KR100295975B1

KR100295975B1 - 신규한비타민d동족체및이의제조방법

Info

Publication number: KR100295975B1
Application number: KR1019940704550A
Authority: KR
Inventors: 카이한젠; 헨리크페더젠
Original assignee: 룬딩 에른스트; 레오 파마슈티칼 프러덕츠 리미티드 에이/에스(뢰벤스케미스케 파브릭 프로둑티온스악티젤스카브)
Priority date: 1992-09-25
Filing date: 1993-09-23
Publication date: 2001-11-14
Also published as: CA2136451A1; FI951422A0; GB9220272D0; KR950701909A; JPH08501571A; NZ256386A; DE69311730D1; US5612325A; AU5107693A; AU664779B2; RU94046456A; GR3024500T3; DE69311730T2; ES2104177T3; FI951422A; ATE154596T1; RU2163234C2; FI108224B; EP0662953A1; WO1994007851A1

Abstract

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 및, 하나 이상의 하이드록시 그룹이, 생체내에서 하이드록시 그룹으로 재전환될 수 있는 그룹으로 매스킹(masking)된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 예비 약제에 관한 것이다.

상기식에서, R은 임의로 하이드록시 그룹에 의해 치환되고 환 구조를 함유할 수 있으며, 하이드록실 그룹을 제공하지 않는 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자 또는 아지도 그룹으로 치환된, 탄소수 4 내지 12의 직쇄형 또는 측쇄형의 포화 또는 불포화 알킬 그룹이다.

위의 화합물은 특정 세포의 바람직하지 못한 증식을 억제하고 분화를 유도하는데 강한 활성을 나타낼 뿐만 아니라 소염 효과 및 면역 조절 효과를 나타낸다.

Description

[발명의 명칭]

신규한 비타민 D 동족체 및 이의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 암 세포 및 피부 세포를 포함하는 특정 세포의 바람직하지 않은 증식을 억제하고 이의 분화를 유도하는데 있어서 강한 활성 뿐만 아니라 소염 효과 및 면역 조절 효과를 나타내는 신규한 부류의 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 제제, 이러한 제제의 용량 단위 및 상피소체기능항진증, 특히 신부전증과 관련된 2차 상피소체기능항진증; 당뇨병, 고혈압, 좌창, 원형탈모증, 피부 노화, 면역 체계의 불균형을 포함하는 다수의 질환; 염증성 질환(예: 류마티스성 관절염 및 천식); 비정상 세포 분화 및/또는 세포 증식을 특징으로 하는 질환(예: 건선 및 암)을 치료 및 예방하며, 스테로이드 유도된 피부 위축을 예방 및/또는 치료하고, 골형성을 촉진시키며, 골다공증을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.

상기식에서, R은 임의로 하이드록시 그룹에 의해 치환되고 환 구조를 함유할 수 있으며, 하이드록실 그룹을 제공하지 않는 하나 이상의 탄소원자가 하나 이상의 할로겐 원자 또는 아지도 그룹에 의해 치환된 탄소수 4 내지 12의 직쇄형 또는 측쇄형의 포화 또는 불포화 알킬 그룹이다.

바람직하게, R은 일반식(Ⅱ)의 그룹이다.

상기식에서,

q는 0 또는 1 이고,

n 및 m은 독립적으로 0 또는 1 내지 6의 정수이고,

Y¹및 Y²는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 아지도이고,

R¹및 R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 임의로 아지도 그룹 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있고, 수소, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬이거나, 그룹 X를 제공하는 탄소원자와 함께 C₃-C₈카보사이클릭 환을 형성할 수 있고,

X는 수소 또는 하이드록시이다.

본 발명에 있어서, 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 5의 직쇄형 또는 측쇄형의 포화 또는 불포화 탄소쇄를 나타내고, 용어 "저급 사이클로알킬"은 포화 또는 불포화 C₃-C₇카보사이클릭 환을 나타낸다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.

특히, R¹과 R²는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 2급 부틸, 펜틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로프로필-2, 3-플루오로펜틸-3, 클로로메틸, 트리클로로메틸, 2-클로로프로필-2, 3-클로로펜틸-3, 브로모메틸, 2-브로모프로필-2, 3-브로모펜틸-3, 요오도메틸, 2-요오도프로필-2, 3-요오도펜틸-3, 아지도메틸, 2-아지도프로필-2 및 3-아지도펜틸-3으로 이루어진 그룹중에서 선택된 것이다.

일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에서 알 수 있는 바와 같이, R, Y¹, Y², X, R¹및 R²의 정의에 따라, 본 발명의 화합물은 다수의 부분 입체이성체 형태를 포함한다. 본 발명은 순수한 형태의 이들 모든 부분입체이성체와 이러한 부분입체이성체들의 혼합물을 포함한다. 또한, 하나 이상의 하이드록시 그룹이 생체내에서 하이드록시 그룹으로 재전환될 수 있는 그룹으로 매스킹(masking)되어 있는 일반식(Ⅰ)의 예비약제 또한 본 발명의 범주내에 포함된다.

R이 하이드록시에 의해 치환되지 않은 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또 다른 형태의 예비 약제이다. 이러한 화합물은 시험관내에서는 비교적 불활성이나, 환자에게 투여된 후 효소 하이드록실화에 의해 일반식(Ⅰ)의 활성 화합물로 전환된다.

1α, 25-디하이드록시-비타민 D₃(1,25(OH)₂D₃)가 면역 체계의 이상을 특징으로 하는 질환(예: 자동면역질환, AIDS, 이식에 대한 숙주의 반응 및 이식 거부) 또는 예를 들어 염증성 질환(예: 류마티스성 관절염 및 천식)과 같은 비정상 인터루킨-1의 생성을 특징으로 하는 기타 질환의 치료시 강력한 용도를 나타내는 인터루킨의 제조 및/또는 효과에 영향을 미치는 것으로 밝혀진 바 있다[참조: Muller, K. et al., Immunol. Lett. 17, 361-366 (1988)].

1,25(OH)₂D₃가 세포의 분화를 자극할 수 있고 과도한 세포 증식을 억제할 수 있는 것으로 밝혀진 바 있으며[참조: Abe, E. et al, Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 78, 4990-4994 (1981)], 위의 화합물이 비정상 세포 증식 및/또는 세포 분화를 특징으로 하는 질환(예: 백혈병, 골수섬유증 및 건선)의 치료시 유용할 수 있다는 사실도 제안된 바 있다.

또한, 1,25(OH)₂D₃또는 이의 예비 약제, 1α-OH-D₃를 고혈압의 치료에 사용하고[참조: Lind, L. et. al., Acta Med. Scand. 222, 423-427 (1987)], 당뇨병의 치료에 사용하는[참조: Inomata, S. et al., Bone Mineral 1, 187-192 (1986)] 방법이 제안된 바 있다. 1,25(OH)₂D₃에 대한 또 다른 지침은 유전성 비타민 D 저항도와 원형 탈모증간의 관계에 대한 최근의 연구 결과에 따라 1,25(OH)₂D₃을 사용하여 치료하면 모발의 성장을 촉진시킬 수 있다는 제안에 있다[참조: Editorial, Lancet, March 4, 1989, p.478]. 또한, 숫컷 시리아 햄스터(Syrian hamster)에 1,25(OH)₂D₃를 국소 투여하면 귀의 피지선의 크기가 감소한다는 사실은 위의 화합물이 좌창 치료에 유용할 수 있음을 제시한다[참조: Malloy, V. L. et al., the Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989].

그러나, 1,25(OH)₂D₃에 대한 위의 지침에 따른 치료 가능성은 칼슘 대사시 이러한 호르몬의 공지된 잠재 효과로 인해 심각하게 제한되는데, 증가된 혈중농도는 빠르게 과칼슘혈증을 유발시킬 것이다. 따라서, 이러한 화합물 및 이의 잠재적인 합성 동족체는 예를 들어 비교적 다량의 약물을 지속적으로 투여할 필요가 있는 건선, 암 또는 면역 질환을 치료하는데 있어서의 약물로서의 용도에 완전히 만족스럽지는 못하다.

