KR100526644B1 - 비타민 ｄ 동족체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
위의 화학식 Ⅰ에서,
X는 수소 또는 하이드록시이고,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1-C5 하이드로카빌을 나타내거나,
R1 및 R2는 그룹 X를 갖는 탄소원자와 함께 C3-C8 카보사이클릭 환을 형성할 수 있으며,
Q는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이며, 치환되지 않거나 옥시 그룹 -OR3(여기서, R3은 수소, 메틸 또는 에틸이다)으로 치환될 수 있고,
Y는 단일결합 또는 C1-C2 하이드로카빌렌이며,
R1, R2 및/또는 Y 중의 하나 이상의 탄소는 치환되지 않거나 하나 이상의 불소원자 또는 하이드록실 그룹으로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 분화를 유도하고 특정 세포의 바람직하지 않은 증식을 억제하는 데 강한 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 항염증성 효과와 면역 조절 효과를 나타낸다.
Description
본 발명은, 분화를 유도하며 피부 세포와 암 세포를 포함하는 특정 세포의 바람직하지 않은 증식을 억제하는 데 강한 활성을 나타내고, 면역 조절 효과와 항염증성 효과를 나타내는 지금까지 공지되지 않은 부류의 화합물; 이들 화합물을 함유하는 약제학적 제제; 이러한 약학적 제제의 용량 단위; 및 비정상적인 세포 분화 및/또는 비정상적인 세포 증식(예: 건선 및 각화의 기타 장애), HIV-관련 피부병, 창상 치료, 피부암을 포함하는 암, 면역 체계의 질환 또는 면역 체계에서의 불균형(예: 숙주 대 이식편 반응, 이식편 대 숙주 반응 및 이식 거부 반응), 자가면역 질환(예: 원판상 홍반성 루프스 및 전신성 홍반성 루프스), 당뇨병, 자가면역형 만성 피부병[예: 경피증(硬皮症) 및 심상성 천포창] 및 염증성 질환(예: 류머티즘성 관절염 및 천식)과, 부갑상선 기능항진증, 특히 신장 부전 관련 2차 부갑상선 기능항진증, 인식 장애 또는 노인성 치매증(알츠하이머 병) 및 기타 퇴행성 신경 질환, 고혈압, 여드름, 탈모증, 피부 위축(예: 스테로이드 유발 피부 위축), 광 노화를 포함하는 피부 노화를 포함하는 다수의 기타 질환 상태를 특징으로 하는 질환을 치료 및/또는 예방하는 데 있어서의 이의 용도, 및 골형성을 촉진시키고 골다공증과 골연화증을 치료/예방하는 데 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 신규 부류의 화학식 I의 비타민 D 동족체로 구성되어 있다:
위의 화학식 I에서,
X는 수소 또는 하이드록시이고,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C5 하이드로카빌이거나,
R1 및 R2는 그룹 X를 갖는 탄소원자와 함께 C3-C8 카보사이클릭 환을 형성할 수 있으며,
Q는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이며, 치환되지 않거나 옥시 그룹 -OR3(여기서, R3은 수소, 메틸 또는 에틸이다)으로 치환될 수 있고,
Y는 단일결합 또는 C1-C2 하이드로카빌렌이며,
R1, R2 및/또는 Y 중의 하나 이상의 탄소는 치환되지 않거나 하나 이상의 불소원자 또는 하이드록실 그룹으로 치환될 수 있다.
본 발명과 관련하여, 하이드로카빌(/하이드로카빌렌)이란 용어는 포화 또는 불포화, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 탄화수소로부터 1(/2)개의 수소원자(/들)를 제거한 후에 수득한 라디칼(/디라디칼)을 의미한다.
R1 및 R2이 따로 분리되는 경우, 이의 예는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 에틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 비닐, 에티닐, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 프로펜-2-일 및 3-펜틸을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. R1 및 R2가 함께 결합하는 경우, 이의 예는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌을 포함한다.
옥시 치환체를 갖는 Q의 예는 하이드록시메틸렌, 1-하이드록시에틸렌, 2-하이드록시에틸렌, 1-하이드록시트리메틸렌, 2-하이드록시트리메틸렌, 3-하이드록시트리메틸렌, 및 하이드록시가 메틸 또는 에틸로 에테르화된 상응하는 디라디칼을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
Y(단일결합이 아닌 경우)의 예는 메틸렌, 하이드록시메틸렌, 디플루오로메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴(:CH-CH3), CH=CH, C≡C, 1-하이드록시에틸렌 또는 2-하이드록시에틸렌을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 부분입체이성체 형태[측쇄 이중결합의 E 배위와 Z 배위, 추가로 예를 들면, R1 및 R2가 서로 상이하고 X와도 상이한 경우, 그룹 X를 갖는 탄소에서의 R 배위와 S 배위, 및 이중결합이 그룹 Y 또는 그룹 R(1 또는 2)에 존재하는 경우, E 배위와 Z 배위]를 포함한다. 본 발명은 순수한 형태의 모든 이들 부분입체이성체 및 이들 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 또한, 하나 이상의 하이드록시 그룹이 생체 내에서 하이드록시 그룹으로 다시 전환될 수 있는 그룹에 의해 차폐되어 있는 화학식 I의 프로드럭도 본 발명에 포함된다.
X가 하이드록시인 화학식 I의 화합물이 바람직한 화합물이지만, X가 수소인 화학식 I의 화합물은 실제로 또 다른 형태의 프로드럭이다. 이들 화합물은 시험관 내에서는 비교적 불활성이지만, 환자에게 투여된 후에, 분자 중 -(Y)CHR1R2 부분의 하나 이상의 자리에서 효소적 측쇄 하이드록시화가 일어나 화학식 I의 활성 화합물로 전환된다.
화학식 I의 화합물은 직접 유기 용매로부터 농축시키거나, 유기 용매 또는 유기 용매와 유기 또는 무기일 수 있는 보조 용매(예: 물)와의 혼합물로부터 결정화하거나 재결정화하여 결정성 형태로 수득할 수 있다. 결정은 본질적으로 무용매 형태로 분리될 수 있거나, 용매화물(예: 수화물)로서 분리될 수 있다. 본 발명은 모든 결정성 변형물 및 형태와 이들의 혼합물을 또한 포함한다.
최근, 다수의 비타민 D 동족체는, 안전하게 투여될 수 있는 용량을 불리하게 제한하는 생체내 칼슘 대사에 대한 효과(증가된 혈청 칼슘 농도 및/또는 증가된 뇨 중 칼슘 배설로 측정함)보다 시험관 내에서 세포 분화 유도 활성/세포 증식 억제 활성에 대한 선택성이 다소 큰 것으로 보고된 바 있다. 이들 중 가장 먼저 나타난 것 중의 하나인 칼시포트리올(INN) 또는 칼시포트리엔(USAN)은, 이러한 선택성을 근거로 하여 개발되어 왔으며, 현재 건선의 국소 치료를 위한 효과적이고도 안전한 약제로서 전세계적으로 인식되어 있다.
이를 근거로 하여 선택된 또 다른 동족체(EB 1089)에 대한 연구는 전신 투여한 비타민 D 동족체가 중독량 미만에서 생체 내에서 유방암 세포 증식을 억제할 수 있다는 이론을 지지한다[참조: Colston, K. W. et al., Biochem. Pharmacol. 44, 2273-2280 (1992)].
