DE69617909T2 - 2-substituierte vitamin-d3-derivate - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Vitamin-D&sub3;-Derivate mit einem Substituenten in der 2-Stellung. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
- in der R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, und R&sub3; einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, der mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einem Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Amino- und einer Acylaminogruppe, mit der Maßgabe, dass R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig eine Methylgruppe darstellen.
- Es ist bekannt, dass ein aktiviertes Vitamin D&sub3; viele pharmazeutische Wirksamkeiten, wie Differenzierung auslösende und immunregulierende Wirkungen zusätzlich zu einer den Calciummetabolismus regulierenden Wirkung, aufweist. Bis zur jetzigen Zeit wurden Vitamin-D&sub3;-Derivate mit einem Substituenten in der 2-Stellung zum Beispiel in JP 6-23185 B, US-A-4666634, EP-A-671411 und JP 6-41059 A offenbart. Unter diesen Verbindungen sind die, welche als Mittel zu Behandlung von Osteoporose verwendbar sind. US-A-4666634 beschreibt 1α-hydroxy Vitamin-D&sub3;-Derivate mit einem Substituenten an der 2β-Position, welche Calcium-regulierende Wirkung haben und die Fähigkeit besitzen, die Differenzierung in Tumorzellen auszulösen. EP-A-0671411 betrifft ein Verfahren zur Einführung eines Substituenten in die 2β-Position von Vitamin-D-Derivaten durch Umsetzung einer 1α,2α-Epoxyverbindung mit einem Alkohol unter basischen Bedingungen.
- In den letzten Jahren wurden die pharmazeutischen Wirksamkeiten von Vitamin-D- Verbindungen nach und nach offenbart. Von 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; ist zum Beispiel bekannt, dass es verschiedene pharmazeutische Wirksamkeiten, wie eine den Calciummetabolismus regulierende Wirkung, antiproliferierende und Differenzierung auslösende Wirkungen auf Zellen, wie Tumorzellen, und eine immunregulierende Wirkung, zeigt. Kürzlich wurden zahlreiche Vitamin-D-Derivate in einem Versuch hergestellt, eine Wirkung von anderen Wirkungen, die von den Derivaten gezeigt wurden, zu unterscheiden, und ihre pharmazeutischen Wirksamkeiten wurden berichtet.
- Als Ergebnis ihrer umfassenden Forschungen entdeckten die Erfinder, dass die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I) als Arzneimittel verwendbar sind:
- in der R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R&sub3; einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, der mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einem Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Amino- und einer Acylaminogruppe, mit der Maßgabe, dass R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig eine Methylgruppe bedeuten.
- Somit betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
- in der R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, und R&sub3; einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, der mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einem Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Amino- und einer Acylaminogruppe, mit der Maßgabe, dass R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig eine Methylgruppe darstellen.
- Fig. 1 ist ein Satz von Diagrammen, welche die Änderung der Menge an Knochenmineraldichte mit der Dosis der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung veranschaulichen.
- Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die bevorzugt, in denen R&sub3; einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, der mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein kann.
- Besonders bevorzugt sind die, in denen R&sub3; einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, der mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert ist.
- Eine andere bevorzugte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfasst die der allgemeinen Formel (II):
- in der R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R&sub3; einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, der mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einem Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Amino- und einer Acylaminogruppe, mit der Maßgabe, dass R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig eine Methylgruppe bedeuten.
- Unter diesen Verbindungen sind die bevorzugt, in denen R&sub3; einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, der mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein kann.
- Besonders bevorzugt sind die, in denen R&sub3; einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, der mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert ist.
- Ferner sind die bevorzugt, in denen R&sub1; und R&sub2; jeweils ausgewählt sind aus einer Ethyl- und n-Propylgruppe.
- Am meisten bevorzugt sind die der allgemeinen Formel (III):
- in der R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Ethyl- oder n-Propyl- gruppe darstellen. R&sub1; und R&sub2; sind bevorzugt gleich.
