KR20020091079A

KR20020091079A - 신규한 비타민 ｄ 유사체

Info

Publication number: KR20020091079A
Application number: KR1020027008924A
Authority: KR
Inventors: 한센카이홀스트
Original assignee: 레오 파마 에이/에스
Priority date: 2000-01-10
Filing date: 2001-01-10
Publication date: 2002-12-05
Also published as: BR0107479A; WO2001051464A1; AU775576B2; HK1051197A1; JP2003519682A; AU2353601A; CN1394206A; CA2397081A1; MXPA02006725A; EP1254111A1; RU2261244C2; CN1168726C; PL356301A1; HUP0204117A3; US6646143B2; HUP0204117A2; US20030004144A1; RU2002121487A

Abstract

다음 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 산과의 생체내에서 가수분해 가능한 이의 에스테르는 비정상적인 세포 분화 및/또는 세포 증식을 특징으로 하는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

X는 수소 또는 하이드록시이고,

R¹과 R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 하나의 하이드록실 그룹 또는 하나 이상의 불소원자로 임의로 치환된 (C₁-C₄)알킬이거나, R¹과 R²는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 (C₃-C₅)카보사이클릭 환을 형성하고,

R³은 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시 또는 할로겐 원자(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)이다.

Description

신규한 비타민 Ｄ 유사체{Novel vitamin D analogues}

본 발명은 면역조절 효과는 물론, 피부 세포 및 암세포를 포함하는 특정 세포의 분화를 유도하고 바람직하지 못한 증식을 억제하는 강력한 활성을 가지는 신규한 비타민 D 유사체, 이들 화합물을 함유하는 제제, 이러한 제제의 제형 및 비정상적인 세포 분화 및/또는 세포 증식을 특징으로 하는 질병의 치료 및 예방에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.

1α,25-디하이드록시-비타민 D₃(1,25(OH)₂D₃)이 인터루킨의 효과 및/또는 생성에 영향을 미치는 것으로 밝혀져[참조: Muller, K. et al.,Immunol. Lett., 17, 361-366 (1988)], 면역 시스템의 기능 이상을 특징으로 하는 질병(예: 자가 면역 질환, AIDS, 숙주 대 이식편 반응 및 이식편의 거부반응) 또는 비정상적인 인터루킨-1 생성을 특징으로 하는 기타 질병(예: 류마티스성 관절염 등의 염증 질환과 천식)의 치료에 당해 화합물을 사용할 수 있음이 시사된 바 있다.

또한, 1,25(OH)₂D₃이 세포의 분화를 자극시키고 세포의 과잉증식을 억제할 수 있는 것으로 밝혀져[참조: Abe, E. et al.,Proc. Natl. Acad. Sci.,U.S.A.,78,4990-4994 (1981)], 당해 화합물이 백혈병, 골수섬유증 및 건선 등의 비정상적인 세포 증식 및/또는 세포 분화를 특징으로 하는 질병의 치료에 유용할 수 있는 것이 제안되어 있다.

또한, 고혈압[참조: Lind, L. et al.,Acta Med. Scand., 222, 423-427 (1987)] 및 당뇨병[참조: Inomata, S. et al.,Bone Mineral., 1, 187-192 (1986)]의 치료에 1,25(OH)₂D₃또는 이의 프로드럭 1α-OH-D₃의 사용이 제안되어 있다. 1,25(OH)₂D₃의 또 다른 적응증은 유전성 비타민 D 내성과 탈모증 간의 연관성에 관한 최근의 연구에서 제안되어 있는데, 1,25(OH)₂D₃으로 치료하면 모발의 성장이 촉진될 수 있는 것으로 제안되어 있다[참조: Editorial, Lancet, March 4, p. 478 (1989)]. 또한, 1,25(OH)₂D₃을 숫컷 시리안(Syrian) 햄스터의 귀에 국소 투여하면 피지선의 크기가 줄어드는 사실은 당해 화합물이 여드름의 치료에 유용할 수 있음을 제안하고 있다[참조: Malloy V. L. et al., The Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, (1989)].

그러나, 이러한 적응증에 대한 치료적 가능성은 1,25(OH)₂D₃의 널리 공지된 칼슘 대사에 대한 강력한 효과(혈중 농도의 상승은 급속한 고칼슘혈증을 일으킬 것이다)로 인해 매우 제한된다. 따라서, 당해 화합물과 몇몇 이의 강력한 합성 유사체는 비교적 고용량으로 약물을 지속적으로 투여할 필요가 있는 건선, 백혈병 또는 면역 질환 등의 치료에 있어서 약물로서 사용하기에 만족스럽지 않다.

수많은 비타민 D 유사체가 안전하게 투여할 수 있는 용량을 불리하게 제한하는 생체내에서 칼슘 대사에 대한 영향(혈청 칼슘 농도 증가 및/또는 뇨중 칼슘 배설 증가로 측정)에 비하여 시험관 내에서 세포 분화 유도 활성/세포 증식 억제 활성에 어느 정도 선택성을 나타내는 것으로 최근 보고되었다. 이러한 것들 중 최초로 나온 것이 칼시포트리올(calcipotriol, INN) 또는 칼시포트리엔(calcipotriene, USAN)인데, 이들 약물은 이러한 선택성에 근거하여 개발되었으며 현재 건선의 국소적 치료에 효과적이고 안전한 약물로서 전세계적으로 인식되고 있다.