비타민 D₃의 다수의 옥사-동족체가 공지되어 있다. 1α, 25-디하이드록시-20-옥사-2]-노르비타민 D₃와 1α-하이드록시-20-옥시-21-노르비타민 D₃가 다음 문헌에 기술되어 있다[참조: N. Kubodera et al, Chem. Pharm, Bull., 34, 2286 (1986)]. 1α, 25-디하이드록시-22-옥사비타민 D₃와 25-하이드록시-22-옥사비타민 D₃에 대해서는 다음 문헌에 기술되어 있다[참조: E.Murayama et al, Chem. Pharm. Bull., 34, 4410 (1986), J. Abe et al, FEBS Lett. 226, 58 (1987) 및 European Patent Application, publication number 184 112]. 1α, 25-디하이드록시-23-옥사비타민 D₃에 대해서는 유럽특허원 공보 제78704호에 기술되어 있으며, 다수의 비타민 D₃의 22-옥사-동족체에 대해서는 국제출원공보 PCT/DK90/00037 및 PCT/DK90/00036에 기술되어 있다.

시험관내 실험은 이들 화합물 중 몇몇이 1,25(OH)₂D₃이상의 잇점을 지닐 수 있음을 나타낸다. 즉, 1α, 25-디하이드록시-22-옥사비타민 D₃는 병아리의 장내 사이토졸 수용체에 대해 1,25(OH)₂D₃의 친화도의 1/14 정도만의 친화도를 나타내며, 인체의 골수 백혈병 세포주(HL-60)의 수용체에 대한 1,25(OH)₂D₃의 친화도보다 낮은 친화도를 나타내고, HL-60 세포내에서의 분화 유도체로서의 고활성을 나타낸다.

위에서 언급한 지침에서의 비타민 D 동족체의 유용성은 장내 수용체에 비해 관련 수용체에 대한 결합 친화도의 유효 비율 뿐만 아니라 유기체내에서의 위의 화합물의 사활에 달려있다.

본 발명에 의해, 측쇄의 적합한 위치에 할로겐을 포함하는 본 발명의 화합물이 수용체 결합에 대해 선호적인 선택성을 나타내고 동시에 1,25(OH)₂D₃에 비해 대사 안정성 뿐만 아니라 높은 생물학적 유용성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

화합물의 선택성은, 종양 세포내의 수용체에 대한 고친화도[1,25(OH)₂D₃의 친화도와 유사하거나 그보다 높은]를 지니며 인체의 단핵세포성 종양 세포주내에서의 세포 분화를 유도하는데 필요한 농도가 1,25(OH)₂D₃에 대해 필요한 농도와 같거나 그보다 상당히 낮음에도 동일한 효과를 제공하나, 장내 수용체 내에서의 이의 결합 친화도는 1,25(OH)₂D₃의 결합친화도보다 낮다는 사실에 의해 설명된다. 생체내에서, 랫트에서의 본 화합물은 과칼슘혈증 및 과칼슘뇨증을 유도하는데 있어서 1,25(OH)₂D₃보다 활성이 낮다.

이는, 비정상 세포 증식 및/또는 세포 분화를 특징으로 하는 인체 및 가축의 질환(예: 건선을 포함하는 특정 피부학적 질환 및 백혈병 및 골수섬유증과 같은 특정 암세포 형성) 및 면역체계의 불균형을 특징으로 하는 질환(예: 자동면역질환 또는 AIDS)을 국소 및 전신 치료 및 예방하는데 특히 적합하고, 이식 과정에서와 같이 바람직한 면역억제를 제공하고, 좌창, 당뇨병 및 고혈압 및 염증성 질환(예: 류마티스성 관절염 및 천식)을 치료할 수 있는 본 발명의 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 모발 소낭 세포의 분화를 촉진시키기 때문에, 이들 화합물은 원형탈모증을 치료하는데 유용할 수 있다. 지금까지의 연구는 본 발명의 화합물이 예를 들어 광노화된 피부에서 바람직하지 못하게 수반된 피부 노화를 역전시킬 수 있음을 입증하였다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 반응도식 2에 개략화된 경로를 통해 비타민 D-유도체(1)(또는 이의 20R 이성체)로부터 편리하게 제조할 수 있다[참조: Tetrahedron, 43, 4609 (1987)]. 예를 들어, 판 리이넨 과정(van Rheenen procedure)[참조: Tetrahedron Lett., 1969, 985]을 이용하여 (1)을 산화시키면, 케톤(2)가 생성되는데, 이를 20R-알콜(3)로 환원시킨다. 적당한 키랄 환원제를 사용하며, 매우 높은 입체선택성으로 (3)을 제조할 수 있으나, (3)은 (2)를 NaBH₄환원시키고 상응하는 소량의 20S-알콜을 크로마토그래피 제거함으로써 편리하게 제조한다. (Ⅲ)을 제공하기 위한 (3)의 0-알킬화는 일반식 Z-R³의 측쇄 형성 블록[여기서, Z는 브롬, 요오드, p-톨루엔설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시와 같은 이탈 그룹이고, R³은 (일반식(Ⅰ)의) R 또는 임의로, 다음의 임의의 편리한 단계에서(또는 다수의 단계를 통해) R로 전환될 수 있는 래디칼이다]을 사용하여 염기성 조건하에서 처리함으로써 달성한다. 따라서, 화합물(Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ) 및 (Ⅵ)에서의 R³은 특정 합성 순서에 따라 반드시 동일한 정의를 가질 필요는 없다. R³을 R로 전환시키는 과정은 다수의 단계를 포함할 수 있고, 분자의 민감성 트리엔 계의 일시적인 보호를 포함한다. 측쇄(R³)내에서의 임의의 필요한 개질과는 달리, (Ⅲ)에서 (Ⅰ)로의 전환에는 다른 비타민 D 동족체의 합성시의 최종 단계에서 사용된 단계들[참조: 유럽 특허 제0 227 826호]과 유사한 광이성체화 단계 및 탈실릴화 단계가 포함된다.

일반적으로, 측쇄 단편 R³-Z(여기서, R³은 X가 보호된 OH 그룹인 일반식(Ⅱ)에서와 동일한 의미를 지닌다)는 다음의 일반식의 구조를 갖는다.

Z-(CH₂)_n-(C(Y¹)(Y²))_q-(CH₂)_m-C(R¹)(R²)-OR⁵

상기식에서,

R⁵는 예를 들어 테트라하이드로피라닐 또는 트리알킬실릴이고,

Z는 이탈그룹으로서 치환체 Y¹및 Y²또는 R¹및 R²에서의 상응하는 헤테로 원자보다 반응성이 큰 것을 선택해야 한다.

측쇄 형성 블록은 (R)- 및 (S)-4-(1-에톡시에톡시)-3-플루오로-1-요오도-4-메틸펜탄[참조: S. J. Shiney et al., J. Org. Chem., 53, 1040 (1988)] 및 4-(1-에톡시에톡시)-3,3-디플루오로-1-요오도-4-메틸펜탄[참조: J. J. Partridge et al., 미합중국 특허 제4,421,690호]과 같은 공지된 화합물이거나 반응도식 1에서 개략화된 경로로 제조할 수 있다. 특정 단편의 합성 방법이 가변적일 수 있음은 명백하나, 예시용으로는, 단독적으로, 표 1에 나타낸 특정 화합물의 합성 방법을 제조 실시예에 기술하였다.