비타민 D 동족체가 유용한 면역 억제 활성을 가지는 것으로 검토되어 왔다[참조: Binderup, L., Biochem. Pharmacol. 43, 1885-1892 (1992)]. 따라서, 일련의 20-에피-비타민 D 동족체가 시험관 내에서 T-림프구 활성화의 강력한 억제제인 것으로 확인된 바 있다[참조: Binderup, L. et al., Biochem. Pharmacol. 42, 1569-1575 (1991)]. 전신 투여한 이들 두 가지 동족체, MC 1288과 KH 1060은 실험 동물 모델에서 생체내 면역 억제 활성을 나타내었다. 저용량의 사이클로스포린 A와 배합되는 경우, 부가 효과 또는 상승 효과가 관찰되었다. KH 1060도 단독으로 또는 사이클로스포린 A와 배합되는 경우에 당뇨병성 NOD 마우스에서 이식된 섬(islet)의 자가면역 파괴를 방지하는 것으로 나타났다[참조: Bouillon, R. et al., Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, pp 551-552]. MC 1288은 래트에게 심장 조직이식편과 소장 조직이식편의 생존을 연장시킬 수 있었다[참조: Johnsson, C. et al., Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, pp 549-550]. 그러나, 이들 모든 연구에 있어서, 상당한 면역 억제를 일으킨 동족체의 투여 용량은 혈청 칼슘 수준의 증가를 유도하였다. 그러므로, 치료적 활성이 연장되면서도 독성 효과가 최소가 되는 신규한 동족체에 대한 요구가 계속되고 있다.
본 발명의 화합물은, 측쇄에 말단 탄소-탄소 이중결합이 존재하는, 즉 이중결합 원자가 직접 C-20에 연결되지 않는 방법으로 배치됨을 특징으로 하는, 지금까지 공지되지 않은 일련의 1α-하이드록시-20-에피-비타민 D 동족체를 제공한다{측쇄 이중결합 또는 22,23 이중결합(C-22는 C-20에 직접 결합된다)을 함유하지 않는 일련의 20-에피-비타민 D 동족체는 국제특허출원 공보 WO 제91/00271호에 기재되어 있다}. C-20에 본래의 배위를 가지며 23, 24-이중결합 또는 24, 24a-이중결합을 함유하는 화합물이 보고된 바 있다[참조: Uskokovic, M. R. et al., Vitamin D, Gene Regulation, Structure-Function Analysis and Clinical Application, edited by Norman, A. W., Bouillon, R. and Thomasset, M. Berlin, Walter de Gruyter, 1991, pp. 139-145, Baggiolini E. G. et al., 미국 특허 제5,087,619호(1992), Chodynski M. et al., Steroids 56, 311-315 (1991)]}. 본원을 출원한 후에 화학식 I의 화합물과 중첩되는 것으로 공식적으로 나타나는 일련의 화합물을 기재한 출원[참조: Kutner, A. et al., 유럽 공개특허공보 제742203호(1996)]이 공개되었다. 그러나, 당해 출원을 다시 검토한 결과, C-20에서 본래의 배위를 갖는 화합물만이 관찰되는 것으로 나타나는데, 이는 화학식으로는 모호함에도 불구하고 배위에 대한 언급이 없으며, 본래의 배위를 갖는 중간체만이 나타나 있기 때문이다. 단일의 예시된 화합물은 실제로 화합물 0106의 20-에피머라고 말할 수 있다. 예시된 당해 화합물은 암세포 분화에 대한 효과에 있어서 천연 비타민 D 호르몬(칼시트리올)보다 강력하지 않은("동일한 활성" 13쪽, 27째줄) 것으로 기재되어 있다. 반대로, 화합물 0106을 사용한 본 발명자들의 시험은 10배 이상 강력한 것으로 나타난다. 마찬가지로, 본 발명의 다른 세 가지 화합물들(0101, 0103, 0105)은, 비교용으로 합성된 이들의 20-에피머보다 암세포에 대한 효능에 있어서 일관되게 보다 강력한 것으로 밝혀졌다. 실제로, 본 명세서에 기재되어 있는 일련의 화합물은 예외적으로 높은 암 세포 증식 억제 활성과 높은 면역 억제 활성을 아울러 갖는 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1의 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 반응식 1에서, 알데히드 탄소가 화학식 I에서 나타낸 측쇄 이중결합을 형성시키기 위해 적절하게 배치되어 있는, 비타민 D 핵 빌딩 블록 알데히드 II가 출발물질이다. 다음에서, 기호 Qa는, 이 결합 그룹이 화학식 I에서의 Q와 동일할 수 있거나, 그렇지 않으면 합성 중 임의의 후속 단계에서 Q로 전환될 수 있는 그룹일 수 있는 것을 나타낸다. 또한, Qa의 실체는 반응 순서에 따라, 각각의 중간체에 있어서 변할 수 있다. 그러나, 실제 Qa의 실체는 특정 문맥으로부터 명백할 것이다.
합성 반응식은 다음에 기재되어 있는 바와 같다:
단계 1: 화합물 II를 시약과 반응시켜 측쇄 이중결합을 도입시키고, 쇄를 연장시킨다. 통상적으로, 이는 비티히(또는 비티히형) 반응 또는 율리아형 반응이 될 것이다. 이들 방법은 비타민 D 화학의 분야에서 익히 공지되어 있다. 비입체특이성 반응 조건하에서 형성된 이중결합의 E 배위 또는 Z 배위를 갖는 중간체는 당해 단계에서 편리하게 분리될 수 있다.
기호 Ya는 Y와 임의의 동일성을 나타내는 데 사용하거나, Y로의 전환 가능성을 나타내는 데 사용하며(Qa의 사용과 유사, 위의 기재 참조), 기호 W는 화학식 I에서 그룹 C(R1)(R2)(X)에 유사한 관계를 갖는다.
합성에 있어서 나머지 단계는 다음을 포함한다:
단계 2: 그룹 Qa에서 그룹 Q로의 임의적 전환,
단계 3: 그룹 Ya에서 그룹 Y로의 임의적 전환,
단계 4: 그룹 W에서 그룹 C(R1)(R2)(X)로의 임의적 전환,
단계 5: 비타민 D 트리엔(5E 내지 5Z)의 삼중선-감작화된 광 이성체화 및
단계 6: 비타민 D 핵 실릴 보호 그룹의 제거.
단계 1 내지 단계 6의 순서는 변경될 수 있으며[예: 광 이성체화 단계 5는 이중결합을 도입시키는 반응(단계 1)보다 먼저 일어날 수 있다], 몇 가지 단계가 조합될 수 있다[예: 탈실릴화 단계 6의 조건은 알콜 그룹 X의 탈양성자화(단계 4)를 일으킬 수 있다]. 위의 구체적인 반응(즉, 단계 5와 단계 6)에 대한 조건과 시약의 예는 비타민 D 동족체 합성의 선행 기술에서 익히 공지되어 있다. 중간체 II, 중간체 III, 중간체 IV 및 화합물 I 중의 어느 하나에 대해 예시한 경로와 다른 대체 경로도 이용 가능하며 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물은 위에서 언급한 바와 같은 인간의 질환과 동물의 질환을 국소적으로 치료하거나 전신적으로 치료하는 데 유용한 약제학적 조성물에서 사용하고자 한다.
본 발명의 화합물은 다른 약제 또는 치료법과 병용하여 사용할 수 있다. 건선을 치료하는 데 있어서, 당해 화합물은, 예를 들면, 스테로이드와 배합하거나, 기타 치료법(예: 광 치료제, UV 광 치료법 또는 복합 PUVA 치료법)과 병용하여 사용할 수 있다. 암을 치료하는 데 있어서, 당해 화합물은 다른 항암제와 배합하거나 항암 치료법(예: 방사선 치료법)과 병용하여 사용할 수 있다. 이식편 거부 반응과 이식편 대 숙주 반응을 예방하는 데 있어서, 또는 자가 면역 질환을 치료하는 데 있어서, 본 발명의 화합물은 다른 면역 억제제/면역 조절제 또는 치료법(예: 사이클로스포린 A)과 병용하여 유리하게 사용할 수 있다.
치료학적 효과를 위한 화학식 I의 화합물(이하, 활성 성분이라고 한다)의 필요량은 물론, 특정 화합물, 투여 경로 및 치료하고자 하는 포유동물에 따라 다양할 것이다. 본 발명의 화합물은 비경구, 관절내, 소화관내 또는 국소 경로로 투여할 수 있다. 이들은, 소화관내 투여하는 경우에 잘 흡수되며, 이는 전신성 질환을 치료하는 데 있어서 바람직한 투여 경로이다. 건선과 같은 피부병적 질환 또는 안질환을 치료하는 데 있어서, 국소 투여 형태 또는 소화관내 투여 형태가 바람직하다.