이에 근거하여 선택된 또 다른 비타민 D 유사체, 세오칼시톨(Seocalcitol)[1(S),3(R)-디하이드록시 20(R)-(5'-에틸-5'-하이드록시-헵타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔]에 관한 연구는 비타민 D 유사체를 전신 투여할 때 중독량 미만에서 생체 내에서 유방암 세포의 증식을 억제할 수 있는 가능성을 지지한다[참조: Colston, K. W. et al.,Biochem. Pharmacol. 44, 2273-2280 (1992) 및 Mathiasen, I. S. et al,.J. Steroid Biochem. Molec. Bio., 46, 365-371 (1993)].

다음 화학식의 관련 화합물이 WO 제98/47866호에 기재되어 있다.

위의 화학식에서,

A는 단일결합 또는 이중결합이고, T는 CH₂또는 CH₂CH₂이고, B는 CH₂CH₂, CH=CH 또는 C≡C이고, R¹과 R³은 H 또는 OH이고, C(R,R)은 CH₂또는 C=CH₂이고, R²는 CH₃이고 R⁴는 H이거나, R²는 H이고 R⁴는 CH₃이고, L은 페닐이고, R⁵는 OH 또는 C(C_1-4-알킬)₂OH이거나, L-R⁵가 C(C_1-4-알킬)₂OH에 의해 5번 탄소가 치환된 2-푸릴이다. 단, L이 페닐이고, A가 단일결합이며, B가 C≡C이고, T가 CH₂이며, R¹과 R³이 각각 OH이고, C(R,R)이 C=CH₂이고, R²가 CH₃이고, R⁴가 H이고, R⁵가 C(CH₃)₂OH인 경우, R⁵는 오르소 또는 파라 위치에 있어야 한다. 이들 화합물은 비타민 D 의존성 질병, 특히 건선, 기저세포암, 각화 및 각화증인 질병, 백혈병, 골다공증, 신부전을 수반하는 부갑상선기능항진증, 이식거부 반응 및 이식편 대 숙주병의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 WO 제98/47866호에 기재되어 있다.

WO 제98/47866호에 기재되어 있는 화합물은 B가 CH=CH일 때, 이중결합(위치 22)에서의 입체화학이 제시되어 있지 않다. 그러나, 기재되어 있는 실시예와 합성으로부터, 22-트랜스 화합물만이 관찰되는 것이 명백하다.

치료적으로 유효한 생성물을 제공하기 위한 선행 기술에서의 광범위한 노력에도 불구하고, 목적하는 치료적 활성과 최소의 독성 효과가 만족스럽게 결합된 신규한 비타민 D 유사체에 대한 필요성이 계속 남아 있다. 본 발명의 화합물은 세포 증식 억제 활성과 세포 분화 촉진 활성을 가지고, 혈청 칼슘 수준의 증가 및 피부 자극인 바람직하지 못한 부작용을 가지지 않는 지금까지 공개되지 않은 비타민 D 유사체를 제공한다.

발명의 요약

본 발명은 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

위의 화학식 I에서,

X는 수소 또는 하이드록시이고,

R³은 수소, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시 또는 할로겐 원자(예: 불소, 염소, 브롬, 요오드)이다.

별표로 표시된 탄소원자의 배치는 S 또는 R일 것이다.

명백한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 22번 위치의 이중결합에서 시스-배치를 가진다. 본 발명에 따라서, 22-시스 화합물이 세포 분화를 자극하고 바람직하지 못한 세포 증식을 억제하는 데 훨씬 더 활성을 가지는 것으로 밝혀졌다.

바람직한 실시양태

본 발명의 화합물에서, X는 하이드록시이고, R¹과 R²는 동일하고 바람직하게는 하나의 하이드록실 그룹 또는 하나 이상의 불소원자로 임의로 치환된 (C₁-C₂)알킬이고, R³은 수소, (C₁-C₂)알킬, 플루오르 또는 염소이다. C(R¹)(R²)(X) 그룹의 바람직한 위치는 메타와 파라이다. 보다 더 바람직하게는, R¹과 R²가 둘 다 메틸, 트리플루오로메틸 또는 에틸이고, R³이 수소인 화학식 I의 화합물이다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 부분입체이성질체를 순수한 형태나 화학식 I의 화합물의 부분입체이성질체의 혼합물로서 포함한다.

본 발명의 바람직한 화합물은,

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[2(Z)-(3-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-비닐]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔,

1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-[2(Z)-(4-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-비닐]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔,

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[2(Z)-(4-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-비닐]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 및 약제학적으로 허용되는 산과의 생체내에서 가수분해 가능한 이들의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 명세서에서 사용하는 용어 "알킬"은 임의의 탄소원자로부터 수소원자를 제거함으로써 알칸으로부터 유도된 임의의 1가 그룹을 가리키며, 노르말 알킬(n-알킬)의 서브클래스와 1급, 2급, 3급 알킬 그룹을 각각 포함하며, 특정 수의 탄소원자를 가지며, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 2급 부틸, 3급 부틸 및 이소부틸을 포함한다. 알칸은 화학식 C_nH_2n+2의 비환식 측쇄 또는 직쇄 탄화수소를 가리키며, 따라서 순전히 수소원자와 포화 탄소원자로 구성된다.