다음의 표준 약어를 명세서를 통해 사용한다:

Me = 메틸; Et = 에틸; Prⁿ= n-프로필; Prⁱ= 이소프로필; Bu^t= 3급-부틸; MOM = 메톡시메틸; EE = 1-에톡시에틸; THP = 테트라하이드로-4H-피란-2-일; THF = 테트라하이드로푸란; Ts = p-톨루엔설포닐; TBA = 테트라-(n-부틸)-암모늄; TMS = 트리메틸실릴; TBDMS = 3급-부틸디메틸실릴; DMF = 디메틸포름아미드.

[반응도식 1]

반응도식 1에 대한 주

a) 유기 금속제(예: R²MgBr, R²MgI 또는 R²Li)와의 반응.

b) OH의 이탈 그룹으로의 전환(예: Z가 OTs인 경우에는 토실화 또는 Z가 Br인 경우에는 브롬화).

c) 1차 알콜 그룹의 선택적인 보호(R⁴는 통상적으로 아세테이트 또는 벤조에이트 그룹이다).

d) 하이드록실 그룹의 보호[예: 트리(저급알킬)실릴, MOM 또는 THP].

e) 1차 알콜 그룹의 선택적인 탈보호(예: K₂CO₃또는 LiAlH₄).

f) 하이드록실 그룹의 탈보호(예: TBA⁺F^-또는 HF)

g) 수소화붕소 첨가반응-산화(보란 착물 + 알칼리성 과산화물).

h) 일반식 R¹-CO-R²의 케톤을 사용하는 그리나드 반응(Grignard reaction).

[반응도식 2]

반응도식 2에 대한 주

a) 촉매로서 Cu(AcO)₂, 2,2'-비피리딜 및 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄을 사용하여 예를 들어 O₂로 산화.

b) 환원[예를 들어, NaBH₄를 사용하여].

c) 용매(예: THF)중에서 촉매(예: 18-크라운-6)의 존재 또는 부재하에 염기(예: KOH, KOBu^t또는 KH)의 존재하에서 측쇄 단편 R³-Z를 사용하여 알킬화.

d) 측쇄중 임의의 작용성 그룹의 개질.

e) hν-삼중선 감작화제(예: 안트라센)를 사용하여 이성체화.

f) TBA⁺F^-또는 HF를 사용하여 탈보호.

위에 나타낸 중간체는 3급 부틸디메틸실릴 에테르로서 보호된 하이드록실 그룹을 포함할 수 있으나, 본 발명의 범주는 탈보호를 위한 또 다른 반응과 함께 당해 분야에 잘 공지된 또 다른 하이드록실 보호 그룹의 사용[예: 문헌(참조: T. W. Greene, "Protective groups in organic synthesis", Wiley, New York, 1989)에 기술되어 있는 그룹]을 배제하지 않는다.

본 발명의 화합물은 위에서 기술한 바와 같이 인체 및 가축 질환을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물에서 사용하기 위한 것이다.

치료 효과를 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물(이후로는, 활성 성분으로서 언급될 것이다)의 필요량은 물론 특정 화합물, 투여 경로 및 치료할 포유동물에 따라 가변적일 것이다. 본 발명의 화합물은 비경구, 관절내, 장내 또는 국소 경로로 투여할 수 있다. 이는 장내 투여하는 경우 잘 흡수되는데, 이는 전신 질환의 치료시 투여하는 바람직한 경로이다. 건선과 같은 피부학적 질환의 치료시, 국소 또는 장내 투여 형태가 바람직하다.

천식과 같은 호흡기 질환의 치료시에는 에어로졸제가 바람직하다.

활성 성분은 원료 화합물 형태로 단독적으로 투여할 수도 있으나, 이는 약제학적 제형으로서 존재하는 것이 바람직하다. 편리하게, 활성 성분은 제형 중 1ppm 내지 0.1중량% 의 양으로 포함한다.

용어 "투여 단위"는 환자에게 투여할 수 있고 용이하게 취급 및 포장할 수 있으며, 활성 물질을 그대로 포함하거나 고체 또는 액체 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 물리학적으로 및 화학적으로 안정한 단위 용량으로서 존재하는 단위, 즉 단일 용량을 의미한다.

가축 및 인체용 의학 용도를 위한 본 발명의 제형은 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료학적 성분(들)과 혼합된 상태로 포함한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분들과 혼화가능하고 이의 수용자에 유해하지 않다는 측면에서 "허용가능"해야 한다.

제형은 예를 들어 경구, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내를 포함하는), 관절내, 국소 및 안내 투여용으로 적합한 형태의 것을 포함한다.

제형은 편리하게 투여 단위 형태로 존재할 수 있으며, 약학 분야에 잘 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분들을 포함하는 담체와 혼합된 상태로 제공하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액제 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 혼합된 상태로 균일하고 긴밀하게 만들고, 그 다음, 경우에 따라, 생성물을 목적하는 제형으로 성형시킴으로써 제조한다.

경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제형은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 샤세제, 정제 또는 로젠지제로서 분리된 단위 형태; 입제 또는 분제의 형태; 액체 또는 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 현탁제 형태; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 활성 성분은 또한 보울제, 연약제 또는 페이스트제의 형태로 투여할 수도 있다.

정제는 활성 성분을 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형시킴으로써 제조할 수 있다. 압축 정제는 적당한 기계내에서 활성 성분을 임의로 결합제, 활탁제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된 상태의 입제 또는 분제와 같은 자유 유동 형태로 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적당한 기계내에서 분말화된 활성 성분과 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 적당한 담체의 혼합물을 성형시킴으로써 제조할 수 있다.

직장 투여용 제형은 활성 성분과 담체(예: 코코아버터)를 도입시킨 좌제의 형태 또는 관장제의 형태로 존재할 수 있다.

비경구 투여용으로 적합한 제형은 편리하게 수용자의 혈액과 등장성인 것이 바람직한 활성 성분의 멸균성 오일 또는 수성 제제를 포함한다.

관절내 투여용으로 적합한 제형은 미정질 형태(예: 수성 미정질 현탁제 형태)로 존재할 수 있는 활성 성분의 멸균성 수성 제제의 형태로 존재할 수 있다. 리포좀성 제형 또는 생분해성 중합체 시스템을 또한 사용하여 관절내 및 안내 투여용 활성 성분을 제형화시킬 수 있다.

안내 제형을 포함하는 국소 투여용으로 적합한 제형은 액체 또는 반-액체 제제, 예를 들어 찰제, 로션제, 도포제, 수중유 또는 유중수 에멀젼(예: 크림제, 안연고를 포함하는 연고제, 페이스트제) 또는 액제 또는 현탁제(예: 점안제를 포함하는 점적제)를 포함한다.

천식 치료용으로는, 분무 캔, 연무기 또는 분무기로 조제되는 분말 흡입제, 자가 추진제 또는 분무제를 이용할 수 있다. 조제되는 제형의 입자 크기는 10 내지 100μ의 범위인 것이 바람직하다.

이러한 제형은 분말 흡입 도구 또는 자가 추진 분말 조제 제형으로부터 폐동맥 투여용으로 미분된 분말 형태인 것이 가장 바람직하다. 자가 추진 액제 및 분무 제형의 경우, 목적하는 분무 특성을 갖는 (즉, 목적하는 입자 크기를 갖는 분무제를 제공할 수 있는)밸브를 선택하거나, 활성 성분을 조절된 입자 크기의 현탁 분말로서 도입시킴으로써 효과를 수득할 수 있다. 이러한 자가 추진 제형은 활성 성분을 용액 또는 현탁액의 점적제로서 조제하는 제형 또는 분말 조제 제형일 수 있다.

