KR100295976B1 - 비타민d동족체,이의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 유도체에 관한 것이다.
상기식에서,
Q는 -CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-이고; U는 C1-C6알킬렌이며;
R1은 수소, C1-C4알킬 또는 YR'(여기서, Y는 라디칼 -SO- 또는 -SO2-를 나타내며 R'은 C1-C4알킬을 나타낸다)이고; R2와 R3는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내며; 가로 함께는 별표로 나타낸 탄소 원자와 함께, C3-C6카보사이클릭 환을 형성하고;
Z는 수소 또는 하이드록시이다.
당해 화합물은 소염작용과 면역조절작용뿐만 아니라 분화 유도와 바람직하지않은 특정세포의 증식억제에 강한 작용력을 나타낸다.

Description

[발명의 명칭]
비타민 D 동족체 및 이의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 소염 및 면역조절 효과 뿐만 아니라 분화 유도 및 암세포와 피부 세포를 포함한 특정 세포의 바람직하지 않은 증식을 억제함에 있어서 강력한 활성을 나타내는 지금까지는 공지된 바 없는 부류의 화합물, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 제제, 이러한 제제의 투여 단위, 상피소체기능항진증, 특히 신부전증과 관련된 2차 상피소체기능항진증의 치료와 예방, 당뇨병, 고혈압, 여드름, 원형 탈모증, 피부 노화 및 면역계의 불균형을 포함하는 질병 상태, 류마티스성 관절염 및 천식과 같은 염증 질환, 건선 및 종양과 같은 비정상적 세포 분화 및/또는 세포 증식을 특징으로 하는 질환 다수의 치료 및 예방, 스테로이드 유발성 피부 위축의 예방 및/또는 치료, 및 골형성 촉진과 골다공증 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)로 나타내어진다.
상기식에서,
Q는 -CH2-, -CH=CH- 또는 -C ≡ C-이고,
U는 C1-C6알킬렌이며,
R1은 수소, C1-C4알킬 또는 YR1(여기에서, Y는 라디칼 -SO- 또는 -SO2-를 나타내고 R'은 C1-C4알킬을 나타낸다)이고,
R2와 R3는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고, 또한 R2와 R3는 별표로 나타낸 탄소원자와 함께, C3-C6카보사이클릭 환을 형성할 수 있고,
Z는 수소 또는 하이드록시를 나타낸다.
R2, R3및 U는 임의로 및 독립적으로 하나 이상의 불소원자로 치환될 수 있다.
R2와 R3를 별개로 선택할 경우, 이의 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 수소, 메틸, 에틸, n- 및 이소프로필이 있다.
R2와 R3를 함께 선택할 경우, 이의 예로는 에틸렌, 트리-, 테트라- 및 펜타메틸렌이 있다.
U의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 트리-, 테트라- 및 펜타메틸렌이 있다.
특히 바람직한 화합물은 Q가 -CH2-이고, U가 -(CH2)2-이며, R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2와 R3가 에틸이며 Z가 하이드록시인 화합물이다.
일반식(Ⅰ)에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 여러가지 디아스테레오머 형태를 포함한다(예를 들어, C-20에서 R 또는 S 배위 또는 별표한 탄소원자에서 측쇄 이중 결합의 E 또는 Z 배위). 본 발명은 순수한 형태의 모든 이들 디아스테레오머 뿐만 아니라 이들 디아스테레오머의 혼합물도 포함한다.
특히 바람직한 화합물은 C-20에서 S-배위를 갖는 포화된 측쇄를 함유하는 화합물이다.
또한, 하나 이상의 하이드록시 그룹이 생체내에서 하이드록시 그룹으로 재전환될 수 있는 그룹으로 차폐된 일반식(Ⅰ)의 프로드럭 또한 본 발명의 범주내에 있다.
Z가 수소인 화합물(Ⅰ)은 프로드럭의 실질적인 다른 유형이다. 이들 화합물은 시험관내에서 비교적 불활성이나, 환자에게 투여한 후 효소에 의한 측쇄 하이드록실화에 의해 활성 화합물(Ⅰ)로 전환된다.
1α,25-디하이드록시-비타민 D3(1,25(OH)2D3)가 인터루킨의 작용 및/또는 생성에 영향을 끼치는 것으로 알려졌으며[참조: Muller, K. et al., Immunol. Lett. 17, 361-366 (1988)], 이는 면역계의 기능장애를 특징으로 하는 질환, 예를 들어, 자가면역 질환, AIDS, 숙주 대 이식편 반응 및 이식 조직의 거부 또는 예를 들어, 류마티스성 관절염 및 천식과 같은 염증 질환과 같이 비정상적인 인터루킨-1 생성을 특징으로 하는 다른 상태의 치료에서 이같은 화합물의 잠재적인 용도를 나타낸다.
또한 1,25(OH)2D3는 세포 분화를 촉진하고 지나친 세포 증식을 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌으며[참조: Abe, E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 78, 4990-4994(1981)], 이들 화합물이 백혈병, 골수섬유증 및 건선과 같은 비정상적인 세포 증식 및/또는 세포 분화를 특징으로 하는 질환의 치료에 유용할 수 있는 것으로 제안된 바 있다.
또한, 1,25(OH)2D3또는 이의 프로드럭인 1α-OH-D3를 고혈압의 치료에 사용하기 위한 용도[참조: Lind, L., et al., Acta Med. Scand. 222, 423-427 (1987)] 및 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 용도[참조: Inomata, S. et al., Bone Mineral 1, 187-192 (1986)]가 제안된 바 있다. 1,25(OH)2D3에 대한 다른 지시는 유전성 비타민 D 내성과 원형탈모증간의 연관성에 대한 최근의 관찰에서 제시된 바 있다: 1,25(OH)2D3를 사용한 치료는 모발 성장을 촉진시킬 수 있다[참조: Editorial, Lancet, Manch 4, 1989, p. 478]. 또한, 1,25(OH)2D3의 국소 적용이 수컷 시리아산 햄스터의 귀에서 피지선의 크기를 감소시킨다는 사실은 이 화합물이 여드름 치료에 유용할 수 있음을 암시한다[참조: Malloy., V.L. et al., the Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989].
그러나, 이같은 경우의 1,25(OH)2D3의 치료학적 가능성은, 널리 공지된, 이들 호르몬의 칼슘 대사에 대한 강력한 영향, 즉 증가된 혈중 농도는 급격하게 과칼슘혈증을 일으키는 것으로 인해 크게 제한된다. 따라서, 이 화합물 및 이의 잠재적인 합성 동족체는, 예를 들어 비교적 고 투여량으로 약물의 지속적인 투여가 요구될 수 있는 건선, 백혈병 또는 면역질환의 치료에서 약물로서 사용하기에 완전히 만족스러운 것은 아니다.
칼슘 대사에 대한 효과와 비교하여, 최근에 세포 분화 유도/세포 증식 억제 활성에 우선하여 어느 정도의 선택성을 나타내는 다수의 비타민 D 동족체가 기술된 바 있다.
즉, 22,23-이중 결합, 24-하이드록시 그룹을 함유하며 탄소원자 25,26 및 27이 3원 환중에 혼입된 비타민 D3동족체인 칼씨포트리올(calcipotriol)은 생체내에서 칼슘 대사에 대해 단지 보통의 활성을 나타내는 세포 분화의 강력한 유도제 및 세포 증식의 억제제이다[참조: Binderup, L. and Bramm, E., Biochem. Pharmacol. 37, 889-895 (1988)].
그러나, 이러한 선택성은 칼씨포트리올이 소장내 비타민 D 수용체에 대해 1,25(OH)2D3와 동등하게 결합함을 나타내는 시험관내 연구와는 필적하지 않는다. 칼씨포트리올의 칼슘 대사에 대한 이러한 낮은 생체내 활성은 아마도 이 화합물의 신속한 물질대사 및 그에 따른 이 화합물의 전신계적 사용에 대한 효능의 제한에 기인하는 것 같다.
24-호모-1,25-디하이드록시비타민 D3및 26-호모-1,25-디하이드록시비타민 D3(이들의 22,23-디데하이드로 동족체와 함께)[참조: Ostrem, V. K.; Tanaka, Y.; Prahl, J.; DeLuca, H. F.; and Ikekawa, N.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 2610-2614(1987)]는 래트와 병아리 소장 수용체 및 사람 골수성 백혈병 세포주(HL-60) 둘다에서 1,25(OH)2D3와 동일한 결합 친화도를 갖고, 시험관내에서 HL-60 세포의 분화를 유도함에 있어서는 1,25(OH)2D3보다 10배 이상 효능을 지닌다는 것이 주장된 바 있다. 생체내에서, 이들 화합물은 각각 칼슘 대사 평가에서 1,25(OH)2D3보다 "현저하게 덜 강력한" 및 "보다 강력한" 것이다.
26,27-디메틸-1α,25-디하이드록시비타민 D3는 합성된 바 있으나 이의 생물학적 작용에 대한 공개된 정보는 논란의 여지가 많다[참조: Sai, H.; Takatsuto, S.; Hara, N.; 및 Ikekaa, N.;Chem.Pharm.Bull.33, 878-881(1985) 및 Ikekw, N.; Eguchi, T.; Hara, N.; Takatsuto, S.; Honda, A.; Mori, Y.; 및 Otomo, S.; Chem. Pharm. Bull. 35, 4362-4365 (1987)]. 밀접하게 관련된 26,27-디에틸-1α,25-디하이드록시비타민 D3또한 이들에 의해 보고된 바 있으며; 이 보고서에서는 세포 분화를 유도함에 있어서 1,25(OH)2D3보다 10배 더 강력한 반면 "거의 비타민 D 활성은 없는"(즉, 칼슘 대사 영향이 없는)것으로 기술하고 있다.
미합중국 특허 제4,804,502호는 비타민 D의 측쇄에 3중 결합을 함유하는 화합물을 기술하고 있으며, 이들 화합물은 대사성 칼슘 결핍을 특징으로 하는 질환 상태의 치료에 유용하다고 주장하고 있다.
상기 언급한 선행 기술의 화합물 사이에 단지 사소한 구조적인 차이점이 존재한다는 사실은, 현재의 지식 상태로는 시험관내에서 소장 비타민 D 수용체에 대한 결합 친화도와 비교하여 시험관내에서 보다 높은 세포 분화 활성에 의해 반영되는 바와 같은, 바람직한 정도의 선택성을 나타내게 될 비타민 D 동족체의 구조를 예상할 수 없다는 것을 나타낸다. 게다가, 이같은 문제는 시험관내의 수용체 결합 친화도가 생체내 연구와 언제나 일치되지 않는다는 관찰에 의해 더욱 복잡해지며, 이는 화합물간의 약력학적 차이를 반증하게 된다.