활성 성분을 원료 화학약품으로서 단독으로 투여할 수도 있지만, 이를 약제학적 제형으로서 제공하는 것이 바람직하다. 편리하게는, 활성 성분은 제형의 0.1ppm 내지 0.1중량%를 구성한다.
따라서, 본 발명의 수의학용 제형과 의학용 제형은 둘 다 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 기타 치료학적 성분과 배합하여 포함한다. 담체는 제형의 기타 성분들과 양립가능하며 복용자에게 해롭지 않아야 한다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.
제형은, 예를 들면, 경구 투여, 안내 투여, 직장 투여, 비경구 투여(피하, 근육내 및 정맥내를 포함), 경피 투여, 관절내 투여 및 국소 투여, 비내 투여 또는 구강 투여용으로 적합한 형태의 제형을 포함한다.
"용량 단위"라는 용어는 일단위, 즉 환자에게 투여할 수 있으며, 용이하게 취급하고 포장할 수 있으며, 활성 물질을 단독으로 포함하거나, 고체 또는 액체 약제학적 희석제 또는 담체와 배합하여 포함하는, 물리적으로 그리고 화학적으로 안정한 단위 용량으로서 유지되는 단일 용량을 의미한다.
제형은, 편리하게는 용량 단위 형태로 제공할 수 있으며, 약학 분야에서 익히 공지된 어느 하나의 방법으로 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 배합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 배합하고, 이어서, 경우에 따라, 생성물을 목적하는 제형으로 성형하는 방법으로 제조한다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제형은, 각각 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 캅셀제, 향낭제, 정제 또는 로젠지로서 개별 단위의 형태일 수 있거나, 산제 또는 과립제의 형태일 수 있거나, 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 액제 또는 현탁제의 형태일 수 있거나, 유중수형 유제 또는 수중유형 유제의 형태일 수 있다. 활성 성분은 환제(bolus), 연제(electuary) 또는 페이스트의 형태로 투여할 수도 있다.
직장 투여용 제형은 활성 성분과 담체를 혼입시킨 좌제의 형태일 수 있거나, 관장제의 형태일 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 제형은, 편리하게는 복용자의 혈액과 바람직하게 등장인 활성 성분의 무균 유성 제제 또는 활성 성분의 무균 수성 제제를 포함한다. 경피용 제형은 경고제의 형태일 수 있다.
관절내 투여 또는 안내 투여용으로 적합한 제형은 미세결정성 형태일 수 있는 활성 성분의 무균 수성 제제의 형태(예: 수성 미세결정성 현탁제의 형태)일 수 있다. 리포좀 제형 또는 생체분해성 중합체 시스템이 또한 관절내 투여와 안내 투여 둘 다를 위한 활성 성분을 제공하는 데 사용될 수도 있다.
국소 투여 또는 안내 투여용으로 적합한 제형은 액체 제제 또는 반액체 제제(예: 리니먼트, 로션, 겔, 도포제), 유중수형 또는 수중유형 유제(예: 크림제, 연고 또는 페이스트), 용액제 또는 현탁액제(예: 점적제)를 포함한다.
비내 투여 또는 구강 투여용으로 적합한 제형은 산제, 자가 추진성 제형 및 분무 제형(예: 에어로졸 및 아토마이저)을 포함한다.
위에서 언급한 성분 이외에, 본 발명의 제형은 하나 이상의 추가의 성분(예: 희석제, 결합제, 보존제 등)을 포함할 수 있다.
조성물은 위에서 언급한 병리학적 질환을 치료하는 데 통상적으로 적용되는 기타 치료학적 활성 화합물(예: 면역학적 질환의 치료에 있어서의 기타 면역 억제제 또는 피부병적 질환의 치료에 있어서의 스테로이드)을 추가로 함유할 수 있다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 하나 이상의 화합물 유효량을 위에서 언급한 어느 하나의 병리학적 질환을 앓고 있는 환자에게 단독으로 투여하거나, 위에서 언급한 병리학적 질환을 치료하는 데 통상적으로 적용하는 하나 이상의 기타 치료학적 활성 화합물과 배합하여 투여함을 포함하는, 위에서 언급한 어느 하나의 병리학적 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및/또는 추가의 치료학적 활성 화합물을 사용하는 치료는 동시에 시행하거나 간격을 두고 시행할 수 있다.
전신 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물 0.001 내지 2㎍/체중 kg, 바람직하게는 0.002 내지 0.3㎍/포유동물 체중 kg, 예를 들면, 0.003 내지 0.3㎍/kg의 1일 용량을 투여하는데, 이는 통상적으로 성인에 대한 0.2 내지 25㎍의 1일 용량에 상응한다. 피부병적 질환의 국소 치료에 있어서는, 화학식 I의 화합물을 0.1 내지 500㎍/g, 바람직하게는 0.1 내지 100㎍/g 함유하는 연고제, 크림제 또는 로션으로 투여한다. 안과에서의 국소적 사용에 있어서, 화학식 I의 화합물을 0.1 내지 500㎍/g, 바람직하게는 0.1 내지 100㎍/g 함유하는 연고, 점안제 또는 겔을 투여한다. 경구용 조성물은 화학식 I의 화합물을 용량 단위당 0.05 내지 50㎍, 바람직하게는 0.1 내지 25㎍ 함유하는, 바람직하게는 정제, 캅셀제 또는 점적제로서 제형화한다.
다음의 비한정적인 제조 및 실시예로 본 발명을 추가로 설명한다:
제조 및 실시예
예시한 화학식 I의 화합물은 표 I에 기재되어 있고, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 출발물질과 중간체는 표 II에 기재되어 있다. 표 III에는, 화학식 II의 화합물의 위에서 예시된 상호 전환 중의 중간체인 화합물이 기재되어 있다. 이들 중간체의 구조는 반응식 2에 제시되어 있으며, 관련된 반응은 비타민 D 화학 분야에서 익히 공지되어 있다.
본 명세서의 전반에 걸쳐서 다음의 표준 약어를 사용한다: Me는 메틸이고, Et는 에틸이며, TBS는 3급 부틸디메틸실릴이다.
삭제
* 위에서 설명한 제조방법과 유사한 반응으로 제조한다.
공통:
에테르는 디에틸 에테르를 의미한다. 석유 에테르는 펜탄 분획을 의미한다. 테트라하이드로푸란(THF)을 나트륨/벤조페논으로 건조시킨다. 달리 언급되지 않는한, 반응은 통상적으로 아르곤 대기하에서 진행시킨다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하기 위해, 최종 용출 조성물만을 특정한다: 통상적으로 석유 에테르를 보다 많이 함유하는 혼합물을 사용하여 용출을 시작한다.
1H 핵자기 공명 스펙트럼(300MHz)에 있어서, 달리 특정되지 않은 한, 내부 테트라메틸실란(δ는 0.00이다) 또는 클로로포름(δ는 7.25이다)에 대한 중수소 클로로포름 용액에서의 화학적 이동값(δ)(ppm)을 언급한다. 범위가 언급(s는 단일선, b는 광범위)되지 않는다면, 대략 중간점에서 정의되거나[이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q)], 정의되지 않은(m) 다중선에 대한 값을 제공한다. 겉보기 커플링 상수(J)는 선택되는 정의된 다중선에 대해 절대값(종종 가장 근접한 단위)(Hz)으로서 추정된다. 다음의 부분 스펙트럼은 위에서 언급한 화합물의 특정 유형에 대해 공통되므로, 개별적으로 기재하지 않는다: 유형 II의 화합물(반응식 2에서 중간체 0001 내지 중간체 0007을 포함한다)과 유형 III의 화합물에 대하여, δ 0.05(12H, bs), 0.86(9H, s), 0.89(9H, s), 2.30(1H, bd, J 14), 2.55(1H, dd, J 5 14), 2.86(1H, bd), 4.21(1H, m), 4.52(1H, m), 4.93(1H, m), 4.98(1H, m), 5.81(1H, d, J 11), 6.45(1H, d, J 11)이고, 유형 IV의 화합물에 대하여, 0.05(12H, m), 0.87(18H, s), 2.20(1H, dd), 2.44(1H, dd), 2.81(H, bd, J 11), 4.18(H, m), 4.36(H, m), 4.85(1H, m), 5.17(1H, m), 6.00(H, d, J 11), 6.22(H, d, J 11)이며, 유형의 I의 화합물에 대하여, 2.31(1H, dd, J 6.5 13), 2.59(1H, dd, J 3 13), 2.83(1H, dd, J 4 11), 4.22(1H, m), 4.42(1H, m), 5.00(1H, bs), 5.33(1H, bs), 6.02(1H, d, J 11), 6.37(1H, d, J 11)이다. 이들 공통 스펙트럼에 포함되지 않는 특징적인 신호의 일부 또는 전부는 개개의 화합물에 대해서 기재한다.