자가 추진 분말 조제 제형은 고체 활성 성분의 분산 입자와 대기압하에서의 비점이 18℃ 미만인 액체 추진제를 포함하는 것이 바람직하다. 액체 추진제는 의약 투여용으로 적합한 것으로 공지된 추진제일 수 있으며, 하나 이상의 C₁-C₆탄화수소 또는 할로겐화 C₁-C₆탄화수소 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있는데, 염소화 및 불소화 C₁-C₆탄화수소가 특히 바람직하다. 일반적으로, 추진제는 제형의 45 내지 99.9%(w/w)를 구성하며, 활성 성분은 제형의 1ppm 내지 0.1%(w/w)를 구성하다.

위에서 언급한 성분 뿐만 아니라, 본 발명의 제형은 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 계면활성제, 증점제, 윤활제, 방부제(산화방지제를 포함하는)(예: 메틸 하이드록시벤조에이트) 및 유화제 등과 같은 하나 이상의 보조 성분을 포함할 수 있다.

조성물은 위에서 언급한 병리학적 질환을 치료하는데 통상적으로 적용되는 다른 치료학적 활성 화합물을 추가로 함유 할 수 있다.

본 발명은 추가로 위에서 언급한 병리학적 질환 중의 하나에 걸린 환자의 치료 방법에 관한 것이기도 한데, 이 방법은 치료를 요하는 환자에게 유효량의 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 단독적으로 또는 위에서 언급한 병리학적 질환의 치료시 통상적으로 사용되는 하나 이상의 다른 치료학적 활성 화합물과 배합된 상태로 투여하는 것으로 이루어진다. 본 발명의 화합물 및/또는 추가의 치료학적 활성 화합물로 동시에 또는 간격을 두고 치료할 수 있다.

전신 질환의 치료시, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 0.1 내지 100㎍/일, 바람직하게는 0.2 내지 25㎍/일의 용량으로 투여한다. 피부학적 질환의 국소 치료시, 일반식(I)의 화합물 0.1 내지 500㎍/g, 바람직하게는 1 내지 100㎍/g을 함유하는 연고제, 크림제 또는 로션제를 투여한다. 경구용 조성물은 일반식(I)의 화합물을 투여 단위당 0.05 내지 50㎍, 바람직하게는 0.1 내지 25㎍ 함유하는 정제, 캡슐제 또는 점적제로 제형화시키는 것이 바람직하다.

이제, 본 발명을 다음의 비제한적인 제조 실시예 및 실시예에서 보다 상세히 기술할 것이다.

[제조실시예 및 실시예]

[일반실시예]

예시된 화합물(Ⅰ)을 표 1에 나열하였다. 반응도식 1의 측쇄 단편 및 제조실시예에서 언급되는 반응도식 2의 중간체는 각각 표 2 및 3에서의 상응하는 일반식의 숫자와 동일한 것이다. 이들은 예시된 화합물(Ⅰ)의 통상적인 합성 방법을 설명하기 위해 사용된 것이다.

핵자기 공명 스펙트럼(300MHz)에 대해, 화학적 위치 이동치(δ)는 내부 테트라메틸실란(δ=0) 또는 클로로포름(δ= 7.25)에 대한 중수소클로로포름 용액에 대해 예시하였다. 대략 중간점에서 정의되는 다중선(이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q))의 값 또는 선이 부재하는 곳에서의 값(m)을 범위를 예시하지 않은 상태로 나타내었다(s=단일선, b=광폭). 커플링 상수(J)를 Hz로 나타내었고, 종종 가장 인접한 단위로 어림잡았다.

에테르는 디에틸 에테르이고, 나트륨상에서 건조시킨다. THF는 나트륨-벤조페논상에서 건조시킨다. 석유 에테르는 펜탄 분획을 의미한다. 반응은 다른 언급이 없는 한 실온에서 수행한다. 언급된 후처리 공정에는 특정 용매(그렇지 않으면, 유기 반응 용매)를 사용하여 희석시키는 방법, 물 및 염수를 차례로 사용하여 추출하는 방법, 무수 MgSO₄상에서 건조시키는 방법 및 진공하에서 농축시켜 잔사를 제공하는 방법이 포함된다.

[제조실시예 1]

[화합물(2)]

N,N-디메틸포름아미드(150ml)중의 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(3.44g, 6mmol)(1)의 용액에 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(600mg, 5.3mmol), 아세트산구리·1수화물(90mg, 0.45mmol) 및 2,2'-비피리딜(72mg, 0.45mmol)을 가한다. 잘 교반된 용액을 통해 40℃ 에서 6일동안 공기를 버블링시킨다.

반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500ml)로 희석시키고, 물(2x100ml) 및 포화수성 염화나트륨(3x50ml)로 추출하고, MgSO₄상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 증발시키고, 고체 잔사를 크로마토그래피(실리카겔; 용출제로서 석유 에테르 중의 10% 에테르를 사용)로 정제하여, 표제화합물을 수득한다.

NMR: δ = 0.037 (s, 3H), 0.043 (s, 3H), 0.056 (s, 6H), 0.49 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.5-2.30 (m, 13H), 2.13 (s, 3H), 2.55 (dd, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.89 (bd, 1H), 4.21(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 6.43 (d, 1H) ppm.

[제조실시예 2]

[화합물(3) 및 이의 20S-이성체]

화합물(2)(제조실시예 1) (3.10g, 5.5mmol)를 테트라하이드로푸란(140ml)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(0.35g, 3.3mmol)을 가한다. 그 다음, 메탄올을 15분에 걸쳐 적가한다. 반응혼합물을 20분동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트(560ml)으로 희석시킨다. 용액을 물(5x150ml) 및 포화 수성 염화나트륨(150ml)으로 추출하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 증발시켜, 무색 오일을 수득한다. 오일상 잔사를 크로마토그래피(실리카겔; 용출제로서 석유 에테르중의 15% 에틸 아세테이트 사용)로 정제하고, 메탄올로부터 결정화하여 화합물(3)을 수득한다.

NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.62 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.10-2.10 (m, 14H), 1.15 (d, 3H), 2.30 (bd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H) ppm.

극성이 보다 큰 20S-이성체를 함유하는 분획을 증발시켜, 무색의 잔사를 수득하고, 이를 메탄올로부터 결정화한다.

NMR, δ = 0.052 (bd, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 1.20-2.10 (m, 14H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.94 (bs, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H) ppm.

[제조실시예 3]

[3,3-디플루오로-2-메틸-5-헥센-2-올 (화합물 4)]

무수 에테르(50ml)중의 에틸 2,2-디플루오로-4-펜테노에이트(5.0g, 30.5mmol)의 용액에 -25℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드(3.0M; 30.5ml)의 용액을 적가한다. 혼합물을 -25℃에서 1/2시간동안 교반시키고, 0℃ 에서 1시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 NH₄Cl 포화수용액(25ml)에 붓는다. 상들을 분리하고, 수성상을 보다 다량의 에테르(2x25ml)로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시킨다. 플래쉬크로마토그래피(50g 실리카겔; 용출제로서 석유 에테르중의 5% 에테르 사용)하여 표제화합물을 무색 오일로서 수득한다.

NMR: δ = 1.32 (t, 6H), 1.97 (bs, 1H), 2.74 (m, 2H), 5.20 (m, 2H), 5.92 (m, 1H) ppm.

[제조실시예 4]

[3,3-디플루오로-2-메틸-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-5-헥센 (화합물 5)]

디클로로메탄(50ml)중의 화합물(4) (3.8g, 25.3mmol)와 새로 증류한 3,4-디하이드로-2H-피란(4.59ml, 50.6mmol)의 용액을 산성 실리카겔(150mg)의 존재하에 실온에서 교반시킨다. 1시간 동안 교반시킨 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 트리에틸아민 한두방울을 가한다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(50g 실리카겔; 용출제로서 석유 에테르 중의 5% 에테르 사용)로 정제하여, 화합물을 무색 오일로서 수득한다.

NMR: δ = 1.35 (t, 6H), 1.53 (m, 4H), 1.69 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.19 (m, 2H), 5.91 (m, 1H) ppm.