"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 가리키며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.

합성, 반응

본 발명의 화합물은 반응식 Ia에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 촉매량의 팔라듐 착체[Pd(PPh₃)₄또는 Pd(PPh₃)₂Cl₂등], 촉매량의 요오드화구리(I)의 존재하에 용매로서 유기 아민 염기를 사용하여 화학식1a의 알킨을 화학식 II의 아릴 측쇄 부분에 커플링시켜 화학식 IIIa의 중간체를 수득한다[참조: Calverley, M. J. and Bretting, C. Aa. S. ; Bioorg. Med. Chem. Lett.91841-18441993]. 화학식 IIIa의 22번 위치의 삼중결합을 촉매량의 린들라(Lindlar) 촉매의 존재하에 수소로 환원시켜 22-시스 이중결합으로 만든다.

화학식 IVa인 중간체의 화학식 Ia로의 전환은 다른 비타민 D 유사체의 합성에 있어서 최종 시기에 사용된 단계에 유사한 광학 이성질체화 단계와 탈보호 단계가 수반된다[참조: 유럽 특허공보 제0 227 826호].

화학식 Ib의 화합물(화학식 Ia의 20-에피머)은 반응식 Ib에 나타낸 바와 같이 출발 물질로서 20-에피머1b를 사용하여 유사하게 제조한다[참조: Bretting C, Mørk Hansen C, Rastrup Andersen N 1994 Chemistry and biologi of 22,23-yne analogs of calcitriol. In: Norman A W, Bouillon R, Thomasset M (eds.) VitaminD-A Pluripotent Steroid Hormone: Structural Studies, Molecular Endocrinology and Clinical Applications. Walter de Gruyter, Berlin - New York, pp. 73-74].

화학식 II의 측쇄 빌딩 블럭은 공지된 화합물이거나 반응식 II에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.

다른 방법으로, 본 발명의 화합물은 반응식 III에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 22번 위치에 알데히드 카보닐을 갖는 화학식2b의 비타민 D 유사체를 화학식 X의 알킬리덴 포스포란과 반응시켜 22(Z) 및 22(E) 이성질체의 혼합물을 수득하고 화학식 IV의 22(Z) 이성질체를 크로마토그래피로 분리한다[참조: Calverley M. J., Tetrahedron, 43, 4609, (1987)].

위의 반응식 Ia 및 Ib에서,

X1은 브롬 또는 요오드이고,

Y는 수소, 하이드록시 또는 보호 하이드록시 그룹이고,

X, R¹, R²및 R³은 위에서 정의한 바와 같다.

a) 촉매로서 Pd(PPh₃)₂Cl₂/요오드화구리(I)를 사용한 헥 커플링(Heck coupling) 반응.

b) 린들라 촉매의 존재하에 수소첨가반응.

c) 삼중항 감광제(예: 안트라센)의 존재하에 hν를 사용한 이성질체화 반응.

d) TBAF 또는 HF를 사용한 탈보호 반응.

위의 반응식 II에서,

E는 메틸, 에틸 또는 이소프로필 등의 저급 알킬이고,

X¹, R¹, R²및 R³은 위에서 정의한 바와 같다.

a) R¹MgBr 또는 R¹MgI를 사용한 그리냐드 반응.

b) R²MgBr 또는 R²MgI를 사용한 그리냐드 반응.

c) 디하이드로피란과의 반응.

d) Me₃SiCl + 염기를 사용한 실릴화 반응.

위의 반응식 III에서,

R³은 위에서 정의한 바와 같고,

A는 그룹 "C(R¹)(R²)(Y)"[여기서, R¹, R²및 Y는 위에서 정의한 바와 같다]또는 "C(R¹)(R²)(Y)"로 쉽게 전환될 수 있는 그룹(예: 에스테르 그룹)이다.

a) 위티그 반응(화학식 X의 알킬리덴 포스포란을 화학식 XII의 쉽게 수득가능한 트리페닐알킬포스포늄 할라이드에 대해 염기을 작용시켜 동일 반응계에서 제조한다).

다음의 일반적인 약어는 본 명세서 전반에 걸쳐서 사용된다: Bu^t=3급-부틸, DMF=N,N-디메틸포름아미드, DMAP=4-디메틸아미노피리딘, Et=에틸, 에테르(Ether)=디에틸 에테르, pet.ether=석유 에테르, Me=메틸, PPTS=피리디늄 p-톨루엔설포네이트, Py=피리딘, TBAF=테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, TBS=3급-부틸디메틸실릴, THF=테트라하이드로푸란, THP=테트라하이드로-4H-피란-2-일, Ts=토실.

약물학적 방법

화학식 I의 화합물의 유효성을 입증하기 위해서, HaCaT(자발적으로 무한증식된, 비-종양발생성 사람의 피부 각질형성세포 세포주)를 사용하여³H-티미딘 흡수를 측정하는 시험관 내 검증[참조: Mørk Hansen, C. et al.,J. Invest. Dermatol. 1, 44-48 (1996)]과 같은 피부 세포에서의 항증식 활성, 예컨대 항건선 효과를 위해 시험 화합물을 평가하기 위한 검증이 사용될 수 있다.