탄소-20에서 메틸 그룹의 배위가 상기 비타민 D 동족체와 구조적으로 상이한 화합물 또한 세포 분화/증식에 강력한 효과를 갖는 것으로 보고된 바 있다. 1990년 6월 19일 출원되고 제WO 91/00271호로 공개된, 본 출원인들의 선행 국제특허출원 제PCT/DK 90/00156호와 1991년 7월 11일 출원되고 제WO 92/03414호로 공개된 국제 특허출원 제PCT/DK 91/00200호를 포함한 최근 몇개의 특허출원서에 제시되어 있는 이같은 "비정상적" 배위는 놀랍게도 중요하고 유리한 생물학적 중요성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
비타민 D 또는 이의 동족체 측쇄중의 하이드록시 그룹은 생물학적 활성에 필수적인 것으로 보이나, 측쇄내에 추가 하이드록시 그룹의 도입은 일반적으로 불활성이거나 덜 활성인 화합물을 생성시킨다[참조: Eguchi T.; Yoshida M.; 및 Ikekawa N.; Bioorg. Chem. 17, 294 (1989); Eur. Pat. Appl. EP 296800, 28. Dec. 1988].
본 발명의 화합물은 20-위치에 하이드록시 그룹 또는 알킬화 하이드록시 그룹을 함유한다는 점에서 공지된 비타민 D 동족체와 구조적으로 상이하다. 이 화합물은 놀랍게도 고도로 활성이며 양호한 선택성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 선행기술과 비교할 때 다음과 같은 하나 이상의 장점을 나타내는 것으로 나타났다:
(a) 세포 분화/증식에 대한 보다 강력한 효과
(b) 칼슘 물질대사에 대한 효과와는 대조적으로 세포 분화/증식에 대한 강력한 효과에 우선한 현저한 선택성
(c) 인터루킨의 생성 및 작용에 대한 보다 강력한 효과
(d) 칼슘 대사에 있어서의 영향에 대해 인터루킨 생산 및 작용의 효과에 우선하는 현저한 선택성.
따라서, 본 발명의 화합물은 특히, 1) 건선 및 특정의 암 형태를 포함하는 특정한 피부학적 장애와 같은 비정상적인 세포 증식 및/또는 세포 분화, 2) 당뇨병, 숙주대 이식편 반응 및 이식조직의 거부를 포함하는 자가면역 질환과 같은 면역계의 불균형을 특징으로 하는 사람 및 가축 질환의 국부 및 전신적 치료 및 예방을 위해 및 추가로 류마티스성 관절염 및 천식과 같은 염증 질환의 치료에 적합하다. 여드름, 원형탈모증 및 고혈압 등은 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 다른 질환이다. 최종적으로, 본 발명의 화합물로 국소치료한 후 피부의 비후화가 관찰될 수 있으므로, 이들 화합물은 일광-노화를 포함한 피부 노화의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
지속적인 투여시 화합물이 과칼슘혈증을 유발할 가능성이 낮기 때문에, 이들 은 상피소체기능항진증(특히 신부전증과 관련된 2차 상피소체기능항진증)의 장기간의 치료 및 골생성 촉진과 골다공증 치료에 유용한 것으로 예측된다. 이같은 지적에 대해 현재 기술되고 있는 화합물은 선행기술의 화합물에 비해 높은 치료율을 갖는다[참조: US 4,948,789 및 EP 0385446 A2].
본 발명의 화합물은 다른 약제와 혼합하여 사용할 수 있다. 이식편 거부와 이식편 대 숙주 반응의 예방에서, 본 발명의 화합물을 사용한 치료는 유리하게는 예를 들어, 사이클로스포린 치료와 병행하여 실시한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 편의상, 도식 1에 나타낸 바와 같은 경로로 비타민 D 유도체 1로부터 제조할 수 있다[참조: Hansen K., Calverley M. J. 및 Binderup L.: Synthesis and Biological Activity of 22-Oxa Vitamin D analogues. In: Vitamin D, Proc. Eighth Workshop on Vitamin D, Paris, July 5-10, 1991, p. 161; Walther de Gruyter, Berlin 1991].
본 명세서에 걸쳐 다음과 같은 표준 약어를 사용한다: Me=메틸; Et=에틸; Pr=n-프로필; Bn=n-부틸; THP=테트라하이드로-4H-피란-2-일; TMS=트리메틸실릴; DMAP=4-디메틸아미노피리딘; Pet.ether=석유 에테르; THF=테트라하이드로푸란; TBAF=테트라-(n-부틸)-암모늄 플루오라이드 삼수화물; b.p.=비점; PLC=예비 박층 크로마토그래피; Tf=트리플루오로메탄 설포닐; DMF=N,N-디메틸포름아미드; "HF"=아세토니트릴: 물(7:1) 중의 5% 불화수소; TBDMS=3급-부틸디메틸실릴; HCl=염산; "NaHCO3"=중탄산나트륨 포화 수용액; A1A2A3SiX2: 실릴화제, 여기서, A1, A2및 A3는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시 또는 아릴을 나타내며, X2는 -Cl, -Br 또는 -OTF(트리플루오로메탄 설포네이트 또는 트리플레이트)와 같은 우수한 이탈 그룹을 나타낸다; PPTS=피리디늄 톨루엔-4-설포네이트.
[반응도식 1]
[일반식(Ⅰ)의 화합물의 합성]
상기식에서,
-R은이고,
Z1은 H 또는 OR4이며,
R4는 수소 또는 알콜 보호 그룹이고(예를 들어, 트리알킬실릴 또는 THP),
R"는 C1-C10알킬 또는 YR'이며,
Q, U, R2, R3, Y 및 R'은 상기 정의한 바와 같다.
[반응도식 1에 대한 각주]
a) 예를 들어, RLi에서와 같은 음이온 R-또는 측쇄 구성 단위 RX1으로부터 유래된, 그리나드 시약 RMgX1(여기서, X1은 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐이다)을 화합물(1)의 카보닐 그룹에 첨가.
b) 촉매(예: 18-크라운-6)의 존재 또는 부재하에 염기(예: KH)의 존재하에, C-20 하이드록시 그룹을 R"X2로 알킬화(여기서, X2는 예를 들어, Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐, 또는 p-톨루엔설포닐옥시 또는 메탄설포닐옥시와 같은 이탈 그룹이다).
c) 촉매(예: DMAP)의 존재 또는 부재하에 및 염기(예: 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에 적합한 무수 용매(예: 디클로로메탄)중에서 C-20 하이드록시 그룹을 산 할라이드로 아실화.
d) 측쇄에서 임의의 관능기의 개질화.
e) 3중자 감작화제(예: 안트라센)의 존재하에 UV-광으로 "트랜스"를 "시스"로 이성체화.
f) HF로 알콜 그룹의 탈보호.
g) TBAF로 실릴 에테르 보호된 알콜 그룹의 탈보호.
h) PPTS로 측쇄에서 THP-보호된 알콜 그룹의 탈보호.
반응도식 1의 단계 a에서 사용된 그리나드 시약 RMgX1은 측쇄 단편 RX1으로부터 제조하는데, 이들은 공지 화합물(국제 특허출원 제PCT/DK 89/00079호에 기술된 몇몇 화합물)이거나 제PTC/DK 89/00079호에 기술된 것과 유사하게 제조할 수 있다.
측쇄 구성 단위 RH(반응도식 1)로부터 유래한 음이온 R-은 산성 수소원자를 함유하는 측쇄 구성 단위[예를 들어, 일반식(Ⅵ)의 화합물]를 예를 들어, 알킬 리튬 또는 그리나드 시약으로 처리하여 수득할 수 있다.
비제한적인 예로서, U가(CH2)n(여기서, n은 0 내지 3이다)이고 R4가 Si(CH3)3또는 THP인 일반식(Ⅵ)의 일부 화합물의 제조는 반응도식 2에 나타내었으며, 일반식(Ⅵ)의 유사한 화합물은 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 일부의 특정 구성 단위(RH)는 표 1에 나타내었으며 이들의 합성은 제조예에서 기술하고 있다.
[반응도식 2]
[일부 측쇄 구성 단위(Ⅵ)의 합성]
[반응도식 2에 대한 각주]
a. (i) Al, (ii) R2R3C=O;
b. 그리나드 시약 R2MgBr 또는 R2MgI;
c. Me3SiCl/염기;
d. 디하이드로피란/산;
e. 아세틸렌/Na/액체 NH3;
f. (i) MeOH/산, (ii) 디하이드로피란/산.
표 1의 측쇄 구성 단위 RH의 제조를 위한 중간체는 공지 화합물이거나, 예를 들어, 표 2에 나열한 화합물로부터 제조할 수 있다. 이들 화합물의 합성은 제조예에서 기술하고 있다.
친핵성 탄소종(반응도식 1 참조: 예를 들어, R-또는 그리나드 시약 RMgX1)을 함유하는 시약을 1중의 카보닐 그룹에 첨가하여 이의 두가지 C-20 에피머의 혼합물로서 알콜(Ⅱ)를 수득한다. 두가지 에피머형간의 비율은 반응 조건과 사용된 측쇄 구성 단위의 유형에 따라 결정되며, 이 에피머중의 하나는 일반적으로 다른 하나에 비해 훨씬 높은 수율로 형성된다. 이러한 주요 에피머는 유사한 반응 생성물과 유사하게, C-22 탄소원자가 칸, 잉골드, 프레로그-롤(Cahn, Ingold, Prelog-Rule)에 따른 우선 순위에서 C-17 탄소원자보다 높은 순위를 갖는 화합물[예를 들어, 표 8의 화합물(101)]에서는 20-R 형이며 C-22가 C-17 보다 낮은 우선 순위를 갖는 화합물[예를 들어, 표 8의 화합물(108)]에서는 20-S 형이다. 물론 20-위치에서의 절대적인 배위가 입증된 것은 아니지만, 두가지 이성체를 특징화시키기 위해, 본 명세서에서는 20-R과 20-S라는 용어를 사용한다. 일반식(Ⅱ)의 두 C-20-에피머는 용이하게 (예를 들어, 크로마토그래피로) 분리하거나 또는 분리를 합성중의 적절한 후단계에서 수행할 수도 있다.
일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅴ)의 상응하는 화합물을 수득하기 위한 C-20-하이드록시 화합물(Ⅱ 또는 Ⅳ)의 알킬화 또는 아실화는 입체적으로 방해된 알콜을 써서 반응에 적합한 조건을 사용하는 표준 방법으로 수행할 수 있다.