[제조실시예 5]

[4,4-디플루오로-5-메틸-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-1-헥산올 (화합물 6)]

보란-메탈 설파이드 착물(21.3ml, 0.213mol)을 아르곤하에 0℃ 에서 무수 THF(100ml)중의 화합물(5) (5.0g, 21.3mmol)의 교반 용액에 가한다. 반응물을 0℃에서 2시간동안 교반시키고, 물(20ml), NaOH(3M;55ml) 및 H₂O₂(30% 수용액; 30ml)로 차례로 처리한다. 혼합물을 25℃ 에서 1시간동안 교반시키고, 물(150ml)로 희석시키고, 에테르로 추출하고, 포화 NaHCO₃와 염수로 세척한다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 조 생성물을¹H NMR 스펙트럼으로 시험하면, 목적하는 화합물과 상당하는 마르코프니코프 생성물(Markovnikov product) 사이의 비율이 71:29임을 알 수 있다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(50g 실리카겔; 용출제로서 석유 에테르 중의 10% 내지 20% 에틸 아세테이트 사용)로 정제하여, 순수한 1차 알콜을 무색 오일로서 수득한다.

NMR: δ = 1.34 (bs, 6H), 1.53 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.82 (m, 4H), 1.92-2.17 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.70 (bt, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.89 (m, 1H) ppm.

[제조실시예 6]

[4,4-디플루오로-5-메틸-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-1-(4-톨루엔설포닐옥시)-헥산 (화합물 7)]

화합물(6) (2.85g, 11.3mmol)을 디클로로메탄(75ml)와 피리딘(10ml)에 용해시키고, 용액을 p-톨루엔설포닐 클로라이드(7.11g, 37.3mmol)를 가하면서 교반 및 빙냉시킨다. 반응혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 유기층을 탄산수소염 포화용액, 물 및 염수로 차례로 세척한 다음, 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 플래쉬크로마토그래피(50g 실리카겔; 용출제로서 석유 에테르 중의 5% 에틸 아세테이트 사용)하여 목적하는 토실레이트를 오일로서 수득한다.

NMR: δ = 1.30 (bs, 6H), 1.40-2.12 (m, 10H), 2.45 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 4.85 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.79 (d, 2H) ppm.

[제조실시예 7]

[3-에틸-4,4-디플루오로-6-헵텐-3-올 (화합물 8)]

무수 에테르(50ml)중의 에틸 2,2-디플루오로-4-펜테노에이트(5.0g, 30.5mmol)의 용액에 -78℃에서 에틸 리튬(1.7M, 35.9ml)의 용액을 적가한다. -78℃ 에서 30분동안 교반시킨 후, NH₄Cl 포화수용액(25ml)을 가한다. 상들을 분리하고, 수성상을 에테르(25ml)로 2회 추출한다. 합한 에테르 층을 물(2x50ml)과 포화 수성 염화나트륨(50ml)으로 차례로 세척하고, 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(75g 실리카겔, 용출제로서의 석유 에테르 중의 5% 내지 10% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 표제화합물을 무색 오일로서 수득한다.

NMR: δ = 0.94 (m, 6H), 1.68 (m, 4H), 1.76 (s, 1H), 2.73 (m, 2H), 5.20 (m, 2H), 5.93 (m, 1H) ppm.

[제조실시예 8]

[3-에틸-4,4-디플루오로-3-0-메톡시-메틸-6-헵텐 (화합물 9)]

무수 클로로포름(100ml)중의 화합물(8) (2.83g, 15.9mmol)의 교반용액에 메틸알(75ml)과 오산화인(25g)을 가한다. 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 빙냉시킨 탄산나트륨 용액에 붓는다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 염화칼슘상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피(75g 실리카겔; 용출제로서 석유 에테르 중의 5% 내지 10% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여, 목적 화합물을 오일로서 수득한다.

NMR: δ = 0.95 (m, 6H), 1.79 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 5.20 (m, 2H), 5.90 (m, 1H) ppm.

[제조실시예 9]

[5-에틸-4,4-디플루오로-5-0-메톡시-메틸-1-헵탄올 (화합물 10)]

표제화합물을 출발물질로서 화합물(5) 대신 화합물(9)을 사용하는 것을 제외하고는 제조실시예 5의 방법을 이용하여 제조한다.

NMR: δ = 0.94 (bt, 6H), 1.60-2.13 (m, 8H), 2.56 (bs, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 4.75 (s, 2H) ppm.

[제조실시예 10]

[5-에틸-4,4-디플루오로-5-0-메톡시-메틸-1-(4-톨루엔설포닐옥시)-헵탄 (화합물 11)]

표제화합물은 출발물질로서 화합물(6) 대신 화합물(10)을 사용하는 것을 제외하고는 제조실시예 6의 방법을 이용하여 제조한다.

NMR: δ = 0.92 (bt, 6H), 1.60-2.10 (m, 8H), 2.45 (bs, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.79 (d, 2H) ppm.

[제조실시예 11]

[3,3-디클로로-2-메틸-5-헥센-2-올 (화합물 12)]

표제화합물을 출발물질로서 에틸 2,2-디플루오로-4-펜테노에이트 대신 메틸 2,2-디클로로-4-펜테노에이트를 사용하는 것을 제외하고는 제조실시예 3의 방법을 이용하여 제조한다.

NMR: δ = 1.54 (s, 6H), 2.27 (bs, 1H), 3.02 (m, 2H), 5.27 (m, 2H), 6.11 (m, 1H) ppm.

[제조실시예 12]

[3,3-디클로로-2-메틸-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-5-헥센 (화합물 13)]

표제화합물은 출발물질로서 화합물(4) 대신 화합물(12)을 사용하는 것을 제외하고는 제조실시예 4의 방법을 이용하여 제조한다.

NMR: δ = 1.57 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.50-1.90 (m, 6H), 2.92-3.15 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.17-5.32 (m, 2H), 6.13 (m, 1H) ppm.

[제조실시예 13]

[4,4-디클로로-5-메틸-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-1-헥산올 (화합물 14)]

표제화합물은 출발물질로서 화합물(5) 대신 화합물(13)을 사용하는 것을 제외하고는 제조실시예 5의 방법을 이용하여 제조한다.

NMR: δ = 1.56 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.50-2.15 (m, 9H), 2.35 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.99 (m, 1H) ppm.

[제조실시예 14]

[4,4-디클로로-5-메틸-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-1-(4-톨루엔설포닐옥시)-헥산 (화합물 15)]

표제화합물은 출발물질로서 화합물(6) 대신 화합물(14)을 사용하는 것을 제외하고는 제조실시예 6의 방법을 이용하여 제조한다.

NMR: δ = 1.51 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.50-2.42 (m, 10H), 2.45 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.95 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.80 (m, 2H) ppm.

[제조실시예 15]

[3-에틸-4,4-디플루오로-3-트리에틸실릴옥시-6-헵텐 (화합물 16)]

디클로로메탄(10ml)중의 화합물(8) (1.7g, 9.54mmol)의 교반용액에 0℃ 에서 2,6-루티딘(2.26ml, 19.1mmol) 및 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(2.37ml, 10.5mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 에테르(50ml)와 물(75ml)을 가한다. 유기상을 분리하고 물(2x50ml) 및 포화 수성 염화나트륨(50ml)으로 세척하고, 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 조 생성물을 크로마토그래피(50g 실리카겔; 용출제로서 석유 에테르 중의 1% 에틸 아세테이트 사용)로 정제하여 목적화합물을 오일로서 수득한다.

NMR: δ = 0.62 (q, 6H), 0.95 (t, 9H), 0.85-1.00 (m, 6H), 1.50-1.85 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 5.10-5.25 (m, 2H), 5.91 (m, 1H) ppm.