일반적으로, 1,25(OH)₂D₃의 생체에서 칼슘 균형에 대한 전형적인 효과(예: 혈중 칼슘 및 뇨중 칼슘을 증가시키는 활성)는 본 발명의 비타민 D 유사체에서 바람직하지 않다. 본 발명의 비타민 D 유사체에서는 예를 들어, 특정 세포의 증식 억제, 혈중 칼슘 증가 효과와 피부 자극의 부재에 대한 선택성이 요구된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 혈중 칼슘을 증가시키는 활성을 앞에서 기재된 바와 같이 래트의 생체 내에서 측정할 수 있다[참조: Binderup, L., Bramm, E., Biochem. Pharmacol.37, 889-895 (1988)].

또한, 선행 기술의 화합물에 비하여 본 발명의 화합물의 비타민 D 수용체에 대한, 칼시트리올의 결합에 대한 상대적인 결합을 위에서 기재된 바와 같이 시험관 내에서 측정할 수 있다[참조: Binderup, L., Bramm, E., Biochem. Pharmacol.37, 889-895 (1988)].

본 발명의 화합물은 암, 백혈병, 골수섬유증 및 건선 등의 사람 및 수의과적 질병의 국소적 또는 전신적 치료, 수많은 질병 상태(부갑상선기능항진증, 특히 신부전과 연관된 2차 부갑상선기능항진증, 당뇨병, 고혈압, 여드름, 탈모증, 피부 노화, AIDS, 알츠하이머병과 같은 퇴행성 신경질환, 숙주 대 이식편 반응, 이식편의 거부반응 등)의 국소적 또는 전신적 치료, 스테로이드에 의해 유도된 피부 위축의 예방 및/또는 치료, 골수 생성의 촉진 및 골다공증의 치료에 유용한 약제학적 조성물에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 다른 약제 또는 치료법과 병용하여 사용할 수 있다. 건선의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 다른 항건선 약물(예: 스테로이드) 또는 다른 치료법(광 또는 UV-광 치료 또는 병용 PUVA-치료법)과 병용하여 사용할 수 있다. 암의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 다른 항암제 또는 항암요법(예: 방사선 치료)과 병용하여 사용할 수 있다. 이식편 거부반응 및 이식편 대 숙주 반응의 예방이나 자가 면역 질환의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 다른 면역억제제/면역조절제 또는 치료법, 예컨대 사이클로스포린 A와 병용하여 이롭게 사용할 수 있다.

화학식 I의 화합물(이하, 활성 성분이라고 함)의 치료 효과를 위한 필요량은, 물론 특정 화합물, 투여의 경로 및 치료 받는 포유동물에 따라서 다양할 것이다. 본 발명의 화합물은 비경구, 관절내, 소화관내 또는 국소 경로로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 소화관내로 투여될 때 잘 흡수되고, 이는 전신성 질환의 치료에 있어서 바람직한 투여 경로이다. 건선과 같은 피부과적 질병이나 안질환의 치료에 있어서는 국소 또는 소화관내 투여 형태가 바람직하다.

활성 성분을 원료 화학 물질로서 단독으로 투여할 수도 있지만, 약제학적 제형으로서 투여하는 것이 바람직하다. 편리하게, 활성 성분은 제형의 0.1중량ppm 내지 0.1중량%로 포함된다.

따라서, 본 발명의 제형은 수의과적 용도 및 사람의 의료 용도로서, 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체와 임의의 다른 치료적 성분과 함께 포함한다. 담체는 제형의 다른 성분과의 양립성 면과 환자에게 해로운 영향을 주지 않는 면에서 "허용가능"해야 한다.

제형은 경구 투여, 안내 투여, 직장 투여, 비경구 투여(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 경피 투여, 관절내 투여 및 국소 투여의 용도로 적합한 형태인 것을포함한다.

"제형 단위"의 용어는 단일의, 즉 환자에 투여될 수 있는 단일 용량을 의미하며, 쉽게 취급되고 포장될 수 있고, 활성 성분 그 자체나 활성 성분과 고체 또는 액체인 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물을 포함하는 물리적으로나 화학적으로 안정한 단위 용량으로서 존재하는 단일 용량이다.

제형은 편리하게 제형 단위의 형태로서 제공될 수 있고 약학 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조할 수도 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분으로 구성된 담체와 배합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체나 미세하게 분배된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 긴밀하게 배합한 후, 필요하다면 목적하는 제형으로 생성물을 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 활성 성분의 일정량을 각각 함유하는 캅셀, 새쉐이(sachet), 정제 또는 구중정으로서 별도 단위의 형태로, 산제 또는 과립제의 형태로, 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액의 형태로, 수중 유형 유제 또는 유중 수형 유제의 형태일 수 있다. 또한, 활성 성분은 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트 형태로 투여될 수 있다.

