DE69307871T2 - Neue vitamin-d analoge - Google Patents

Neue vitamin-d analoge

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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine bislang unbekannte Verbindungsklasse, welche antiinflammatorische und immunomodulierende wirkungen sowie starke Aktivität bei der Induktion von Differenzierung und bei der Inhibition unerwünschter Proliferation bestimmter Zellen, zu denen Krebszellen und Hautzellen gehören, zeigt; pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten; Dosierungseinheiten solcher Zubereitungen und deren Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von Hyperparathyroidismus, insbesondere sekundärem, mit Nierenversagen verbundenem Hyperparathyroidismus, und einer Anzahl von Erkrankungszuständen, zu denen Diabetes mellitus, Hypertension, Akne, Alopezie, Hautalterung, Störungen des Immunsystems, inflaminatorische Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Asthma, gehören, sowie Erkrankungen, die durch eine anormale Zeildifferenzierung und/oder Zellprolieferation gekennzeichnet sind, wie beispielsweise Psoriasis und Krebs, und zur Förderung der Osteogenese und Behandlung von Osteoporose.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden eine neue Klasse von Vitamin D-Analoga und können durch die allgemeine Formel I
  • dargestellt werden, worin X für Wasserstoff oder Hydroxy steht; R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder einen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffrest stehen; oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom (m Formel I mit Stern gekennzeichnet), das die Gruppe X aufweist, einen carbocyclischen C&sub3;-C&sub8;-Ring bilden können; R³ für Wasserstoff oder einen C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoffrest oder für YR&sup4; steht, worin Y für die Reste -CO-, -CO-O-, -CO-S-, -CS-, -CS-O-, -CS-S-, -SO- oder - SO&sub2;- steht, und R&sup4; für Wasserstoff oder einen C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoffrest steht; Q für eine Einfachbindung oder einen C&sub1;-C&sub8;- Hydrocarbylen-di-rest steht; R¹, R², R³ und/oder Q können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Deuterium- oder Fluoratomen substituiert sein.
  • Im Rahmen dieser Erfindung steht der Ausdruck Kohlenwasserstoffrest (Hydrocarbylen-di-rest) für einen geradkettigen, verzweigten oder zyklischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, aus dem man 1 (2) Wasserstoffatom(e) entfernt hat.
  • Zu den Beispielen für R¹ und R² gehören bei getrennter Betrachtung (außer Wasserstoff) Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Vinyl, n-, iso- und Cyclopropyl, und 1-Methylvinyl, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Zu den Beispielen für R¹ und R² gehören bei gemeinsamer Betrachtung Di-, Tri-, Tetra- und Pentamethylen.
  • Zu den Beispielen für R³ und R&sup4; gehören (außer Wasserstoff) Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, n-, iso- und Cyclopropyl, n-, iso-, sec- und tert-Butyl, n- und iso-Pentyl, Phenyl und Benzyl, ohne daruaf beschränkt zu sein.
  • Zu den Beispielen für Q gehören Einfachbindungen, Methylen, Di-, Tri-, und Tetramethylen, -CH&sub2;-CH=CH-, -CH&sub2;-C C-, -CH=CH-CH&sub2;, -C C-CH&sub2;-, Phenylen (C&sub6;H&sub4;; Ortho, Meta, Para), -CH&sub2;-(C&sub6;H&sub4;)- (Ortho, Meta, Para) und -(C&sub6;H&sub4;)-CH&sub2;- (Ortho, Meta, Para).
  • Wie aus der Formel I entnommen werden kann, können die erfindungsgemäßen Verbindungen je nach den Bedeutungen von R¹, R², R³, Q und X mehrere diastereoisomere Formen (beispielsweise R- oder S-Konfiguration am mit Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom) umfassen. Die Erfindung umfaßt all diese Diastereoisomere in reiner Form sowie als Gemische von Diastereoisomeren.
  • Insbesondere beide Diastereoisomere mit den zwei möglichen Konfigurationen am mit "22" markierten Kohlenstoffatom sind mitumfaßt.
  • Zusätzlich fallen auch Prodrugs von I, in denen eine oder mehrere Hydroxygruppen als Gruppen maskiert sind, die in vivo wieder in Hydroxygruppen umgewandelt werden können, in den Erfindungsbereich.
  • Verbindungen der Formel I, in denen X für Wasserstoff steht, können sich auch als Prodrugs verhalten, da diese Verbindungen in vitro relativ inaktiv sind, aber durch enzymatische Hydroxylierung zu aktiven Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, nachdem sie dem Patienten verabreicht worden sind.
  • Es wurde kürzlich gezeigt, dass 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; (1,25(OH)&sub2;D&sub3;) die Wirkungen und/oder die Produktion von Interleukinen beeinflußt (Muller, K. et al., Immunol. Lett. 17, 361- 366 (1988)); dies ist ein Hinweis auf die mögliche Verwendung dieser Verbindung bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Funktionsstörung des Immunsystems gekennzeichnet sind, beispielsweise Autoimmunerkrankungen, AIDS, Wirt-Transplantat-Reaktionen und Abstoßung von Transplantaten, oder anderer Zustände, die durch eine anormale Produktion von Interleukin-1 charakterisiert sind, beispielsweise inflammatorischer Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Asthma.
  • Es wurde ebenfalls gezeigt, dass 1,25(OH)&sub2;D&sub3; die Zelldifferenzierung stimulieren und exzessive Zellproliferation inhibieren kann (Abe, E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 78, 4990-4994 (1981)), und es ist vorgeschlagen worden, dass diese Verbindungen bei der Behandlung von Erkrankungen brauchbar sein könnten, die durch anormale Zellproliferation und/oder Zelldifferenzierung, wie Leukämie, Myelofibriose und Psoriasis, gekennzeichnet sind.
  • Die Verwendung von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; oder dessen Prodrug 1α-OH-D&sub3; ist ebenfalls für die Behandlung von Hypertension (Lind, L. et al., Acta Med. Scand 222, 423-427 (1987)) und Diabetes mellitus (Inomata, S. et al., Bone Mineral 1, 187-192 (1986)) vorgeschlagen worden. Eine andere Indikation für 1,25(OH)&sub2;D&sub3; wurde durch die kürzliche Beobachtung eines zusammenhangs zwischen erblicher Vitamin-D-Resistenz und Alopezie nahegelegt: eine Behandlung mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; kann Haarwachstum fördern (Editorial, Lancet, 4. März, 1989, S. 478). Auch die Tatsache, dass die topische Anwendung von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; die Talgdrüsengrößen in den Ohren männlicher Syrian-Hamster verringert, legt nahe, dass diese Verbindung zur Behandlung von Akne brauchbar sein könnte (Malloy, V.L. et al., the Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989).
  • Allerdings sind die therapeutischen Möglichkeiten bei derartigen Indikationen von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; ernsthaft durch die bekanntlich starke Wirkung dieses Hormons auf den Calciummetabolismus begrenzt; erhöhte Blutkonzentrationen verursachen rasch Hypercalcämie. Für die Verwendung als Medikamente bei der Behandlung von beispielsweise Psoriasis, Leukämie oder Immunerkrankungen, welche eine kontinuierliche Verabreichung des Medikaments in relativ hohen Dosen erfordern können, stellen diese Verbindungen und ihre wirksamen synthetischen Analoga somit nicht vollständig zufrieden.
  • Kürzlich wurde eine Reihe von Vitainin D-Analoga beschrieben, welche einen gewissen Selektivitätsgrad zugunsten der Zelldifferenzierungs-induzierenden/Zellproliferations-inhibierenden Aktivität im Vergleich zur Wirkung auf den Calciummetabolismus zeigen.
  • Vitamin D&sub3;-Analogon MC 903, das eine 22,23-Doppelbindung und eine 24-Hydroxygruppe enthält und in dem die Kohlenstoffatome 25, 26 und 27 Teil eines dreigliedrigen Rings sind, stellt somit einen wirksamen Induktor der Zelidifferenzierung und Inhibitor der Zellproliferation dar, der in vivo nur geringe Aktivität auf den Calciummetabolismus zeigt (Binderup, L. und Bramm, E., Biochem. pharmacol. 37, 889-895 (1988)). Allerdings entspricht diese Selektivität nicht den in vitro Untersuchungen, die zeigen, dass MC 903 genauso gut an den intestinalen Vitamin D-Rezeptor bindet wie 1,25 (OH)&sub2;D&sub3;. Die geringe in vivo Aktivität von MC 903 bezüglich des Calciummetabolismus beruht möglicherweise auf einer schnellen Metabolisierung der Verbindung, wodurch das Potential dieser Verbindung für systemische Verwendungen begrenzt wird.
  • Es ist behauptet worden, dass 24-Homo-1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; und 26-Homo-1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; (zusammen mit deren 22,23-Didehydro-Analoga) (Ostrem, V.K.: Tanaka, Y.; Prahl, J.; DeLuca, H.F.; und Ikekawa, N.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 2610-14 (1987)) die gleiche Bindungsaffinität sowohl zum Ratten- und Huhn-Indestinalrezeptor als auch zum Rezeptor der humanen Myeolid-Leukämiezellinie (HL-60) besäßen wie 1,25(OH)&sub2;D&sub3; und bei der in vitro Induzierung der Differenzierung von HL-60-Zellen sogar 10-fach wirksamer wären als 1,25(OH)&sub2;D&sub3;. In vivo sind diese Verbindungen "signifikant weniger wirksam" beziehungsweise "wirksamer" als 1,25(OH)&sub2;D&sub3; bei Untersuchungen des Calcium-metabolismus.
  • 26,27-Dimethyl-1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; ist synthetisiert worden, aber die für dessen biologische Aktivitäten veröffentlichten Informationen sind widersprüchlich. (Sai, H.; Takatsuto, S.; Hara, N.; und Ikekawa, N.; Chem. Pharm. Bull. 33, 878- 881 (1985) und Ikekawa, N.; Eguchi, T.; Hara, N.; Takatsuto, S.; Honda, A.; Mori, Y.; und Otomo, S; Chem. Pharm. Bull. 35, 4362-4365 (1987)). Das nahverwandte 26,27-Diethyl-1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; wird ebenfalls von diesen Autoren beschrieben; in diesem Fall soll es "fast keine Vitamin D-Aktivität" (d.h. Calciummetabolismus-Wirkungen) aufweisen, während es bei der Induzierung der Zelldifferenzierung 10-fach wirksamer sein soll als 1,25(OH)&sub2;D&sub3;.
  • Das US Patent 4,804,502 offenbart Verbindungen, die eine Dreifachbindung in der Seitenkette von Vitamin D aufweisen, und es wird behauptet, dass diese Verbindungen bei der Behandlung von Erkrankungszuständen brauchbar seien, die durch metabolische Calciummängel charakterisiert sind.