[제조실시예 16]

[4-에틸-3,3-디플루오로-4-트리에틸실릴옥시-1-헥산올 (화합물 17)]

화합물(16)(1.41g, 4.82mmol)을 디클로로메탄(100ml)에 용해시키고, 용액을 -78℃ 로 냉각시킨다. 색상이 담청색으로 될 때까지, O₂중의 O₃의 기체상 혼합물을 용액에 통과시킨다. 질소를 용액을 통해 버블링시켜 과량의 오존을 제거하고, 디메틸 설파이드(2ml)를 가하고, 용액을 서서히 실온으로 가온시킨다. 유기층을 물로 2회 세척하고, CaCl₂상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다.

THF(3ml)와 에탄올(10ml)중의 조 알데하이드의 교반된 빙냉용액에 수소화붕소나트륨(219mg, 5.78mmol)을 가한다. 1/2 시간후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(50g 실리카겔; 용출제로서 석유 에티르 중의 10% 에틸 아세테이트 사용)하여, 목적화합물을 무색 오일로서 수득한다.

NMR: δ = 0.61 (q, 6H), 0.93 (t, 9H), 0.85-1.00 (m, 6H), 1.50-1.82 (m, 4H), 1.91 (bt, 1H), 2.19 (m, 2H), 3.87 (q, 2H) ppm.

[제조실시예 17]

[3,3-디클로로-4-메틸-4-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-1-펜탄올 (화합물 18)]

표제화합물은 출발물질로서 화합물(16) 대신 화합물(13)을 사용하는 것을 제외하고는 제조실시예 16의 방법을 이용하여 제조한다.

NMR: δ = 1.57 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.50-1.95 (m, 6H), 2.52-2.77 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.90-4.15 (m, 3H), 4.97 (m, 1H) ppm.

[제조실시예 18]

[1-브로모-4-플루오로-4-메틸-펜탄 (화합물 19)]

무수디클로로메탄(25ml)중의 디에틸아미노황 트리플루오라이드(DAST)(7.78ml, 59.3mmol)의 용액에 -70℃ 에서 무수디클로로메탄(25ml)중의 5-브로모-2-메틸-2-펜탄올(7.15g, 39.5mmol)을 적가한다. 혼합물을 -70℃ 에서 1시간 동안, 그리고 0℃ 에서 0.5시간동안, 그리고 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액에 0℃ 에서 붓고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(30g 실리카겔; 용출제로서 석유 에테르 중의 5% 에틸 아세테이트 사용)로 정제하여, 목적화합물 5.94g(82%)을 무색 오일로서 수득한다.

NMR: δ = 1.33 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 3.43 (t, 2H) ppm.

[제조실시예 19]

[1-클로로-4-에틸-4-플루오로헥산 (화합물 20)]

표제화합물은 출발물질로서 5-브로모-2-에틸-2-펜탄올 대신 6-클로로-3-에틸-3-헥산올을 사용하는 것을 제외하고는 제조실시예 18의 방법을 이용하여 제조한다.

NMR: δ = 0.90 (t, 6H), 1.55-1.92 (m, 8H), 3.56 (t, 2H) ppm.

[제조실시예 20]

[1-브로모-5-플루오로-5-메틸-헥산 (화합물 21)]

표제화합물은 출발물질로서 5-브로모-2-메틸-2-펜탄올 대신 6-브로모-2-메틸-2-헥산올을 사용하는 것을 제외하고는 제조실시예 18의 방법을 이용하여 제조한다.

NMR: δ = 1.35 (d, J=21.4 Hz, 6H), 1.50-1.70 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 3.43 (t, 2H) ppm.

[제조실시예 21]

[1-브로모-5-에틸-5-플루오로-헵탄 (화합물 22)]

표제화합물은 출발물질로서 5-브로모-2-메틸-2-펜탄올 대신 7-브로모-3-에틸-3-헵탄올을 사용하는 것을 제외하고는 제조실시예 18의 방법을 이용하여 제조한다.

NMR: δ = 0.89 (t, 6H), 1.45-1.72 (m, 8H), 1.88 (m, 2H), 3.43 (t, 2H) ppm.

[일반공정 1]

[화합물(3)을 O-알킬화하여 화합물(Ⅲ)을 제조하는 방법]

무수 THF(10ml)중의 화합물(3) (1.0mmol)을 아르곤하에서 교반시킨 용액에 수소화칼륨(0.4ml, 오일중의 20% 현탁액), 18-크라운-6(264mg) 및 필수적인 알킬화 제 R³-Z를 차례로 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고, 에테르(100ml)로 희석시키고, 물(3x50ml) 및 포화 수성 염화나트륨(50ml)로 추출한다. 건조시키고, 진공하에서 용매를 제거한 후, 생성물을 크로마토그래피(실리카겔; 용출제로서 석유 에테르 중의 10% 에테르 사용)하여, 화합물(Ⅲ)을 수득한다.

[제조실시예 22]

[화합물 23]

방법 : 일반공정 1

알킬화제 : 화합물 7

NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.08 (d, 3H), 1.32 (bs, 6H), 1.05-2.20 (m, 23H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (bd, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.46 (d, 1H) ppm.

[제조실시예 23]

[화합물 24]

방법 : 일반공정 1

알킬화제 : 화합물 11

NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.93 (m, 6H), 1.08 (d, 3H), 1.03-2.35 (m, 22H), 2.54 (dd, 1H), 2.86 (bd, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.46 (d, 1H) ppm.

[제조실시예 24]

[화합물 25]

방법 : 일반공정 1

알킬화제 : 화합물 15

NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.09 (d, 3H), 1.00-2.50 (m, 30H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (bd, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 5.80 (d, 1H), 6.46 (d, 1H) ppm.

[제조실시예 25]

[화합물 26]

방법 : 일반공정 1

알킬화제 : 화합물 19

NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.07 (d, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.00-1.85 (m, 14H), 1.92 (m, 1H), 2.03 (bt, 1H), 2.14 (bd, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (bd, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.55 (m, 1H),, 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.46 (d, 1H) ppm.

[제조실시예 26]

[화합물 27]

방법 : 일반공정 1

알킬화제 : 화합물 20

NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.80-0.95 (m, 6H), 1.08 (d, 3H), 1.05-1.98 (m, 19H), 2.03 (bt, 1H), 2.16 (bd, 1H), 2.31 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.46 (d, 1H) ppm.

[제조실시예 27]

[화합물 28]

방법 : 일반공정 1

알킬화제 : 화합물 21

NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.08 (d, 3H), 1.32 (d, J=21.5 Hz, 6H), 1.10-1.85 (m, 16H), 1.92 (m, 1H), 2.03 (bt, 1H), 2.15 (bd, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (bd, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.46 (d, 1H) ppm.

[제조실시예 28]

[화합물 29]

방법 : 일반공정 1

알킬화제 : 화합물 22

NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.80-0.92 (m, 6H), 1.07 (d, 3H), 1.10-2.00 (m, 21H), 2.04 (m, 1H), 2.16 (bd, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (bd, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.46 (d, 1H).

[제조실시예 29]

[화합물 30]

방법 : 일반공정 1

알킬화제 : 1-브로모-5-클로로펜탄

융점 : 74 - 75℃

NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 1.07 (d, 3H), 1.00-1.86 (m, 16H), 1.92 (m, 1H), 2.04 (t, 1H), 2.13 (bd, 1H), 2.31 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (bd, 1H), 3.12-3.35 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.46 (d, 1H) ppm.

[제조실시예 30]

[화합물 31]

방법 : 일반공정 1

알킬화제 : 6-클로로-p-메틸벤젠설포네이트-1-헥산올

NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.07(d, 3H), 1.05-1.85 (m, 18H), 1.91 (m, 1H), 2.03 (bt, 1H), 2.13 (bd, 1H), 2.31 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (bd, 1H), 3.12-3.32 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.54 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.46 (d, 1H) ppm.