제조 01: 화합물 0001 및 화합물 0002
약 25℃에서 유지시킨 무수 THF(6ml) 중의 화합물 0201(2.013g, 3.5mmol)의 용액에 비닐 마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M)(9mmol)를 주사기를 통하여 첨가한 다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르와 포화 염화암모늄 용액 사이에 분배한다. 유기 층을 분리시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔(100g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 20% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 화합물 0001(제1 용출물): δ 0.57(3H, s), 0.83(3H, d, J 6.6), 1.25 내지 2(14H, m), 2.07(1H, t, J 9), 4.41(1H, bs), 5.13(1H, dt, J 2 11), 5.22(1H, dt, J 2 17), 5.86(1H, ddd, J 5 11 17), 화합물 0002: d 0.58(3H, s), 0.85(3H, d, J 7), 1.2 내지 2.1(15H, m), 4.36(1H, m), 5.2(1H, bd, J 11), 5.28(1H, bd, J 17), 5.92(1H, ddd, J 5 11 17).
제조 02a: 화합물 0004
약 -40℃에서 유지시킨 무수 THF(20ml) 중의 18-크라운-6(0.35g, 1.33mmol)과 화합물 0001(0.637g, 1.06mmol)의 용액에 수소화칼륨(오일 중의 20% 분산액)(3mmol)을 일부씩 첨가하고, 이어서 브로모에탄(1ml, 14mmol)을 일부씩 첨가한다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반하고, 이어서 25℃에서 90분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에 분배한다. 유기 층을 분리시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔(150g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 02% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.54(3H, s), 0.8 내지 0.97(3H, d), 1.05 내지 1.97(13H, m), 1.16(3H, t, J 7), 2.04(1H, t, J 9), 3.25(1H, m), 3.51(1H, m), 3.75(1H, dd, J 3.4 7), 5.13(1H, m), 5.15(1H, m), 5.76(1H, m).
제조 02b: 화합물 0005
약 5℃에서 유지시킨 무수 디클로로메탄(5ml) 중의 2,6-루티딘(0.75ml, 6.5mmol)과 화합물 0001(0.955g, 1.67mmol)의 용액에 3급 부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.860g, 3.3mmol)를 주사기를 통하여 첨가한다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에 분배한다. 유기 층을 분리시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔(100g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 02% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 02c: 화합물 0006a
약 -40℃에서 유지시킨 무수 THF(20ml) 중의 18-크라운-6(0.35g, 1.33mmol)과 화합물 0003(0.617g, 1.0mmol)의 용액에 수소화칼륨(오일 중의 20% 분산액)(3mmol)을 일부씩 첨가하고, 이어서 요오도메탄(0.9ml, 14mmol)을 일부씩 첨가한다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반하고, 이어서 25℃에서 90분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에 분배한다. 유기 층을 분리시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔(150g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 02% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 03a: 화합물 0008
약 -40℃에서 유지시킨 에테르(6ml) 중의 화합물 0004(0.630g, 1mmol)의 용액에 액체 이산화황(100mmol)을 급속히 첨가한다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반하고, 이어서 -10℃에서 40분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 고진공하에 건조시켜 고체를 수득한다. 추가로 정제하지 않고, 표제 화합물을 함유하는 생성물을 다음 단계에서 사용한다.
제조 03b: 화합물 0009
에테르(3ml) 중의 화합물 0005(1.060g, 1.48mmol)를 출발물질로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 03a의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다.
제조 03c: 화합물 0010a
에테르(3ml) 중의 화합물 0006a(0.820g, 1.3mmol)를 출발물질로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 03a의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다.
제조 04a: 화합물 0012
화합물 0004(0.630g, 1mmol)로부터 조 생성물로서 수득한, 약 -70℃에서 유지시킨 디클로로메탄(8ml)과 메탄올(3ml) 중의 화합물 0008의 용액을 박층 크로마토그래피로 출발물질이 더 이상 검출되지 않을 때까지 오존성 산소로 처리한다. 이어서, 용액을 질소로 퍼징시키고, 트리페닐포스핀(0.4g)을 첨가한다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 고진공하에 건조시켜 고체를 수득한다. 실리카 겔(100g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 30% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 04b: 화합물 0013
화합물 0005(1.48mmol)로부터 조 생성물로서 수득한 디클로로메탄(12ml)과 메탄올(4ml) 중의 화합물 0009를 출발물질로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 03a의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 트리페닐포스핀(0.650g)을 사용한다.
제조 04c: 화합물 0014a
화합물 0006a(1.3mmol)로부터 조 생성물로서 수득한 디클로로메탄(12ml)과 메탄올(4ml) 중의 화합물 0010a를 출발물질로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 03a의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 트리페닐포스핀(0.650g)을 사용한다.
제조 05: 화합물 0205
약 25℃에서 유지시키고 격렬하게 교반한 톨루엔(5ml) 중의 화합물 0012(0.300g, 0.43mmol)의 혼합물에 5% 수성 중탄산나트륨 용액(5ml)을 첨가하고, 혼합물을 탈기시킨다. 동일한 온도에서 5분 동안 교반하고, 이어서 85℃에서 90분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에 분배한다. 유기 층을 분리시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔(30g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 20% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.59(3H, s), 0.75 내지 0.95(3H, d), 1.15 내지 2.15(14H, m), 1.26(3H, t, J 7), 3.42(1H, m), 3.71(1H, m), 3.82(1H, m), 9.72(1H, d, J 1).
제조 06: 화합물 0206
톨루엔(7ml)과 5% 수성 중탄산나트륨 용액(7ml) 중의 화합물 0013(0.468g, 0.59mmol)을 출발물질로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 05의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 실리카 겔(50g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 02% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.06(6H, s), 0.55(3H, s), 0.8 내지 0.95(3H, d), 0.94(9H, s), 1.15 내지 2.1(14H, m), 4.09(1H, m), 9.62(1H, m).
제조 07: 화합물 0207
화합물 0014를 출발물질로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 06의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다: δ 0.05(6H, s), 0.49(3H, s), 0.85(3H, d), 0.88(9H, s), 1.15 내지 2.05(14H, m), 2.52(2H, m), 4.24(1H, m), 9.77(1H, t, J 2).
제조 08: 화합물 0208
화합물 0015를 출발물질로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 06의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다.
제조 09: 화합물 0301a 및 화합물 0302a
무수 THF(2ml) 중의 화합물 0202(0.630g, 1.07mmol)를 약 -20℃에서 유지시킨 무수 메탄올(8ml) 중의 벤조산(10mg)과 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(0.646g, 1.93mmol)의 혼합물에 적가한다. 동일한 온도에서 15분 동안 교반하고, 이어서 22℃에서 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 유기 층을 분리시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔(100g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 02% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 화합물 0301a(제1 용출물): δ 0.56(3H, s), 0.84(3H, d), 1.1 내지 2.15(15H, m), 2.49(1H, m), 3.71(3H, s), 5.8(1H, d, J 16), 6.94(1H, m), 화합물 0302a: δ 0.57(3H, s), 0.75 내지 1(3H, d), 1.2 내지 2.1(14H, m), 2.6(1H, m), 2.86(1H, m), 3.69(3H, s), 5.82(1H, m), 6.25(1H, d).