  • Dass es tatsächlich nur geringe strukturelle Unterschiede zwischen den Verbindungen aus dem oben genannten Stand der Technik gibt, zeigt, dass der gegenwärtige Wissensstand nicht erlaubt, die Struktur von Vitamin D-Analoga vorherzusagen, die einen günstigen Selektivitätsgrad aufweisen, wie durch eine höhere in vitro Zelldifferenzierungsaktivität im Vergleich zur in vitro Bindungsaffinität für den intestinalen Vitamin D- Rezeptor wiedergegeben wird. Des weiteren wird der Sachverhalt durch die Beobachtung kompliziert, dass die in vitro Rezeptor- Bindungsaffinitäten nicht immer denjenigen folgen, die durch in vivo Untersuchungen gefunden wurden, was wahrscheinlich einen pharmakokinetischen Unterschied zwischen den Verbindungen widerspiegelt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich strukturell von obigen Vitamin D-Analoga, von denen einige mit der Methylgruppen-Konfiguration am Kohlenstoff-20 Berichten zufolge starke Wirkungen auf die Zelldifferenzierung/-proliferation haben sollen. Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass diese "unnatürliche" Konfiguration, die in den Verbindungen I (und ebenfalls in Verbindungen unserer früheren internationalen Patentanmeldung mit der Nr. PCT/DK90/00156, dem Anmeldedatum vom 19. Juni 1990 und der Veröffentlichungsnummer WO91/00271, und der internationalen Patentanmeldung mit der Nr. PCT/DK91/00200, dem Anmeldedatum vom 11. Juli 1991 und der Veröffentlichungsnummer WO92/03414), vorliegt, tiefgreifende und vorteilhafte biologische Bedeutung aufweist. Eine bestimmte Verbindung der Formel I zeigt somit beobachtungsgemäß einen oder mehrere der nachfolgend aufgeführten Vorteile, wenn man einen Vergleich mit der entsprechenden Verbindung anstellt, die die "natürliche" C-20-Konfiguration (Methyl- und Wasserstoffrest ausgetauscht) aufweist:
  • (a) stärkere Wirkungen auf die Zelldifferenzierung/-proliferation
  • (b) eine größere Selektivität zugunsten der starken wirkungen auf die Zelldifferenzierung/-proliferation gegenüber den Wirkungen auf den Calciummetabolismus;
  • (c) stärkere Wirkungen auf die Produktion und Wirkung von Interleukinen;
  • (d) eine größere Selektivität zugunsten der Wirkungen auf die Interleukin-Produktion und -Wirkung gegenüber den Wirkungen auf den Calciummetabolismus.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher insbesondere sowohl für die lokale als auch systemische Behandlung und Prophylaxe menschlicher und vetinärer Erkrankungen geeignet, die 1) durch anormale Zellproliferation und/oder Zelldifferenzierung, wie bestimmte dermatologische Erkrankungen, zu denen Psoriasis und bestimmte Krebsformen gehören, und 2) durch eine Störung im Immunsystem, beispielsweise bei Autoimmunerkrankungen, zu denen Diabetes mellitus, Wirt-Transplantat-Reaktionen und Transplantat-Abstoßungen gehören, gekennzeichnet sind; und darüber hinaus sind sie zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Asthma, geeignet. Akne, Alopezia und Hypertension stellen weitere Zustände dar, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können. Da eine Verdickung der Haut nach topischer Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen beobachtet wird, sind diese schließlich zur Behandlung oder Prävention von Hautalterung, einschließlich Lichtalterung, brauchbar.
  • Aufgrund der geringen Neigung der Verbindungen, Hypercalcämie bei kontinuierlicher Verabreichung hervorzurufen, sind sie voraussichtlich für die Langzeitbehandlung von Hyperparathyriodismus (insbesondere sekundärem, mit Nierenversagen verbundenem Hyperparathyriodismus) und zur Förderung der Osteogenese und Behandlung der Osteoporose wertvoll. Für diese Indikationen besitzen die vorliegend beschriebenen Verbindungen einen höheren therapeutischen Index als die Verbindungen aus dem Stand der Technik (siehe US 4,948,789 und EP 0385446 A2).
  • Die vorliegenden Verbindungen können in Kombination mit weiteren Pharmazeutika verwendet werden. Bei der Prävention von Transplantat-Abstoßungen und Wirt-Gast-Reaktionen kann eine Behandlung mit den vorliegenden Erfindungen vorteilhafterweise z.B. mit einer Cyclosporin-Behandlung kombiniert werden.
  • Die Verbindungen I können aus der von Vitamin D abgeleiteten Aldehydverbindung 1 (Schema 1), für die eine Synthese (M.J. Calverley, Tetrahedron 43, 4609 (1987)) beschrieben wurde, beispielsweise über die in Schema 1 aufgezeigte Wege, hergestellt werden.
  • Die nachfolgenden Standartabkürzungen werden für die gesamte Offenbarung verwendet: Me = Methyl; Et = Ethyl; Bu = n- Butyl; i-Pen = iso-Pentyl; Ph = Phenyl; Bn = Benzyl; Ac = Acetyl; Piv = Pivaloyl; THP = Tetrahydro-4H-pyran-2-yl; TMS = Trimethylsilyl; DMAP = 4-Dimethylaminopyridin; PPTS = Pyridinium-p-toluolsulfonat; Pet.ether = Petrolether; THF = Tetrahydrofuran; TBAF = Tetra-(n-butyl)-ammoniumfluorid; b.p. = Siedepunkt; PLC = präparative Dünnschicht-Chromatographie. Schema 1 Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen I
  • X¹ = H, OH, OR&sup5;
  • R&sup5; = Alkoholschutzgruppe, beispielsweise Tri(niedrigalkyl)- silyl oder THP
  • R¹, R², R³ und Q besitzen die obigen Bedeutungen.
    • Anmerkungen zu Schema 1
  • (a) (i) Man läßt Verbindung 1 mit dein Anion R&supmin; reagieren, welches aus dem Seitenkettenbaustein RH der allgemeinen Formel V mit einer geeigneten Base erhalten wird
  • (ii) Das resultierende Gemisch der beiden C-22-Epimere IIA und IIB (R³ = H) wird aufgetrennt.
  • (b) Gegebenenfalls alkyliert man die C-22-Hydroxy-verbindungen (R³ = H) des Typs II oder III zu der entsprechenden Verbindung II oder III mit R³ = C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Kohlenwasserstoff.
  • (c) Gegebenenfalls acyliert man die C-22-Hydroxy-verbindung (R³ = H) des Typs II oder III zu der entsprechenden Verbindung II oder III mit R³ = YR&sup4;; Y und R&sup4; besitzen die obigen Bedeutungen.
  • (d) Gegebenenfalls modifiziert man funktionelle Gruppen der Seitenkette.
  • (e) Isomerisierung der Verbindungen II oder IV zu den entsprechenden Verbindungen III oder I mit Hilfe von UV-Licht in Gegenwart eines Triplet-Sensibilisators, beispielsweise Anthracen.
  • (f) Deprotektion der Verbindungen II oder III zu den entsprechenden Verbindungen IV oder I, beispielsweise mit HF oder mit TBAF gefolgt von PPTS.
  • Die Seitenkettenbausteine RH der allgemeinen Formel V stellen entweder bekannte Verbindungen dar, oder können nach Standardverfahren hergestellt werden, die dein Fachmann bekannt sind.
  • Dies gilt insbesondere für die Seitenkettenbausteine RH
  • die zur Herstellung der beispielhaften Verbindungen (101-149) benötigt werden. Die Verfahrenn gemäß Schema 1 können analog zu den nachfolgend geschilderten speziellen Präparationen und Beispielen angewendet werden.
  • Zur Veranschaulichung ist die Herstellung einiger Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Q = (CH&sub2;)n, X¹ = OR&sup5; und R&sup5; = -Si(CH&sub3;)&sub3; oder THP (n = 0-3) in Schema 2 aufgezeigt, ohne darauf beschränkt zu sein, sondern ähnliche Verbindungen der Formel V mit weiteren Bedeutungen für Q und/oder X¹ können nach analogen Verfahren hergestellt werden. Einige spezielle Seitenkettenbausteine RH sind in Tabelle I angegeben und deren Synthesen werden in den Präparationen beschrieben. Schema 2 Synthese einiger Seitenkettenbausteine V
    • Anmerkungen zu Schema 2
  • a. (i) Al, (ii) R¹R²C=O; b. Grignard-Reagenz R¹MgBr oder R¹MgI;
  • c. Me&sub3;SiCl/Base; d. Dihydropyran/Säure; e. Acetylen/Na/fl.NH&sub3;;
  • f. (i) MeOH/Säure, (ii) Dihydropyran/Säure. Tabelle 1 Einige Seitenkettenbausteine RH der allgemeinen Formel V (O = (CH&sub2;)n, n = 0-3, R¹ = R² = CH&sub3; oder C&sub2;H&sub5;; R&sup5; = SiMe&sub3; oder THP)
  • Zwischenprodukte zur Herstellung der Seitenkettenbausteine RH aus Tabelle 1 stellen entweder bekannte Verbindungen dar oder können beispielsweise aus den in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt werden. Die Synthesen dieser Verbindungen sind in den Präparationen beschrieben. Tabelle 2 Einige Zwischenprodukte für die Synthese von RH (V) aus Tabelle 1
  • Die Reaktion des Aldehyds 1 mit dem Seitenkettenbausteinen RH = H-C C-Q-C(R¹)(R²)OR&sup5; kann nach Standardverfahren nucleophiler Addition von acetylenischen Anionen (R&supmin;) an Carbonylverbindungen durchgeführt werden; d.h. indem man RH mit einer geeigneten Base, wie n-BuLi in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie THF, behandelt und dann 1 zugibt, was II (R³ = H) nach üblichem wässrigem Aufarbeiten (welches normalerweise in allen Reaktionen der Schemata I und II implizit enthalten ist) ergibt.
  • Im allgemeinen stellt das Reaktionsprodukt II (R³ = H) ein Gemisch der beiden möglichen C-22-Epimere dar, die hier als IIA und IIB bezeichnet werden. Es wird üblicherweise bevorzugt, die IIA- und IIB-Epimere voneinander zu trennen, was geeigneterweise durch Chromatographie geschehen kann.
  • Ohne darauf beschränkt zu sein, werden Veranschaulichungen solcher Verbindungen der Formel II (R³ = H) in Tabelle 3 gegeben. In dieser Tabelle werden diese Verbindungen als getrennte 22-Epimere IIA oder IIB beschrieben (Präparationen 11, 12, 13, 21, 22 und 23). Bezüglich der Chromatographie sind die Verbindungen IIA weniger polar als die entsprechenden IIB-Epimere (siehe allgemeine Verfahren 7) und gewöhnlich werden die IIA- Epimere in höheren Ausbeuten gebildet als die entsprechenden IIB-Epimere. Darüber hinaus besteht gewöhnlich ein Unterschied in der chemischen Verschiebung der ¹H-NMR-Signale der C-21- Methylgruppe, welche für die IIA-Epimere im Bereich von etwa δ 1,04-1,02 (d, 3H) liegen, während für die IIB-Epimere die entsprechenden Signale bei leicht höherem Feld (etwa δ 1,00- 0,97) zu finden sind.