[제조실시예 31]

[화합물 32]

방법 : 일반공정 1

알킬화제 : 4-(1-에톡시에톡시)-3,3-디플루오로-1-요오도-4-메틸펜탄

[제조실시예 32]

[화합물 33]

방법 : 일반공정 1

알킬화제 : (R)-4-(1-에톡시에톡시)-3-플루오로-1-요오도-4-메틸펜탄

[제조실시예 33]

[화합물 34]

방법 : 일반공정 1

알킬화제 : (S)-4-(1-에톡시에톡시)-3-플루오로-1-요오도-4-메틸펜탄

[제조실시예 34]

[화합물 35]

디클로로메탄(20ml)중의 화합물(17) (889mg, 3.0mmol)과 피리딘(242㎕, 3.0mmol)의 용액을 아르곤하에 0℃ 에서 디클로로메탄(20ml)중의 트리플루오로메탄설폰산 무수물(566㎕, 3.5mmol)의 용액에 서서히 가한다. 15분동안 교반시킨후, 용액을 물(10ml)로 신속하게 세척한다. MgSO₄+ NaHCO₃상에서 건조시키고, 수 mg의 NaHCO₃상에서 용매를 증발시켜, 트리플레이트를 황색 오일로서 수득하는데, 이는 이의 불안정성으로 인해, 다음의 알킬화 반응에 즉시 사용한다.

무수 THF(5ml)중의 위의 트리플레이트의 용액을 주사기를 통해 무수 THF(10ml)중의 화합물(3) (561mg, 1.0mmol), 수소화 칼륨(0.4ml, 오일중 20% 현탁액) 및 18-크라운-6(264mg, 1.0mmol)의 혼합물에 적가한다. 생성된 용액을 아르곤하에서 1시간동안 교반시키고, 에테르(100ml)로 희석시키고, 물(2x50ml) 및 포화 수성 염화나트륨(50ml)으로 추출한다. 건조시키고 진공하에서 용매를 제거한 후, 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 용출제로서 석유 에테르 중의 5% 에테르 사용)로 정제하여, 목적화합물을 무색 오일로서 수득한다.

[제조실시예 35]

[화합물 (36)]

표제화합물은 출발물질로서 화합물(17) 대신 화합물(18)을 사용하는 것을 제외하고는 제조실시예 34의 방법을 이용하여 제조한다.

[일반공정 2]

[화합물(Ⅲ)의 상응하는 화합물(Ⅳ)로의 이성체화]

파이렉스 플라스크내에서 질소하에 디클로로메탄(15ml) 중의 화합물(Ⅱ)(약 0.2g), 안트라센(200mg) 및 트리에틸아민(2방울)의 용액을 고압 자외선 램프, 타입 TQ718Z2[하나우(Hanau)]로부터의 광원을 약 10℃ 에서 30분동안 조사한다. 용액을 여과하고 진공하에서 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 화합물(Ⅳ)을 수득한다.

[제조실시예 36]

[화합물 37]

방법 : 일반공정 2

출발물질 : 화합물 23

크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르 중의 2% 내지 5% 에틸 아세테이트

NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.06 (d, 3H), 1.31 (bs, 6H), 1.02-2.25 (m, 24H), 2.44 (dd, 1H), 2.81 (bd, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.23 (d, 1H) ppm.

[제조실시예 37]

[화합물 38]

방법 : 일반공정 2

출발물질 : 화합물 24

NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.94 (m, 6H), 1.07 (d, 3H), 1.02-2.38 (m, 22H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (bd, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.24 (d, 1H) ppm.

[제조실시예 38]

[화합물 39]

방법 : 일반공정 2

출발물질 : 화합물 25

NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.08 (d, 3H), 1.00-2.50 (m, 31H), 2.81 (bd, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.23 (d, 1H) ppm.

[제조실시예 39]

[화합물 40]

방법 : 일반공정 2

출발물질 : 화합물 26

크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르 중의 2% 에테르

NMR: δ = 0.05 (s, 6H), 0.06 (s, 6H), 0.54 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.07 (d, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.02-1.93 (m, 15H), 1.99 (bt, 1H), 2.13 (bd, 1H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.83 (bd, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.24 (d, 1H) ppm.

[제조실시예 40]

[화합물 41]

방법 : 일반공정 2

출발물질 : 화합물 27

크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르 중의 1% 에테르

NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.88 (s, 18H), 0.75-1.00 (m, 6H), 1.08 (d, 3H), 1.05-1.93 (m, 19H), 2.00 (bt, 1H), 2.16 (bd, 1H), 2.22 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.83 (bd, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.25 (d, 1H).

[제조실시예 41]

[화합물 42]

방법 : 일반공정 2

출발물질 : 화합물 28

크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르 중의 2% 에텔 아세테이트

NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.07 (d, 3H), 1.32 (d, J=21.5 Hz, 6H), 1.10-1.90 (m, 17H), 1.98 (bt, 1H), 2.15 (bd, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (bd, 1H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.98 (d, 1H), 6.23 (d, 1H) ppm.

[제조실시예 42]

[화합물 43]

방법 : 일반공정 2

출발물질 : 화합물 29

크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르 중의 2% 에틸 아세테이트

NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.88 (s, 18H), 0.89 (t, 6H), 1.06 (d, 3H), 1.05-2.08 (m, 22H), 2.15 (bd, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.24 (d, 1H) ppm.

[제조실시예 43]

[화합물 44]

방법 : 일반공정 2

출발물질 : 화합물 30

크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르 중의 3% 에테르

NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.88 (s, 18H), 1.06 (d, 3H), 1.00-1.93 (m, 17H), 1.99 (t, 1H), 2.12 (bd, 1H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (bd, 1H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.24 (d, 1H) ppm.

[제조실시예 44]

[화합물 45]

방법 : 일반공정 2

출발물질 : 화합물 31

크로마토그래피 용출제 : 석유 에테르 중의 3% 에테르

NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.06 (d, 3H), 1.05-1.93 (m, 19H), 1.98 (bt, 1H), 2.12 (bd, 1H), 2.22 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.12-3.30 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.48-3.60 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.24 (d, 1H) ppm.

[제조실시예 45]

[화합물 46]

방법 : 일반공정 2

출발물질 : 화합물 32

[제조실시예 46]

[화합물 47]

방법 : 일반공정 2

출발물질 : 화합물 33

[제조실시예 47]

[화합물 48]

방법 : 일반공정 2

출발물질 : 화합물 34

[제조실시예 48]

[화합물 49]

방법 : 일반공정 2

출발물질 : 화합물 35

[제조실시예 49]

[화합물 50]

방법 : 일반공정 2

출발물질 : 화합물 36

[제조실시예 50]

[화합물 51]

에틸 아세테이트(5ml)중의 화합물(44) (170mg, 0.25mmol)와 테트라부틸암모늄 아지드(285mg, 1mmol)의 용액을 실온에서 55시간 동안 교반시킨다. 에틸 아세테이트를 진공하에서 제거하고, 잔사를 에테르(3x10ml)로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피(17g 실리카겔; 용출제로서 석유 에테르 중의 2% 에테르 사용)로 정제하여, 목적화합물을 무색 오일로서 수득한다.

NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.88 (s, 18H), 1.06 (d, 3H), 1.05-1.93 (m, 17H), 1.98 (t, 1H), 2.12 (bd, 1H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.83 (bd, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.13-3.32 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.24 (d, 1H) ppm.

[제조실시예 51]

[화합물 52]

표제화합물은 출발물질로서 화합물(44) 대신 화합물(45)을 사용하는 것을 제외하고는 제조실시예 50의 방법을 이용하여 제조한다.

NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.06 (d, 3H), 1.05-2.05 (m, 20H), 2.12 (bd, 1H), 2.21 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.12-3.30 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.98 (d, 1H), 6.23 (d, 1H) ppm.

