。在相同的温度下搅拌5分钟之后，再在100℃下搅拌2小时，将反应混合物在真空下部分浓缩，用醚和甲醇稀释。将溶液静置结晶，并过滤，给出标题化合物。为针状物；

m.p.82-83℃；δ0.53(3H，s)，0.85(3H，d)，1.2-2.15(17H，m)，2.27(1H，m)，3.72(3H，s)，5.81(1H，d，J16)，6.97(1H，dt，J716)。

制备例11：化合物0304a和0305a

向保持在大约25℃下的化合物0204(0.110g，0.16mmol)的脱气甲苯(6ml)溶液中加入一份(三苯基正膦基亚基)乙酸甲酯(0.130g，0.39mmol)。在相同的温度下搅拌5分钟之后，再在100℃下搅拌3小时，将反应混合物在真空下部分浓缩，并用醚稀释。将溶液静置结晶，过滤，并真空浓缩，给出一种油状物。通过在硅胶(30g)上色谱(洗脱液：05％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。0304a：δ0.52(3H，s)，0.83(3H，d，J6.4)，1.1-2.05(18H，m)，2.16(2H，m)，3.71(3H，s)，5.8(1H，d，J16)，6.97(1H，dt，J7 16)；0305a(首先被洗脱)：δ0.52(3H，s)，0.84(3H，d)，1.1-2.05(18H，m)，2.63(2H，m)，3.69(3H，s)，5.76(1H，dt，J2 11.5)，6.22(1H，dt，J7.5 11.5)。

制备例12：化合物0306a

用类似于制备例11的步骤，制备出标题化合物，但使用化合物0206(0.520g，0.72mmol)作为起始原料。采用(三苯基正膦基亚基)乙酸甲酯(0.500g，1.5mmol)。δ0.05(6H，s)，0.48(3H，s)，0.8 to 0.95(3H，d)，0.92(9H，s)，1.1-2.05(14H，m)，3.74(3H，s)，4.24(1H，m)，5.94(1H，dd，J1.5 16)，6.95(1H，dd，J516)。

制备例13：化合物0307a

用类似于制备例12的步骤，制备出标题化合物，但使用化合物0208作为起始原料。

制备例14：化合物0308a

用类似于制备例11的步骤，制备出标题化合物，但使用化合物0205(0.216g，0.34mmol)作为起始原料。采用(三苯基正膦基亚基)乙酸甲酯(0.220g，0.66mmol)。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：05％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.53(3H，s)，0.85(3H，d)，1.15-2(13H，m)，1.18(3H，t，J7)，2.05(1H，t，J9)，3.31(1H，m)，3.48(1H，m)，3.74(3H，s)，4.01(1H，m)，5.93(1H，dd，J1 16)，6.87(1H，dd，J6 16)。

制备例15：化合物0309a

用类似于制备例11的步骤，制备出标题化合物，但使用在脱气甲苯(2ml)中的化合物0207(0.045g，0.06mmol)作为起始原料。采用(三苯基正膦基亚基)乙酸甲酯(0.045g，0.12mmol)。通过在硅胶(30g)上色谱(洗脱液：10％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.05(6H，s)，0.46(3H，s)，0.83(3H，d，J7)，0.88(9H，s)，1.2-2.1(14H，m)，2.32(2H，m)，3.72(3H，s)，3.81(1H，m)，5.83(1H，d，J16)，6.9(1H，dt，J8 16)。

制备例16：化合物0301b

向保持在大约-20℃下的化合物0301a(0.091g，0.14mmol)的无水醚(5ml)的溶液中用注射器加入甲基锂(1.6M的醚液)(1.6mmol)。在相同的温度下搅拌1小时后，将反应混合物用水猝灭，并在醚与水间分配。分离出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，给出一种油状物。通过在硅胶(50g)上色谱(洗脱液：05％乙酸乙酯的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.55(3H，s)，0.81(3H，d)，1-2.06(16H，m)，1.29(6H，s)，2.3(1H，m)，5.57(2H，m)。

制备例17：化合物0302b

用类似于制备例16的步骤，制备出标题化合物，但使用在无水THF(3ml)中的化合物0302a(0.184g，0.286mmol)作为起始原料。采用10％乙酸乙酯的石油醚液作为洗脱液。

δ0.55(3H，s)，0.85(3H，d)，1-2.08(15H，m)，1.35(6H，s)，2.18(1H，m)，5.28(1H，m)，5.5(1H，d，J12)。