표 3, 4, 5, 6 및 7은 각각 비제한적인 예의 일반식 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅹ) 및 일반식(XI)의 화합물을 포함하고 있다. 반응도식 1에 나타낸 단계 외에, 하나 또는 그 이상의 변형 단계가 필요할 수 있다. 따라서, 화합물 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅹ) 및 (XI)중의 그룹 R은 특정한 합성 순서에 따른 동일한 의미를 가질 필요는 없다. R을 Q-U-C-(R2)(R3)Z로 전환시키는 것은 여러가지 단계를 포함할 수도 있으며 해당 분자의 민감성 트리엔 시스템의 일시적 보호도 포함한다. 측쇄 내에서의 어떤 필요한 변형 이외에도(Ⅱ)를 (Ⅰ)로 전환시키는 것은, 다른 비타민 D 동족체 합성의 마지막 단계에서 사용된 단계와 유사한 광이성체화 단계 및 탈보호 단계를 포함한다[참조: 유럽 특허 제0 227 836호].
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 예로 들 수 있는 화합물은 표 8에 나열하였다.
본 발명의 화합물은 상기 기술한 사람 및 가축의 질환 치료에 유용한 약제학적 조성물에 사용하고자 한다.
물론 치료 효과를 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물(이후는 활성 성분으로 언급함)의 요구량은 특정 화합물, 투여 경로 및 치료 대상의 포유동물에 따라 다양하다. 본 발명의 화합물은 비경구, 관절내, 장내 또는 국소 경로로 투여할 수 있다. 이들은 장내로 투여할 때 잘 흡수되며 이에 따라 이는 전신계 질환의 치료에서 바람직한 투여 경로가 된다. 건선 또는 안 질환과 같은 피부학적 이상의 치료에서는 국소 또는 장용 형태가 바람직하다.
천식과 같은 호흡기 질환의 치료에서는 에어로졸이 바람직하다.
미가공 화합물로서의 활성 성분을 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 이를 약제학적 제형으로 제공하는 것이 바람직하다. 통상적으로, 활성 성분은 제제의 0.1ppm 내지 0.1중량%를 차지한다.
용어 "투여 단위"란 단위체, 즉, 환자에게 투여할 수 있는 단일 투여량을 나타내며, 이는 활성 성분 자체 또는 활성 성분과 고체 또는 액체 약제학적 희석제 또는 담체의 혼합물을 포함하는, 물리적으로 및 화학적으로 안정한 단위 투여량으로 유지시키며 용이하게 취급하고 포장할 수 있다.
가축 및 사람용 약제로서의 본 발명의 제형은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분을 포함하며, 이에 따라 임의로 기타 치료학적 성분(들)을 포함할 수도 있다. 이 담체(들)는 제형의 다른 성분과 혼화성이라는 견지에서 "허용"되어야만 하며 이의 수용체에 유해해서는 안된다.
제제는, 예를 들어, 경구, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 혈관내 포함), 관절내 및 국소 투여에 적합한 형태를 포함한다.
이 제형은 편의상 투여량 단위 형태로 제공할 수 있으며 약제학의 분야에 널리 공지된 어떠한 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 또는 그 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 혼합시킴을 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘다를 균일하게 및 철저하게 혼합하고, 그후, 필요에 따라 생성물을 목적하는 제형으로 제형화시켜 제조한다.
경구 투여용으로 적절한 본 발명의 제형은, 각각이 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 캅셀제, 샤세제, 정제 또는 로젠지제와 같은 별도의 단위 형태; 산제 또는 입제 형태; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 액제 또는 현탁제 형태; 또는 수중유 유제 또는 유중수 유제 형태일 수 있다. 활성 성분은 거환, 지약(electuary) 또는 페이스트 형태로 투여할 수도 있다.
정제는, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 활성 성분을 압착 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압착 정제는, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면 활성제 또는 분산제와 혼합시켜 산제 또는 입제와 같은 자유-유동 형태로 활성 성분을 적합한 기계내에서 압착시켜 제조할 수 있다. 성형 정제는, 적합한 기계내에서, 분말화된 활성 성분과 불활성 액체 희석제로 가습 처리한 적절한 담체의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
직장 투여용 제형은 활성 성분과 코코아 버터와 같은 담체를 혼합시킨 좌제 형태 또는 관장제 형태일 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 제형은 통상적으로, 바람직하게는 수용체의 혈액과 등장성인 활성 성분의 멸균 유성 또는 수성 제제를 포함한다.
관절내 투여용으로 적절한 제형은, 예를 들어, 수성 미세 결정성 현탁액 형태인, 미세결정 형태일 수 있는 활성 성분의 멸균 수성 제제 형태일 수 있다. 관절내 및 안구 투여 둘다를 위한 활성 성분을 제공하기 위해 리포좀 제형 또는 생분해성 중합체 시스템도 사용할 수 있다.
안치료를 포함한, 국소 투여에 적합한 제형은, 예를 들어, 도고제, 로션제, 젤제, 도포제와 같은 액체 또는 반-액체 제제, 크림제, 연고제 또는 페이스트제와 같은 수중유 또는 유중수 유제 또는 점적제와 같은 액제 또는 현탁제를 포함한다.
천식 치료를 위해, 스프레이 캔, 분무기 또는 아토마이저(atomizer)로 분산시키는 산제 흡입, 자가-추진성 또는 분무 제형을 사용할 수 있다. 분산시킬 경우, 이 제형은 10 내지 100μ 범위의 입자 크기를 갖는다.
이와같은 제형은, 산제 흡입 장치 또는 자가-추진성 산제 분산 제형으로부터 폐로 투여하기 위한 세분화시킨 분말 형태가 가장 바람직하다. 자가-추진성 액제 및 분무 제형의 경우, 효과는 목적하는 분무 특성을 갖는 (즉, 목적하는 입자 크기를 갖는 분무를 만들어 낼 수 있는) 밸브를 선택하거나 조절된 입자 크기로 현탁시킨 산제로서 활성 성분을 혼입시킴에 의해 달성할 수 있다. 이들 자가-추진성 제형은 산제-분산성 제형이거나 액제 또는 현탁제의 점액으로서 활성 성분을 분산시키는 제형일 수 있다.
자가-추진성 산제-분산성 제형은 바람직하게는 고체 활성 성분의 분산된 입자를 포함하며, 액제 추진제는 대기압에서 18℃ 이하의 비점을 갖는다. 액제 추진제는 약물 투여에 적절한 것으로 공지된 어떠한 추진제일 수도 있으며 하나 이상의 C1-C6-알킬 탄화수소 또는 할로겐화 C1-C6-알킬 탄화수소 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있으며; 염화 및 불화시킨 C1-C6-알킬 탄화수소가 특히 바람직하다. 일반적으로, 추진제는 제형의 45 내지 99.9% w/w를, 활성 성분은 제형의 0.1ppm 내지 0.1% w/w를 차지한다.
상기 언급한 성분 외에, 본 발명의 제형은 희석제, 완충제, 풍미제, 결합제, 표면활성제, 증점제, 윤활제, 방부제, 예를 들어, 메틸 하이드록시벤조에이트(산화 방지제 포함) 및 유화제와 같은 하나 이상의 추가 성분을 포함할 수 있다.
이 조성물은 또한 상기 언급한 병리학적 상태의 치료에 일반적으로 적용되는 치료학적으로 활성인 다른 화합물을 함유할 수도 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 유효량을 단독으로 또는 상기 병리학적 상태의 치료에 일반적으로 적용되는 하나 이상의 다른 치료학적 활성 화합물과 함께 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 언급한 병리학적 상태중 하나로 고생하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및/또는 추가의 치료학적으로 활성인 화합물을 사용한 치료는 동시에 또는 간격을 두어 실시할 수 있다.
전신계 질환의 치료에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 일일 투여량 0.1 내지 100㎍, 바람직하게는 0.2 내지 25㎍을 투여한다. 피부학적 장애의 국소 치료에서는 0.1 내지 500㎍/g 및 바람직하게는 0.1 내지 100㎍/g의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 연고제, 크림제 또는 로션제를 투여한다. 안과에서는 국소용으로서 0.1 내지 500㎍/g 및 바람직하게는 0.1 내지 100㎍/g의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 연고제, 점적제 또는 겔제를 투여한다. 경구용 조성물은, 투여량 단위당, 0.05 내지 50㎍, 바람직하게는 0.1 내지 25㎍의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 정제, 캅셀제 또는 점적제로 제형화한다.
본 발명은 다음의 비제한적인 일반적 방법, 제조예 및 실시예에서 더 상세히 기술될 것이다:
[일반적 방법, 제조예 및 실시예]
[일반]
예로 든 화합물(Ⅰ)은 표 8에 기재한다.
핵자가 공명 스펙트럼(300MHz)에 대한 화학적 변위값(δ)은 내부 테트라메틸실란(δ=0) 또는 클로로포름(δ=7.25)과 비교하여 중수소클로로포름 용액에 대해 인용한다. 중간점에서의 대략 한정되거나[이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q)] 또는 한정되지 않은(m) 다중선에 대한 값은 범위를 인용하지 않을 경우 제공한다(s=단일선, b=광폭). 공액 상수(J)는 헤르쯔(Hertz)로 나타내며 때때로 가장 근사한 단위에 접근한다.
에테르는 디에틸 에테르이며 나트륨으로 건조시킨다. THF는 나트륨-벤조페논으로 건조시킨다. 석유 에테르는 펜탄 분획을 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 반응은 실온에서 실시한다. 후처리 과정은 특정 용매(달리는 유기 반응 용매)로 희석시키고, 물 및 그 후 염수로 추출하며 무수 MgSO4로 건조시키며 진공 중에서 농축시켜 잔사를 수득함을 의미한다. 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서 수행한다.
[일반적 방법]
[일반적 방법 1]
케톤류 R2R3C=O를 프로파길브로마이드 및 알루미늄으로부터 제조한 유기금속성 시약과 반응시켜 상응하는 3급 알콜(Ⅵ)을 제조(반응도식 2, 표 2)(제조예 1)
아르곤하에 알루미늄 조각(3.6g), 염화은(0.1g) 및 무수 THF(20ml)의 혼합물을 20℃에서 20분간 교반시킨다. 무수 THF(20ml) 중의 프로파길 브로마이드(23.8g) 용액을, 간헐적으로 냉각시키며 온도를 25 내지 30℃로 유지시키면서 40분간 교반시키면서 가한다. 이 반응 혼합물을, 필요에 따라 30분간 가열하면서 40 내지 45℃에서 교반시킨다. 약 25℃로 냉각시킨 후, 무수 에테르(25ml) 중의 적절한 케톤 R2R3C=O(0.2mol)의 용액을 교반시키면서 약간 냉각시켜 온도를 약 25℃로 유지하면서 가한다. 30~35℃에서 추가로 30분간 교반을 지속시키고, 이후 반응 혼합물을 후처리(에테르)한다. 50cm 포드빌니악 컬럼(Podbielniak column)을 통해 진공 중에서 증류시켜 정제하여 오일로서 제조예의 표제 화합물을 수득한다.