  • Die gegebenenfalls vorzunehmende Alkylierung oder Acylierung der C-22-Hydroxyverbindungen (R³ = H) der allgemeinen Formel II oder III zur Bildung der entsprechenden Verbindung, in denen R³ für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoff oder YR&sup4; steht, kann nach dem Fachmann bekannten Standardverfahren vorgenommen werden. Ohne darauf beschränkt zu sein, sind veranschaulichende Verbindungen dieser Art in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3 enthält auch weitere Beispiele photoisomerisierter Verbindungen der allgemeinen Formel III zusammen mit Literaturhinweisen auf die Herstellung jeder Verbindung.
  • Bei der Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise von einem Alkylierungsagens R³Z Gebrauch gemacht, worin Z für eine gute Abgangsgruppe, wie beispielsweise Cl&supmin;, Br&supmin;, I&supmin;, CH&sub3;SO&sub3;&supmin;, p-CH&sub3;-C&sub6;H&sub4;-SO&sub3;&supmin; oder CF&sub3;SO&sub3;&supmin;, steht; man läßt dabei R³Z mit dem Anion der geeigneten Verbindung II oder III (R³ = H) reagieren, welches aus ihr mit Hilfe einer geeigneten starken Base, wie einem Alkalimetallalkoxid, Alkylalkalimetall oder Alkalimetallhydrid erhalten wurde. Ein brauchbares Verfahren ist in dem allgemeinen Verfahren 8 und detaillierter in den eingefügten Präparationen beschrieben; ein geeigneter Kronenether kann als Phasentransferagens zugegeben werden, um den Alkylierungsprozeß zu beschleunigen.
  • Bei der Acylierungsreaktion, durch die die Verbindungen II oder III mit R³ = YR&sup4; hergestellt werden, kann vorteilhafterweise von Standard-Acylierungsverfahren Gebrauch gemacht werden, wie die Reaktion des Alkohols (II oder III, R³ = H) mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid (R&sup4;YCl oder (R&sup4;Y)&sub2;O), oder indem man das Acylierungsagens in situ aus der entsprechenden Säure R&sup4;YOH und einem Dehydratisierungs- oder Kondensierungsagens, wie beispielsweise einem Carbodiimid oder einem assistierenden Säureanhydrid, bildet, wobei ein gemischtes Anhydrid als Zwischenstufe gebildet wird.
  • Des weiteren kann auf die Zugabe einer geeigneter Base, wie eines tertiären Amins, häufig vorteilhaft während der Acylierung zurückgegriffen werden; in vielen Fällen kann die Zugabe eines speziellen heterozyklischen Amins, wie DMAP, den Acylierungsprozeß erheblich beschleunigen. Beispiele für Acylierungsverfahren sind in dem allgemeinen Verfahren 9 angegeben und detaillierter in den eingefügten Präparationen erläutert.
  • Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen I sind in Tabelle 4 aufgeführt, wobei die numerierten Beispiele als Referenz für veranschaulichende Syntheseverfahren und die spektroskopischen Daten für dieselben Verbindungen der Beispiele dienen.
  • Es ist anzumerken, dass die Präparationen und Beispiele der Schemata 1 und 2 nur veranschaulichend sind; die jeweilige Synthese jeder Stufe und die Reihenfolge, in der jede Stufe vorgenommen wird, kann stark variieren. Darüber hinaus kann der Rest R:-C C-Q-C(R¹)(R²)(X¹) gegebenenfalls ein Rest sein, welcher in diesen auf einer geeigneten späteren Stufe (oder über mehrere Stufen) umgewandelt werden kann. Der Rest R in den Verbindungen II, III und IV besitzt im Zuge einer bestimmten Synthesesequenz somit notwendigerweise nicht dieselbe Bedeutung. Die Umwandlung von R zu -C C-Q-C(R¹)(R²)(X¹) kann ohne weiteres mehrere Stufen umfassen und möglicherweise ein zeitweises Schützen des sensitiven Triensystems des Moleküls beinhalten. Abgesehen von jeglicher notwendiger Modifizierung von R³ oder innerhalb der Seitenkette (R) umfaßt die Umwandlung von II zu I eine Photoisomerisierungsstufe und eine Deprotektionstufe in Analogie zu den Stufen, die in den letzten Syntheseabschnitten anderer Vitamin D-Analoga (siehe Europäisches Patent Nr. 0227836) verwendet wurden. Tabelle 3 Zwischenprodukte der Formeln II und III; Q = (CH&sub2;)n Tabelle 3 (Fortsetzung): Zwischenprodukte der Formeln II und III; Q = (CH&sub2;)n Tabelle 3 (Fortsetzung): Zwischenprodukte der Formel II und III; Q = (CH&sub2;)n Tabelle 3 (Fortsetzung): Zwischenprodukte der Formel II und III; Q = (CH&sub2;)n Tabelle 4: Beispielhafte Verbindungen der Formel I, Q = (CH&sub2;)n Tabelle 4 (Fortsetzung): Bispielhafte Verbindungen der Formel I, Q = (CH&sub2;)n Tabelle 4 (Fortsetzung): Beispielhafte Verbindungen der Formel I, Q = (CH&sub2;)n Tabelle 4 (Fortsetzung): Beispielhafte Verbindungen der Formel I, Q = (CH&sub2;)n
  • &spplus; (R) Konfiguration am mit Stern gekennzeichneten Kohlenstoff atom
  • &spplus;&spplus; (S) Konfiguration am mit Sternen gekennzeichneten Kohlenwasserstoffatom
  • Die vorliegenden Verbindungen sind zur Verwendung in pharmazeutischen Mitteln bestimmt, welche bei der Behandlung von menschlichen und veterinären Erkrankungen, wie oben beschrieben, brauchbar sind.
  • Die benötigte Menge einer Verbindung der Formel I (im folgenden als Wirkstoff bezeichnet) für eine therapeutische Wirkung variiert natürlich sowohl in Abhängigkeit von der gewählten Verbindung, dem Verabreichungsweg als auch dem behandelten Säuger. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können parenteral, intraartikulär, enteral oder topisch verabreicht werden. Sie werden gut absorbiert, falls sie enteral gegeben werden; dies ist der bevorzugte Verabreichungsweg bei der Behandlung von systemischen Erkrankungen. Bei der Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, wie Psoriasis oder Augenerkrankungen, werden topische oder enterale Formen bevorzugt.
  • Bei der Behandlung von respiratorischen Erkrankungen, wie Asthma, wird ein Aerosol bevorzugt.
  • Obwohl es möglich ist, einen Wirkstoff allein als Rohchemikalie zu verabreichen, wird er vorzugsweise als pharmazeutische Formulierung angeboten. Geeigneterweise umfaßt der Wirkstoff 0,1 ppm bis 0,1 Gew.-% der Formulierung.
  • Der Ausdruck "Dosierungseinheit" bezeichnet eine einheitliche, d.h. eine einzelne, Dosis, die einem Patienten verabreicht undleicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie eine physikalisch und chemisch stabile Dosiseinheit bleibt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder dessen Gemisch mit festen oder flüssigen, pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern umfaßt.
  • Sowohl für veterinär- als auch humanmedizinische Verwendungen umfassen die erfindungsgemäßen Formulierungen einen Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und ggf. anderen therapeutischen Bestandteilen. Der oder die Träger müssen "akzeptabel" in dem Sinn sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierungen kompatibel und nicht für deren Empfänger schädlich sind.
  • Zu den Formulierungen gehören beispielsweise solche, die in einer für orale, rektale, parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse), intraartikuläre und topische Anwendung geeigneten Form vorliegen.
  • Die Formulierungen können geeigneterweise in Form einer Dosierungseinheit angeboten werden und können nach jedem, in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Zu allen Verfahren gehört, daß man den Wirkstoff mit dem Träger, der aus einem oder mehreren Hilfsbestandteilen besteht, in Verbindung bringt. Im allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem man den Wirkstoff mit einem flüssigen Träger oder fein verteiltem festen Träger oder beiden gleichmäßig und innig in Verbindung bringt und dann erforderlichenfalls das Produkt zu der gewünschten Formulierung formt. Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen der vorliegenden Erfindung können in Form diskreter Einheiten als Kapseln, Beutel, Tabletten oder Pastillen, wobei jede eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes enthält; in Form eines Pulvers oder Granulats; in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder nichtwäßrigen Flüssigkeit; oder in Form einer Öl-in-Wasser- Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen. Der Wirkstoff kann auch in Form eines Bolus, eines Elektuariums oder einer Paste verabreicht werden.
  • Eine Tablette kann hergestellt werden, indem man den Wirkstoff ggf. mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen komprimiert oder formt. Komprimierte Tabletten können hergestellt werden, indem man in einer geeigneten Maschine den Wirkstoff in einer rieselfähigen Form, wie einem Pulver oder Granulat, ggf. im Gemisch mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergierungsmittel, komprimiert. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem man ein Gemisch aus dem gemahlenen Wirkstoff und geeigneten mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten Trägern in einer geeigneten Maschine formt.
  • Formulierungen zur rektalen Verabreichung können in Form eines Suppositoriums, in das der Wirkstoff und ein Träger, wie Kakaobutter, eingebracht worden sind, oder in Form eines Einlaufs vorliegen.
  • Zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen geeigneterweise eine sterile, ölige oder wäßrige Präparation des Wirkstoffs, die vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist.
  • Zur intraartikulären Verabreichung geeignete Formulierungen können in Form einer sterilen wäßrigen Präparation des Wirkstoffes vorliegen, der in mikrokristalliner Form, beispielsweise in Form einer wäßrigen mikrokristallinen Suspension, vorliegen kann. Liposomformulierungen oder biologisch abbaubare Polymersysteme können ebenfalls verwendet werden, um den Wirkstoff sowohl für intraartikuläre als auch ophthalmologische Verabreichung zuzubereiten.
  • Zu Formulierungen, die zur topischen Verabreichung einschließlich der Augenbehandlung geeignet sind, zählen flüssige oder halbflüssige Präparationen, wie Einreibemittel, Lotionen, Gele, Applikationen, Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen, wie Cremes, Salben oder Pasten; oder Lösungen oder Suspensionen, wie Tropfen.