制备例18：化合物0303b

用类似于制备例16的步骤，制备出标题化合物，但在无水THF(3ml)中使用在无水THF(3ml)中的化合物0303a(0.237g，0.36mmol)作为起始原料，和乙基锂(1.4M的醚液)(0.9mmol)作为试剂。采用20％醚的石油醚液作为洗脱液。δ0.52(3H，s)，0.85(6H，t，J7.5)，0.85(3H，d)，1.1-2.25(19H，m)，1.51(2H，q，J7.5)，1.52(2H，q，J7.5)，5.38(1H，d，J16)，5.57(1H，dt，J7 16)。

制备例19：化合物0304b

用类似于制备例16的步骤，制备出标题化合物，但使用在无水THF(3ml)中的作为起始原料的化合物0304a(0.067g，0.1mmol)，和甲基锂(1.6M的醚液)(0.5mmol)。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：20％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.52(3H，s)，0.83(3H，d，J6.5)，1.1-2.1(21H，m)，1.29(6H，s)，5.59(2H，m)。

制备例20：化合物0305b

用类似于制备例16的步骤，制备出标题化合物，但使用在无水THF(3ml)中的作为起始原料的化合物0305a(0.055g，0.082mmol)，和甲基锂(1.6M的醚液)(0.4mmol)。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：20％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.53(3H，s)，0.83(3H，d，J6.4)，1.1-2.1(19H，m)，1.36(6H，s)，2.15-2.37(2H，m)，5.3(1H，dt，J7.4 12)，5.47(1H，bd，J12)。

制备例21：化合物0306b

用类似于制备例16的步骤，制备出标题化合物，但使用在无水THF(3ml)中的作为起始原料的化合物0306a(0.100g，0.13mmol)，和甲基锂(1.6M的醚液)(0.64mmol)。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：20％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.00(3H，s)，0.03(3H，s)，0.49(3H，s)，0.82(3H，d)，0.9(9H，s)，1.15-2.05(15H，m)，1.31(6H，s)，4.08(1H，dd，J36)，5.6(1H，dd，J6 16)，5.68(1H，d，J16)。

制备例22：化合物0307b

用类似于制备例16的步骤，制备出标题化合物，但使用在无水THF(3ml)中的作为起始原料的化合物0307a(0.073g，0.094mmol)，和甲基锂(1.6M的醚液)(0.5mmol)。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：20％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.00(3H，s)，0.03(3H，s)，0.54(3H，s)，0.8(3H，d，J6.8)，0.89(9H，s)，1.15-2.05(15H，m)，1.32(6H，s)，4.3(1H，m)，5.64(1H，dd，J5 16)，5.79(1H，dd，J1 16)。

制备例23：化合物0308b

用类似于制备例16的步骤，制备出标题化合物，但使用在无水THF(3ml)中的作为起始原料的化合物0308a(0.133g，0.19mmol)，和甲基锂(1.6M的醚液)(0.96mmol)。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：20％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.53(3H，s)，0.85(3H，d)，1-1.97(14H，m)，1.16(3H，t，J7)，1.33(6H，s)，2.03(1H，t，J9.5)，3.24(1H，m)，3.48(1H，m)，3.77(1H，dd，J3 7)，5.57(1H，dd，J7 16)，5.73(1H，d，J16)。

制备例24：化合物0309b

用类似于制备例16的步骤，制备出标题化合物，但在无水THF(3ml)中使用在无水THF(2ml)中的作为起始原料的化合物0309a(0.024g，0.03mmol)，和乙基锂(1.2M的醚液)(0.1mmol)。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：10％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.05(6H，s)，0.46(3H，s)，0.83(3H，d)，0.85(6H，t)，0.89(9H，s)，1.15-2.05(15H，m)，1.51(4H，q，J7.5)，2.2(2H，m)，3.82(1H，t，J7)，5.42(1H，d，J16)，5.53(1H，dt，J716)。

制备例25：化合物0401b

向保持在大约10℃下的化合物0301b(0.091g，0.141mmol)的脱气二氯甲烷(10ml)溶液中加入蒽(0.091g，0.512mmol)和三乙胺(0.1ml)。在用紫外灯(型号：Hanau TQ 718Z2)在相同的温度下照射22分钟之后，将反应混合物在真空下部分浓缩，并用石油醚稀释。将溶液过滤，并真空浓缩，给出一种油状物。通过在硅胶(50g)上色谱(洗脱液：20％乙酸乙酯的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.54(3H，s)，0.81(3H，d)，1.15-2.05(16H，m)，1.3(6H，s)，2.32(1H，m)，5.57(2H，m)。