[일반공정 3A]

[화합물(Ⅳ)을 HF로 탈보호시킴으로써 상응하는 화합물(Ⅰ)로 전환시키는 방법]

화합물(Ⅳ) (약 0.2g)을 에틸 아세테이트(0.6ml)에 용해시키고, 강하게 교반시키면서 아세토니트릴(8ml)을 가한다. 아세토니트릴/물(8:1, 4.0ml)중의 5% 불화수소산의 용액을 가하고, 반응혼합물을 실온에서 90분동안 교반시킨다. 과량의 4N NaOH 수용액을 가하고, 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 후처리한다. 잔사를 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여, 화합물(Ⅰ)을 수득한다.

[일반공정 3B]

[화합물(Ⅳ)을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 탈보호시킴으로써 화합물(I)로 전환시키는 방법]

THF(10ml)중의 화합물(IV)(0.3mmol)과 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트(3.0mmol)의 용액을 65℃에서 1시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트와 1% 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배한다. 후처리하고, 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 표제화합물(I)을 수득한다.

[실시예 1]

[1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4,4-디플루오로-5-하이드록시-5-메틸-헥실옥시)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 (화합물 108)]

방법 : 일반공정 3A

출발물질 : 화합물 37

NMR: δ = 0.56 (s, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.30 (bs, 1H), 1.10-2.20 (m, 20H), 2.31 (dd, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.83 (bd, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.38 (d, 1H) ppm.

[실시예 2]

[1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-4,4-디플루오로-5-하이드록시헵틸옥시)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 (화합물 109)]

방법 : 일반공정 3A

출발물질 : 화합물 38

NMR: δ = 0.56 (s, 3H), 0.92 (bt, 6H), 1.08 (d, 3H), 1.05-2.20 (m, 24H), 2.31 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (bd, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.39 (d, 1H) ppm.

[실시예 3]

[1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4,4-디클로로-5-하이드록시-5-메틸-헥실옥시)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 (화합물 129)]

방법 : 일반공정 3A

출발물질 : 화합물 39

NMR: δ = 0.56 (s, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.00-2.50 (m, 21H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.38 (d, 1H) ppm.

[실시예 4]

[1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-플루오로-4-메틸-펜틸옥시)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 (화합물 116)]

방법 : 일반공정 3B

출발물질 : 화합물 40

NMR: δ = 0.56 (s, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 1.02-2.75 (m, 19H), 2.84 (bd, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.39 (d, 1H) ppm.

[실시예 5]

[1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-에틸-4-플루오로-헥실옥시)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 (화합물 117)]

방법 : 일반공정 3B

출발물질 : 화합물 41

NMR: δ = 0.56 (s, 3H), 0.88 (dt, 6H), 1.08 (d, 3H), 1.10-2.10 (m, 22H), 2.16 (bd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.38 (d, 1H) ppm.

[실시예 6]

[1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-플루오로-5-메틸-헥실옥시)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 (화합물 118)]

방법 : 일반공정 3B

출발물질 : 화합물 42

NMR: δ = 0.56 (s, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.33 (d, J=21.5 Hz, 6H), 1.10-2.10 (m, 20H), 2.16 (bd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.38 (d, 1H) ppm.

[실시예 7]

[1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-5-플루오로-헵틸옥시)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 (화합물 119)]

방법 : 일반공정 3B

출발물질 : 화합물 43

NMR: δ = 0.56 (s, 3H), 0.88 (m, 6H), 1.08 (d, 3H), 1.10-2.10 (m, 24H), 2.16 (bd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.39 (d, 1H) ppm.

[실시예 8]

[1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-아지도-펜틸옥시)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 (화합물 134)]

방법 : 일반공정 3B

출발물질 : 화합물 44

NMR: δ = 0.55 (s, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.05-2.07 (m, 20H), 2.13 (bd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.84 (bd, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.13-3.32 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.00 (d, 1H) ppm.

[실시예 9]

[1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6-아지도-헥실옥시)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 (화합물 135)]

방법 : 일반공정 3B

출발물질 : 화합물 45

NMR: δ = 0.55 (s, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.05-2.10 (m, 22H), 2.14 (bd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.12-3.30 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.39 (d, 1H) ppm.

[실시예 10]

[화합물(109)을 함유하는 캡슐제]

화합물(109)을 오일 1ml당 1㎍의 최종 농도로 땅콩 오일에 용해시킨다. 젤라틴 10중량부, 글리세린 5중량부, 칼륨 소르베르트 0.08중량부 및 증류수 14중량부를 가열시키면서 함께 혼합시키고 연질 젤라틴 캡슐로 제형화한다. 그 다음, 각각의 캡슐이 화합물(109)을 0.1㎍ 함유하도록, 이를 각각 오일 용액중의 화합물(109) 100㎕로 충전시킨다.

[실시예 11]

[화합물(109)을 함유하는 피부용 크림제]

아몬드 오일 1g에 화합물(109) 0.05mg을 용해시킨다. 이 용액에 무기 오일 40g과 자가 유화 밀납 20g을 가한다. 혼합물을 가열하여 액화시킨다. 온수 40ml를 가한 후, 혼합물을 잘 혼합시킨다. 생성된 크림제는 크림제 1g당 화합물(109)을 약 0.5㎍ 함유한다.

Claims

일반식(Ⅰ)의 화합물.

상기식에서, R은 비치환되거나 하이드록시 그룹에 의해 치환되고 환 구조를 함유할 수 있으며, 하이드록실 그룹을 제공하지 않는 하나 이상의 탄소원자가 하나 이상의 할로겐 원자 또는 아지도 그룹에 의해 치환된 탄소수 4 내지 12의 직쇄형 또는 측쇄형의 포화 또는 불포화 알킬 그룹이다.
제1항에 있어서, R은 일반식(Ⅱ)의 그룹인 화합물.

상기식에서,

q는 0 또는 1 이고,

n 및 m은 독립적으로 0 또는 1 내지 6의 정수이고,

Y¹및 Y²는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 아지도이고,

R¹및 R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 비치환되거나 아지도 그룹 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 수소, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이거나, 그룹 X를 제공하는 탄소원자와 함께 C₃-C₈카보사이클릭 환을 형성할 수 있고,

X는 수소 또는 하이드록시이다.
제2항에 있어서, q가 1이고, m이 0이며, n이 2 내지 4의 정수이고, Y¹, Y²또는 이들 둘다가 불소인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 순수한 부분 입체이성체 또는 이러한 부분입체이성체들의 혼합물.
제1항에 있어서,

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-4,4-디플루오로-5-하이드록시-헵틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔,

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4,4-디클로로-5-하이드록시-5-메틸-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔,

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4,4-디플루오로-5-하이드록시-5-메틸-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔,

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-플루오로-4-메틸-펜틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔,

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-에틸-4-플루오로-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔,

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-플루오로-5-메틸-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔,

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-5-플루오로-헵틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔,

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-아지도-펜틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 또는

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6-아지도-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔인 화합물.
a) 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-포밀-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔을 염기성 촉매의 존재하에 산소로 산화시켜 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔-20온을 형성하고,

b) 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔-20온을 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔-20(R)-올을 형성하고,

c) 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),-10(19)-트리엔-20(R)-올을 염기성 조건하에서 일반식 Z-R³의 측쇄 형성 블럭(여기서, Z는 할로겐, p-톨루엔설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시를 포함하는 이탈 그룹이다)으로 알킬화시켜, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 형성하고,

d) 일반식(Ⅲ)의 화합물을 삼중선 감작화된 광이성체화하고, R³을 R로 전환시키고, 탈보호시켜, 목적하는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 동족체를 형성함을 포함하여, 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R³은 제1항에서 정의한 바와 같은 R 그룹 또는 이의 동족체이거나, R로 전환될 수 있는 래디칼이다.