  • Zur Behandlung von Asthma durch Pulverinhalation können Spray- oder selbsttreibende Formulierungen verwendet werden, die mit einer Spraydose, einem Vernebler oder einem Zerstäuber dispensiert sind. Falls dispensiert, besitzen die Formulierungen vorzugsweise eine Teilchengröße im Bereich von 10 bis 100 µ.
  • Derartige Formulierungen liegen besonders bevorzugt in Form feinverteilter Pulver zur pulmonaren Verabreichung aus einer Pulverinhalations-Vorrichtung oder selbsttreibenden pulverdispensierenden Formulierungen vor. Im Fall selbsttreibender Lösungs- und Sprayformulierungen kann die Wirkung entweder durch Wahl eines Ventils mit den gewünschten Sprayeigenschaften (d.h. es ist in der Lage, ein Spray mit der gewünschten Teilchengröße zu erzeugen) oder dadurch erreicht werden, daß der Wirkstoff als suspendiertes Pulver mit kontrollierter Teilchengröße eingebracht wird. Diese selbsttreibenden Formulierungen können entweder pulver-dispensierende Formulierungen oder Formulierungen darstellen, die den Wirkstoff als Tröpfchen einer Lösung oder Suspension dispensieren.
  • Selbsttreibende, pulverdispensierende Formulierungen umfassen vorzugsweise dispergierte Teilchen eines festen Wirkstoffs und ein flüssiges Treibmittel mit einem Siedepunkt von weniger als 18º C bei atmosphärischem Druck. Das flüssige Treibmittel kann jedes Treibmittel sein, das bekannterweise zur medizinischen Anwendung geeignet ist, und kann ein oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkylkohlenwasserstoffe oder halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylkohlenwasserstoffe oder Gemische davon umfassen; chlorierte und fluorierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylkohlenwasserstoffe sind besonders bevorzugt. Im allgemeinen macht das Treibmittel 45 bis 99,9 Gew.-% der Formulierung aus, während der Wirkstoff 0,1 ppm bis 0,1 Gew.-% der Formulierung bildet.
  • Zusätzlich zu den zuvor genannten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Formulierungen ein oder mehrere zusätzliche Bestandteile, wie Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmackskorrigienten, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel, beispielsweise Methylhydroxybenzoat (einschließlich Antioxidantien), Emulgatoren und dgl. umfassen. Die Zusammensetzungen können des weiteren andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten, die normalerweise bei der Behandlung der oben genannten pathologischen Zustände verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren ein Verfahren zur Behandlung von Patienten, die an einem der obigen pathologischen Zustände leiden, wobei dieses Verfahren darin besteht, einem zu behandelnden Patienten eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I, allein oder in Kombination mit einer oder mehreren anderen therapeutisch wirksamen Verbindungen, die normalerweise zur Behandlung dieses pathologischen Zustandes herangezogen werden, zu verabreichen. Die Behandlung mit den vorliegenden Verbindungen und/oder mit weiteren therapeutisch aktiven Verbindungen kann simultan oder in Intervallen erfolgen.
  • Bei der Behandlung von systemischen Erkrankungen werden Tagesdosen von 0,1-100 µg, vorzugsweise von 0,2-25 µg einer Verbindung der Formel I verabreicht. Bei der topischen Behandlung dermatologischer Erkrankungen werden Salben, Cremes oder Lotionen, die 0,1-500 µg/g und vorzugsweise 0,1-100 µg/g einer Verbindung der Formel I enthalten, verabreicht. Zur topischen Verwendung in der Ophthalmologie werden Salben, Tropfen oder Gele, die 0,1-500 µg/g und vorzugsweise 0,1-100 µg/g einer Verbindung der Formel I enthalten, verabreicht. Orale Mittel werden, vorzugsweise als Tabletten, Kapseln oder Tropfen formuliert, die 0,05-50 µg, vorzugsweise 0,1-25 µg einer Verbindung der Formel I pro Dosierungseinheit enthalten.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden allgemeinen Verfahren, Präparationen und Beispielen weiter beschrieben, ohne darauf beschränkt zu sein:
    • Allgemeine Verfahren, Präparationen und Beispiele Allgemeines
  • Die beispielhaften Verbindungen I sind in Tabelle 1 aufgelistet, während Verbindungen der allgemeinen Formel II, III und V in Tabelle 2 angegeben sind.
  • Für magnetische ¹H-Kernresonanzspektren (300 MHz) sind chemische Verschiebungen (5), sofern nichts anderes gesagt ist, für Deuteriochloroform-Lösungen relativ zu Tetramethylsilan (δ = 0,00) oder Chloroform (δ = 7,25) als internem Standard angegeben. Die Werte für ein Multiplet, entweder definiert (Dublett (d), Triplett (t), Quadruplett (q)) oder nicht (m), werden für den ungefähren Mittelpunkt angegeben, sofern nicht ein Bereich genannt ist (s = Singulett, b = breit).
  • Ether steht für Diethylether und wurde über Natrium getrocknet. THF wurde über Natrium/Benzophenon getrocknet. Petrolether bezieht sich auf die Pentanfraktion. Reaktionen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, sofern nichts anderes angegeben ist. Das Aufarbeitungsverfahren, auf das Bezug genommen wird, beinhaltet das Verdünnen mit dem spezifizierten Lösungsmittel (ansonsten mit dem organischen Reaktionslösungsmittel), das Extrahieren mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung, das Trocknen über wasserfreiem MgSO&sub4; und das Einengen im Vakuum, so daß sich ein Rückstand ergibt. Chromatographiert wurde auf Silikagel.
    • Allgemeine Verfahren Allgemeines Verfahren 1: Protektion der tertiären Alkohole V oder VII, was die entsprechenden Trimethylsilyl-Verbindungen V oder VI ergibt (Schema 2, Tabelle 1) (Präparation 1)
  • Zu einer Lösung der geeigneten Verbindung V oder VII (0,043 mol) in Dichlormethan (60 ml) wurden N-Ethyl-diisopropylamin (6,1 g) und Chlortrimethylsilan (5,1 g) gegeben und das Gemisch wurde eine Stunde bei 20ºC gerührt. Es wurde Phosphatpuffer (pH 6,5, 0,07 M, 60 ml) zugegeben und nach Abtrennung wurde die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, was die Titelverbindung der Präparation ergab.
    • Allgemeines Verfahren 2: Protektion der tertiären Alkohole V oder VII, was die entsprechenden 2-Tetrahydropyranyl-Verbindungen V oder VI ergibt (Schema 2, Tabelle 1) (Präparationen 2, 4, 6 8)
  • Ein Gemisch aus der geeigneten Verbindung V oder VII (0,01 mol), 3,4-Dihydro-2H-pyran (1,26 g), PPTS (0,25 g) und trockenem Dichlormethan (25 ml) wurde vier Stunden unter Argon bei 20ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 100 ml Ether und 50 ml halbgesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, was ein Rohprodukt ergab, das durch Chromatographie (Gemisch aus Ether und Pet.Ether als Elutionsmittel) gereinigt wurde, was die Titelverbindung der Präparation ergab.
    • Allgemeines Verfahren 3: Reaktion von Ketonen R¹R²C=O mit dem aus Proparglybromid und Aluminium hergestellten organometallischen Reagenz, was den entsprechenden tertiären Alkohol V ergibt (Schema 2, Tabelle 2) (Präparation 3)
  • Ein Gemisch aus Aluminiumspänen (3,6 g), Quecksilber(II)- chlorid (0,1 g) und trockenem THF (20 ml) wurde 20 Minuten unter Argon bei 20ºC gerührt. Eine Lösung von Propagylbromid (23,8 g) in trockenem THF (20 ml) wurde über 40 Minuten unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur bei 25-30ºC durch zwischenzeitliches Kühlen gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 40-45ºC gerührt, wobei erforderlichenfalls geheizt wurde. Nachdem man auf etwa 25ºC abgekühlt hatte, wurde eine Lösung des geeigneten Ketons R¹R²C=O (0,2 mol) in trockenem Ether (25 ml) über eine Stunde unter Rühren zugegeben, wobei man ein wenig kühlte, um die Temperatur bei etwa 25ºC zu halten. Es wurde eine weitere halbe Stunde bei 30-35ºC weitergerührt, wonach das Reaktionsgemisch aufgearbeitet wurde (Ether). Der Rückstand wurde durch Vakuumdestillation über eine 50 cm Podbielniak-Kolonne gereinigt, was die Titelverbindung der Präparation als Öl ergab.
    • Allgemeines Verfahren 4: Reaktion von 4-Pentinsäurethyl¹ester mit Grignard-Reagenzien R¹MgX², was den entsprechenden tertiären Alkohol V ergibt (Schema 2, Tabelle 2) (Präparationen 5 und 7) (X²-Cl. Br, I)
  • ¹Eine äquimolare Menge eines anderen Niedrigalkylesters, beispielsweise des Methyl- oder Propylesters, kann anstatt des Ethylesters verwendet werden.
  • Zu 1,1 g Magnesiumdrehspänen (Grignard-Qualität) in einem trockenem Kolben wurde unter Rühren tropfenweise eine Lösung des geeigneten Alkyhalogenids R¹X² (0,045 mol) in trockenem Ether (20 ml) gegeben. Die Reaktion vollzog sich unter Argon, Rühren und Rückfluß und dauerte 20 Minuten. Unter Rückfluß wurde 10 Minuten weitergerührt.
  • Dieses Grignard-Reagens wurde unter Argon in einen Tropftrichter überführt, und tropfenweise unter Rühren und Kühlung bei etwa -20ºC zu einer Lösung von 4-Pentinsäureethyl¹ester (1,9 g) in trockenem Ether (20 ml) gegeben. Die Zugabe dauerte 15 Minuten; danach wurde 20 Minuten bei -20ºC und eine Stunde bei 30ºC weitergerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in ein Gemisch aus 100 g Eis/Wasser und 4N Chlorwasserstoffsäure (15 ml) gegossen. Nach Zugabe von wässriger Natriumbicarbonat-Lösung zum Einstellen eines pH-Werts von etwa 5 wurde das Gemisch zweimal mit Ether (jeweils 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, was ein Rohprodukt ergab. Dieses wurde entweder durch Vakuumdestillation oder chromatographie (Gemisch aus Ether und Pet.Ether als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung der Präparation ergab.
    • Allgemeines Verfahren 5: Umwandlung des TMS-geschützten Alkohols des Typs V oder VI 2u der entsprechenden THP-geschützten Verbindung des Typs V oder VI (Schema 2, Tabelle 2) (Präparation 9)
  • Zu einer Lösung des geeigneten TMS-geschützten tertiären Alkohols V oder VI (0,02 mol) in Methanol (25 ml) wurden 5 Tropfen einer 6 M HCl in Methanol gegeben und das Gemisch wurde 15 Minuten bei 20ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, bis das Methanol entfernt war und der Rückstand wurde in Dichlormethan (40 ml) aufgenommen. Zu dieser Lösung wurden 3,4- Dihydro-2-H-pyran (3,3 g) und PPTS (0,16 g) in Portionen unter Rühren und Kühlung auf einem Eisbad gegeben. Danach wurde das Gemisch bei 20ºC drei Stunden gerührt und dann mit Ether (200 ml) verdünnt. Die Etherphase wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingeengt, was ein Rohprodukt ergab. Dieses wurde durch Chromatographie (Gemisch aus Ether und Pet.Ether als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung der Präparation als Öl ergab.