- In der vorliegenden Erfindung kann ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen unverzweigt oder verzweigt sein. Beispiele des Alkylrestes umfassen eine Methyl-, Ethyl-, n- Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl- und t-Butylgruppe, bevorzugt eine Ethyl- und n-Propylgruppe und besonders bevorzugt eine Ethylgruppe. Ein Halogenatom ist zum Beispiel ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, bevorzugt ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, besonders bevorzugt ein Fluoratom. Ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist ein Alkyloxyrest, der unverzweigt oder verzweigt sein kann. Beispiele des Alkyloxyrestes umfassen eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, s-Butoxy- und t-Butoxygruppe, bevorzugt eine Methoxy- und Ethoxygruppe und besonders bevorzugt eine Methoxygruppe.
- Ein Acylaminorest bedeutet einen Alkylcarbonylamino- oder Arylcarbonylaminorest, der einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann. Beispiele des Substituenten umfassen Halogenatome und Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt ein Chloratom beziehungsweise eine Methoxygruppe. Beispiele des Alkylcarbonylaminorestes, der einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, umfassen eine Acetylamino- und Trichloracetylaminogruppe, und Beispiele des Arylcarbonylaminorestes, der einen oder mehreren Substituenten aufweisen kann, umfassen eine Benzoylamino- und p-Methoxybenzoylaminogruppe. Eine Acetylaminogruppe ist bevorzugt.
- Ein Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen kann ein verzweigter oder unverzweigter Alkyloxyrest sein. Beispiele des Alkyloxyrestes umfassen eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, s-Butoxy-, t-Butoxy-, Pentoxy-, Hexyloxy- und Heptyloxygruppe, bevorzugt eine n-Propoxy- und n-Butoxygruppe und besonders bevorzugt eine n-Propoxygruppe.
- Der Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen kann mit einem oder mehreren Substituenten, jedoch bevorzugt mit einem Substituenten, substituiert sein.
- Wenn der Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist, kann er die Hydroxylgruppe an einen beliebigen Kohlenstoffatom, jedoch bevorzugt an dem endständigen Kohlenstoffatom, aufweisen.
- Folglich umfassen bevorzugte Beispiele des Alkoxyrestes mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist, eine 2-Hydroxyethoxy-, 3-Hydroxypropoxy-, 4-Hydroxybutoxy-, 5-Hydroxypentoxy-, 6-Hydroxyhexyloxy- und 7-Hydroxyheptyloxygruppe, bevorzugt eine 3-Hydroxypropoxy- und 4-Hydroxybutoxygruppe und besonders bevorzugt eine 3-Hydroxypropoxygruppe.
- Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind neu. Unter den Verbindungen können die der allgemeinen Formel (II), zum Beispiel wie in dem folgenden Schema gezeigt, hergestellt werden:
- in dem R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, und R&sub3; einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, der mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einem Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Amino- und einer Acylaminogruppe, mit der Maßgabe, dass R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig eine Methylgruppe darstellen; und A&sub1; und A&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Schutzgruppe bedeuten.
- Zuerst kann durch ein herkömmliches Verfahren, wie in JP 6-23185 B, JP 6-41059 A und WO94/12522 beschrieben, ein Substituent in die Epoxyverbindung (I) in der 2-Stellung eingeführt werden. Dann kann die Hydroxylgruppe in der entstandenen Verbindung (2) gegebenenfalls mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt werden, wobei sich Verbindung (3) ergibt. Eine beliebige Schutzgruppe kann verwendet werden, solange sie während der nachstehend beschriebenen Grignard-Reaktion nicht reaktiv ist und ohne Störung anderer Teile des Provitamins D an die Hydroxylgruppe gebunden oder davon entfernt werden kann. Beispiele der bevorzugten Schutzgruppe umfassen jedoch substituierte Silylgruppen, substituierte Benzyloxygruppen und eine Methoxymethylgruppe, besonders bevorzugt substituierte Silylgruppen und am meisten bevorzugt eine t-Butyldimethylsilylgruppe. Verbindung (I), die das Ausgangsmaterial in dem vorstehenden Schema ist, kann zum Beispiel durch das Verfahren von Costa et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, S. 1331-1336 (1985), hergestellt werden.