[일반적 방법 2]
3급 알콜(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)을 보호시켜 상응하는 2-테트라하이드로피라닐 화합물(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 제조(반응도식 2, 표 1)(제조예 2, 4, 8 및 10)
적절한 화합물(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)(0.01mol) 3,4-디하이드로-2H-피란(1.26g), PPTS(0.25g) 및 무수 디클로로메탄(25ml)의 혼합물을 아르곤하 20℃에서 4시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 100ml의 에테르 및 50ml의 반-포화된 염화나트륨 수용액을 가한다. 유기상을 분리, 건조 및 진공 중에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고 이를 크로마토그래피(용출제로서 에테르 및 석유 에테르의 혼합물)로 정제하여 제조예의 표제 화합물을 수득한다.
[일반적 방법 3]
4-펜틴산 에틸 에스테르(등몰량의 상응하는 다른 저급 알킬 에스테르, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 에스테르를 에틸 에스테르 대신 사용할 수 있다)와 그리나드 시약 R2MgX2를 반응시켜 상응하는 3급 알콜(Ⅵ)의 제조(반응도식 2, 표 2)(제조예 3 및 9)(X1=Cl, Br, I)
건조 플라스크내 1.1g의 마그네슘 조각(그리나드 등급)에, 교반하면서 무수 에테르(20ml) 중의 적절한 알킬 할로게나이드 R2X1(0.045mol)의 용액을 적가한다. 반응은, 교반과 함께 아르곤 하에서 발생하며 20분간 지속시킨다. 추가로 10분간 교반과 환류를 계속한다.
이 그리나드 시약을 아르곤하에서 첨가 깔때기로 옮기고 무수 에테르(20ml)중의 4-펜틴산 에틸 에스테르(1.9g)의 용액에 교반과 함께 약 -20℃까지 냉각시키며 적가한다. 적가는 15분간 지속시키고, 이후 -20℃에서 20분 및 30℃에서 1시간 교반을 지속시킨다.
반응 혼합물을, 교반과 함께, 100g의 얼음/물 및 4N 염산(15ml)의 혼합물에 붓는다. 중탄산나트륨 수용액을 가하여 pH를 5 내외로 한 후, 이 혼합물을 에테르로 2회(각각 25ml) 추출한다. 합한 유기상을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 세척, 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 조 생성물을 수득한다. 이를 진공 중에서 증류 또는 크로마토그래피(용출제로서 에테르와 석유 에테르 혼합물)로 정제하여 제조예의 표제 화합물을 수득한다.
[일반적 방법 4]
3급 알콜(Ⅵ)또는 (Ⅶ)를 보호시켜 상응하는 A1A2A3실릴 화합물(VI) 또는 (Ⅶ)의 제조(반응도식 2, 표 1)(제조예 7)
적절한 무수 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 또는 DMF 중의 적절한 화합물(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 용액(14mM)에 아르곤하에서 교반 및 빙욕 중에서 냉각시키면서 하나 이상의 적절한 염기(들), 예를 들어, 트리에틸아민, DMAP 또는 이미다졸을 가한다. 적절한 실릴화제 A1A2A3SiX2, 예를 들어, TMSCl, TBDMSOTf, 트리에틸실릴트리플레이트 또는 디페닐메틸실릴 클로라이드를 0℃에서 20분간 교반과 함께 적가한다. 적절한 온도(통상적으로 25 내지 50℃)에서 충분한 시간(통상적으로 0.5 내지 24시간) 동안 교반을 지속시킨다. 적절한 후처리 후, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 제조예의 표제 화합물을 수득한다.
[일반적 방법 5]
유형(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 TMS-보호된 알콜의 상응하는 유형(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 THP-보호된 화합물로의 전환(반응도식 2, 표 2)(제조예 5)
메탄올(25ml) 중의 TMS-보호시킨 3급 알콜(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)(0.02mol)의 적절한 용액에 메탄올 중의 6M 염화수소 5방울을 가하고 이 혼합물을 20℃에서 15분간 교반시킨다. 메탄올이 제거될 때까지 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 디클로로메탄(40ml) 중에 재용해시킨다. 이 용액에 교반 및 빙욕 중에서 냉각시키면서 소분량씩 3,4-디하이드로-2-1H-피란(3.3g) 및 PPTS(0.16g)을 가한다. 이후, 이 혼합물을 20℃에서 2시간 교반시킨 후 에테르(200ml)로 희석시킨다. 에테르 상을 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 추출하고, 건조 및 진공중에서 증발시켜 조 생성물을 수득한다. 이를 크로마토그래피(용출제로서 에테르와 석유 에테르의 혼합물)시켜 정제하여 오일로서 제조예의 표제 화합물을 수득한다.
[일반적 방법 6]
말단 브롬원자를 갖는 화합물(Ⅶ)의 말단 에티닐 그룹을 갖는 상응하는 화합물(Ⅳ)로의 전환(반응도식 2, 표 1)(제조예 6)
무수 액체 암모니아(대략 75ml)를 통해 교반시키면서 무수 아세틸렌을 약 200ml/분의 속도로 폭기시킨다. 이와 동시에 5분 동안 소량의 나트륨(0.5g)을 가한다. 추가로 약 5분 후, 아세틸렌 공급을 중단하고 5분 동안 적절한 브로모-화합물(Ⅶ)(3mmol)을 가하며 모든 암모니아가 증발할 때까지(2 내지 4시간) 실온에서 교반을 계속한다. 교반 동안 석유 에테르(100ml) 및 얼음/물(100g)을 가한다. 유기 상을 분리시키고 중화될 때까지 물로 수회 세척, 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 조 생성물을 수득한다. 이를 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 또는 디클로로메탄과 석유 에테르의 혼합물을 사용)로 정제하여 제조예의 표제 화합물을 수득한다.
[일반적 방법 7]
화합물(Ⅰ)을 측쇄 구성 단위(Ⅵ)(RH)과 반응시킴에 의한 화합물(Ⅱ)의 수득(반응도식 1, 표 3)(제조예 11-13)
-70℃까지 냉각시키고 아르곤하에서 교반시킨, 무수 THF(5ml) 중의 적절한 화합물(Ⅵ)(1.5mmol)의 용액에, 2분간 n-부틸리튬(헥산 중 1.6mM; 0.65ml) 용액을 적가한다. -70℃에서 10분간 교반을 지속시킨 후, 20℃에서 1시간 교반한다. 혼합물을 다시 -70℃로 냉각시키고 무수 THF(5ml) 중의 케톤, 화합물(1)(0.28g; 0.5mmol) 용액을 4분간 적가한 후, -70℃에서 30분 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 후처리(에테르)하여 조 생성물을 수득하고 이를 크로마토그래피(용출제로서 에테르와 석유 에테르의 혼합물)로 정제하여 제조예의 표제 화합물(들)을 수득한다.
[일반적 방법 8]
화합물(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 상응하는 화합물(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)로의 이성체화(반응도식 1, 표 5 및 6)(제조예 14-17, 28-37, 52-58, 61 및 63)
파이렉스 플라스크중 아르곤하의 디클로로메탄(20ml)중 화합물(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)(0.3mmol), 안트라센(100mg) 및 트리에틸아민(0.05ml)의 용액을 교반시키면서 약 10℃에서 20분간 유형 TQ 760Z2(Hanau)의 고압 자외선 램프로부터의 UV-광으로 조사한다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 석유 에테르(2×5ml)로 처리한다. 여과시킨 후, 여액을 진공 중에서 농축시키고 크로마토그래피(용출제로서 에테르와 석유 에테르의 혼합물을 사용)로 정제하여 제조예 또는 실시예의 표제 화합물을 수득한다.
[일반적 방법 9]
유형(Ⅱ)의 C-20-하이드록시 화합물의 상응하는 유형(Ⅲ) 화합물로의 알킬화(반응 도식 1, 표 4 및 6)(제조예 23-27, 38, 48-51 및 62)
무수 THF(5ml) 중의 적절한 화합물(Ⅱ)(0.5mmol)의 용액에 광유(0.2ml) 중의 수소화칼륨 20% 현탁액을 20℃에서 아르곤하에 교반하면서 가한다. 그후, 무수 THF(2ml) 중의 18-크라운-6(0.13g) 용액을 5분간 가한 후, 알킬화제 R"X2(1.5mmol)을 가한다. 20℃에서의 교반을 6 내지 24시간 지속한 후, 반응 혼합물을 후처리(에테르)한다. 크로마토그래피(용출제로서 에테르와 석유 에테르의 혼합물)로 조생성물을 정제하여 제조예의 표제 화합물을 수득한다.
[일반적 방법 10]
화합물(I)과 그리나드 시약 R-MgX1을 반응시킴에 의한 화합물(Ⅱ)의 수득(반응도식 1, 표 3)(제조예 18-22, 46-47 및 60)
아르곤하에 무수 에테르와 무수 THF(10ml)의 2:1 혼합물 중에 현탁시킨 마그네슘 조각(35mmol)을 격렬하게 교반시키고 환류 온도에서 가열한다. 2:1 혼합물의 무수 에테르와 무수 THF(100ml) 중에 용해시킨 적절한 알킬 할로게나이드 RX1(34mmol) 용액을 45분 이상에 걸쳐 적가하고 추가로 60분간 환류시킨다.
이 반응 혼합물을 실온(20℃)으로 냉각시키고 무수 에테르/무수 THF 2:1(40ml) 중의 화합물 1(1.99g, 3.4mmol)의 용액을 15분간 가한다. 반응 혼합물을 환류까지 가열하고 1시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시키고 후처리(에테르)하여 조 생성물을 수득하고 이를 크로마토그래피(용출제로서 에테르 및 석유 에테르의 혼합물 사용)로 정제하여 제조예의 표제 화합물을 수득한다.
[일반적 방법 11]
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 처리함에 의한 화합물(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 상응하는 화합물(Ⅹ), (XI) 또는 (Ⅰ)로의 탈보호(반응도식 1, 표 7)(제조예 39-45 및 실시예 8-14 및 16-24)
THF(5ml) 중의 적절한 화합물(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)(0.16mmol)의 용액에 THF(5ml)중의 TBAF(300mg) 용액을 아르곤하의 60℃에서 교반시키며 첨가한다. 60℃에서 1시간 교반을 지속시키고 반응 혼합물을 후처리한다(후처리 과정 중 추출하기 전에 에테르 아세테이트와 "NaHCO3"로 추가 추출). 잔사를 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트중 0 내지 5%의 석유 에테르를 사용)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[일반적 방법 12]
피리디늄 톨루엔-4-설포네이트로 처리함에 의한 화합물(Ⅹ) 및 (XI)의 상응하는 화합물(Ⅰ)로의 탈보호(반응도식 1, 표 8)(실시예 1 내지 7)
99% 에탄올(2ml) 중의 적절한 화합물(Ⅹ) 또는 (XI)(0.16mmol)의 용액에 PPTS(2mg)을 가하고, 이 혼합물을 아르곤하의 50℃에서 1시간 교반시킨다. 후처리 후(에틸 아세테이트, 후처리 과정 중 추출전에 "NaHCO3"로 추출) 조 생성물을 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트 중 0 내지 50% 석유 에테르)로 정제하여 실시예의 표제 화합물을 수득한다.