制备例26：化合物0405b

用类似于制备例25的步骤，制备出标题化合物，但与蒽(0.150g，0.84mmol)一起使用在二氯甲烷(7ml)中的作为起始原料的化合物0303b(0.120g，0.17mmol)。照射时间为35分钟。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：10％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。

制备例27：化合物0406b

用类似于制备例25的步骤，制备出标题化合物，但与蒽(0.075g，0.42mmol)一起使用在脱气甲苯(4ml)中的作为起始原料的化合物0304b(0.063g，0.093mmol)。照射时间为35分钟。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：20％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.51(3H，s)，0.82(3H，d，J6.4)，1.05-2.05(21H，m)，1.29(6H，s)，5.59(2H，m)。

制备例28：化合物0407b

用类似于制备例27的步骤，制备出标题化合物，但与蒽(0.036g，0.2mmol)一起使用作为起始原料的化合物0305b(0.033g，0.049mmol)。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：20％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。

制备例29：化合物0408b

用类似于制备27的步骤，制备出标题化合物，但与蒽(0.030g，0.17mmol)一起使用作为起始原料的化合物0306b(0.080g，0.103mmol)。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：20％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。

δ-0.01(3H，s)，0.02(3H，s)，0.48(3H，s)，0.82(3H，d，J6.8)，0.88(9H，s)，1.15-2(15H，m)，1.3(3H，s)，1.31(3H，s)，4.07(1H，dd，J3 6)，5.6(1H，dd，J6 16)，5.67(1H，d，J16)。

制备例30：化合物0409b

用类似于制备例27的步骤，制备出标题化合物，但使用化合物0307b作为起始原料。

制备例31：化合物0410b

用类似于制备例27的步骤，制备出标题化合物，但与蒽(0.020g，0.12mmol)一起使用作为起始原料的化合物0308b(0.060g，0.087mmol)。δ0.52(3H，s)，0.86(3H，d)，1.05-1.95(14H，m)，1.16(3H，t，J7)，1.32(3H，s)，1.33(3H，s)，1.98(1H，t，J9)，3.24(1H，m)，3.48(1H，m)，3.76(1H，dd，J37)，5.57(1H，dd，J7 16)，5.73(1H，d，J16)。

制备例32：化合物0411b

用类似于制备例27的步骤，制备出标题化合物，但与蒽(0.010g，0.06mmol)一起使用作为起始原料的化合物0309b(0.020g，0.025mmol)。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：10％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。

制备例33：化合物0402b

用类似于制备例25的步骤，制备出标题化合物，但与蒽(0.137g，0.77mmol)一起使用在二氯甲烷(6ml)中的作为起始原料的化合物0302b(0.137g，0.213mmol)。照射时间为25分钟。通过在硅胶(50g)上色谱(洗脱液：05％乙酸乙酯的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.54(3H，s)，0.8-1(3H，d)，1.15-2.08(15H，m)，1.36(6H，s)，2.18(1H，m)，2.59(1H，m)，5.28(1H，m)，5.5(1H，d，J12)。

制备例34：化合物0401a

用类似于制备例25的步骤，制备出标题化合物，但与蒽(0.389g，2.2mmol)一起使用在二氯甲烷(6ml)中的作为起始原料的化合物0302a(0.389g，0.6mmol)。照射时间为30分钟。通过在硅胶(50g)上色谱(洗脱液：02％乙酸乙酯的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.54(3H，s)，0.84(3H，d)，1.2-2.15(15H，m)，2.45(1H，m)，3.72(3H，s)，5.8(1H，d，J16)，6.94(1H，d)。

制备例35：化合物0402a

用类似于制备例25的步骤，制备出标题化合物，但与蒽(0.153g，0.858mmol)一起使用在二氯甲烷(6ml)中的作为起始原料的化合物0301a(0.153g，0.238mmol)。照射时间为25分钟。通过在硅胶(50g)上色谱(洗脱液：01％乙酸乙酯的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.56(3H，s)，0.8-1(3H，d)，1.2-2.1(14H，m)，2.61(1H，m)，2.84(1H，m)，3.69(3H，s)，5.8(1H，d)，6.24(1H，m)。