직장 투여용 제형은 편리하게 활성 성분과 담체를 포함하는 좌제의 형태나 관장제의 형태일 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제형은 편리하게 활성 성분의 무균의 유성 또는 수성 제제를 포함하고 당해 제제는 바람직하게는 환자의 혈액과 등장이다. 경피 제형은경고제 또는 패치의 형태일 수 있다.

관절내 또는 안내 투여에 적합한 제형은 수성 미세결정 현탁액의 형태와 같이, 미세결정의 형태일 수 있는 활성 성분의 무균의 수성 제제의 형태일 수 있다. 또한, 리포좀 제형이나 생분해성 중합체 시스템이 관절내 투여 및 안내 투여 둘 다를 위한 활성 성분을 제시하기 위해 사용될 수 있다.

국소 또는 안내 투여에 적합한 제형은 액체 또는 반액체 제제[예: 리니멘트제, 로션, 겔, 어플리컨트(applicant)], 수중 유형 또는 유중 수형 유제[예: 크림, 연고 또는 페이스트 등], 또는 용액 또는 현탁액[예: 점안액 등]을 포함한다.

위에서 언급된 성분과 함께, 본 발명의 제형은 희석제, 결합제, 보존제 등의 하나 이상의 추가의 성분을 포함할 수 있다.

조성물은 면역학적 질병의 치료에 있어서의 면역억제제나 피부과적 질병의 치료에 있어서의 스테로이드 등의, 위에서 언급된 질병의 치료에 통상적으로 사용되는 다른 치료학적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.

또한, 본 발명은 위의 질병들 중의 한 가지 질병을 앓는 환자의 치료방법에 관한 것으로, 위의 치료방법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 유효량을 단독으로 또는 하나 이상의 부형제나 위의 질병의 치료에 통상적으로 사용되는 다른 치료적 활성 화합물과 배합하여 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물 및/또는 추가의 치료적 활성 화합물을 사용하는 치료는 동시에 시행하거나 간격을 두고 시행할 수 있다.

전신 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물을 0.001 내지 2㎍/kg체중, 바람직하게는 0.002 내지 0.3㎍/포유동물의 kg체중, 예컨대 0.003 내지 0.3㎍/kg의 1일 용량으로 투여하는데, 이는 전형적으로 성인 1일 용량 0.2 내지 25㎍에 상응한다. 피부과적 질병의 국소 치료에 있어서는 화학식 I의 화합물을 0.1 내지 1000㎍/g, 바람직하게는 1 내지 500㎍/g, 보다 바람직하게는 10 내지 250㎍/g 포함하는 연고, 크림 또는 로션으로 투여한다. 안과에서 국소적 사용을 위해서는, 화학식 I의 화합물을 0.1 내지 1000㎍/g, 바람직하게는 1 내지 500㎍/g, 보다 바람직하게는 10 내지 250㎍/g으로 포함하는 연고, 점안제 또는 겔로서 투여한다. 경구 조성물은 제형 단위 당 화학식 I의 화합물을 0.05 내지 100㎍, 바람직하게는 0.1 내지 50㎍으로 포함하는, 바람직하게는 정제, 캅셀, 점적제로 제형화된다.

이제 본 발명은 아래의 일반적인 제조방법, 제조품 및 실시예에서 추가로 기재될 것이다.

실시예

일반적인 실시예

화학식 I의 화합물의 실례를 표 1에 나타낸다. 화학식 VII, 화학식 VIII 및 화학식 IX의 중간체를 표 2에 나타내고, 화학식 III 및 화학식 IV의 중간체를 표 3에 나타낸다.

핵자기공명 스펙트럼(300MHz)을 위해, 화학적 이동 값(δ)은 내부의 테트라메틸실란(δ=0) 또는 클로로포름(δ=7.25)에 대한 중수소클로로포름 용액으로 낸다. 대략의 중간점에서 다중선의 값은 규정된 경우[이중선(d), 삼중선(t),사중선(q)] 또는 그렇지 않은 경우(m)에 범위가 언급(s=단일선, b=확장)되지 않으면 주어진다. 커플링 상수(J)는 헤르츠(Hertz, Hz)로 주어지고, 때때로 가까운 값으로 근사치를 구한다.

에테르는 디에틸 에테르이고, 나트륨 위에서 건조시킨다. THF는 나트륨 벤조페논 위에서 건조시킨다. 석유 에테르는 펜탄 분획을 가리킨다. 반응은 다르게 언급되지 않으면, 실온에서 아르곤 대기하에서 일상적으로 수행된다. 언급된 후처리 과정은 특정 용매(그렇지 않은 경우는 유기 반응 용매)로 희석시키고, 물로 추출한 후, 염수로 추출하고, 이어서 무수 MgSO₄로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 잔여물을 수득하는 것을 포함한다. 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서 수행한다.