[일반적 방법 13]
"HF" 처리에 의한 화합물(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)에 상응하는 화합물(Ⅰ)로의 탈보호(반응도식 1, 표 8)(실시예 15)
에틸 아세테이트(0.2ml) 중의 적절한 화합물(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)(0.07mmol)의 용액에 아세토니트릴(2ml)을 가하고 아르곤하의 교반하에 아세토니트릴:물(7:1; 1.2ml)중의 5% 불화수소산 용액을 가한다. 20℃에서 45분간 교반시킨다. 중탄산나트륨 포화 수용액(10ml)을 가하고 반응 혼합물을 후처리(에틸 아세테이트)한다. 잔사를 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트와 헥산 또는 펜탄의 혼합물을 사용)로 정제하여 실시예의 표제 화합물을 수득한다.
[일반적 방법 14]
유형(Ⅱ)의 C-20 하이드록시 화합물의 상응하는 유형(Ⅲ)의 화합물로의 아실화(반응도식 1, 표 4, 제조예 59)
0℃까지 냉각시킨 무수 피리딘중 적절한 화합물(Ⅱ)(0.65mmol) 용액에 산할라이드 R"X를 가한다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 교반시킨 후, 20℃에서 1시간 교반시킨다. 그 후, 반응 혼합물을(에테르) 후처리시키고, 조 생성물을 크로마토그래피(용출제로서 에테르와 석유 에테르의 혼합물을 사용)로 정제하여 제조예의 표제 화합물을 수득한다.
[제조예 1] 화합물 2
방법: 일반적 방법 1.
출발물질: 디에틸 케톤.
화합물 2의 비점: 71-72℃/30mbar
NMR: δ=0.90(t, 6H), 1.60(m, 4H), 1.75(s, 1H), 2.05(t, 1H), 2.35(m, 2H).
[제조예 2] 화합물 3
방법: 일반적 방법 2.
출발물질: 화합물 2.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 0% 내지 5% 에테르
NMR: δ=0.90(m, 6H), 1.45-1.92(m, 10H), 1.96(t, 1H), 2.46(d, 2H), 3.47(m, 1H), 3.98(m, 1H), 4.81(m, 1H).
[제조예 3] 화합물 4
방법: 일반적 방법 3.
출발물질: 에틸 마그네슘 브로마이드.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 25% 에테르.
NMR: δ=0.87(t, 6H), 1.48(m, 4H), 1.71(m, 2H), 1.97(t, 2H), 2.26(m, 2H).
[제조예 4] 화합물 5
방법: 일반적 방법 2.
출발물질: 화합물 4.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 0% 내지 5% 에테르
NMR: δ=1.21(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.51(m, 4H), 1.64(m, 1H), 1.78(t, 2H), 1.83(m, 1H), 1.92(t, 1H), 2.29(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.93(m, 1H), 4.73(m, 1H).
[제조예 5] 화합물 6
방법: 일반적 방법 5.
출발물질: 1-브로모-4-에틸-4-트리메틸실릴옥시헥산.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 10% 에테르
NMR: δ=0.83(m, 6H), 1.45-2.05(m, 14H), 3.43(t, 2H), 3.45(m, 1H), 3.94(m, 1H), 4.68(m, 1H).
[제조예 6] 화합물 7
방법: 일반적 방법 6.
출발물질: 화합물 6.
크로마토그래피 용출제: 디클로로메탄
NMR: δ=0.83(t, 6H), 1.54(q, 4H), 1.45-1.90(m, 10H), 1.95(t, 1H), 2.17(m, 2H), 3.44(m, 1H), 3.95(m. 1H), 4.69(m, 1H).
[제조예 7] 화합물 8
방법: 일반적 방법 4.
출발물질: 3-에틸-1-펜틴-3-올.
용매: 디클로로메탄 (20ml)
염기: N-에틸-디이소프로필아민 (2.0g).
실릴화제: 클로로트리메틸실란 (1.7g).
반응온도: 20℃.
반응시간: 1시간.
후처리: 인산염 완충액으로 추가 추출(pH 6.5, 0.07M, 60ml).
NMR: δ=0.17(s, 9H), 0.95(t, 6H), 1.63(q, 4H), 2.42(s, 1H).
[제조예 8] 화합물 9
방법: 일반적 방법 2.
출발물질: 1-메틸-4-펜틴-2-올.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 5% 에테르.
NMR: δ=1.34(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.51(m, 4H), 1.67(m, 1H), 1.84(m, 1H), 2.00(t, 1H), 2.44(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.97(m. 1H), 4.81(m, 1H).
[제조예 9] 화합물 10
방법: 일반적 방법 3.
출발물질: 메틸 마그네슘 요오다이드.
진공하에 증류로 정제.
화합물 20의 비점: 58-59℃/12mmHg.
NMR: δ=1.24(s, 6H), 1.69(s, 1H), 1.75(t, 2H), 1.98(t, 1H), 2.31(m, 2H).
[제조예 10] 화합물 11
방법: 일반적 방법 2.
출발물질: 화합물 10.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 0% 내지 5% 에테르
NMR: δ=1.21(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.51(m, 4H), 1.64(m, 1H), 1.78(t, 2H), 1.83(m, 1H), 1.92(t, 1H), 2.29(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.93(m. 1H), 4.73(m, 1H).
[제조예 11] 화합물 12 및 13
방법: 일반적 방법 7.
출발물질: 화합물 3.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 15% 내지 25% 에테르
NMR 12: δ=0.05(m, 12H), 0.81(s, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.83-0.90(m, 6H), 1.46(bs, 3H), 1.27-2.07(m, 23H), 2.15(bd, 1H), 2.31(bd, 1H), 2.45(bs, 2H), 2.55(dd, 1H), 2.86(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.95(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.79(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.80(d, 1H), 6.45(d, 1H).
NMR 13: δ=0.05(m, 12H), 0.72(s, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.80-0.92(m, 6H), 1.48(s, 3H), 1.15-2.25(m, 24H), 2.31(bd, 1H), 2.46(s, 2H), 2.55(dd, 1H), 2.87(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.96(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.79(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.82(d, 1H), 6.45(d, 1H).
[제조예 12] 화합물 14
방법: 일반적 방법 7.
출발물질: 화합물 5.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 20% 에테르.
NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.77-0.94(m, 9H), 1.45(s, 3H), 1.15-2.45(m, 29H), 2.52(dd, 1H), 2.86(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.66(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.82(d, 1H), 6.45(d, 1H).
[제조예 13] 화합물 15
방법: 일반적 방법 7.
출발물질: 화합물 7.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 15% 내지 20% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.80(bs, 3H), 0.82(t, 6H), 0.86(s, 9H), 0.88(s, 9H), 1.45(bs, 3H), 1.10-2.07(m, 27H), 2.15(m, 3H), 2.37(bd, 1H), 2.48(dd, 1H), 2.85(bd, 1H), 3.44(m, 1H), 3.93(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.91(m, 1H), 4,98(m, 1H), 5.81(d, 1H), 6.44(d, 1H).
[제조예 14] 화합물 16
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 12.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 15% 내지 20% 에테르.
NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.80(s, 3H), 0.86(s, 9H), 0.87(s, 9H), 0.85-0.92(m, 6H), 1.45(bs, 3H), 1.25-2.05(m, 23H), 2.07-2.27(m, 2H), 2.43(m, 1H), 2.44(s, 2H), 2.81(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.94(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.79(m, 1H), 4,86(m, 1H), 5.18(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.22(d, 1H).
[제조예 15] 화합물 17
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 13.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 15% 내지 20% 에테르.
NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.70(s, 3H), 0.86(s, 18H), 0.80-0.90(m, 6H), 1.47(s, 3H), 1.10-2.05(m, 23H), 2.17(bd, 1H), 2.21(dd, 1H), 2.43(dd, 1H), 2.45(s, 2H), 2.82(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.95(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.79(m, 1H), 4,85(m, 1H), 5.18(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.22(d, 1H).
[제조예 16] 화합물 18
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 14.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 15% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.79(s, 3H), 0.81(t, 6H), 0.87(s, 9H), 0.88(s, 9H), 1.44(s, 3H), 1.25-2.35(m, 29H), 2.44(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.17(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4,86(m, 1H), 5.19(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.22(d, 1H),
[제조예 17] 화합물 19
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 15.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 12.5% 에테르.
NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.79(s, 3H), 0.81(t, 6H), 0.86(s, 6H), 0.87(s, 9H), 1.45(bs, 3H), 1.25-2.25(m, 31H), 2.42(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.93(m, 1H), 4.17(m, 1H), 4.38(t, 1H), 4.70(m, 1H), 4,86(m, 1H), 5.19(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.21(d, 1H).
[제조예 18] 화합물 20
방법: 일반적 방법 10.
출발물질: 4-브로모-2-메틸-2-트리메틸실릴옥시-부탄.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 10% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.12(s, 9H), 0.72(s, 3H), 0.85(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.20(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.10-2.20(m, 18H), 2.29(bd, 1H), 2.56(dd, 1H), 2.86(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4,98(m, 1H), 5.82(d, 1H), 6.45(d, 1H).
[제조예 19] 화합물 21
방법: 일반적 방법 10.
출발물질: 6-브로모-3-에틸-3-트리메틸실릴옥시-헥산.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 5% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.71(s, 3H), 0.80(t, 6H), 0.85(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.28(s, 3H), 1.46(q, 4H), 1.15-2.15(m, 20H), 2.29(bd, 1H), 2.56(dd, 1H), 2.87(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4,99(m, 1H), 5.82(d, 1H), 6.45(d, 1H).
[제조예 20] 화합물 22
방법: 일반적 방법 10.
출발물질: 7-브로모-3-에틸-3-트리메틸실릴옥시-헵탄.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 5% 에테르.
NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.08(s, 9H), 0.71(s, 3H), 0.80(t, 6H), 0.85(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.27(s, 3H), 1.44(q, 4H), 1.10-2.15(m, 22H), 2.29(bd, 1H), 2.56(dd, 1H), 2.86(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4,98(m, 1H), 5.82(d, 1H), 6.45(d, 1H).
[제조예 21] 화합물 23
방법: 일반적 방법 10.
출발물질: 7-브로모-2-메틸-2-트리메틸실릴옥시-헵탄
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 2% 내지 5% 에테르.
NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.71(s, 3H), 0.85(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.19(s, 6H), 1.27(s, 3H), 1.10-2.15(m, 24H), 2.29(bd, 1H), 2.56(dd, 1H), 2.86(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4,98(m, 1H), 5.82(d, 1H), 6.45(d, 1H).
[제조예 22] 화합물 24
방법: 일반적 방법 10.
출발물질: 6-브로모-2-메틸-2-트리메틸실릴옥시-헥산.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 1% 내지 10% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.10(s, 9H), 0.71(s, 3H), 0.85(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.18(s, 6H), 1.26(s, 3H), 1.00-2.15(m, 22H), 2.29(bd, 1H), 2.56(dd, 1H), 2.86(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4,98(m, 1H), 5.81(d, 1H), 6.44(d, 1H).
[제조예 23] 화합물 25
방법: 일반적 방법 9.
출발물질: 화합물 12 및 에틸 요오다이드.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 0% 내지 10% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.75(s, 3H), 0.85(s, 9H), 0.88(s, 9H), 0.80-0.92(m, 6H), 1.14(t, 3H), 1.33(s, 3H), 1.20-2.05(m, 22H), 2.22(bd, 1H), 2.31(bd, 1H), 2.45(m, 2H), 2.53(dd, 1H), 2,83(bd, 1H), 3.43(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.95(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.79(m, 1H), 4,93(m, 1H), 4.97(m, 1H), 5.78(d, 1H), 6.45(d, 1H).
[제조예 24] 화합물 26
방법: 일반적 방법 9.
출발물질: 화합물 12 및 메틸 요오다이드.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중 0% 내지 10% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.74(s, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.84-0.94(m, 6H), 1.35(s, 3H), 1.15-2.10(m, 22H), 2.17(bd, 1H), 2.32(bd, 1H), 2.48(m, 2H), 2.54(dd, 1H), 2,85(bd, 1H), 3.32(s, 3H), 3.44(m, 1H), 3.96(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.79(m, 1H), 4,93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.79(m, 1H), 6.45(m, 1H).
[제조예 25] 화합물 27
방법: 일반적 방법 9.
출발물질: 화합물 21 및 메틸 요오다이드.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 2% 에테르. 메탄올로부터 결정화.
융점: 92-94℃
NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.63(s, 3H), 0.81(t, 6H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.17(s, 3H), 1.46(q, 4H), 1.10-2.10(m, 19H), 2.30(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.86(m, 1H), 3.13(s, 3H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4,98(m, 1H), 5.81(d, 1H), 6.45(d, 1H).
[제조예 26] 화합물 28
방법: 일반적 방법 9.
출발물질: 화합물 24 및 메틸 요오다이드.
크로마토그래피 용출액: 석유 에테르중의 1% 내지 2% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.10(s, 9H), 0.63(s, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.16(s, 3H), 1.19(s, 6H), 1.05-2.10(m, 21H), 2.30(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.86(m, 1H), 3.13(s, 3H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4,98(m, 1H), 5.81(d, 1H), 6.45(d, 1H).
[제조예 27] 화합물 29
방법: 일반적 방법 9.
출발물질: 화합물 21 및 에틸 브로마이드.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 2% 에테르.
NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.64(s, 3H), 0.81(t, 6H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.10(t, 3H), 1.18(s, 3H), 1.46(q, 4H), 1.00-2.10(m, 19H), 2.32(bd, 1H), 2.53(dd, 1H), 2.86(m, 1H), 3.32(m, 2H), 4.21(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4,93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.81(d, 1H), 6.45(d, 1H).
[제조예 28] 화합물 30
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 20.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 1% 내지 4% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.10(s, 9H), 0.71(s, 3H), 0.86(s, 18H), 1.20(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.10-2.15(m, 18H), 2.20(bd, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.17(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.22(d, 1H).
[제조예 29] 화합물 31
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 21.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 2% 내지 10% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.70(s, 3H), 0.80(t, 6H), 0.86(s, 9H), 0.87(s, 9H), 1.27(s, 3H), 1.46(q, 4H), 1.15-2.15(m, 20H), 2.21(dd, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.85(m, 1H), 5.17(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.22(d, 1H).
[제조예 30] 화합물 32
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 22.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 5% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.08(s, 9H), 0.70(s, 3H), 0.80(t, 6H), 0.86(s, 9H), 0.87(s, 9H), 1.26(s, 3H), 1.44(q, 4H), 1.10-2.15(m, 22H), 2.21(dd, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.82(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.17(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.23(d, 1H).
[제조예 31] 화합물 33
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 23.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 5% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.70(s, 3H), 0.86(s, 9H), 0.87(s, 9H), 1.19(s, 6H), 1.26(s, 3H), 1.10-2.15(m, 24H), 2.21(dd, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.17(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.22(d, 1H).
[제조예 32] 화합물 34
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 24.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 5% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.70(s, 3H), 0.87(s, 18H), 1.18(s, 6H), 1.26(s, 3H), 1.10-2.15(m, 22H), 2.20(dd, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.17(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.22(d, 1H).
[제조예 33] 화합물 35
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 25.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 5% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.74(s, 3H), 0.87(s, 9H), 0.88(s, 9H), 0.82-0.92(m, 6H), 1.15(t, 3H), 1.33(s, 3H), 1.10-2.05(m, 22H), 2.20(m, 2H), 2.44(dd, 1H), 2.46(s, 2H), 2.79(bd, 1H), 3.44(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.96(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.79(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.18(m, 1H), 5.99(d, 1H), 6.23(d, 1H).
[제조예 34] 화합물 36
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 26.
크로마토그래피 용출액: 석유 에테르중의 0% 내지 10% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.73(s, 3H), 0.86(s, 9H), 0.87(s, 9H), 0.82-0.92(m, 6H), 1.34(s, 3H), 1.15-2.00(m, 22H), 2.16(bd, 1H), 2.20(dd, 1H), 2.43(dd, 1H), 2.53(s, 2H), 2.79(bd, 1H), 3.31(s, 3H), 3.43(m, 1H), 3.95(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.79(m, 1H), 4.87(m, 1H), 5.18(m, 1H), 5.99(d, 1H), 6.22(d, 1H).
[제조예 35] 화합물 37
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 27.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 2% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.10(s, 9H), 0.62(s, 3H), 0.81(t, 6H), 0.87(s, 9H), 0.88(s, 9H), 1.16(s, 3H), 1.46(q, 4H), 1.10-2.10(m, 19H), 2.21(dd, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 3.12(s, 3H), 4.18(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.18(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.22(d, 1H).
[제조예 36] 화합물 38
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 28.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 2% 에테르.
NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.62(s, 3H), 0.87(s, 9H), 0.88(s, 9H), 1.15(s, 3H), 1.19(s, 6H), 1.10-2.05(m, 21H), 2.21(dd, 1H), 2.43(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 3.12(s, 3H), 4.18(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.18(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.22(d, 1H).
[제조예 37] 화합물 39
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 29.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 2% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.63(s, 3H), 0.81(s, 6H), 0.86(s, 9H), 0.87(s, 9H), 1.10(t, 3H), 1.17(s, 3H), 1.46(q, 4H), 1.00-2.05(m, 19H), 2.21(dd, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 3.32(m, 2H), 4.18(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.18(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.22(d, 1H).
[제조예 38] 화합물 40
방법: 일반적 방법 9.
출발물질: 화합물 18.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 10% 에테르.
NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.73(m, 3H), 0.81(t, 6H), 0.86(s, 9H), 0.87(s, 9H), 1.32(s, 3H), 1.15-2.37(m, 28H), 2.43(dd, 1H), 2.79(bd, 1H), 3.30(s, 3H), 3.42(m, 1H), 3.93(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.18(m, 1H), 5.99(d, 1H), 6.22(d, 1H).
[제조예 39] 화합물 41
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 16.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 50% 내지 0% 에테르.
NMR: δ=0.82(s, 3H), 0.87(t, 3H), 0.88(t, 3H), 1.46(s, 3H), 1.25-2.10(m, 25H), 2.16(bd, 1H), 2.32(dd, 1H), 2.45(s, 2H), 2.60(dd, 1H), 2.82(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.96(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.44(m, 1H), 4.82(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.34(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.38(d, 1H).
[제조예 40] 화합물 42
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 17.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 50% 내지 0% 에테르.
NMR: δ=0.73(s, 3H), 0.87(t, 3H), 0.88(t, 3H), 1.48(s, 3H), 1.20-2.10(m, 25H), 2.18(bd, 1H), 2.32(dd, 1H), 2.46(s, 2H), 2.60(dd, 1H), 2.83(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.97(m, 1H), 4.24(m, 1H), 4.44(m, 1H), 4.81(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.38(d, 1H).
[제조예 41] 화합물 43
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 18.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 50% 내지 0% 석유 에테르.
NMR: δ=0.81(s, 3H), 0.82(t, 6H), 1.45(s, 3H), 1.20-2.40(m, 31H), 2.60(dd, 1H), 2.83(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.94(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.67(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.37(d, 1H).
[제조예 42] 화합물 44
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 19.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 50% 내지 0% 석유 에테르.
NMR: δ=0.82(s, 3H), 0.83(t, 6H), 1.46(s, 3H), 1.20-2.25(m, 32H), 2.32(dd, 1H), 2.60(dd, 1H), 2.83(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.95(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.44(m, 1H), 4.72(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.02(d, 1H), 6.38(d, 1H).
[제조예 43] 화합물 45
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 35.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 50% 내지 0% 석유 에테르.
NMR: δ=0.77(s, 3H), 0.88(t, 3H), 0.89(t, 3H), 1.16(t, 3H), 1.35(s, 3H), 1.20-2.15(m, 24H), 2.22(bd, 1H), 2.32(dd, 1H), 2.47(s, 2H), 2.60(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.97(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.81(m, 1H), 5.01(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.38(d, 1H).
[제조예 44] 화합물 46
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 36.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 50% 내지 0% 석유 에테르.
NMR: δ=0.75(s, 3H), 0.88(t, 3H), 0.89(t, 3H), 1.35(s, 3H), 1.20-2.10(m, 24H), 2.18(bd, 1H), 2.31(dd, 1H), 2.49(m, 2H), 2.60(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 3.32(s, 1H), 3.45(m, 1H), 3.97(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.82(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.37(d, 1H).
[제조예 45] 화합물 47
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 40.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 50% 내지 0% 석유 에테르.
NMR: δ=0.75(s, 3H), 0.83(t, 6H), 1.33(s, 3H), 1.20-2.40(m, 30H), 2.60(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 3.31(s, 3H), 3.45(m, 1H), 3.94(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.68(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.38(d, 1H).
[제조예 46] 화합물 48
방법: 일반적 방법 10.