制备例36：化合物0403b

用类似于制备例16的步骤，制备出标题化合物，但使用在无水THF(8ml)中的作为起始原料的化合物0401a(0.252g，0.392mmol)，和乙基锂(1.4M的醚液)(2.4mmol)作为试剂。通过在硅胶(50g)上色谱(洗脱液：05％乙酸乙酯的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.54(3H，s)，0.83(3H，d)，0.85(6H，t)，1.2-2.1(20H，m)，2.2(1H，dd)，2.35(1H，m)，5.35(1H，d，J16)，5.54(1H，m)。

制备例37：化合物0404b

用类似于制备例16的步骤，制备出标题化合物，但使用在无水THF(3ml)中的作为起始原料的化合物0402a(0.082g，0.127mmol)，和乙基锂(1.4M的醚液)(1.2mmol)作为试剂。通过在硅胶(50g)上色谱(洗脱液：02％乙酸乙酯的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.54(3H，s)，0.85(3H，d)，0.89(6H，t)，1.15-2.08(19H，m)，2.18(1H，m)，2.6(1H，m)，5.25(1H，d，J12)，5.39(1H，m)。

制备例38：化合物0207a

用类似于制备例06的步骤，制备出标题化合物，但使用化合物0014a作为起始原料。

制备例39：化合物0310a

用类似于制备例11的步骤，制备出标题化合物，但使用在脱气甲苯(2ml)中的作为起始原料的化合物0207a(0.050g，0.08mmol)。采用(三苯基正膦基亚基)乙酸甲酯(0.045g，0.12mmol)。通过在硅胶(30g)上色谱(洗脱液：10％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。

制备例40：化合物0310b

用类似于制备例16的步骤，制备出标题化合物，但在无水THF(3ml)中使用在无水THF(2ml)中的作为起始原料的化合物0310a(0.034g，0.05mmol)，和乙基锂(1.2M的醚液)(0.1mmol)作为试剂。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：10％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。

制备例41：化合物0412b

用类似于制备例27的步骤，制备出标题化合物，但与蒽(0.010g，0.06mmol)一起使用作为起始原料的化合物0310b(0.018g，0.025mmol)。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：10％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。

制备例42：化合物0204a

类似于描述于Calverley，M.J.和Pedersen，H.，新的维生素D类似物，WO 9,410,139-A1(1994)，制备例3的反复认同的方法制备出标题化合物，但使用由该专利化合物10制备的甲苯磺酸盐。通过在硅胶(100g)上色谱(洗脱液：05％乙酸乙酯的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.53(3H，s)，0.83(3H，d)，1.1-2.05(20H，m)，2.41(2H，dt)，9.76(1H，t)。

制备例43：化合物0311a

用类似于制备例11的步骤，制备出标题化合物，但使用化合物0204a(0.380g，0.6mmol)作为起始原料。采用(三苯基正膦基亚基)乙酸甲酯(0.500g，1.5mmol)。δ0.52(3H，s)，0.83(3H，d，J6.4)，1.1-2.05(20H，m)，2.16(2H，m)，3.71(3H，s)，5.8(1H，d，J16)，7.0(1H，dt，J7 16)。

制备例44：化合物0311b

用类似于制备例16的步骤，制备出标题化合物，但使用在无水THF(3ml)中的作为起始原料的化合物0311a(0.069g，0.1mmol)，和甲基锂(1.6M的醚液)(0.5mmol)。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：20％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.52(3H，s)，0.83(3H，d，J6.5)，1.1-2.1(23H，m)，1.29(6H，s)，5.6(2H，m)。

制备例45：化合物0413b

用类似于制备例25的步骤，制备出标题化合物，但与蒽(0.038g，0.21mmol)一起使用在脱气甲苯(4ml)中的作为起始原料的化合物0311b(0.055g，0.08mmol)。照射时间为35分钟。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：20％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.51(3H，s)，0.82(3H，d，J6.4)，1.05-2.05(23H，m)，1.29(6H，s)，5.6(2H，m)。