제조 10: 화합물 0303a
약 25℃에서 유지시킨, 탈기시킨 톨루엔(20ml) 중의 화합물 0203(0.360g, 0.6mmol)의 용액에 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(0.400g, 1.2mmol)를 1회에 첨가한다. 동일한 온도에서 5분 동안 교반하고, 이어서 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 진공하에 부분적으로 농축시키고, 에테르와 메탄올로 희석시킨다. 용액을 제거하여 결정화하고, 여과시켜 표제 화합물을 수득한다. 침상물; 융점: 82 내지 83℃, δ 0.53(3H, s), 0.85(3H, d), 1.2 내지 2.15(17H, m), 2.27(1H, m), 3.72(3H, s), 5.81(1H, d, J 16), 6.97(1H, dt, J 7 16).
제조 11: 화합물 0304a 및 화합물 0305a
약 25℃에서 유지시킨, 탈기시킨 톨루엔(6ml) 중의 화합물 0204(0.110g, 0.16mmol)의 용액에 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(0.130g, 0.39mmol)를 1회에 첨가한다. 동일한 온도에서 5분 동안 교반하고, 이어서 100℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 진공하에 부분적으로 농축시키고, 에테르로 희석시킨다. 용액을 제거하여 결정화하고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔(30g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 05% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 화합물 0304a: δ 0.52(3H, s), 0.83(3H, d, J 6.4), 1.1 내지 2.05(18H, m), 2.16(2H, m), 3.71(3H, s), 5.8(1H, d, J 16), 6.97(1H, dt, J 7 16), 화합물 0305a(제1 용출물): δ 0.52(3H, s), 0.84(3H, d), 1.1 내지 2.05(18H, m), 2.63(2H, m), 3.69(3H, s), 5.76(1H, dt, J 2 11.5), 6.22(1H, dt, J 7.5 11.5).
제조 12: 화합물 0306a
화합물 0206(0.520g, 0.72mmol)을 출발물질로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 11의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(0.500g, 1.5mmol)를 사용한다. δ 0.05(6H, s), 0.48(3H, s), 0.8 내지 0.95(3H, d), 0.92(9H, s), 1.1 내지 2.05(14H, m), 3.74(3H, s), 4.24(1H, m), 5.94(1H, dd, J 1.5 16), 6.95(1H, dd, J 5 16).
제조 13: 화합물 0307a
화합물 0208을 출발물질로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 12의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다.
제조 14: 화합물 0308a
화합물 0205(0.216g, 0.34mmol)를 출발물질로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 11의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(0.220g, 0.66mmol)를 사용한다. 실리카 겔(15g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 05% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. δ 0.53(3H, s), 0.85(3H, d), 1.15 내지 2(13H, m), 1.18(3H, t, J 7), 2.05(1H, t, J 9), 3.31(1H, m), 3.48(1H, m), 3.74(3H, s), 4.01(1H, m), 5.93(1H, dd, J 1 16), 6.87(1H, dd, J 6 16).
제조 15: 화합물 0309a
탈기시킨 톨루엔(2ml) 중의 화합물 0207(0.045g, 0.06mmol)을 출발물질로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 11의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(0.045g, 0.12mmol)를 사용한다. 실리카 겔(30g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 10% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.05(6H, s), 0.46(3H, s), 0.83(3H, d, J 7), 0.88(9H, s), 1.2 내지 2.1(14H, m), 2.32(2H, m), 3.72(3H, s), 3.81(1H, m), 5.83(1H, d, J 16), 6.9(1H, dt, J 8 16).
제조 16:
화합물 0301b
약 -20℃에서 유지시킨 무수 에테르(5ml) 중의 화합물 0301a(0.091g, 0.14mmol)의 용액에 메틸-리튬(에테르 중의 1.6M)(1.6mmol)을 주사기를 통하여 첨가한다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 에테르와 물 사이에 분배한다. 유기 층을 분리시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔(50g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 05% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.55(3H, s), 0.81(3H, d), 1 내지 2.06(16H, m), 1.29(6H, s), 2.3(1H, m), 5.57(2H, m).
제조 17:
화합물 0302b
화합물 0302a(0.184g, 0.286mmol)를 무수 THF(3ml) 중의 출발물질로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 16의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 석유 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용한다: δ 0.55(3H, s), 0.85(3H, d), 1 내지 2.08(15H, m), 1.35(6H, s), 2.18(1H, m), 5.28(1H, m), 5.5(1H, d, J 12).
제조 18:
화합물 0303b
무수 THF(3ml) 중의 화합물 0303a(0.237g, 0.36mmol)를 무수 THF(3ml) 중의 출발물질로서 사용하고 에틸-리튬(에테르 중의 1.4M)(0.9mmol)을 시약으로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 16의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 석유 에테르 중의 20% 에테르를 용출제로서 사용한다. δ 0.52(3H, s), 0.85(6H, t, J 7.5), 0.85(3H, d), 1.1 내지 2.25(19H, m), 1.51(2H, q, J 7.5), 1.52(2H, q, J 7.5), 5.38(1H, d, J 16), 5.57(1H, dt, J 7 16).
제조 19:
화합물 0304b
화합물 0304a(0.067g, 0.1mmol)를 무수 THF(3ml) 중의 출발물질로서 사용하고 메틸-리튬(에테르 중의 1.6M)(0.5mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 16의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 실리카 겔(15g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 20% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.52(3H, s), 0.83(3H, d, J 6.5), 1.1 내지 2.1(21H, m), 1.29(6H, s), 5.59(2H, m).
제조 20:
화합물 0305b
화합물 0305a(0.055g, 0.082mmol)를 무수 THF(3ml) 중의 출발물질로서 사용하고 메틸-리튬(에테르 중의 1.6M)(0.4mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 16의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 실리카 겔(15g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 20% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.53(3H, s), 0.83(3H, d, J 6.4), 1.1 내지 2.1(19H, m), 1.36(6H, s), 2.15 내지 2.37(2H, m), 5.3(1H, dt, J 7.4 12), 5.47(1H, bd, J 12).
제조 21:
화합물 0306b
화합물 0306a(0.100g, 0.13mmol)를 무수 THF(3ml) 중의 출발물질로서 사용하고 메틸-리튬(에테르 중의 1.6M)(0.64mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 16의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 실리카 겔(15g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 20% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.00(3H, s), 0.03(3H, s), 0.49(3H, s), 0.82(3H, d), 0.9(9H, s), 1.15 내지 2.05(15H, m), 1.31(6H, s), 4.08(1H, dd, J 3 6), 5.6(1H, dd, J 6 16), 5.68(1H, d, J 16).
제조 22:
화합물 0307b
화합물 0307a(0.073g, 0.094mmol)를 무수 THF(3ml) 중의 출발물질로서 사용하고 메틸-리튬(에테르 중의 1.6M)(0.5mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 16의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 실리카 겔(15g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 20% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.00(3H, s), 0.03(3H, s), 0.54(3H, s), 0.8(3H, d, J 6.8), 0.89(9H, s), 1.15 내지 2.05(15H, m), 1.32(6H, s), 4.3(1H, m), 5.64(1H, dd, J 5 16), 5.79(1H, dd, J 1 16).
제조 23:
화합물 0308b
화합물 0308a(0.133g, 0.19mmol)를 무수 THF(3ml) 중의 출발물질로서 사용하고 메틸-리튬(에테르 중의 1.6M)(0.96mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 16의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 실리카 겔(15g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 20% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.53(3H, s), 0.85(3H, d), 1 내지 1.97(14H, m), 1.16(3H, t, J 7), 1.33(6H, s), 2.03(1H, t, J 9.5), 3.24(1H, m), 3.48(1H, m), 3.77(1H, dd, J 3 7), 5.57(1H, dd, J 7 16), 5.73(1H, d, J 16).
제조 24:
화합물 0309b
무수 THF(2ml) 중의 화합물 0309a(0.024g, 0.03mmol)를 무수 THF(3ml) 중의 출발물질로서 사용하고, 에틸-리튬(에테르 중의 1.2M)(0.1mmol)을 시약으로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 16의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 실리카 겔(15g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 10% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.05(6H, s), 0.46(3H, s), 0.83(3H, d), 0.85(6H, t), 0.89(9H, s), 1.15 내지 2.05(15H, m), 1.51(4H, q, J 7.5), 2.2(2H, m), 3.82(1H, t, J 7), 5.42(1H, d, J 16), 5.53(1H, dt, J 7 16).