일반적인 제조방법

일반적인 제조방법 1

요오드화메틸 마그네슘과 화학식 V의 에스테르와의 반응

무수 에테르 중의 마그네슘(1.47g, 60mmol)과 요오드화메틸(4.0ml, 64mmol)로부터 제조된 그리냐드 시약의 여과된 용액(40ml)을 무수 에테르 중의 화학식 V의 메틸 에스테르(27mol)의 교반된 빙냉 용액(20ml)에 20분에 걸쳐서 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물(40ml)을 반응 혼합물에 천천히 부어넣는다. 상을 분리하고, 수상을 에테르(3×50ml)로 추출한다. 합한 에테르 상을 1N 수성 HCl(50ml), 물(3×50ml) 및 포화 수성 염화나트륨(50ml)으로 연속적으로 추출하고, MgSO₄으로 건조시킨 후, 진공하에 농축시켜 암색 오일을 수득한다. 조(粗) 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 부수 생성물로서 화학식 VI의 케톤과 주요 생성물로서 화학식 VII의 알콜을 수득한다.

화학식 VII의 화합물은 편의적으로 헥산 또는 헥산과 에테르의 혼합물로부터 결정화시킬 수 있다.

변형: 일반적인 제조방법 1a

일반적인 제조방법 1의 과정을 따르나, 요오드화메틸 대신에 브롬화에틸을 사용한다.

일반적인 제조방법 2

화학식 VIII의 테트라하이드로-4H-피란-2-일-에테르의 제법

화학식 VII의 알콜(16mmol)을 염화메틸렌(50ml) 속에 용해시키고, 3,4-디하이드로-2H-피란(2.4ml, 26mmol)과 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트(0.43g, 1.7mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에테르(150ml)로 희석시키고, 물(3×50ml)과 포화 수성 염화나트륨(50ml)으로 추출한 후, 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한다.

일반적인 제조방법 3

화학식 IX의 트리메틸실릴에테르의 제법

트리에틸아민(42mmol)과 DMAP(25mg)를 무수 디클로로메탄 중의 화학식 VII의 화합물(14mmol)의 용액(50ml)에 아르곤하에서 가하고, 교반한 후, 얼음욕에서 냉각시킨다. 트리메틸실릴 클로라이드(40mmol)를 0℃에서 20분 동안 교반하면서 적가하고, 실온에서 2 내지 6시간 동안 계속 교반한다. 에테르(500ml)와 물(100ml)을 가한다. 유기상을 분리하고, 물(3×50ml)과 포화 수성 염화나트륨(50ml)으로 추출한 후, 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득한다.

일반적인 제조방법 4

화합물 1과 화학식 II의 측쇄 부분의 헥 커플링(Heck coupling)

화합물1(100mg, 0.17mmol), 화학식 II의 화합물(0.2mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(24mg) 및 요오드화구리(I)를 무수 트리에틸아민(5ml)과 무수 THF(4ml)의 혼합물에 용해시키고, 아르곤하에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(15ml)로 급냉시키고, 에테르(85ml)로 희석시킨다. 유기상을 분리하고, 물(3×15ml)과 포화 수성 염화나트륨(15ml)으로 추출한 후, 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(유출 용매: 펜탄 중의 1 내지 5% 에테르)로 정제하여 목적하는 생성물을 무정형의 검(gum)으로서 수득한다.

일반적인 제조방법 5

린들라 촉매의 존재하에서의 수소첨가 반응

화학식 III의 화합물(0.57mmol)을 디클로로메탄(5ml)과 에탄올(20ml)의 혼합물에 용해시킨다. 린들라 촉매(100mg)를 가하고, 혼합물을 수소가 모두 소비될 때까지 수소하에서 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과물을 에틸 아세테이트(80ml)로 희석시킨다. 유기상을 물(3×15ml)과 포화 수성 염화나트륨(15ml)으로 추출하고, 건조시킨 후, 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(유출 용매; 펜탄 중의 1 내지 5% 에테르)로 정제하여 목적하는 생성물을 무정형의 검으로서 수득한다.

일반적인 제조방법 6

화학식 IV의 화합물의 상응하는 5( Z ) 이성질체로의 이성질체화

파이렉스(Pyrex) 플라스크 속의 아르곤하에 있는 디클로로메탄 중의 화학식 IV의 적합한 화합물(0.3mmol), 안트라센(100mg) 및 트리에틸아민(0.05ml)의 용액(20ml)을 약 10℃에서 20분 동안 교반하면서 고압 자외선 램프[타입 TQ760 Z2, 하나우(Hanau)]로부터의 UV선을 조사한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 석유 에테르(2×5ml)로 처리한다. 여과 후, 여과물을 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피(유출 용매로서 에테르와 석유 에테르의 혼합물 사용)로 정제하여 제법의 표제의 화합물을 수득한다.

일반적인 제조방법 7

화학식 2b 의 카보닐 화합물과의 위티그 반응

트리페닐알킬포스포늄 할라이드(XII)(1.2mmol)를 디클로로메탄(10ml)에 용해시킨다. 아르곤하에서 2N 나트륨 메탄올레이트(1.2ml)와 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(R) 포르밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(2b)(1mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 아르곤하에서 하룻밤 동안 교반하면 진한 오렌지색이 황색으로 엷어진다.

반응 혼합물을 에테르(25ml)로 희석시키고, 물(2×10ml)로 추출한 후, 건조시키고, 이어서 농축시켜 22-시스 및 22-트랜스 이성질체의 혼합물을 황색 오일로서 수득한다. 22-시스 이성질체를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(유출 용매로서 에테르와 석유 에테르의 혼합물 사용)로 분리한다.