출발물질: 1-브로모-4-(1-프로필)-4-트리메틸실릴옥시-헵탄.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 2% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.71(s, 3H), 0.85(s, 9H), 0.88(t, 6H), 0.89(s, 9H), 1.28(s, 3H), 1.10-2.20(m, 28H), 2.29(bd, 1H), 2.56(dd, 1H), 2.87(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.82(d, 1H), 6.45(m, 1H).
[제조예 47] 화합물 49
방법: 일반적 방법 10.
출발물질: 1-브로모-4-메틸-4-트리메틸실릴옥시-펜탄.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 5% 에테르.
NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.10(s, 9H), 0.71(s, 3H), 0.85(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.21(s, 6H), 1.28(s, 3H), 1.10-2.15(m, 20H), 2.29(bd, 1H), 2.56(dd, 1H), 2.87(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.82(m, 1H), 6.45(m, 1H).
[제조예 48] 화합물 50
방법: 일반적 방법 9.
출발물질: 화합물 48 및 메틸 요오다이드.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 1% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.08(s, 9H), 0.63(s, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.80-0.95(m, 6H), 1.17(s, 3H), 1.10-2.10(m, 27H), 2.30(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.86(m, 1H), 3.12(s, 3H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.81(d, 1H), 6.45(d, 1H).
[제조예 49] 화합물 51
방법: 일반적 방법 9.
출발물질: 화합물 49 및 메틸 요오다이드.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 3% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.10(s, 9H), 0.63(s, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.17(s, 3H), 1.21(s, 6H), 1.10-2.10(m, 19H), 2.30(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.86(bd, 1H), 3.13(s, 3H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.81(d, 1H), 6.45(d, 1H).
[제조예 50] 화합물 52
방법: 일반적 방법 9.
출발물질: 화합물 22 및 메틸 요오다이드.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 2% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.63(s, 3H), 0.80(t, 6H), 0.85(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.16(s, 3H), 1.44(q, 4H), 1.10-2.10(m, 21H), 2.30(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.86(bd, 1H), 3.13(s, 3H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.81(d, 1H), 6.45(d, 1H).
[제조예 51] 화합물 53
방법: 일반적 방법 9.
출발물질: 화합물 22 및 에틸 요오다이드.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 1% 에테르.
NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.10(s, 9H), 0.64(s, 3H), 0.80(t, 6H), 0.87(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.10(t, 3H), 1.17(s, 3H), 1.44(q, 4H), 1.05-2.05(m, 21H), 2.32(bd, 1H), 2.54(dd, 1H), 2.86(bd, 1H), 3.33(s, 2H), 4.21(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.81(d, 1H), 6.45(d, 1H).
[제조예 52] 화합물 54
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 61.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 30% 에틸 아세테이트.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.60-0.72(s, 3H), 0.77-0.95(m, 24H), 1.46(q, 4H), 1.52-1.57(s, 3H), 1.00-2.10(m, 20H), 2.20(dd, 1H), 2.42(dd, 1H), 2.50-2.60(s, 3H), 2.80(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.85(m, 1H), 5.19(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.20(d, 1H).
[제조예 53] 화합물 55
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 48.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 2% 에틸 아세테이트.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.08(s, 9H), 0.70(s, 3H), 0.86(s, 18H), 0.87(t, 6H), 1.27(s, 3H), 1.10-2.15(m, 28H), 2.21(dd, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.82(m, 1H), 4.17(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.85(m, 1H), 5.17(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.22(d, 1H).
[제조예 54] 화합물 56
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 50.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 1% 에테르.
NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.08(s, 9H), 0.62(s, 3H), 0.86(s, 9H), 0.87(s, 9H), 0.75-1.0(m, 6H), 1.16(s, 3H), 1.10-2.05(m, 27H), 2.21(dd, 1H), 2.43(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 3.12(s, 3H), 4.18(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.18(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.22(d, 1H).
[제조예 55] 화합물 57
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 49.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 20% 에틸 아세테이트.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.10(s, 9H), 0.70(s, 3H), 0.86(s, 18H), 1.20(s, 6H), 1.27(s, 3H), 1.10-2.15(m, 20H), 2.20(d, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.17(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.22(d, 1H).
[제조예 56] 화합물 58
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 51.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 3% 에틸 아세테이트.
NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.62(s, 3H), 0.86(s, 9H), 0.87(s, 9H), 1.16(s, 3H), 1.20(s, 6H), 1.10-2.05(m, 19H), 2.20(dd, 1H), 2.43(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 3.12(s, 3H); 4.18(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.18(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.22(d, 1H).
[제조예 57] 화합물 59
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 52.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 1% 에테르.
NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.62(s, 3H), 0.80(t, 6H), 0.86(s, 9H), 0.87(s, 9H), 1.15(s, 3H), 1.44(q, 4H), 1.10-2.05(m, 21H), 2.21(dd, 1H), 2.43(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 3.12(s, 3H), 4.18(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.18(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.22(dd, 1H).
[제조예 58] 화합물 60
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 53.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 1% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.63(s, 3H), 0.80(t, 6H), 0.86(s, 9H), 0.88(s, 9H), 1.10(t, 3H), 1.16(s, 3H), 1.44(q, 4H), 1.05-2.05(m, 21H), 2.21(dd, 1H), 2.43(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 3.32(m, 2H), 4.18(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.19(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.22(d, 1H).
[제조예 59] 화합물 61
방법: 일반적 방법 14.
출발물질: 화합물 21 및 메탄설피닐 클로라이드.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 20% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.60-0.73(s, 3H), 0.75-1.00(m, 24H), 1.50-1.60(s, 3H), 1.10-2.10(m, 23H), 2.31(m, 1H), 2.45-2.60(m, 4H), 2.86(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.81(d, 1H), 6.43(d, 1H).
[제조예 60] 화합물 62
방법: 일반적 방법 10.
출발물질: 1-브로모-4-메틸-펜탄.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 5% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.71(s, 3H), 0.85(s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.82-0.92(m, 6H), 1.27(s, 3H), 1.05-2.20(m, 21H), 2.30(bd, 1H), 2.56(dd, 1H), 2.86(bd, 1H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.81(d, 1H), 6.45(d, 1H).
[제조예 61] 화합물 63
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 62.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 5% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.70(s, 3H), 0.87(s, 18H), 0.82-0.90(m, 6H), 1.26(s, 3H), 1.05-2.15(m, 21H), 2.20(dd, 1H), 2.43(dd, 1H), 2.80(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.17(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.22(d, 1H).
[제조예 62] 화합물 64
방법: 일반적 방법 9.
출발물질: 화합물 62 및 메틸 요오다이드.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 2% 에테르.
NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.62(s, 3H), 0.85(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.70-0.95(m, 6H), 1.16(s, 3H), 1.05-2.10(m, 20H), 2.30(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.86(m, 1H), 3.12(s, 3H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.81(d, 1H), 6.45(d, 1H).
[제조예 63] 화합물 65
방법: 일반적 방법 8.
출발물질: 화합물 64.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 1% 에테르.
NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.62(s, 3H), 0.87(s, 9H), 0.88(s, 9H), 0.80-1.05(m, 6H), 1.15(s, 3H), 1.05-2.05(m, 20H), 2.21(dd, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 3.12(s, 3H), 4.18(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.18(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.23(d, 1H).
[실시예 1]
1(S),3(R),20(R)-트리하이드록시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥신-1-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 101)
방법: 일반적 방법 12.
출발물질: 화합물 41.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 50% 내지 0% 석유 에테르.
NMR: δ=0.82(s, 3H), 0.88(t, 6H), 1.48(s, 3H), 1.25-2.10(m, 20H), 2.17(bd, 1H), 2.31(dd, 1H), 2.36(s, 2H), 2.60(dd, 1H), 2.82(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.37(d, 1H).
[실시예 2]
1(S),3(R),20(S)-트리하이드록시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥신-1-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 102)
방법: 일반적 방법 12.
출발물질: 화합물 42.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 50% 내지 0% 석유 에테르.
NMR: δ=0.73(s, 3H), 0.89(t, 6H), 1.51(s, 3H), 1.20-2.10(m, 20H), 2.18(bd, 1H), 2.32(dd, 1H), 2.37(s, 2H), 2.60(dd, 1H), 2.83(m, 1H), 4.24(m, 1H), 4.44(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.37(d, 1H).
[실시예 3]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-메톡시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥신-1-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 103)
방법: 일반적 방법 12.
출발물질: 화합물 46.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 50% 내지 0% 석유 에테르.
NMR: δ=0.76(s, 3H), 0.89(t, 6H), 1.37(s, 3H), 1.20-2.10(m, 19H), 2.18(bd, 1H), 2.31(dd, 1H), 2.39(s, 2H), 2.59(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 3.32(s, 3H), 4.22(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.37(d, 1H).
[실시예 4]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-에톡시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥신-1-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 104)
방법: 일반적 방법 12.
출발물질: 화합물 45.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 50% 내지 0% 석유 에테르.
NMR: δ=0.77(s, 3H), 0.89(t, 6H), 1.16(t, 3H), 1.37(s, 3H), 1.20-2.10(m, 19H), 2.22(bd, 1H), 2.31(dd, 1H), 2.38(s, 2H), 2.60(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 3.51(m, 3H), 3.68(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.01(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.38(d, 1H).
[실시예 5]
1(S),3(R),20(R)-트리하이드록시-20-(5-에틸-5-하이드록시-1-헵틴-1-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 105)
방법: 일반적 방법 12.
출발물질: 화합물 43.
크로마토그래피 용출액: 에틸 아세테이트중의 50% 내지 0% 석유 에테르.
NMR: δ=0.81(s, 3H), 0.86(t, 6H), 1.45(s, 3H), 1.20-2.10(m, 22H), 2.16(bd, 1H), 2.25(t, 2H), 2.32(dd, 1H), 2.59(dd, 1H), 2.83(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.42(m, 1H), 5.01(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.37(d, 1H).
[실시예 6]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-메톡시-20-(5-에틸-5-하이드록시-1-헵틴-1-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 106)
방법: 일반적 방법 12.
출발물질: 화합물 47.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 50% 내지 0% 석유 에테르.
NMR: δ=0.75(s, 3H), 0.87(t, 6H), 1.34(s, 3H), 1.48(q, 4H), 1.67(t, 2H), 1.20-2.10(m, 15H), 2.17(bd, 1H), 2.28(t, 2H), 2.31(dd, 1H), 2.60(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 3.31(s, 3H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.01(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.38(d, 1H).
[실시예 7]
1(S),3(R),20(R)-트리하이드록시-20-(6-에틸-6-하이드록시-1-옥틴-1-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 107)
방법: 일반적 방법 12.
출발물질: 화합물 44.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 50% 내지 0% 석유 에테르.