制备例46：化合物0312a

向保持在大约25℃下的化合物0202(0.120g，0.20mmol)的脱气甲苯(6ml)溶液中加入一份环丙基羰基亚甲基三苯基正膦(0.138g，0.40mmol)。在相同的温度下搅拌5分钟之后，再在100℃下搅拌3小时，将反应混合物在真空下部分浓缩，用醚稀释。将溶液静置结晶，过滤，并真空浓缩，给出一种油状物。通过在硅胶(30g)上色谱(洗脱液：05％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。δ0.57(3H，s)，0.8-0.9(3H，d)，0.8-0.9(4H，m)，1.07(1H，m)，2.52(1H，m)，6.21(1H，d，J16)，6.88(1H，ddd)。

制备例47：化合物0312b

向保持在大约5℃下的化合物0312a(0.090g，0.14mmol)的含有氯化铈七水合物(0.2mmol)的THF(1ml)和甲醇(2ml)溶液中加入一份硼氢化钠(0.02g，0.5mmol)。在相同的温度下搅拌10分钟之后，将反应混合物在乙酸乙酯与水间分配。分离出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，给出一种油状物。通过在硅胶(30g)上色谱(洗脱液：10％乙酸乙酯的石油醚液)纯化，给出标题化合物，为约1∶1的表异构体混合物(如果需要，这些表异构体可以在此步骤通过色谱分离)。δ0.22(1H，m)，0.32(1H，m)，0.5(2H，m)，0.56(3H，s)，0.8-0.9(3H，d)，0.98(1H，m)，2.34(1H，m)，3.46(1H，m)，5.52(1H，dd，J6.5 15)，5.62(1H，dt，J7 15)。

制备例48：化合物0414b

用类似于制备例25的步骤，制备出标题化合物，但与蒽(0.015g，0.084mmol)一起使用在二氯甲烷(5ml)中的作为起始原料的化合物0312b(0.078g，0.12mmol)。照射时间为35分钟。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：10％乙酸乙酯的石油醚液)纯化，给出标题化合物。

制备例49：化合物0313b

向保持在大约-25℃下的3-乙基-3-羟基戊基苯基砜(155mg，0.60mmol)的无水THF(4ml)溶液中通过注射器加入二异丙基氨化锂(3ml，1.2mmol，0.4M的(3∶1)THF-己烷溶液)。在相同的温度下搅拌30分钟之后，将反应混合物冷却至-40℃以添加化合物0202(0.293g，0.50mmol)的THF(2ml)溶液。在相同温度下搅拌30分钟之后，滴加苯甲酰氯(0.15ml，1.3mmol)，并让混合物再经30分钟升温至室温。将反应混合物在醚与水间分配。分离出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，给出一种油状物。将其再溶解于乙酸乙酯(2ml)中，并用甲醇(12ml，饱和地含有悬浮的磷酸氢二钠)稀释。向保持在大约5℃下的该溶液中加入约5％钠汞齐(4g)，并在相同的温度下继续搅拌15小时。将反应混合物在乙酸乙酯与水间分配(从汞滗析出)，并分离出有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，给出一种油状物。通过在硅胶(50g)上色谱(洗脱液：10％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。

制备例50：化合物0415b

用类似于制备例25的步骤，制备出标题化合物，但与蒽(0.075g，0.42mmol)一起使用在二氯甲烷(7ml)中的作为起始原料的化合物0313b(0.120g，0.18mmol)。照射时间为35分钟。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：10％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。

制备例51：化合物0314a

向保持在大约25℃下的化合物0202(1.00g，1.70mmol)的氯仿(6ml)溶液中加入一份4-(三苯基正膦基亚基)巴豆酸甲酯(0.645g，1.79mmol)。在相同的温度下搅拌5分钟之后，再在60℃下搅拌24小时，将反应混合物在真空下部分浓缩，用醚稀释。将溶液静置结晶，过滤并真空浓缩，给出一种油状物。通过在硅胶(100g)上色谱(洗脱液：01％乙酸乙酯的石油醚液)纯化，给出标题化合物。

制备例52：化合物0314b

用类似于制备例16的步骤，制备出标题化合物，但在无水THF(3ml)中使用在无水THF(3ml)中的化合物0314a(0.20g，0.3mmol)作为起始原料，和乙基锂(1.4M的醚液)(0.9mmol)作为试剂。采用20％醚的石油醚液作为洗脱液。