    • Allgemeines Verfahren 6: Umwandlung der Verbindungen VI mit einem terminalen Bromatom zu der entsprechenden Verbindung V mit einer terminalen Ethinylgruppe (Schema 2, Tabelle 1) (Präparation 10)
  • Trockenes Acetylen wurde mit einer Geschwindigkeit von etwa 200 ml/minute unter Rühren durch trockenes flüssiges Ammoniak (etwa 75 ml) geblasen. Gleichzeitig wurde Natrium (0,5 g) in kleinen Stücken über fünf Minuten zugegeben. Nach weiteren 5 Minuten wurde der Acetylenfluß unterbrochen, und die geeignete Bromverbindung VI (3 mmol) im Verlauf von 5 Minuten zugegeben; es wurde bei Raumtemperatur weitergerührt, bis sämtliches Ammoniak verdampft war (2 bis 4 Stunden). Pet.Ether (100 ml) und Eis/Wasser (100 g) wurden unter Rühren zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mehrmals mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, was ein Rohprodukt ergab. Dieses wurde durch Chromatographie (Dichlormethan oder ein Gemisch aus Dichlormethan und Pet.- Ether als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung der Präparation ergab.
  • Allgemeines Verfahren 7: Reaktion der Verbindung 1 mit Seitenkettenbausteinen V (RH), was die Verbindungen IIA und IIB ergibt (Schema 1, Tabelle 3) (Präparationen 11-13 und 21-23)
  • Zu einer auf -70ºC gekühlten und unter Argon gerührten Lösung der geeigneten Verbindung V (2,5 nmol) in trockenem THF (5 ml), wurde im Verlauf von 2 Minuten tropfenweise eine Lösung von n-Butyllithium (1,6 mM in Hexan; 1,2 ml) gegeben. Es wurde 10 Minuten bei -70ºC und dann 1 Stunde bei 20ºC weitergerührt. Das Gemisch wurde nochmals auf -70ºC abgekühlt und eine Lösung der Aldehyd-Verbindung 1 (0,57 g; 1 mmol) in trockenem THF (5 ml) tropfenweise im Verlauf von 4 Minuten zugegeben; danach wurde 15 Minuten bei -70ºC weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet (Ether), was ein Rohprodukt ergab, das die Verbindungen IIA und IIB enthielt, die durch Chromatographie (Gemisch aus Ether und Pet.-Ether als Elutionsmittel) voneinander getrennt und gereinigt wurden, was die Titelverbindungen der Präparation ergab. (Erforderlichenfalls wurden ausgewählte Fraktionen wiederholt chromatographiert, geeignetenfalls, in Form einer PLC oder auf einer Waters-Prep-500 -Maschine).
    • Allgemeines Verfahren 8: Alkylierung der C-22-Hydroxyverbindungen (R³=H) des Typs II oder III zu der entsprechenden Verbindung II oder III mit R³ = C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoff (Schema 1, Tabelle 3) (Präparationen 14-18 und 44-45)
  • Zu einer Lösung der geeigneten Verbindung II oder III (R³ = H) (0,5 mmol) trockenem THF (5 ml) wurden unter Rühren und Argon bei 20ºC eine 20%-ige Suspension von Kaliumhydrid in Mineralöl (0,2 ml) und anschließend ein Alkylierungsagens R³Z (1,5 mmol) zugegeben. Dann wurde eine Lösung von 18-Krone-6 (0,13 g) in trockenem THF (2 ml) im Verlauf von 5 Minuten zugegeben. Es wurde 2 Stunden bei 20ºC weitergerührt, wonach das Reaktionsgemisch aufgearbeitet wurde (Ether). Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Gemisch aus Ether und Pet.- Ether als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung der Präpartation ergab.
    • Allgemeines Verfahren 9: Acylierung der C-22-Hydroxyverbindungen (R³ = H) des Typs II oder III zu der entsprechenden Verbindung II oder III mit R³ = YR&sup4; Schema 1, Tabelle 3) (Präparationen 19-20 und 26-27
  • Zu einer Lösung der geeigneten Verbindung II oder III (R³ = H) (0,25 mmol) in einem geeigneten trockenen Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, wurden unter Rühren und Argon bei 20ºC ein Acylierungsreagenz (R&sup4;YCl, (R&sup4;Y)&sub2;O oder R&sup4;YOH), vorzugsweise zusammen mit einer oder zwei geeigneten Basen, wie Triethylamin, Pydridin und loder DMAP, zugegeben. Falls eine Säure R&sup4;YOH verwendet wurde, war die Zugabe eines Dehydratisierungs- oder Kondensierungsagens, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, erwünscht. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei geeigneter Temperatur (Raumtemperatur bis Siedepunkt des Lösungsmittels) eine ausreichende Zeit lang (typischerweise 1 bis 4 Stunden) gerührt. Nach einem geeigneten Aufarbeiten wurde das Rohprodukt durch Chromatographie gereinigt, was die Titelverbindung der Präparation ergab.
    • Allgemeines Verfahren 10: Isomerisierung der Verbindungen II oder IV zu der entsprechenden Verbindung III oder I (Schema 1, Tabelle 3) (Präparationen 24-25, 28-43 und 46-47)
  • Eine Lösung aus der geeigneten Verbindung II oder IV (0,3 mmol), Anthracen (70 mg) und Triethylamin (0,05 ml) in Dichlormethan (20 ml) unter Argon in einem Pyrex-Kolben wurde mit UV- Licht aus einer Hochdruck-Ultraviolettlampe vom Typ TQ760Z2 (Hanau) 20 Minuten bei etwa 10ºC unter Rühren bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und mit Pet.Ether (2 x 5 ml) behandelt. Nachdem man filtriert hatte, wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt und durch chromatographie (Gemisch aus Ether und Pet.Ether als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung der Präparation oder des Beispiels ergab.
    • Allgemeines Verfahren 11: Deprotektion der Verbindungen II oder III zu der entsprechenden Verbindung IV oder I durch Behandlung mit HF (Schema 1, Tabelle 4) (Beispiele 1-7 und 11-22)
  • Zu einer Lösung der gereingeten Verbindungen II oder III (0,07 mmol) in Ethylacetat (0,2 ml) wurden Acetonitril (2 ml) und anschließend eine 5%-ige Lösung Fluorwasserstoffsäure in Acetonitril:Wasser 7:1 (1,2 ml) unter Argon und Rühren gegeben. Es wurde 45 Minuten bei 20ºC weitergerührt. Gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (10 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet (Ethylacetat). Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Ethylacetat oder ein Gemisch aus Ethylacetat und Hexan oder Pentan als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung der Präparation oder des Beispiels ergab.
    • Allgemeines Verfahren 12: Deprotektion der Verbindungen II oder III zu den entsprechenden Verbindungen IV oder I durch Behandlung mit Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid und anschließend Pyridin-p-toluolsulfonat² (Schema 1, Tabelle 4) (Beispiele 8-10)
  • 2 oder in umgehrter Reihenfolge
  • Zu einer Lösung der geeigneten Verbindungen II oder III (0,16 mmol) in THF (5 ml) wurde eine Lösung von Tetra-n- butylammoniumfluorid (300 mg) in THF (5 ml) unter Rühren und Argon bei 60ºC gegeben. Es wurde 1 Stunde bei 60ºC weitergerührt und das Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet (Ethylacetat mit einer zusätzlichen Extraktion mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat). Nach dein Einengen wurde der Rückstand durch chromatographie (50% bis 0% Pet.Ether in Ethylacetat als Elutionsmittel) gereinigt und dann in absolutem Ethylacetat (2 ml) gelöst. PPTS ( 2 mg) wurde zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 50ºC unter Argon gerührt. Nachdem man aufgearbeitet hatte (Ethylacetat mit einer zusätzlichen Extraktion mit wassrigem Natriumbicarbonat) wurde das verbleibende Rohprodukt durch Chromatographie (50% bis 0% Pet.Ether in Ethylacetat als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung der Präparation oder des Beispiels ergab.
    • PRÄPARATIONEN Präparation 1: Verbindung 2
  • Methode: Allgemeines Verfahren 1.
  • Ausgangsmaterial V: 3-Ethyl-1-pentin-3-ol.
  • NMR: δ = 0.17 (s, 9H), 0.95 (t, 6H), 1.63 (q, 4H), 2.42 (s, 1H).
    • Präparation 2: Verbindung 3
  • Methode: Allgemeines Verfahren 2.
  • Ausgangsmaterial V: 1-Methyl-4-pentin-2-ol. Chromatographie-Elutionsmittel: Ether in Petrolether.
  • NMR: δ = 1.34 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.00 (t, 1H), 2.44 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.81 (m, 1H).
    • Präparation 3: Verbindung 4
  • Methode: Allgemeines Verfahren 3.
  • Ausgangsmaterial: Diethylketon.
  • Siedepunkt der Verbindung 4: 71-72ºC/30 mbar.
  • NMR: δ = 0.90 (t, 6H), 1.60 (m, 4H), 1.75 (s, 1H), 2.05 (t, 1H), 2.35 (m, 2H).
    • Präparation 4: Verbindung 5
  • Methode: Allgemeines Verfahren 2.
  • Ausgangsmaterial V: Verbindung 4
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 5% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.90 (m, 6H), 1.45-1.92 (m, 10H), 1.96 (t, 1H), 2.46 (d, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.81 (m, 1H).
    • Präparation 5: Verbindung 6
  • Methode: Allgemeines Verfahren 4.
  • Ausgangsmaterial: Methylmagnesiumiodid. Reinigung durch Vakuumdestillation Siedepunkt der Verbindung 6: 58-59ºC/12 mmHg.
  • NMR: δ = 1.24 (s, 6H), 1.69 (s, 1H), 1.75 (t, 2H), 1.98 (t, 1H), 2.31 (m, 2H).
    • Präparation 6: Verbindung 7
  • Methode: Allgemeines Verfahren 2.
  • Ausgangsmaterial V: Verbindung 6.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 5% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 1.21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.78 (t, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.92 (t, 1H), 2.29 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.73 (m, 1H).
    • Präparation 7: Verbindung 8
  • Methode: Allgemeines Verfahren 4.