- Als nächstes kann Verbindung (3) der Grignard-Reaktion unterzogen werden, wobei sich Verbindung (4) ergibt. Ein beliebiges Lösungsmittel, das üblicherweise in der Grignard-Reaktion verwendet wird, wie durch einen Ether oder aromatischen Kohlenwasserstoff, bevorzugt Ether und besonders bevorzugt Tetrahydrofuran, veranschaulicht, kann in dieser Reaktion verwendet werden. Beispiele der Reagenzien, die in der Reaktion verwendet werden können, umfassen nicht nur übliche Grignard-Reagenzien, sondern auch organische Lithiumreagenzien.
- Nachdem gegebenenfalls die Schutzgruppe abgespalten wurde, kann Verbindung (4) bestrahlt werden, indem sie Licht ausgesetzt wird, und dann isomerisiert werden, wobei sich Verbindung (II) ergibt.
- Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die vorliegende Erfindung weiter zu veranschaulichen.
- Ein Gemisch aus 673 mg (1,63 mmol) 1α,2α-Epoxy-3β-hydroxy-20(R)-(3-methoxycarbonylpropyl)pregna-5,7-dien, 545 mg (4,86 mmol) Kalium-t-butoxid und 9,38 ml (129 mmol) 1,3-Propandiol wurde 14 Stunden bei 110ºC gerührt. 500 ul Wasser wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 110ºC gerührt. Nach dem Abkühlen mittels eines Eis-Wasserbades wurden 600 ul Essigsäure zugegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Dann wurden 1,3 ml Methanol, 4 ml Tetrahydrofuran und 6 ml (12,0 mmol) einer 2,0 M Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan in dieser Reihenfolge zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte Salzlösung gegossen, und das Produkt wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter Eluieren mit Ethanol/Dichlormethan (3 : 25) durch Silicagelflashsäulenchromatographie gereinigt, wobei sich 348 mg (44 %) der Titelverbindung als blassgelbes Pulver ergaben.
- ¹H-NMR δ: 0,62 (3H, s), 0,96 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,06 (3H, s), 3,49-4,03 (7H, m), 3,67 (3H, s), 5,30-5,41 (1H, m), 5,70 (1H, brd, J = 5,4 Hz).
- IR(rein) cm&supmin;¹ : 3385(br), 2940, 2870, 1735, 1440, 1385, 1165, 1095, 1050, 1030.
- MS(m/z): 490(M&spplus;), 131(100%).
- UVλmax nm: 293, 281, 271.
- 12 mg (24,5 umol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst. 490 ul (510 umol) einer 1,04 M Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran wurden zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde unter Argonatmosphäre 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Produkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative Silicageldünnschichtchromatographie (Dichlormethan/Ethanol, 10 : 1) gereinigt, wobei sich 12 mg (95%) der Titelverbindung als weißes Pulver ergaben.
- ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,62 (3H, s), 0,86 (6H, t, J = 7,5 Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (3H, s), 3,58-4,01 (7H, m), 5,32-5,40 (1H, m), 5,67-5,73 (1H, m).
- UV(EtOH) nm: λmax 293, 282, 271.
- IR(KBr) cm&supmin;¹: 3400 (br), 2960, 2950, 2880, 1460, 1380, 1140, 1100, 1060.
- MS(m/z): 518(M&spplus;), 87(100%).
- 9,3 mg (18,0 umol) der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung wurden in 200 ml Ethanol gelöst. Während Kühlen mit Eis wurde die Lösung unter einem Argonstrom 90 s mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe mit 400 W durch einen Vycor-Glasfilter bestrahlt und dann unter Argonatmosphäre 3,5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative Silicageldünnschichtchromatographie (Dichlormethan/Ethanol, 10 : 1) gereinigt, wobei sich 1,3 mg (14%) der Titelverbindung als farbloses Öl ergaben.
- ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,55 (3H, s), 0,86 (6H, t, J = 7,6 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 2,8, 9,0 Hz), 3,68-3,97 (4H, m), 4,21-4,37 (2H, m), 5,08 (1H, s), 5,49 (1H, s), 6,04 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,36 (1H, d, J = 11,2 Hz).
- UV(EtOH) nm: λmax 264, λmin 228.
- IR(rein) cm&supmin;¹ : 3400(br), 2950, 2890, 1460, 1380, 1120, 1080, 760.
- MS(m/z): 518(M&spplus;), 87(100%).
- 2,19 ml (9,54 mmol) t-Butyldimethylsilyltriflat und 1,85 ml (15,9 mmol) 2,6-Lutidin wurden zu einer Lösung von 348 mg (710 umol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 30 ml Dichlormethan gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gekühlte 1 N Salzsäure gegossen, und das Produkt wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter Eluieren mit 2% Essigsäureethylester/n- Hexan durch Silicagelflashsäulenchromatographie gereinigt, wobei sich 541 mg (92%) der Verbindung (16) als farbloses Öl ergaben.
- ¹H-NMR(200 MHz) δ: 0,05 (9H, s), 0,07 (3H, s), 0,10 (3H, s), 0,13 (3H, s), 0,62 (3H, s), 0,89 (27H, s), 0,96 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,03 (3H, s), 3,49-4,12 (7H, m) , 3,67 (3H, s), 5,25-5,37 (1H, m), 5,52-5,65 (1H, m).
- IR(rein) cm&supmin;¹: 2950, 2925, 2850, 1745, 1470, 1385, 1255, 1090, 835
- MS(m/z): 832(M&spplus;), 73(100%).
- UVλmax nm: 293, 281, 271.
- 485 mg (1303 umol) Cer(III)-chloridheptahydrat wurden durch 2,5-stündiges Erhitzen auf 250ºC unter Verwendung eines Elektroofens dehydratisiert und zum 1-stündigen Trocknen bei 140ºC unter reduziertem Druck in ein Reaktionsgefäß gegeben. Nach Spülen mit Argon wurde 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 594 ul (1189 umol) einer 2 M Lösung von Propylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran wurden anschließend zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 2 ml einer Lösung der in Beispiel 4 hergestellten Verbindung in Tetrahydrofuran zugegeben, und das Gemisch wurde 14 h unter Rückfluss erhitzt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Produkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Silicageldünnschichtchromatographie (Essigsäureethylester/Hexan, 1 : 5) gereinigt, wobei sich 49 mg (94%) der Titelverbindung als farbloses Öl ergaben.
- ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,05-0,12 (18H, m), 0,62 (3H, s), 0,81-0,92 (36H, m), 1,03 (3H, s), 3,50-4,10 (7H, m), 5,28-5,34 (1H, m), 5,54-5,50 (1H, m).
- UV(EtOH) nm: Xmax 293, 282, 271.
- IR(rein) cm&supmin;¹: 3450(br), 2950, 2930, 2850, 1460, 1080, 830, 770.
- 49 mg (54,4 umol) der in Beispiel 5 hergestellten Verbindung wurden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst. 814 ul (814 umol) einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran wurden zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde unter Argonatmosphäre 2 h unter Rückfluss erhitzt. Essigsäureethylester wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Silicageldünnschichtchromatographie (Dichlormethan/Ethanol, 10 : 1) gereinigt, wobei sich 12 mg (40%) der Titelverbindung als weißes Pulver ergaben.
- ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,63 (3H, s), 0,91-0,99 (9H, m), 1,07 (3H, s), 3,67-4,00 (7H, m), 5,34-5,40 (1H, m), 5,67-5,72 (1H, m).
- UV(EtOH) nm: λmax 293, 281, 271.
- IR(rein) cm&supmin;¹: 3400(br), 2950, 2870, 1470, 1380, I 100, 1060, 760.
- MS(m/z): 546(M&spplus;), 56(100%).