일반적인 제조방법 8

화학식 XII의 트리페닐알킬포스포늄 할라이드의 제법

트리페닐포스핀(2.62g, 20mmol)과 화학식 XI의 브로마이드(20mmol)를 벤젠(12ml) 속에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 침전물을 여과하여 제거하고, 벤젠(5×2ml)과 석유 에테르(5ml)로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 화학식 XII의 트리페닐알킬포스포늄 할라이드를 수득한다.

일반적인 제조방법 9

HF를 사용한 탈보호 반응

아세토니트릴(6ml)을 에틸 아세테이트 속의 화학식 IV(z)의 적합한 실릴 보호 화합물(0.25mmol)의 교반 용액(1.5ml)에 가하고, 이어서 아세토니트릴-H₂O 7:1 중의 5% 불화수소산 용액(2.0ml)을 가한다. 추가로 45분 내지 60분 동안 교반한 후, 1M 탄산수소칼륨(10ml)을 가하고, 반응 혼합물을 후처리(에틸 아세테이트)한다. 잔여물을 크로마토그래피(유출 용매로 에틸 아세테이트 중의 30% 펜탄 사용)로 정제하여 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.

일반적인 제조방법 10

TBAF를 사용한 탈보호 반응

TBAF 3수화물(0.29g, 0.9mmol)을 THF 중의 화학식 IV(z)의 적합한 실릴 보호 화합물(0.18mmol)의 용액(4.5ml)에 가하고, 혼합물을 교반하면서 1시간 동안 환류 가열한다. 0.2M 탄산수소나트륨(5ml)을 가한 후, 혼합물을 후처리(에틸 아세테이트)한다. 잔여물을 크로마토그래피(유출 용매로 에틸 아세테이트 중의 30% 펜탄 사용)로 정제하여 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.

일반적인 제조방법 11

메틸 리튬과 화학식 XIII의 에스테르와의 반응

메틸 리튬(0.45ml, 에테르 중의 1.6M)을 아르곤하에서 -30℃까지 냉각시킨 건조 에테르 중의 적합한 화학식 XIII의 화합물(0.33mmol)의 용액(10ml)에 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온까지 천천히 가열한 후, 에테르(15ml)로 희석시킨다. 에테르 상을 물(3×5ml)과 포화 수성 염화나트륨(5ml)으로 추출하고, 건조시킨 후, 진공하에 증발시켜 조 생성물을 수득한다. 생성물을 크로마토그래피(유출 용매로서 에테르와 석유 에테르의 혼합물 사용)로 정제하여 제법의 표제의 화합물을 수득한다.

일반적인 제조방법 12

화학식 III의 화합물의 PPTS를 사용한 탈보호 반응

PPTS(2mg)를 99% 에탄올 중의 화학식 III의 적합한 화합물(0.16mmol)의용액(2ml)에 가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 아르곤하에서 교반한다. 에틸 아세테이트(15ml)를 가하고, 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃(3×5ml)와 물(5ml)로 추출한다. 유기상을 건조시키고, 진공하에 증발시켜 조 생성물을 수득한 후, 이를 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득한다.

제조품

제조품 1 화합물 3

방법: 일반적인 제조방법 1

출발 물질 : 메틸 4-요오도벤조에이트

제조품 2 화합물 4

방법: 일반적인 제조방법 1

출발 물질: 메틸 3-요오도벤조에이트

제조품 3 화합물 5

방법: 일반적인 제조방법 2

출발 물질: 화합물 3

제조품 4 화합물 6

방법: 일반적인 제조방법 2

출발 물질: 화합물 4

제조품 5 화합물 7

방법: 일반적인 제조방법 3

출발 물질: 화합물 3

제조품 6 화합물 42

방법: 일반적인 제조방법 7

출발 물질: 4-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드

제조품 7 화합물 43

방법: 일반적인 제조방법 6

출발 물질: 화합물 42

제조품 8 화합물 44

방법: 일반적인 제조방법 4

출발 물질: 화합물 5

제조품 9 화합물 45

방법: 일반적인 제조방법 12

출발 물질: 화합물 44

제조품 10 화합물 46

방법: 일반적인 제조방법 5

출발 물질: 화합물 45

제조품 11 화합물 47

방법: 일반적인 제조방법 6

출발 물질: 화합물 46

제조품 12 화합물 48

방법: 일반적인 제조방법 7

출발 물질: 3-에톡시카보닐페닐메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드

제조품 13 화합물 49

방법: 일반적인 제조방법 6

출발 물질: 화합물 48

제조품 14 화합물 50

방법: 일반적인 제조방법 11

출발 물질: 화합물 49

제조품 15 3-에톡시카보닐페닐메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드

방법: 일반적인 제조방법 8

출발 물질: 에틸 3-브로모메틸벤조에이트

제조품 16 4-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드

방법: 일반적인 제조방법 8

출발 물질: 2-(4-브로모메틸페닐)-2-프로판올

실시예 1

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[2(Z)-(3-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-비닐]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔

방법: 일반적인 제조방법 10

출발 물질: 화합물 50

실시예 2

1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-[2(Z)-(4-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-비닐]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔

방법: 일반적인 제조방법 10

출발 물질: 화합물 43

실시예 3

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[2(Z)-(4-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-비닐]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔

방법: 일반적인 제조방법 9

출발 물질: 화합물 47

실시예 4

화합물 101을 함유하는 캅셀

화합물 101을 아라쉬스 오일(arachis oil)에 용해시켜 화합물 101의 1㎍/ml오일의 최종 농도로 만든다. 젤라틴 10중량부, 글리세린 5중량부, 소르브산칼륨 0.08중량부 및 증류수 14중량부를 가열하면서 함께 혼합하여 연질 젤라틴 캅셀로 만든다. 이어서, 캅셀을 각각 오일 용액 중의 화합물 101의 100㎕로 채워, 각 캅셀이 화합물 101을 0.1㎍ 함유하도록 한다.