制备例53：化合物0416b

用类似于制备例25的步骤，制备出标题化合物，但与蒽(0.075g，0.42mmol)一起使用在二氯甲烷(7ml)中的作为起始原料的化合物0314b(0.104g，0.15mmol)。照射时间为35分钟。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：10％醚的石油醚液)纯化，给出标题化合物。

实施例01至16：

采用下列的一般步骤，除去甲硅烷基保护基团和进行分离与纯化：向保持在大约5℃下的化合物IV起始原料(约0.02至0.16mmol)的无水THF(2至5ml；xml)溶液中加入一份氟化四丁铵三水合物(约0.2至1.6mmol，yg)。在相同的温度下搅拌5分钟之后，再在60℃下搅拌1小时，将反应混合物在乙酸乙酯和5％碳酸氢钠溶液间分配。分离出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，给出一种油状物。通过在硅胶(15g)上色谱(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，给出标题化合物。

实施例01：

1(S)，3(R)，25-三羟基-20(S)-9，10-断-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，23(E)-四烯(化合物0101)

起始原料：化合物0401b(0.063g，0.098mmol)；x＝5；y＝0.308.δ0.56(3H，s)，0.82(3H，d)，1.2-2.1(18H，m)，1.31(6H，s)，2.31(1H，m)，5.57(2H，m)。

实施例02：

1(S)，3(R)，25-三羟基-20(S)-9，10-断-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，23(Z)四烯(化合物0102)

起始原料：化合物0402b(0.024g，0.037mmol)；x＝5；y＝0.132.δ0.56(3H，s)，0.86(3H，d)，1.1-1.2(17H，m)，1.37(6H，s)，2.18(1H，m)，2.6(1H，m)，5.28(1H，m)，5.51(1H，d，J12)。

实施例03 26，27-二甲基-1(S)，3(R)，25-三羟基-20(S)-9，10-断-胆甾- 5(Z)，7(E)，10(19)，23(E)-四烯(化合物0103)

起始原料：化合物0403b(0.108g，0.16mmol)；x＝5；y＝0.51.δ0.57(3H，s)，0.83(3H，d)，0.86(6H，t)，1.15-2.1(22H，m)，2.34(1H，m)，5.36(1H，d)，5.55(1H，m)。

实施例04：26，27-二甲基-1(S)，3(R)，25-三羟基-20(S)-9，10-断-胆甾- 5(Z)，7(E)，10(19)，23(Z)-四烯(化合物0104)

起始原料：化合物0404b(0.036g，0.054mmol)；x＝5；y＝0.17.δ0.56(3H，s)，0.86(3H，d)，0.9(6H，t)，1.2-2.1(21H，m)，2.18(1H，m)，2.6(1H，m)，5.26(1H，d，J12)，5.4(1H，m)。

实施例05

1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(5’-羟基-5’-乙基-3’(E)-庚烯-1’-基)-9，-10- 断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物0105)

起始原料：化合物0405b(0.048g，0.07mmol)；x＝4；y＝0.10.δ0.54(3H，s)，0.85(6H，t，J7.5)，0.85(3H，d，J6)，1.15-2.25(21H，m)，1.51(2H，q，J7.5)，1.52(2H，q，J7.5)，5.38(1H，d，J16)，5.57(1H，dt，J716)。

实施例06：

1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(6’-羟基-6’-甲基-4’(E)-庚烯-1’-基)-9，-10- 断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物0106)

起始原料：化合物0406b(0.043g，0.06mmol)；x＝3；y＝0.21.δ0.54(3H，s)，0.83(3H，d)，1.05-2.1(23H，m)，1.3(6H，s)，5.6(2H，m).

实施例07

1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(6’-羟基-6’-甲基-4’(Z)-庚烯-1’-基)-9，-10- 断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物0107)

起始原料：化合物0407b(0.026g，0.04mmol)；x＝3；y＝0.13.δ0.54(3H，s)，0.83(3H，d)，1.05-2.1(21H，m)，1.36(6H，s)，2.3(2H，m)，5.3(1H，dt，J7 12)，5.47(1H，bd，J12)。

实施例08

1(S)，3(R)，22(S)，25-四羟基-20(R)-9，10-断-胆甾-5(Z)，7(E)，-10(19)-， 23(E)-四烯(化合物0108)

起始原料：化合物0408b(0.069g，0.09mmol)；x＝3；y＝3.25.δ0.57(3H，s)，0.82(3H，d，J6.5)，1.2-2.1(18H，m)，1.33(6H，s)，4.42(1H，m)，5.67(1H，dd，J5 16)，5.81(1H，dd，J1 16).