  • Ausgangsmaterial: Ethylmagnesiumbromid
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 25% Ether in Pet.ether
  • NMR: δ = 0.87 (t, 6H), 1.48 (m, 4H), 1.71 (m 2H), 1.97 (t, 2H), 2.26 (m, 2H).
    • Präparation 8: Verbindung 9
  • Methode: Allgemeines Verfahren 2.
  • Ausgangsmaterial V: Verbindung 8.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 5% Ether in Pet.ether
  • NMR: δ = 0.84 (m, 6H), 1.40-1.90 (m 12H), 1.92 (t, 1H), 2.25 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.69 (m, 1H).
    • Präparation 9: Verbindung 10
  • Methode: Allgemeines Verfahren 5.
  • Ausgangsmaterial VI: 1-Brom-4-ethyl-4-trimethylsilyloxyhexan. Chromatographie-Elutionsmittel: 10% Ether in Pet.ether
  • NMR: δ = 0.83 (m, 6H), 1.45-2.05 (m, 14H), 3.43 (t, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.68 (m, 1H).
    • Präparation 10: Verbindung 11
  • Methode: Allgemeines Verfahren 6.
  • Ausgangsmaterial VI: Verbindung 10.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: Dichlormethan
  • NMR: δ = 0.83 (t, 6H), 1.54 (q, 4H), 1.45-1.90 (m, 10H), 1.95 (t, 1H), 2.17 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.69 (m, 1H).
    • Präparation 11: Verbindungen 12 und 13
  • Methode: Allgemeines Verfahren 7.
  • Ausgangsmaterial V: Verbindung 2.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 10% bis 20% Ether in Pet.ether
  • NMR 12: δ = 0.06 (m, 12H), 0.16 (s, 9H), 0.55 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.94 (t, 6H), 1.04 (d, 3H), 1.30-2.00 (m, 18H), 2.06 (bt, 1H), 2.31 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
  • NMR 13: δ = 0.06 (m, 12H), 0.18 (s, 9H), 0.56 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.96 (t, 6H), 1.00 (d, 3H), 1.20-2.10 (m, 19H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (bd, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).
    • Präparation 12: Verbindung 14
  • Methode: Allgemeines Verfahren 7.
  • Ausgangsmaterial V: Verbindung 3.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 20% bis 25% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.03 (d, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.25-1.97 (m, 20H), 2.05 (bt, 1H), 2.33 (bd, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).
    • Präparation 13: Verbindungen 15 und 16
  • Methode: Allgemeines Verfahren 7.
  • Ausgangsmaterial V: Verbindung 5.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 20% bis 33% Ether in Pet.ether.
  • NMR 15: δ = 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.86 (m, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.02 (d, 3H), 1.25-1.97 (m, 24H), 2.04 (bt, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).
  • NMR 16: δ = 0.05 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.88 (m, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.98 (d, 3H), 1.30-1.97 (m, 24H), 2.02 (bt, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).
    • Präparation 14: Verbindung 17
  • Methode: Allgemeines Verfahren 8.
  • Ausgangsmaterial: IIA: Verbindung 15
  • Alkylierungsagens: R³Z: Methyliodid.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 10% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s. 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.90 (m, 6H), 1.01 (d, 3H), 1.25-1.98 (m, 23H), 2.04 (bt, 1H), 2.31 (bd, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).
    • Präparation 15: Verbindung 18
  • Methode: Allgemeines Verfahren 8.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 15.
  • Alkylierungsagens: R³Z: Ethylbromid.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 10% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.87 (t, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.01 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.25-1.98 (m, 23H), 2.04 (bt, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).
    • Präparation 16: Verbindung 19
  • Methode: Allgemeines Verfahren 8.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 15.
  • Alkylierungsagens: R³Z: n-Butylbromid
  • Chromatographie-Elutionsmittel 0% bis 10% Ether in Pet.ether
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.52 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.85-0.95 (m, 9H), 1.01 (d, 3H), 1.20-1.98 (m, 27H), 2.03 (bt, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
    • Präparation 17: Verbindung 20
  • Methode: Allgemeines Verfahren.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 15
  • Alkylierungsagens: R³Z: 1-Brom-3-methylbutan
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 10% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.52 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.88 (t, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.90 (d, 6H), 1.00 (d, 3H), 1.15-1.97 (m, 26H), 2.03 (bt, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
    • Präparation 18: Verbindung 21
  • Methode: Allgemeines Verfahren 8.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 15.
  • Alkylierungsagens: R³Z: Benzylbromid.
  • Chromatographie-Elutionsmittei: 0% bis 10% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.91 (t, 6H), 1.07 (d, 3H), 1.15-1.97 (m, 23H), 2.02 (bt, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.84 (bd, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.23-7.40 (m, 5H).
    • Präparation 19: Verbindung 22
  • Methode: Allgemeines Verfahren 9.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 15.
  • Acylierungsreagenz: Essigsäureanhydrid (0,2 ml).
  • Base: DMAP (30 mg).
  • Lösungsmittel: Dichlormethan (20 ml).
  • Reaktionstemperatur: 40ºC.
  • Reaktionszeit: 3 Stunden.
  • Aufarbeitung: Einengen im Vakuum.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 20% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.52 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.87 (m, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.07 (d, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.10-2.10 (m, 24H), 2.29 (bd, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.43 (d, 1H).
    • Präparation 20: Verbindung 23
  • Methode: Allgemeines Verfahren 9.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 15.
  • Acylierungsreagenz: Pivaloylchlorid (150 mg).
  • Basen: Triethylamin (200 mg), DMAP (30 mg).
  • Lösungsmittel: Dichlormethan (10 ml).
  • Reaktionstemperatur: 40ºC.
  • Reaktionszeit: 1,5 Stunden.
  • Aufarbeitung: Ether.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 20% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.87 (t, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.10 (d, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.05-2.07 (m, 24H), 2.29 (bd, 1H), 2.44 (bs, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.43 (d, 1H).
    • Präparation 21: Verbindungen 24 und 25
  • Methode: Allgemeines Verfahren 7.
  • Ausgangsmaterial V: Verbindung 7.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 15% bis 33% Ether in Pet.ether.
  • NMR 24: δ = 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.02 (d, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.30-1.98 (m, 22H), 2.04 (bt, 1H), 2.17-2.40 (m, 3H), 2.54 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).
  • NMR 25: δ = 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.97 (d, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.17-1.98 (m, 22H), 2.04 (bt, 1H), 2.20-2.44 (m, 3H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).
    • Präparation 22: Verbindungen 26 und 27
  • Methode: Allgemeines Verfahren 7.
  • Ausgangsmaterial V: Verbindung 9.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 15% bis 33% Ether in Pet.ether.
  • NMR 26: δ = 0.05 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.82 (t, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.02 (d, 3H), 1.25-1.98 (m, 26H), 2.05 (bt, 1H), 2.12-2.38 (m, 3H), 2.54 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).
  • NMR 27: δ = 0.04 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.82 (t, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.97 (d, 3H), 1.10-1.97 (m, 26H), 2.03 (bt, 1H), 2.12-2.42 (m, 3H), 2.54 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).
    • Präparation 23: Verbindungen 28 und 29
  • Methode: Allgemeines Verfahren 7.
  • Ausgangsmaterial V: Verbindung 11.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 15% bis 20% Ether in Pet.ether.
  • NMR 28: δ = 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.81 (t, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (d, 9H), 1.02 (d, 3H), 1.27-1.98 (m, 28H), 2.05 (bt, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.30 (bd, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).
  • NMR 29: δ = 0.05 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.82 (t, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (d, 9H), 0.98 (d, 3H), 1.25-2.10 (m, 29H), 2.22 (m, 2H), 2.29 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).
    • Präparation 24: Verbindung 30
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 12.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 10% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.16 (s, 9H), 0.54 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.94 (m, 6H), 1.03 (d, 3H), 1.20-1.95 (m 18H), 2.01 (bt, 1H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
    • Präparation 25: Verbindung 31
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIB: Verbindung 13.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 12% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.18 (s, 9H), 0.55 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.96 (m, 6H), 0.99 (d, 3H), 1.10-2.10 (m, 19H), 2.20 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.62 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
    • Präparation 26: Verbindung 32
  • Methode; Allgemeines Verfahren 9.
  • Ausgangsmaterial IIIA: Verbindung 30.
  • Acylierungsreagenz: Essigsäure (0,02 ml).
  • Dehydratisierungsagens: Dicyclohexylcarbodiimid (66 mg).
  • Base: DMAP (7 mg).
  • Lösungsmittel: Dichlormethan (3 ml).
  • Reaktionstemperatur: 20ºC.
  • Reaktionszeit: 4 Stunden.
  • Aufarbeitung: Filtration, Einengen des Filtrates im Vakuum. Chromatographie-Elutionsmittel: 10% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.14 (s, 9H), 0.52 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.92 (t, 6H), 1.08 (d, 3H), 1.05-2.05 (m, 18H), 2.05 (s, 3H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 6.00 (d. 1H), 6.21 (d, 1H).
    • Präparation 27: Verbindung 33
  • Methode: Allgemeines Verfahren 9.
  • Ausgangsmaterial IIIA: Verbindung 30.
  • Acylierungsreagenz: Phenylchlorthionoformiat (125 mg).
  • Base: Pyridin (0,2 ml).
  • Lösungsmittel: Dichlormethan (5 ml).
  • Reaktionstemperatur: 20ºC.
  • Reaktionszeit: 3 Stunden.
  • Aufarbeitung: Dichlormethan.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 4% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.18 (s, 9H), 0.56 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.96 (t, 6H), 1.16 (d, 3H), 1.10-2.10 (m, 18H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.84 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.78 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.42 (m, 2H).
    • Präparation 28: Verbindung 34
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 14.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 20% bis 25% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.02 (d, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.15-1.94 (m, 20H), 2.00 (bt, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.82 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
    • Präparation 29: Verbindung 35
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 15.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 20% bis 25% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.90 (m, 6H), 1.01 (d, 3H), 1.15-1.94 (m, 24H), 1.99 (bt, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.81 (dd, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
    • Präparation 30: Verbindung 36
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIB: Verbindung 16.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 15% bis 20% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.89 (m, 6H), 0.97 (d, 3H), 1.15-1.92 (m, 24H), 1.97 (bt, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.81 (dd, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
    • Präparation 31: Verbindung 37
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 17.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 5% bis 10% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.52 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.89 (m, 6H), 1.00 (d, 3H), 1.20-1.93 (m, 23H), 1.99 (bt, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
    • Präparation 32: Verbindung 38
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 18.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 10% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.51 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.88 (m, 6H), 1.00 (d, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.25-1.92 (m, 23H), 1.99 (bt, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.82 (dd, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
    • Präparation 33: Verbindung 39
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 19.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 5% bis 10% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.51 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.85-0.95 (m, 9H), 1.00 (d, 3H), 1.20-1.93 (m, 27H), 1.98 (bt, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.23 (d, 1H).