- 12 mg (22,1 umol) der in Beispiel 6 hergestellten Verbindung wurden in 200 ml Ethanol gelöst. Während Kühlen mit Eis wurde die Lösung unter einem Argonstrom 90 s mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe mit 400 W durch einen Vycor-Glasfilter bestrahlt und dann unter Argonatmosphäre 3,5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative Silicageldünnschichtchromatographie (Dichlormethan/Ethanol, 10 : 1) gereinigt, wobei sich 2,2 mg (18%) der Titelverbindung als weißes Pulver ergaben.
- ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,55 (3H, s), 0,87-0,94 (9H, m), 3,27 (1H, dd, J = 3,0, 8,9 Hz), 3,70-3,97 (4H, m), 4,23-4,35 (2H, m), 5,08 (1H, s), 5,49 (1H, s), 6,04 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,36 (1H, d, J = 11,2 Hz).
- UV (EtOH) nm: λmax 264, λmin 228.
- IR(rein) cm&supmin;¹: 3400(br), 2960, 2940, 2880, 1110, 1080.
- MS (m/z): 546(M+), 56(100%).
- 8 Wochen alte Wistar-Imamichi-Ratten wurden einer Eierstockentfernung (OVX) oder sham-OVX unterzogen. Nach einer Erholungsdauer von 2 Wochen erhielten die OVX- Ratten die in Beispiel 3 hergestellte Verbindung, Verbindung (5):
- in einer Dosis von 0,008 oder 0,04 ug/kg oder die in Beispiel 7 hergestellte Verbindung, Verbindung (6):
- in einer Dosis von 0,008, 0,04 oder 0,2 ug/kg fünfmal pro Woche 6 Wochen lang oral. Die Ratten wurden während dieser Experimente mit gewöhnlicher Nahrung, die 1, 2% Calcium enthielt, gefüttert. Nach der letzten Verabreichung der Verbindung wurde die Knochenmineraldichte des Centrum Vertebrae der Ratten durch das DXA-Verfahren gemessen.
- Die Ergebnisse sind in Fig. 1 gezeigt. Die in Fig. 1 gezeigten Diagramme veranschaulichen die Änderung der Knochenmineraldichte im Centrum Vertebrae von OVX-Ratten als Funktion der Dosis des Derivats. Fig. 1 zeigt, dass beide Gruppen der OVX-Ratten, die Verbindung (5) in einer Dosis von 0,04 ug/kg und Verbindung (6) in einer Dosis von 0,2 ug/kg erhielten, eine größere Zunahme der Knochenmineraldichte als die sham-OVX-Ratten zeigten, was anzeigt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine die Knochenmineraldichte erhöhende Wirkung aufweisen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine die Knochenmineraldichte erhöhende Wirkung und sind somit als Arzneimittel gegen Osteoporose verwendbar.
Claims (9)
1. Verbindung der allgemeinen Formel (I):
in der R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen darstellen, und R&sub3; einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen
bedeutet, der mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus einer
Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einem Alkoxyrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, einer Amino- und einer Acylaminogruppe, mit der Maßgabe, dass R&sub1; und R&sub2;
nicht gleichzeitig eine Methylgruppe darstellen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub3; einen Alkoxyrest mit 1 bis 7
Kohlenstoffatomen bedeutet, der unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen
substituiert sein kann.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub3; einen Alkoxyrest mit 1 bis 7
Kohlenstoffatomen darstellt, der mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (II):
in der R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen bedeuten, und R&sub3; einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen
darstellt, der mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus einer
Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einem Alkoxyrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, einer Amino- und einer Acylaminogruppe, mit der Maßgabe, dass R&sub1; und R&sub2;
nicht gleichzeitig eine Methylgruppe bedeuten.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R&sub3; einen Alkoxyrest mit 1 bis 7
Kohlenstoffatomen darstellt, der unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen
substituiert sein kann.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R&sub3; einen Alkoxyrest mit 1 bis 7
Kohlenstoffatomen bedeutet, der mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein
können, jeweils aus einer Ethyl- und n-Propylgruppe ausgewählt sind.
8. Verbindung nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel (III):
in der R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Ethyl- oder
n-Propylgruppe darstellen.
9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; und R&sub2; gleich sind.
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