NMR: δ=0.82(s, 3H), 0.87(t, 6H), 0.88(t, 3H), 1.46(s, 3H), 1.20-2.25(m, 27H), 2.31(dd, 1H), 2.60(dd, 1H), 2.83(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.38(d, 1H).
[실시예 8]
1(S),3(R),20(S)-트리하이드록시-20-(3-메틸-3-하이드록시-1-부틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 108)
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 30.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 20% 석유 에테르.
NMR: δ=0.73(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.05-2.20(m, 21H), 2.32(dd, 1H), 2.60(dd, 1H), 2.82(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.37(d, 1H).
[실시예 9]
1(S),3(R),20(S)-트리하이드록시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥실)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 109)
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 31.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 20% 석유 에테르.
NMR: δ=0.72(s, 3H), 0.86(t, 6H), 1.28(s, 3H), 1.48(q, 4H), 1.15-2.15(m, 23H), 2.32(dd, 1H), 2.59(dd, 1H), 2.83(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.37(d, 1H).
[실시예 10]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-메톡시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥실)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 110)
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 37.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 50% 내지 0% 석유 에테르.
NMR: δ=0.64(s, 3H), 0.86(t, 6H), 1.17(s, 3H), 1.48(q, 4H), 1.15-2.10(m, 22H), 2.31(dd, 1H), 2.59(dd, 1H), 2.82(m, 1H), 3.13(s, 3H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.37(d, 1H).
[실시예 11]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-에톡시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥실)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 111)
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 39.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 50% 내지 20% 석유 에테르.
NMR: δ=0.65(s, 3H), 0.86(t, 6H), 1.10(t, 3H), 1.18(s, 3H), 1.47(q, 4H), 1.00-2.10(m, 22H), 2.31(dd, 1H), 2.59(dd, 1H), 2.82(m, 1H), 2.33(m, 2H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.37(d, 1H).
[실시예 12]
1(S),3(R),20(S)-트리하이드록시-20-(5-메틸-5-하이드록시-1-헥실)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 112)
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 34.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 20% 석유 에테르.
NMR: δ=0.73(s, 3H), 1.21(s, 6H), 1.27(s, 3H), 1.10-2.15(m, 25H), 2.32(dd, 1H), 2.60(dd, 1H), 2.83(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.37(d, 1H).
[실시예 13]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-메톡시-20-(5-메틸-5-하이드록시-1-헥실)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 113)
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 38.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 50% 내지 20% 석유 에테르.
NMR: δ=0.64(s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.21(s, 6H), 1.10-2.10(m, 24H), 2.31(dd, 1H), 2.59(dd, 1H), 2.82(m, 1H), 3.13(s, 3H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.99(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.37(d, 1H).
[실시예 14]
1(S),3(R),20(S)-트리하이드록시-20-(5-에틸-5-하이드록시-1-헵틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 114)
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 32.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 20% 석유 에테르.
NMR: δ=0.72(s, 3H), 0.86(t, 6H), 1.27(s, 3H), 1.46(q, 4H), 1.15-2.15(m, 25H), 2.32(dd, 1H), 2.60(dd, 1H), 2.83(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.37(d, 1H).
[실시예 15]
1(S),3(R),20(S)-트리하이드록시-20-(6-메틸-6-하이드록시-1-헵틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 115)
방법: 일반적 방법 13.
출발물질: 화합물 33.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트.
NMR: δ=0.71(s, 3H), 1.19(s, 6H), 1.25(s, 3H), 1.00-2.15(m, 27H), 2.30(dd, 1H), 2.58(dd, 1H), 2.81(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.42(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.32(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.36(d, 1H).
[실시예 16]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-메틸-설피닐옥시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥실)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 116)
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 54.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 50% 에틸 아세테이트.
NMR: δ=0.60-0.75(s, 3H), 0.86(m, 6H), 1.20-2.12(m, 29H), 2.32(dd, 1H), 2.56-2.57(s, 3H), 2.58(m, 1H), 2.83(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.99(m, 1H), 5.34(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.36(d, 1H).
[실시예 17]
1(S),3(R),20(S)-트리하이드록시-20-(4-(1-프로필)-4-하이드록시-1-헵틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 117)
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 55.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 30% 석유 에테르.
NMR: δ=0.72(s, 3H), 0.92(t, 6H), 1.28(s, 3H), 1.10-2.15(m, 31H), 2.31(dd, 1H), 2.59(dd, 1H), 2.82(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.01(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.37(d, 1H).
[실시예 18]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-메톡시-20-(4-(1-프로필)-4-하이드록시-1-헵틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 118)
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 56.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 50% 에틸 아세테이트.
NMR: δ=0.64(s, 3H), 0.92(t, 6H), 1.17(s, 3H), 1.10-2.10(m, 30H), 2.31(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.82(m, 1H), 3.13(s, 3H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.99(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.37(d, 1H).
[실시예 19]
1(S),3(R),20(S)-트리하이드록시-20-(4-메틸-4-하이드록시-1-펜틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 119)
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 57.
크로마토그래피 용출제: 100% 에틸 아세테이트.
NMR: δ=0.72(s, 3H), 1.23(s, 6H), 1.29(s, 3H), 1.10-2.15(m, 23H), 2.31(dd, 1H), 2.59(m, 1H), 2.83(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.37(d, 1H).
[실시예 20]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-메톡시-20-(4-메틸-4-하이드록시-1-펜틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 120)
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 58.
크로마토그래피 용출제: 100% 에틸 아세테이트.
NMR: δ=0.64(s, 3H), 1.18(s, 3H), 1.23(s, 6H), 1.15-2.11(m, 22H), 2.31(dd, 1H), 2.58(m, 1H), 2.87(m, 1H), 3.13(s, 3H), 4.22(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.99(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.36(m, 1H).
[실시예 21]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-메톡시-20-(5-에틸-5-하이드록시-1-헵틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 121)
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 59.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 40% 석유 에테르.
NMR: δ=0.64(s, 6H), 0.86(t, 6H), 1.16(s, 3H), 1.46(q, 4H), 1.0-2.10(m, 24H), 2.32(dd, 1H), 2.59(dd, 1H), 2.82(m, 1H), 3.13(s, 3H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.37(m, 1H).
[실시예 22]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-에톡시-20-(5-에틸-5-하이드록시-1-헵틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 122)
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 60.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 40% 에틸 아세테이트.
NMR: δ=0.65(s, 3H), 0.86(t, 6H), 1.10(t, 3H), 1.17(s, 3H), 1.46(q, 4H), 1.05-2.37(m, 25H), 2.59(m, 1H), 2.82(m, 1H), 3.32(m, 2H), 4.22(m, 1H), 4.42(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.37(d, 1H).
[실시예 23]
1(S),3(R),20(S)-트리하이드록시-20-(4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 123)
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 63.
크로마토그래피 용출제: 에틸 아세테이트중의 20% 석유 에테르.
NMR: δ=0.72(s, 3H), 0.88(d, 6H), 1.27(s, 3H), 1.05-2.15(m, 23H), 2.31(dd, 1H), 2.59(dd, 1H), 2.82(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.37(d, 1H).
[실시예 24]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-메톡시-20-(4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 124)
방법: 일반적 방법 11.
출발물질: 화합물 65.
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 50% 에틸 아세테이트.
NMR: δ=0.64(s, 3H), 0.88(d, 6H), 1.16(s, 3H), 1.05-2.10(m, 22H), 2.32(dd, 1H), 2.59(dd, 1H), 2.82(m, 1H), 3.12(s, 3H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.32(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.37(d, 1H).
[실시예 25]
화합물(111)을 함유하는 캅셀제
화합물(111)을 화합물(111)의 최종 농도 1㎍/ml 오일까지 아라키스 오일에 용해시킨다. 젤라틴 10중량부, 글리세린 5중량부, 칼륨 솔베이트 0.08중량부 및 증류수 14중량부를 가열과 함께 서로 혼합시키고 연질 젤라틴 캅셀로 제형화한다. 그후 이를 각각 오일 용액중의 화합물(111) 100㎕로 채워 각 캅셀이 화합물(111)을 0.1㎍ 함유하도록 한다.
[실시예 26]
화합물(111)을 함유하는 피부 크림
1g의 아몬드 오일에 화합물(111) 0.05mg을 용해시킨다. 이 용액에 40g의 광유 및 20g의 자가-유화성 밀랍을 가한다. 이 혼합물을 액화될 때까지 가열한다. 40ml의 뜨거운 물을 가한 후, 혼합물을 충분히 혼합한다. 생성된 크림은, 크림 g당 대략 0.5㎍의 화합물(111)을 함유한다.

Claims (6)

  1. 일반식(I)의 화합물.
    상기식에서,
    Q는 -CH2-, -CH=CH- 또는 -C ≡ C-이고;
    U는 C1-C6알킬렌이며,
    R1은 수소, C1-C4알킬 또는 YR'(여기서, Y는 라디칼 -SO- 또는 -SO2-를 나타내고 R'은 C1-C4알킬을 나타낸다)이고,
    R2및 R3는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이며, 또한 R2와 R3가 별표로 나타낸 탄소원자와 함께는, C3-C6카보사이클릭 환을 형성할 수 있고,
    Z는 수소 또는 하이드록시이다.
  2. 제1항에 있어서, Q가 -CH2-이고, U가 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-이며, R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2및 R3가 메틸 또는 에틸이고 Z가 하이드록시인 일반식(I)의 화합물.
  3. 순수한 형태의 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물의 디아스테레오머 또는 이들 디아스테레오머의 혼합물.
  4. 제3항에 있어서, C-20에서 S-배위를 갖는 포화 측쇄를 지닌 디아스테레오머.
  5. 제1항에 있어서,
    a) 1(S),3(R),20(S)-트리하이드록시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥실)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔,
    b) 1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-메톡시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥실)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 또는
    c) 1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-에톡시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥실)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔인 화합물.
  6. a) 음이온 R-또는 그리나드 시약 RMgBr을 1(S),1(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-20-온에 가하여 일반식(Ⅱ)의 화합물을 형성하고,
    b) 이로써 수득한 일반식(Ⅱ)의 화합물 R1X1(여기서, X1은 할로겐, p-톨루엔설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시를 포함하는 이탈 그룹이다)으로 알킬화 또는 아실화시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 형성시킨 다음,
    c) 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물을 삼중자-감작시킨 광이성체화 및 탈보호시켜 목적하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성시킴을 포함하여, 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서,
    R은 Q-U-C(R2)(R3)Z1(여기서, Z1은 수소 또는 OR4이며, 이때 OR4는 하이드록시 그룹을 나타내거나 또는 보호된 하이드록시 그룹을 나타내고, Q, U, R2및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같다)이고,
    R1은 수소를 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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