제조 25:
화합물 0401b
약 10℃에서 유지시킨, 탈기시킨 디클로로메탄(10ml) 중의 화합물 0301b(0.091g, 0.141mmol)의 용액에 안트라센(0.091g, 0.512mmol)과 트리에틸아민(0.1ml)을 첨가한다. 동일한 온도에서 22분 동안 UV 램프(유형: Hanau TQ 718Z2)를 조사한 후, 반응 혼합물을 진공하에 부분적으로 농축시키고, 석유 에테르로 희석시킨다. 용액을 여과하고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔(50g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.54(3H, s), 0.81(3H, d), 1.15 내지 2.05(16H, m), 1.3(6H, s), 2.32(1H, m), 5.57(2H, m).
제조 26:
화합물 0405b
화합물 0303b(0.120g, 0.17mmol)를 디클로로메탄(7ml) 중의 출발물질로서 사용하고 안트라센(0.150g, 0.84mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 25의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 조사 시간은 35분이다. 실리카 겔(15g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 10% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 27:
화합물 0406b
화합물 0304b(0.063g, 0.093mmol)를 탈기시킨 톨루엔(4ml) 중의 출발물질로서 사용하고 안트라센(0.075g, 0.42mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 25의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 조사 시간은 35분이다. 실리카 겔(15g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 20% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.51(3H, s), 0.82(3H, d, J 6.4), 1.05 내지 2.05(21H, m), 1.29(6H, s), 5.59(2H, m).
제조 28:
화합물 0407b
화합물 0305b(0.033g, 0.049mmol)를 출발물질로서 사용하고, 안트라센(0.036g, 0.2mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 27의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 실리카 겔(15g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 20% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 29:
화합물 0408b
화합물 0306b(0.080g, 0.103mmol)를 출발물질로서 사용하고, 안트라센(0.030g, 0.17mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 27의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 실리카 겔(15g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 20% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ -0.01(3H, s), 0.02(3H, s), 0.48(3H, s), 0.82(3H, d, J 6.8), 0.88(9H, s), 1.15 내지 2(15H, m), 1.3(3H, s), 1.31(3H, s), 4.07(1H, dd, J 3 6), 5.6(1H, dd, J 6 16), 5.67(1H, d, J 16).
제조 30:
화합물 0409b
화합물 0307b를 출발물질로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 27의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다.
제조 31:
화합물 0410b
화합물 0308b(0.060g, 0.087mmol)를 출발물질로서 사용하고 안트라센(0.020g, 0.12mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 27의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다: δ 0.52(3H, s), 0.86(3H, d), 1.05 내지 1.95(14H, m), 1.16(3H, t, J 7), 1.32(3H, s), 1.33(3H, s), 1.98(1H, t, J 9), 3.24(1H, m), 3.48(1H, m), 3.76(1H, dd, J 3 7), 5.57(1H, dd, J 7 16), 5.73(1H, d, J 16).
제조 32:
화합물 0411b
화합물 0309b(0.020g, 0.025mmol)를 출발물질로서 사용하고 안트라센(0.010g, 0.06mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 27의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 실리카 겔(15g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 10% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 33:
화합물 0402b
화합물 0302b(0.137g, 0.213mmol)를 디클로로메탄(6ml) 중의 출발물질로서 사용하고 안트라센(0.137g, 0.77mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 25의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 조사 시간은 25분이다. 실리카 겔(50g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 05% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.54(3H, s), 0.8 내지 1(3H, d), 1.15 내지 2.08(15H, m), 1.36(6H, s), 2.18(1H, m), 2.59(1H, m), 5.28(1H, m), 5.5(1H, d, J 12).
제조 34:
화합물 0401a
화합물 0302a(0.389g, 0.6mmol)를 디클로로메탄(6ml) 중의 출발물질로서 사용하고 안트라센(0.389g, 2.2mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 25의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 조사 시간은 30분이다. 실리카 겔(50g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 02% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.54(3H, s), 0.84(3H, d), 1.2 내지 2.15(15H, m), 2.45(1H, m), 3.72(3H, s), 5.8(1H, d, J 16), 6.94(1H, d).
제조 35:
화합물 0402a
화합물 0301a(0.153g, 0.238mmol)를 디클로로메탄(6ml) 중의 출발물질로서 사용하고 안트라센(0.153g, 0.858mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 25의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 조사 시간은 25분이다. 실리카 겔(50g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 01% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.56(3H, s), 0.8 내지 1(3H, d), 1.2 내지 2.1(14H, m), 2.61(1H, m), 2.84(1H, m), 3.69(3H, s), 5.8(1H, d), 6.24(1H, m).
제조 36:
화합물 0403b
화합물 0401a(0.252g, 0.392mmol)를 무수 THF(8ml) 중의 출발물질로서 사용하고 에틸-리튬(에테르 중의 1.4M)(2.4mmol)을 시약으로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 16의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 실리카 겔(50g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 05% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.54(3H, s), 0.83(3H, d), 0.85(6H, t), 1.2 내지 2.1(20H, m), 2.2(1H, dd), 2.35(1H, m), 5.35(1H, d, J 16), 5.54(1H, m).
제조 37:
화합물 0404b
화합물 0402a(0.082g, 0.127mmol)를 무수 THF(3ml) 중의 출발물질로서 사용하고 에틸-리튬(에테르 중의 1.4M)(1.2mmol)을 시약으로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 16의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 실리카 겔(50g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 02% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.54(3H, s), 0.85(3H, d), 0.89(6H, t), 1.15 내지 2.08(19H, m), 2.18(1H, m), 2.6(1H, m), 5.25(1H, d, J 12), 5.39(1H, m).
제조 38:
화합물 0207a
화합물 0014a를 출발물질로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 06의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다.
제조 39:
화합물 0310a
화합물 0207a(0.050g, 0.08mmol)를 탈기시킨 톨루엔(2ml) 중의 출발물질로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 11의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(0.045g, 0.12mmol)를 사용한다. 실리카 겔(30g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 10% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 40:
화합물 0310b
무수 THF(2ml) 중의 화합물 0310a(0.034g, 0.05mmol)를 무수 THF(3ml) 중의 출발물질로서 사용하고 에틸-리튬(에테르 중의 1.2M)(0.1mmol)을 시약으로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 16의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 실리카 겔(15g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 10% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 41: 화합물 0412b
화합물 0310b(0.018g, 0.025mmol)를 출발물질로서 사용하고 안트라센(0.010g, 0.06mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 27의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 실리카 겔(15g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 10% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 42: 화합물 0204a
문헌[참조: Calverley, M. J. and Pedersen, H. Novel vitamin D analogues, WO 제9,410,139-A1호(1994), Preparation 3]의 화합물 10으로부터 제조한 토실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 당해 문헌에 기재되어 있는 반복적인 동족체화 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 실리카 겔(100g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 05% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.53(3H, s), 0.83(3H, d), 1.1 내지 2.05(20H, m), 2.41(2H, dt), 9.76(1H, t).
제조 43: 화합물 0311a
화합물 0204a(0.380g, 0.6mmol)를 출발물질로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 11의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(0.500g, 1.5mmol)를 사용한다. δ 0.52(3H, s), 0.83(3H, d, J 6.4), 1.1 내지 2.05(20H, m), 2.16(2H, m), 3.71(3H, s), 5.8(1H, d, J 16), 7.0(1H, dt, J 7 16).
제조 44: 화합물 0311b
화합물 0311a(0.069g, 0.1mmol)를 무수 THF(3ml) 중의 출발물질로서 사용하고 메틸-리튬(에테르 중의 1.6M)(0.5mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 16의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 실리카 겔(15g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 20% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.52(3H, s), 0.83(3H, d, J 6.5), 1.1 내지 2.1(23H, m), 1.29(6H, s), 5.6(2H, m).