实施例09

1(S)，3(R)，22(R)，25-四羟基-20(R)-9，10-断-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)-， 23(E)-四烯(化合物0109)

起始原料：化合物0409b(0.039g，0.05mmol)；x＝3；y＝0.10.δ0.58(3H，s)，0.85(3H，d，J6.8)，1.2-2.1(18H，m)，1.35(6H，s)，4.36(1H，t，J4.5)，5.74(1H，dd，J5.5 16)，5.87(1H，d，J16)。

实施例10 22(S)-乙氧基-1(S)，3(R)，25-三羟基-20(R)-9，10-断-胆甾- 5(Z)，7(E)，10(19)，23(E)-四烯(化合物0110)

起始原料：化合物0410b(0.040g，0.058mmol)；x＝3；y＝0.07.δ0.54(3H，s)，0.86(3H，d，J7)，1.1-2.1(17H，m)，1.17(3H，t，J7)，1.34(6H，s)，3.25(1H，m)，3.48(1H，m)，3.76(1H，dd，J3 7)，5.58(1H，dd，J7 16)，5.74(1H，d，J16)。

实施例11

1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(1’(R)，-5’-二羟基-5’-乙基-3’(E)-庚烯-1’- 基)-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物0111)

起始原料：化合物0411b(0.015g，0.018mmol)；x＝2；y＝0.05。

实施例12

1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(1’(R)-甲氧基-5’-羟基-5’-乙基-3’(E)-庚烯-1’-基)-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物0112)

起始原料：化合物0412b(0.015g，0.021mmol)；x＝2；y＝0.05。

实施例13

1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(7’-羟基-7’-甲基-5’(E)-辛烯-1’-基)-9，10- 断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物0113)

起始原料：化合物0413b(0.034g，0.05mmol)；x＝3；y＝0.21.δ0.54(3H，s)，0.83(3H，d)，1.05-2.1(25H，m)，1.3(6H，s)，5.6(2H，m)。

实施例14

1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(4’-羟基-4’-环丙基-2’(E)-丁烯-1’-基)- 9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物0114)

起始原料：化合物0414b(0.035g，0.053mmol)；x＝3；y＝0.15.δ0.22(1H，m)，0.32(1H，m)，0.5(2H，m)，0.56(3H，s)，0.83(3H，d)，0.98(1H，m)，2.34(1H，m)，3.46(1H，m)，5.52(1H，dd)，5.62(1H，dt)。

实施例15

1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(5’-羟基-5’-乙基-2’(E)-庚烯-1’-基)-9，10- 断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物0115)

起始原料：化合物0415b(0.050g，0.073mmol)；x＝3；y＝0.18。

实施例16

1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(6’-羟基-6’-乙基辛-2’(E)，4’(E)-二烯-1’- 基)-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物0116)

起始原料：化合物0416b(0.052g，0.075mmol)；x＝3；y＝0.20。

实施例17：含有化合物0110的胶囊

将化合物0110溶解于花生油中，成终浓度为1μg化合物0110/ml油。将10份重量的明胶，5份重量的甘油，0.08份重量的山梨酸钾和14份重量的蒸馏水一起加热混合，形成软明胶胶囊。之后向每一只胶囊中装入100μl化合物0110的油溶液，这样每一胶囊含有0.1μg化合物0110。

实施例18：含有化合物0110的皮肤用霜剂

在1g杏仁油中溶解0.05mg化合物0110。向此溶液中加入40g矿物油和20g自乳化蜂蜡。将此混合物加热至液化。在添加40ml热水后，将混合物混合均匀。所得的霜剂在每克霜剂中含有大约0.5μg化合物0110。

Claims

1.式I化合物

该式中，X是氢或羟基；R¹和R²代表甲基或乙基；Q是亚甲基、1，2-亚乙基、三-或四-亚甲基，且可以任选由羟基、其中R³是氢、甲基或乙基的-OR³取代；Y是单键或C₁-C₂亚烃基，亚烃基指从直链、支链或环状的饱和或不饱和烃除去2个氢原子后得到的双基；且R¹、R²和/或Y中的一或多个碳可以任选由一或多个氟原子，或由羟基基团取代。