실시예 5

화합물 101을 함유하는 피부과용 크림

화합물 101 0.05mg을 아몬드 오일 1g에 용해시킨다. 미네랄 오일 40g과 자기 유화 밀납 왁스 20g을 이 용액에 가한다. 혼합물을 가열하여 액화시킨다. 열수 40ml를 가한 후, 혼합물을 잘 혼합한다. 생성된 크림은 크림 1g당 화합물 101 약 0.5㎍을 함유한다.

실시예 6

화합물 101을 함유하는 주사용 용액

다음을 함유하는 주사용으로 유용한 용액

본 발명의 화합물 번호 101 10㎍

인산이나트륨 2수화물 15.4mg

인산이수소나트륨 2수화물 2mg

염화나트륨 0.8mg

아스코르브산나트륨 5mg

솔루톨(Solutol) HS 15 5mg

주사용수 1ml 첨가

Claims

다음 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 산과의 생체내에서 가수분해 가능한 이의 에스테르.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

X는 수소 또는 하이드록시이고,

R¹과 R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 하나의 하이드록실 그룹 또는 하나 이상의 불소원자로 임의로 치환된 (C₁-C₄)알킬이거나, R¹과 R²는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 (C₃-C₅)카보사이클릭 환을 형성하고,

R³은 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시 또는 할로겐 원자(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)이다.
제1항에 있어서, X가 하이드록시인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 별표로 표시한 탄소원자가 비키랄 탄소원자인 화합물.
제3항에 있어서, R¹과 R²가 동일하고 하나의 하이드록실 그룹 또는 하나 이상의 불소원자로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸인 화합물.
제4항에 있어서, R¹과 R²가 둘 다가 하나의 하이드록실 그룹으로 치환된 트리플루오로메틸 또는 에틸인 화합물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 부분입체이성질체가 순수한 형태이거나 부분입체이성질체의 혼합물의 형태인 화합물.
제1항, 제2항 및 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 잠정적인 키랄 탄소원자(화학식 I에서 별표로 표시된 것)의 배치가 R 또는 S일 수 있는 화합물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 20번 탄소원자의 배치가 R 또는 S인 화합물.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[2(Z)-(3-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-비닐]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔,

1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-[2(Z)-(4-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-비닐]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔,

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[2(Z)-(4-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-비닐]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 및 약제학적으로 허용되는 산과의 생체내에서 가수분해 가능한 이들의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 제형 단위의 형태인 약제학적 조성물.
제11항에 있어서, 제형 단위가 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 0.05 내지 100mg, 바람직하게는 0.1 내지 50mg 함유하는 약제학적 조성물.
약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
비정상적인 세포 분화 및/또는 세포 증식을 특징으로 하는 질병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
제14항에 있어서, 질병이 암, 백혈병, 골수섬유증 및 건선으로 이루어진 질병의 그룹으로부터 선택되거나, 부갑상선기능항진증, 특히 신부전과 연관된 2차 부갑상선기능항진증, 당뇨병, 고혈압, 여드름, 탈모증, 피부노화, AIDS, 알츠하이머병과 같은 퇴행성 신경질환, 숙주 대 이식편 반응 및 이식편의 거부반응을 포함하는 수많은 질병상태의 그룹으로부터 선택되거나, 스테로이드에 의해 유도된 피부 위축, 골수 생성의 장애 및 골다공증인 용도.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제10항에 따르는 약제학적 조성물 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 암, 백혈병, 골수섬유증 및 건선 등의 비정상적인 세포 분화 및/또는 세포 증식을 특징으로 하는 질병의 치료 및/또는 예방 방법, 부갑상선기능항진증, 특히 신부전과 연관된 2차 부갑상선기능항진증, 당뇨병, 고혈압, 여드름, 탈모증, 피부노화, AIDS, 알츠하이머병과 같은 퇴행성 신경질환, 숙주 대 이식편 반응 및 이식편의 거부반응을 포함하는 수많은 질병 상태의 치료 및/또는 예방 방법, 스테로이드에 의해 유도된 피부 위축의 예방 및/또는 치료 방법, 골수 생성의 촉진 및 골다공증의 치료 방법.
제16항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 0.001 내지 2mg/kg체중, 바람직하게는 0.002 내지 0.3mg/kg 포유동물의 체중의 용량으로 1일 1회 이상 전신치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서, 암, 건선, 피부 노화 및 부갑상선기능항진증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질병의 치료 또는 예방 방법.