제조 45: 화합물 0413b
화합물 0311b(0.055g, 0.08mmol)를 탈기시킨 톨루엔(4ml) 중의 출발물질로서 사용하고 안트라센(0.038g, 0.21mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 25의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 조사 시간은 35분이다. 실리카 겔(15g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 20% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.51(3H, s), 0.82(3H, d, J 6.4), 1.05 내지 2.05(23H, m), 1.29(6H, s), 5.6(2H, m).
제조 46: 화합물 0312a
약 25℃에서 유지시킨, 탈기시킨 톨루엔(6ml) 중의 화합물 0202(0.120g, 0.20mmol)의 용액에 사이클로프로필카보닐메틸렌트리페닐포스포란(0.138g, 0.40mmol)을 1회에 첨가한다. 동일한 온도에서 5분 동안 교반하고, 이어서 100℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 진공하에 부분적으로 농축시키고, 에테르로 희석시킨다. 용액을 제거하여 결정화하고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔(30g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 05% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δ 0.57(3H, s), 0.8 내지 0.9(3H, d), 0.8 내지 0.9(4H, m), 1.07(1H, m), 2.52(1H, m), 6.21(1H, d, J 16), 6.88(1H, ddd).
제조 47: 화합물 0312b
염화세륨 7수화물(0.2mmol)을 함유하는 약 5℃에서 유지시킨, THF(1ml)와 메탄올(2ml) 중의 화합물 0312a(0.090g, 0.14mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(0.02g, 0.5mmol)을 1회에 첨가한다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 유기 층을 분리시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔(30g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 에피머의 약 1:1 혼합물로서 수득한다(에피머는, 경우에 따라, 이 단계에서 크로마토그래피로 분리시킬 수 있다): δ 0.22(1H, m), 0.32(1H, m), 0.5(2H, m), 0.56(3H, s), 0.8 내지 0.9(3H, d), 0.98(1H, m), 2.34(1H, m), 3.46(1H, m), 5.52(1H, dd, J 6.5 15), 5.62(1H, dt, J 7 15).
제조 48: 화합물 0414b
화합물 0312b(0.078g, 0.12mmol)를 디클로로메탄(5ml) 중의 출발물질로서 사용하고 안트라센(0.015g, 0.084mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 25의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 조사 시간은 35분이다. 실리카 겔(15g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 49: 화합물 0313b
약 -25℃에서 유지시킨 무수 THF(4ml) 중의 3-에틸-3-하이드록시펜틸페닐 설폰(155mg, 0.60mmol)의 용액에 리튬 디-이소프로필아미드(3:1 THF-헥산 중의 0.4M 용액 3ml, 1.2mmol)를 주사기를 통하여 첨가한다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시켜 THF(2ml) 중의 화합물 0202(0.293g, 0.50mmol)의 용액을 첨가한다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 벤조일 클로라이드(0.15ml, 1.3mmol)를 적가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에 분배한다. 유기 층을 분리시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 이를 에틸 아세테이트(2ml)에 다시 용해시키고, 메탄올(12ml, 현탁된 인산수소이나트륨으로 포화되며 이를 함유하고 있다)로 희석시킨다. 약 5℃에서 유지시킨 이 용액에 약 5%의 나트륨 아말감(4g)을 첨가하고, 동일한 온도에서 15시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물(수은으로부터 경사여과함) 사이에 분배하고, 유기 층을 분리시킨 다음, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔(50g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 10% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 50: 화합물 0415b
화합물 0313b(0.120g, 0.18mmol)를 디클로로메탄(7ml) 중의 출발물질로서 사용하고 안트라센(0.075g, 0.42mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 25의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 조사 시간은 35분이다. 실리카 겔 (15g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 10% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 51: 화합물 0314a
약 25℃에서 유지시킨 클로로포름(6ml) 중의 화합물 0202(1.00g, 1.70mmol)의 용액에 메틸 4-(트리페닐포스포라닐리덴)크로토네이트(0.645g, 1.79mmol)를 1회에 첨가한다. 동일한 온도에서 5분 동안 교반하고, 이어서 60℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 진공하에 부분적으로 농축시키고, 에테르로 희석시킨다. 용액을 제거하여 결정화하고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔(100g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 01% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 52: 화합물 0314b
무수 THF(3ml) 중의 화합물 0314a(0.20g, 0.3mmol)를 무수 THF(3ml) 중의 출발물질로서 사용하고 에틸-리튬(에테르 중의 1.4M)(0.9mmol)을 시약으로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조 16의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 석유 에테르 중의 20% 에테르를 용출제로서 사용한다.
제조 53: 화합물 0416b
화합물 0314b(0.104g, 0.15mmol)를 디클로로메탄(7ml) 중의 출발물질로서 사용하고 안트라센(0.075g, 0.42mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 25의 공정과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 조사 시간은 35분이다. 실리카 겔 (15g) 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르 중의 10% 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 01 내지 16:
실릴 보호 그룹을 제거하고 분리 및 정제하기 위하여 다음의 일반적인 공정을 수행한다: 약 5℃에서 유지시킨 무수 THF(2 내지 5ml, x㎖) 중의 화합물 IV 출발물질(약 0.02 내지 0.16mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물(약 0.2 내지 1.6mmol, yg)을 1회에 첨가한다. 동일한 온도에서 5분 동안 교반하고, 이어서 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배한다. 유기 층을 분리시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔(15g) 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 01: 1(S),3(R),25-트리하이드록시-20(S)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10 (19),23(E)-테트라엔(화합물 0101)
출발물질 : 화합물 0401b(0.063g, 0.098mmol), x는 5이고, y는 0.308이다. δ 0.56(3H, s), 0.82(3H, d), 1.2 내지 2.1(18H, m), 1.31(6H, s), 2.31(1H, m), 5.57(2H, m).
실시예 02: 1(S),3(R),25-트리하이드록시-20(S)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10 (19),23(Z)-테트라엔(화합물 0102)
출발물질 : 화합물 0402b(0.024g, 0.037mmol), x는 5이고, y는 0.132이다. δ 0.56(3H, s), 0.86(3H, d), 1.1 내지 1.2(17H, m), 1.37(6H, s), 2.18(1H, m), 2.6(1H, m), 5.28(1H, m), 5.51(1H, d, J 12).
실시예 03: 26,27-디메틸-1(S),3(R),25-트리하이드록시-20(S)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19),23(E)-테트라엔(화합물 0103)
출발물질: 화합물 0403b(0.108g, 0.16mmol), x는 5이고, y는 0.51이다. δ 0.57(3H, s), 0.83(3H, d), 0.86(6H, t), 1.15 내지 2.1(22H, m), 2.34(1H, m), 5.36(1H, d), 5.55(1H, m).
실시예 04: 26,27-디메틸-1(S),3(R),25-트리하이드록시-20(S)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19),23(Z)-테트라엔(화합물 0104)
출발물질: 화합물 0404b(0.036g, 0.054mmol), x는 5이고, y는 0.17이다. δ 0.56(3H, s), 0.86(3H, d), 0.9(6H, t), 1.2 내지 2.1(21H, m), 2.18(1H, m), 2.6(1H, m), 5.26(1H, d, J 12), 5.4(1H, m).
실시예 05: 1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(5'-하이드록시-5'-에틸-3'(E)-헵텐-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 0105)
출발물질: 화합물 0405b(0.048g, 0.07mmol), x는 4이고, y는 0.10이다. δ 0.54(3H, s), 0.85(6H, t, J 7.5), 0.85(3H, d, J 6), 1.15 내지 2.25(21H, m), 1.51(2H, q, J 7.5), 1.52(2H, q, J 7.5), 5.38(1H, d, J 16), 5.57(1H, dt, J 7 16).
실시예 06: 1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(6'-하이드록시-6'-메틸-4'(E)-헵텐-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 0106)
출발물질: 화합물 0406b(0.043g, 0.06mmol), x는 3이고, y는 0.21이다. δ 0.54(3H, s), 0.83(3H, d), 1.05 내지 2.1(23H, m), 1.3(6H, s), 5.6(2H, m).