    • Präparation 34: Verbindung 40
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 20.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 5% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.51 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.88 (m, 12H), 0.99 (d, 3H), 1.15-1.92 (m, 26H), 1.98 (bt, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.82 (bd, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
    • Präparation 35: Verbindung 41
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 21.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 10% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.51 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.90 (m, 6H), 1.05 (d, 3H), 1.15-1.90 (m, 23H), 1.97 (bt, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.79 (bd, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 7.34 (m, 5H).
    • Präparation 36: Verbindung 42
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 22.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 20% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.51 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.83-0.92 (m, 6H), 1.07 (d, 3H), 1.00-1.91 (m, 23H), 1.96 (bt, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.81 (dd, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.21 (d, 1H).
    • Präparation 37: Verbindung 43
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 23.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 20% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.52 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.82-0.90 (m, 6H), 1.09 (d, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.00-1.90 (m, 23H), 1.94 (bt, 1H), 2.18 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.44 (bs, 2H), 2.81 (dd, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.21 (d, 1H).
    • Präparation 38: Verbindung 44
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 24.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 15% bis 25% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 1.01 (d, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.73 (t, 2H), 1.15-1.98 (m, 20H), 1.99 (bt, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.43 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
    • Präparation 39: Verbindung 45
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIB: Verbindung 25.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 20% bis 25% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.96 (d, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.75 (t, 2H), 1.12-1.92 (m, 20H), 1.99 (bt, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.43 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
    • Präparation 40: Verbindung 16
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 26.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 20% bis 25% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.82 (m, 6H), 0.86 (s, 18H), 1.01 (d, 3H), 1.72 (t, 2H), 1.25-1.93 (m, 24H), 2.00 (bt, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.82 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
    • Präparation 41: Verbindung 47
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIB: Verbindung 27.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 20% bis 25% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.83 (t, 6H), 0.86 (s, 18H), 0.96 (d, 3H), 1.12-1.93 (m, 26H), 1.98 (bt, 1H), 2.10-2.40 (m, 3H), 2.43 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
    • Präparation 42: Verbindung 48
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 28.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 20% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.81 (t, 6H), 0.86 (s, 18H), 1.02 (d, 3H), 1.25-1.93 (m, 28H), 2.00 (bt, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
    • Präparation 43: Verbindung 49
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIB: Verbindung 29.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 20% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.82 (t, 6H), 0.86 (s, 18H), 0.97 (d, 3H), 1.15-2.05 (m, 29H), 2.20 (dd, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
  • Präparation 44: Verbindung 50
  • Methode: Allgemeines Verfahren 8.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 12.
  • Alkylierungsagens: R³Z: Methyliodid.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 10% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.17 (s, 9H), 0.54 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.96 (dt, 6H), 1.03 (d, 3H), 1.64 (q, 4H), 1.15-2.12 (m, 14H), 2.31 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 4.17 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
    • Präparation 45: Verbindung 51
  • Methode: Allgemeines Verfahren IIA: Verbindung 12.
  • Alkylierungsagens: R³Z: Ethylbromid.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 10% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.16 (s, 9H), 0.53 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.95 (t, 6H), 1.03 (d, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.63 (q, 4H), 1.10-2.15 (m, 14H), 2.31 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
    • Präparation 46: Verbindung 52
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 50.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 20% Ether in Pet.ether.
  • NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.17 (s, 9H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.96 (dt, 6H), 1.02 (d, 3H), 1.63 (q, 4H), 1.15-2.10 (m, 14H), 2.21 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 4.16 (d, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.23 (d, 1H).
    • Präparation 47: Verbindung 53
  • Methode: Allgemeines Verfahren 10.
  • Ausgangsmaterial IIA: Verbindung 51.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 10% Ether in pet.ether.
  • NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.16 (s, 9H), 0.52 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.95 (t, 6H), 1.02 (d, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.63 (q, 4H), 1.12-2.10 (m, 14H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (bd, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.23 (d, 1H).
    • BEISPIELE
  • Beispiel 1: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1,4-dihydroxy-4- ethyl-2-hexin-1-yl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer A (Verbindung 101)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 11.
  • Ausgangsmaterial IIIa: Verbindung 30.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: Ethylacetat.
  • NMR: δ = 0.56 (s, 3H), 1.03 (t, 6H), 1.03 (d, 3H), 1.20-2.07 (m, 22H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.84 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).
    • Beispiel 2: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1,4-dihydroxy-4- ethyl-2-hexin-1-yl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer B (Verbindung 102)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 11.
  • Ausgangsmaterial IIIB: Verbindung 31.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: Ethylacetat.
  • NMR: δ = 0.57 (s, 3H), 0.99 (d, 3H), 1.05 (t, 6H), 1.15-2.15 (m, 22H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
    • Beispiel 3: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1-acetoxy-4-ethyl-4- hydroxy-2-hexin-1-yl)-9,10-seco-pregna 5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer A (Verbindung 103)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 11.
  • Ausgangsmaterial IIIa: Verbindung 32.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: Ethylacetat.
  • NMR: δ = 0.53 (s, 3H), 1.00 (t, 6H), 1.97 (d, 3H), 1.10-2.10 (m, 21H), 2.07 (s, 3H), 2.30 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.35 (d, 1H).
    • Beispiel 4: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-ethyl-4-hydroxy-2- phenoxythiocarbonyloxy-2-hexin-1-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer A (Verbindung 104)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 11.
  • Ausgangsmaterial IIIa: Verbindung 33.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: Ethylacetat.
  • NMR: δ = 0.58 (s, 3H), 1.04 (t, 6H), 1.15 (d, 3H), 1.20-2.10 (m, 21H), 2.31 (dd, 1H), 2.59 (bd, 1H), 2.84 (bd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.74 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.43 (m, 2H).
    • Beispiel 5: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1,5-dihydroxy-5- methyl-2-hexin-1-yl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer A (Verbindung 105)
  • Methode: Allgemeines Verfahren: 11.
  • Ausgangsmaterial IIIa: Verbindung 34.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 25% bis 0% Hexan in Ethylacetat.
  • NMR: δ = 0.57 (s, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.20-2.10 (m, 14H), 2.28 (dd, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.51 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.29 (d, 1H).
    • Beispiel 6: 1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(1,5-dihydroxy-5- ethyl-2-heptin-1-yl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer A (Verbindung 106)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 11.
  • Ausgangsmaterial IIIA: Verbindung 35.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 25% bis 0% Hexan in Ethylacetat.
  • NMR: δ = 0.55 (s, 3H), 0.89 (t, 6H), 1.02 (d, 3H), 1.15-2.40 (m, 22H), 2.31 (dd, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.36 (d, 1H).
    • Beispiel 7: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1,5-dihydroxy-5- ethyl-2-heptin-1-yl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer B (Verbindung 107)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 11.
  • Ausgangsmaterial IIIB: Verbindung 36.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 25% bis 0% Hexan in Ethylacetat.
  • NMR: δ = 0.57 (s, 3H), 0.91 (t, 6H), 0.99 (d, 3H) 1.15-2.45 (m, 23H), 2.41 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
    • Beispiel 8: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5-ethyl-5-hydroxy-1- methoxy-2-heptin-1-yl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer A (Verbindung 108)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 12.
  • Ausgangsmaterial IIIa: Verbindung 37.
  • NMR: δ = 0.55 (s, 3H), 0.91 (t, 6H), 1.02 (d, 3H), 1.20-2.10 (m, 21H), 2.29 (dd, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.84 (m 1H), 3.35 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
    • Beispiel 9: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1-ethoxy-5-ethyl-5- hydroxy-2-heptin-1-yl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien: Isomer A (Verbindung 109)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 12.
  • Ausgangsmaterial IIIA: Verbindung 38.
  • NMR: δ = 0.55 (s, 3H), 0.90 (t, 6H), 1.02 (d, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.15-2.10 (m, 21H), 2.31 (dd, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.75 (m, 1H, 4.17 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
    • Beispiel 10: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1-butoxy-5-ethyl-5- hydroxy-2-heptin-1-yl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien: Isomer A (Verbindung 110)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 12.
  • Ausgangsmaterial IIIA: Verbindung 39.
  • NMR: δ = 0.54 (s, 3H), 0.90 (t, 6H), 0.92 (t, 3H) 1.01 (d, 3H), 1.20-2.10 (m, 25H), 2.31 (dd, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.68 (m, 1H, 4.13 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).
    • Beispiel 11: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5-ethyl-5-hydroxy-1- (3-methylbutyloxy)-2-heptin-1-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer A (Verbindung 111)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 11.
  • Ausgangsmaterial IIIA: Verbindung 40.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 50% bis 0% Hexan in Ethylacetat.
  • NMR: δ = 0.54 (s, 3H), 0.90 (t, 6H), 0.91 (d, 6H) 1.01 (d, 3H), 1.20-2.05 (m, 24H), 2.31 (dd, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.71 (m, 1H, 4.13 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).
    • Beispiel 12: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1-benzyloxy-5-ethyl- 5-hydroxy-2-heptin-1-yl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien: Isomer A (Verbindung 112)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 11.
  • Ausgangsmaterial IIIA: Verbindung 41.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 50% bis 0% Hexan in Ethylacetat.
  • NMR: δ = 0.54 (s, 3H), 0.91 (t, 6H) 1.06 (d, 3H), 1.15-2.05 (m, 21H), 2.30 (dd, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.81 (bd, 1H), 4.21 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,41 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 7.23-7.40 (m, 5H).
    • Beispiel 13: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1-acetoxy-5-ethyl-5- hydroxy-2-heptin-1-yl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien: Isomer A (Verbindung 113)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 11.
  • Ausgangsmaterial IIIa: Verbindung 42.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 25% bis 0% Hexan in Ethylacetat.
  • NMR: δ = 0.55 (s, 3H), 0.88 (t. 6H), 1.08 (d, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.05-2.10 (m, 21H), 2.33 (dd, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.36 (d, 1H).
    • Beispiel 14: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5-ethyl-5-hydroxy-1- pivaloyloxy-2-heptin-1-yl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer A (Verbindung 114)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 11.
  • Ausgangsmaterial IIIA: Verbindung 43.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 24% bis 0% Hexan in Ethylacetat.
  • NMR: δ = 0.56 (s, 3H), 0.87 (m, 6H), 1.11 (d, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.05-2.10 (m, 21H), 2.32 (dd, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.36 (d, 1H).
    • Beispiel 15: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1,6-dihydroxy-6- methyl-2-heptin-1-yl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer A (Verbindung 115)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 11.
  • Ausgangsmaterial IIIA: Verbindung 44.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 25% bis 0% Hexan in Ethylacetat.
  • NMR: δ = 0.56 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.17 (s, 6H), 1.25-2.10 (m, 16H), 2.28 (m, 3H), 2.50 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.36 (bs, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.29 (d, 1H).