2.根据权利要求1的式I化合物，其中X是羟基且Y是单键。

3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R¹和R²相同且是甲基或乙基。

4.根据权利要求1-2任一项的化合物的非对映异构体，它呈纯的形式；或这些非对映异构体的混合物，该化合物直接以结晶形式或作为溶剂化物或以非晶形形式回收。

5.根据权利要求4的非对映异构体，其中所述溶剂化物是水合物。

6.根据权利要求1的化合物，它是：

a)1(S)，3(R)，25-三羟基-20(S)-9，10-断-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，-23(E)-四烯

b)1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(6’-羟基-6’-甲基-4’(E)-庚烯-1’-基)-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯

c)1(S)，3(R)，22(S)，25-四羟基-20(R)-9，10-断-胆甾-5(Z)，7(E)，-10(19)，23(E)-四烯

d)22(S)-乙氧基-1(S)，3(R)，25-三羟基-20(R)-9，10-断-胆甾-5(Z)，-7(E)，10(19)，23(E)-四烯

e)1(S)，3(R)，-二羟基-20(R)-(1’(R)-甲氧基-5’-羟基-5’乙基-3’(E)-庚烯-1’-基)-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯

f)1(S)，3(R)，-二羟基-20(S)-(4’-羟基-4’-环丙基-2’(E)-丁烯-1’-基)-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯。

7.一种制备权利要求1的式I化合物的方法，其中将一种醛，该醛是1(S)，3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-20(S)-甲酰基甲基-9，10-断-孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯或1(S)，3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-20(S)-(2-甲酰基乙基)-9，10-断-孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯或1(S)，3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-20(R)-(3-甲酰基丙基)-9，10-断-孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯或者其中键合于C-20的亚甲基带有一个甲氧基、乙氧基或叔丁基二甲基甲硅烷基氧基取代基的上述化合物之一的相应衍生物，

与含有羰基的维悌希试剂反应，并将所得的产物与有机锂或格利

雅试剂或还原剂反应，

或与任选羟基化的烷基苯基砜的锂衍生物反应，接着还原消去，给出一产物，对其进行任意顺序的处理：在三重敏化剂存在下用紫外线异构化，和除去甲硅烷基。

8.根据权利要求7的方法，其中所述含有羰基的维悌希试剂是(三苯基正膦基亚基)乙酸乙酯。

9.根据权利要求7或8的方法，其中所述还原消去是用钠汞齐进行的。

10.根据权利要求7或8的方法，其中所述三重敏化剂是蒽。

11.根据权利要求7或8的方法，其中所述除去甲硅烷基是用氟化四丁铵进行的。

12.一种药物组合物，它含有有效量的一或多种权利要求1-6的化合物，和可药用非毒性载体和/或辅助剂。

13.根据权利要求12的药物组合物，它是按剂量单位的重量计含有0.1ppm至0.1％式I化合物的剂量单位形式。

14.权利要求1-6任一项在生产药物中的应用，所述药物用于治疗或预防如下疾病：特征在于异常细胞分化和/或细胞增生的疾病，免疫系统的疾病或失调，自身免疫疾病，炎症性疾病，甲状旁腺机能亢进，识别损害或老年性痴呆，高血压，痤疮，脱发，皮肤萎缩，皮肤老化；所述药物还用于促进骨生成和治疗/防止骨质疏松和骨软化。

15.根据权利要求14的应用，其中所述特征在于异常细胞分化和/或细胞增生的疾病是牛皮癣，与HIV有关的皮肤病，伤口愈合，癌症。

16.根据权利要求15的应用，其中所述癌症是皮肤癌。

17.根据权利要求14的应用，其中所述免疫系统的疾病或失调是宿主抗移植物和移植物抗宿主反应和移植排斥。

18.根据权利要求14的应用，其中所述自身免疫疾病是盘状和系统性红斑狼疮，糖尿病和自身免疫类型的慢性皮肤病。

19.根据权利要求18的应用，其中所述自身免疫类型的慢性皮肤病是硬皮病和寻常性天疱疮。

20.根据权利要求14的应用，其中所述炎症性疾病是类风湿性关节炎和哮喘。

21.根据权利要求14的应用，其中所述甲状旁腺机能亢进是与肾衰竭有关的继发性甲状旁腺机能亢进。

22.根据权利要求14的应用，其中所述皮肤萎缩是类固醇诱导的皮肤萎缩。

23.根据权利要求14的应用，其中所述皮肤老化是光老化。