실시예 07: 1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(6'-하이드록시-6'-메틸-4'(Z)-헵텐-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 0107)
출발물질: 화합물 0407b(0.026g, 0.04mmol), x는 3이고, y는 0.13이다. δ 0.54(3H, s), 0.83(3H, d), 1.05 내지 2.1(21H, m), 1.36(6H, s), 2.3(2H, m), 5.3(1H, dt, J 7 12), 5.47(1H, bd, J 12).
실시예 08: 1(S),3(R),22(S),25-테트라하이드록시-20(R)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19),23(E)-테트라엔(화합물 0108)
출발물질: 화합물 0408b(0.069g, 0.09mmol), x는 3이고, y는 0.25이다. δ 0.57(3H, s), 0.82(3H, d, J 6.5), 1.2 내지 2.1(18H, m), 1.33(6H, s), 4.42(1H, m), 5.67(1H, dd, J 5 16), 5.81(1H, dd, J 1 16).
실시예 09: 1(S),3(R),22(R),25-테트라하이드록시-20(R)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19),23(E)-테트라엔(화합물 0109)
출발물질: 화합물 0409b(0.039g, 0.05mmol), x는 3이고, y는 0.10이다. δ 0.58(3H, s), 0.85(3H, d, J 6.8), 1.2 내지 2.1(18H, m), 1.35(6H, s), 4.36(1H, t, J 4.5), 5.74(1H, dd, J 5.5 16), 5.87(1H, d, J 16).
실시예 10: 22(S)-에톡시-1(S),3(R),25-트리하이드록시-20(R)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19),23(E)-테트라엔(화합물 0110)
출발물질: 화합물 0410b(0.040g, 0.058mmol), x는 3이고, y는 0.07이다. δ 0.54(3H, s), 0.86(3H, d, J 7), 1.1 내지 2.1(17H, m), 1.17(3H, t, J 7), 1.34(6H, s), 3.25(1H, m), 3.48(1H, m), 3.76(1H, dd, J 3 7), 5.58(1H, dd, J 7 16), 5.74(1H, d, J 16).
실시예 11: 1(S),3(R),-디하이드록시-20(R)-(1'(R),-5'-디하이드록시-5'-에틸-3'(E)-헵텐-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 0111)
출발물질: 화합물 0411b(0.015g, 0.018mmol), x는 2이고, y는 0.05이다.
실시예 12: 1(S),3(R),-디하이드록시-20(R)-(1'(R)-메톡시-5'-하이드록시-5'-에틸-3'(E)-헵텐-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 0112)
출발물질 : 화합물 0412b(0.015g, 0.021mmol), x는 2이고 y는 0.05이다.
실시예
13:
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(7'-하이드록시-7'-메틸-5'(E)-옥텐-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 0113)
출발물질 : 화합물 0413b(0.034g, 0.05mmol), x는 3이고, y는 0.21이다. δ 0.54(3H, s), 0.83(3H, d), 1.05 내지 2.1(25H, m), 1.3(6H, s), 5.6(2H, m).
실시예
14:
1(S),3(R),-디하이드록시-20(S)-(4'-하이드록시-4'-사이클로프로필-2'(E)-부텐-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 0114)
출발물질 : 화합물 0414b(0.035g, 0.053mmol), x는 3이고, y는 0.15이다. δ 0.22(1H, m), 0.32(1H, m), 0.5(2H, m), 0.56(3H, s), 0.83(3H, d), 0.98(1H, m), 2.34(1H, m), 3.46(1H, m), 5.52(1H, dd), 5.62(1H, dt).
실시예
15:
1(S),3(R),-디하이드록시-20(S)-(5'-하이드록시-5'-에틸-2'(E)-헵텐-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 0115)
출발물질 : 화합물 0415b(0.050g, 0.073mmol), x는 3이고, y는 0.18이다.
실시예 16: 1(S),3(R),-디하이드록시-20(S)-(6'-하이드록시-6'-에틸옥타-2'(E),4'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 0116)
출발물질 : 화합물 0416b(0.052g, 0.075mmol), x는 3이고, y는 0.20이다.
실시예 17: 화합물 0110을 함유하는 캅셀제
화합물 0110을 아라키스 오일에 용해시켜, 최종 농도가 화합물 0110 1㎍/ml 오일이 되도록 한다. 젤라틴 10중량부, 글리세린 5중량부, 소르브산칼륨 0.08중량부 및 증류수 14중량부를 가열하면서 함께 혼합한 후, 연질 젤라틴 캅셀을 형성시킨다. 이어서, 유액 중의 화합물 0110 100㎕를 캅셀 각각에 충전시켜 각각의 캅셀이 화합물 0110을 0.1㎍ 함유하도록 한다.
실시예 18: 화합물 0110을 함유하는 피부병학적 크림제
화합물 0110 0.05mg을 아몬드 오일 1g에 용해시킨다. 이 용액에 광유 40g과 자가유화용 밀랍 20g을 첨가한다. 혼합물을 가열하여 액화시킨다. 온수 40ml를 첨가한 후, 혼합물을 충분히 혼합한다. 생성된 크림제는 크림제 1g당 화합물 0110을 약 0.5㎍ 함유한다.
Claims (10)
- 화학식 I의 화합물.화학식 I위의 화학식 I에서,X는 수소 또는 하이드록시이고,R1 및 R2는 메틸 또는 에틸을 나타내며,Q는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이며, 치환되지 않거나 옥시 그룹 -OR3 (여기서, R3은 수소, 메틸 또는 에틸이다)으로 치환될 수 있고,Y는 단일결합 또는 C1-C2 하이드로카빌렌[여기서, 하이드로카빌렌은 포화 또는 불포화, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 탄화수소로부터 2개의 수소원자를 제거한 후에 수득한 디라디칼을 의미한다]이며,R1, R2 및/또는 Y 중의 하나 이상의 탄소는 치환되지 않거나 하나 이상의 불소원자 또는 하이드록실 그룹으로 치환될 수 있다.
- 제1항에 있어서, X가 하이드록시이고, Y가 단일결합인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2가 동일하게 메틸 또는 에틸이거나, 상이하게 수소 및 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 결정성 형태로 직접 회수되거나, 수화물과 같은 용매화물로서 회수되거나, 무정형으로 회수되는, 순수한 형태의 부분입체이성체 또는 이러한 부분입체이성체의 혼합물로서의 화합물.
- 제1항에 있어서,a) 1(S),3(R),25-트리하이드록시-20(S)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19),23(E)-테트라엔,b) 1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(6'-하이드록시-6'-메틸-4'(E)-헵텐-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔,c) 1(S),3(R),22(S),25-테트라하이드록시-20(R)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19),23(E)-테트라엔,d) 22(S)-에톡시-1(S),3(R),25-트리하이드록시-20(R)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19),23(E)-테트라엔,e) 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1'(R)-메톡시-5'-하이드록시-5'-에틸-3'(E)-헵텐-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 또는f) 1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(4'-하이드록시-4'-사이클로프로필-2'(E)-부텐-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔인 화합물.
- 1(S),3(R)-비스-(3급 부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-포밀메틸-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-비스-(3급 부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(2-포밀에틸)-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-비스-(3급 부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3-포밀프로필)-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔 또는 이들 중의 어느 하나의 상응하는 유도체(여기서, C-20에 결합된 메틸렌은 메톡시, 에톡시 또는 3급 부틸디메틸실릴옥시 치환체를 가진다)인 알데히드를, 카보닐 그룹을 함유하는 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트와 같은 비티히 시약과 반응시키고, 생성물을 유기 리튬, 그리냐드 시약 또는 환원제와 반응시키거나,임의로 하이드록실화된 알킬 페닐 설폰의 리튬 유도체와 반응시킨 다음, 예를 들면, 나트륨 아말감을 사용하여 환원적으로 제거함으로써,생성물을 수득하고, 이를 안트라센과 같은 삼중선 감광제의 존재하에 UV 광을 사용하여 임의의 순서로 이성체화하고, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 실릴 그룹을 제거함으로써, 제1항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
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