    • Beispiel 16: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1,6-dihydroxy-6- methyl-2-2heptin-1-yl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer B (Verbindung 116)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 11.
  • Ausgangsmaterial IIIB: Verbindung 45.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 25% bis 0% Hexan in Ethylacetat.
  • NMR: δ = 0.58 (s, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.18 (s, 6H), 1.15-2.10 (m, 16H), 2.31 (m, 3H), 2.50 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.29 (d, 1H).
    • Beispiel 17: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1,6-dihydroxy-6- ethyl-2-octin-1-yl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer A (Verbindung 117)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 11.
  • Ausgnagsmaterial IIIA: Verbindung 46.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 25% bis 0% Hexan in Ethylacetat.
  • NMR: δ = 0.56 (s, 3H), 0.84 (t, 6H), 1.01 (d, 3H), 1.45 (q, 4H), 1.25-2.10 (m, 16H), 2.23 (m, 2H), 2.29 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.09 (bs, 1H), 3.71 (bs, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.94 (bd, 1H), 4,17 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.29 (d, 1H).
    • Beispiel 18: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1,6-dihydroxy-6- ethyl-2-octin-1-yl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer B (Verbindung 118)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 11.
  • Ausgangsmaterial IIIB: Verbindung 47.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 25% bis 0% Hexan in Ethylacetat.
  • NMR: δ = 0.58 (s, 3H), 0.85 (t, 6H), 0.98 (d, 3H), 1.46 (q, 4H), 1.25-2.10 (m, 16H), 2.28 (m, 3H), 2.50 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.07 (s, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.29 (d, 1H).
    • Beispiel 19: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1,7-dihydroxy-7- ethyl-2-nonin-1-yl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer A (Verbindung 119)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 11.
  • Ausgangsmaterial IIIA: Verbindung 48. Chromatographie-Elutionsmittel: 25% bis 0% Hexan in Ethylacetat.
  • NMR: δ = 0.55 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.03 (d, 3H), 1.47 (q, 4H)D 1.10-2.10 (m, 22H), 2.23 (m, 2H), 2,31 (dd, 1H), 2.60 (bd, 1H), 2.84 (bd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
    • Beispiel 20: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1,7-dihydroxy-7- ethyl-2-nonin-1-yl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer B (Verbindung 120)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 11.
  • Ausgangsmaterial IIIB: Verbindung 49.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: 25% bis 0% Hexan in Ethylacetat.
  • NMR: δ = 0.58 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 0.99 (d, 3H), 1.45 (q, 4H), 1.35-2.10 (m, 18H), 2.22 (m, 2H), 2.28 (dd, 1H), 2.50 (dd, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.29 (d, 1H).
    • Beispiel 21: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1-methoxy-4-hydroxy- 4-ethyl-2-hexin-1-yl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer A (Verbindung 130)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 11.
  • Ausgangsmaterial IIIa: Verbindung 52.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: Ethylacetat.
  • NMR: δ = 0.55 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.05 (t, 6H), 1.68 (m, 4H), 1.20-2.10 (m, 17H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 4.16 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).
    • Beispiel 22: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1-ethoxy-4-hydroxy-4- ethyl-2-hexin-1-yl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer A (Verbindung 135)
  • Methode: Allgemeines Verfahren 11.
  • Ausgangsmaterial IIIA: Verbindung 53.
  • Chromatographie-Elutionsmittel: Ethylacetat.
  • NMR: δ = 0.55 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.04 (t, 6H), 1.20 (t, 3H), 1.12-2.20 (m, 21H), 2.31 (dd, 1H), 2.59 (bd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).
    • Beispiel 23: Kapseln, die Verbindung 109 enthalten
  • Verbindung 109 wurde in Arachisöl mit einer Endkonzentration von 1 µg der Verbindung 109/ml Öl gelöst. Zehn Gewichtsteile Gelantine, 5 Gewichtsteile Glycerin, 0,08 Gewichtsteile Kaliumsorbat und 14 Gewichtsteile destilliertes Wasser wurden unter Erwärmen zusammengemischt und zu Weichgelatinekapseln geformt. Diese wurden dann mit jeweils 100 µl Öllösung der Verbindung 109 gefüllt, so dass jede Kapsel 0,1 µg der Verbindung 109 enthielt.
    • Beispiel 24: Dermatologische Creme, die Verbindung 109 enthält
  • In 1 q Mandelöl wurden 0,05 mg der Verbindung 109 gelöst. Zu dieser Lösung wurden 40 g Mineralöl und 20 g selbstemulgierendes Bienenwachs gegeben. Das Gemisch wurde erwärmt, um es zu verflüssigen. Nach der Zugabe von 40 ml heißem Wasser wurde das Gemisch gut vermischt. Die resultierende Creme enthielt annähernd der µg Verbindung 109 pro Gramm Creme.

Claims (14)

1. Verbindung der Formel I
worin X für Wasserstoff oder Hydroxy steht; R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder einen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffrest stehen; oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom (m Formel I mit Stern gekennzeichnet), das die Gruppe X aufweist, einen carbocyclischen C&sub3;-C&sub8;-Ring bilden können; R³ für Wasserstoff oder einen C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Kohlenwasserstoffrest oder für YR&sup4; steht, worin Y für die Reste -CO-, -CO-O-, -CO-S-, -CS-, -CS-0-, -CS-S-, -SO- oder -SO&sub2;- steht, und R&sup4; für Wasserstoff oder einen C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Kohlenwasserstoffrest steht; Q für eine Einfachbindung oder einen C&sub1;-C&sub8;-Hydrocarbylen-di-rest steht; R¹, R², R³ und/oder Q gegebenenfalls mit einem oder mehreren Deuterium- oder Fluoratomen substituiert sein können.
2. Diastereomer einer Verbindung nach Anspruch 1 in reiner Form; oder ein Gemisch von Diastereomeren einer Verbindung nach Anspruch 1.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1,5-dihydroxy-5-ethyl-2-heptin-1- yl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer A,
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5-ethyl-5-hydroxy-1-methoxy-2- heptin-1-yl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer A,
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1-ethoxy-5-ethyl-5-hydroxy-2-heptin- 1-yl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer A,
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1-methoxy-4-hydroxy-4-ethyl-2-hexin- 1-yl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer A, oder
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1-ethoxy-4-hydroxy-4-ethyl-2-hexin- 1-yl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien; Isomer A.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
worin X für Wasserstoff oder Hydroxy steht; R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder einen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffrest stehen; oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom (m Formel I mit Stern gekennzeichnet), das die Gruppe X aufweist, einen carbocyclischen C&sub3;-C&sub8;-Ring bilden kann; R³ für Wasserstoff oder einen C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoffrest oder für YR&sup4; steht, worin Y für die Reste -CO-, -CO-O-, -CO-S-, -CS-, -CS-0-, -CS-S-, -SO- oder -SO&sub2;- steht, und R&sup4; für Wasserstoff oder einen C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoffrest steht; Q für eine Einfachbindung oder einen C&sub1;-C&sub8;-Hydrocarbylen-di-rest steht; R¹, R², R³ und/oder Q gegebenenfalls mit einem oder mehreren Deuterium- oder Fluoratomen substituiert sein können, wobei
a) 1(S),3(R)-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-formyl- 9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien mit dem Anion R&supmin; zur Reaktion gebracht wird, welches aus dem Seitenkettenbaustein RH der Formel V
V: RH, R ist
worin X¹ für H, OH oder OR&sup5; steht, wobei R&sup5; eine Alkoholschutzgruppe ist, beispielsweise Tri(niedrigalkyl)silyl oder THP, und R¹, R² und Q die obigen Bedeutungen besitzen, mit einer geeigneten Base erhalten wird, so daß ein Gemisch aus zwei C-22-Epimeren IIA und IIB gebildet wird, worin R³ für H steht und R die obige Bedeutung besitzt,
wobei diese Epimere getrennt werden;
b) eine Verbindung der Forinel IIA oder IIB aus Stufe a) worin R³ = H ist, gegebenenfalls zu der entsprechenden Verbindung IIA oder IIB alkyliert wird, worin R³ für ein C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoffrest steht, oder gegebenenfalls zu der entsprechenden Verbindung IIA oder IIB acyliert wird, worin R³ = YR&sup4; ist, wobei Y und R&sup4; die obigen Bedeutungen besitzen;
C) eine Verbindung der Formel IIA oder IIB aus Stufe a) oder Stufe b) zu der entsprechenden Verbindung IIIA oder IIIB mit Hilfe von UV-Licht in Gegenwart eines Triplett- Sensibilisators, beispielsweise Anthracen, isomerisiert wird
worin R und R³ die obigen Bedeutungen besitzen;
d) eine Verbindung der Formel IIIA oder IIIB zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I entschützt wird, beispielsweise durch Fluorwasserstoffsäure oder Tetra-(n-butyl)-ammoniumfluorid gefolgt von Pyridinium-p-toluolsulfonat.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin die Stufen b) und c) in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden.
6. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen nach Anspruch 1, zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen, nicht-toxischen Trägern und/oder Hilfsagenzien.
7. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 6 in Dosiseinheitsform.
8. Dosiseinheit nach Anspruch 7, enthaltend 0,1 ppm bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf die Dosiseinheit einer Verbindung der Formel I.
9. Mittel nach einem der Ansprüche 6 bis 8 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und Prophylaxe einer Reihe von Erkrankungszuständen, zu denen Hyperparathyroidismus und Autoimmunerkrankungen (einschließlich Diabetes mellitus), Hypertension, Akne, Alopezie, Hautalterung (einschließlich Lichtalterung), Ungleichgewicht des Immunsystems, inflammatorische Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Asthma, sowie Erkrankungen, die durch anormale Zelldifferenzierung und/oder Zellproliferation gekennzeichnet sind, gehören, sowie zur Förderung der Osteogenese und Behandlung von Osteoporose.
10. Mittel nach Anspruch 9 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Krebs.
11. Mittel nach Anspruch 9 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Psoriasis.
12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und Prophylaxe einer Reihe von Erkrankungszuständen, zu denen Hyperparathyroidismus und Autoimmunerkrankungen (einschließlich Diabetes mellitus), Hypertension, Akne, Alopezie, Hautalterung (einschließlich Lichtalterung), Ungleichgewicht des Immunsystems, inflammatorische Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Asthma, sowie Erkrankungen, die durch anormale Zelldifferenzierung und/oder Zellproliferation gekennzeichnet sind, gehören, sowie zur Förderung der Osteogenese und Behandlung von Osteoporose.
13. Verwendung nach Anspruch 12 zur Behandlung und Prophylaxe von Krebs.
14. Verwendung nach Anspruch 12 zur Behandlung und Prophylaxe von Psoriasis.
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