FI106118B

FI106118B - Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI106118B
Application number: FI943099A
Authority: FI
Inventors: Gunnar Grue-Soerensen; Claus Aage Svensgaard Bretting
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1992-03-26
Filing date: 1994-06-28
Publication date: 2000-11-30
Also published as: FI943099A; CA2120703A1; EP0633878B1; ES2098031T3; GR3022768T3; EP0633878A1; JPH07504903A; DE69307871D1; KR100268543B1; WO1993019044A1; AU660795B2; JP3553591B2; FI943099A0; AU3889393A; US5446034A; ATE148453T1; DK0633878T3; DE69307871T2; GB9206648D0

Description

106118

Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi Förfarande för framställining av nya vitamin D analoger

Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa tähän saakka tuntematon yhdisteluokka, johon kuuluvilla yhdisteillä on tulehdusta torjuvia ja immuunivastetta muok-kaavia (immunomoduloivia) vaikutuksia sekä voimakasta aktiivisuutta, joka kohdistuu tiettyjen solujen, syöpäsolut ja ihoso-lut mukaan lukien, erilaistumisen indusointiin ja epätoivotun lisääntymisen estämiseen. Näitä yhdisteitä voidaan sisällyttää farmaseuttisiin valmisteisiin ja annosteluyksiköihin ja niitä voidaan käyttää toimenpiteissä, joilla pyritään hoitamaan ja estämään ennakolta lisäkilpirauhasen liikatoimintaa, erityisesti munuaisten toimintahäiriöön liittyvää sekundääristä lisäkilpirauhasen liikatoimintaa, sekä lukuisia sairaalloisia tiloja, joista voidaan mainita sokeritauti mellitus), kohonnut verenpaine, akne, hiustenlähtö (alopecia), ihon vanheneminen, immuunijärjestelmän epätasapaino, sellaiset tulehdussairaudet kuten nivelreuma ja astma sekä sairaudet, joiden tunnusomaisena piirteenä on solujen epänormaali erilaistuminen ja/tai lisääntyminen kuten esimerkiksi hilsetystauti (psoriasis) ja syöpä, ja edistämään luukudoksen muodostumista ja hoitamaan luukatoa (osteoporosis).

f I I I € 1

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet muodos- i > • · · ··.·. tavat D-vitamiinianalogien uuden luokan, ja ne voidaan esittää • yleisellä kaavalla I ·· · -1 ORJ 1 : : · 2i h i 1 ' J-c = c- ( q ) -c -x • · I • · · · ^ ^ ^ ^

.·2. H

• 1 Il

* 1 1 L

* · · Ti "

JH

2 HO"’" 2 106118 jossa kaavassa X on vety tai hydroksi; R1 ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai Ci-Ce-hiilivetyradikaalia; tai R1 ja Ra voivat muodostaa yhdessä ryhmän X käsittävän hiiliatomin (merkitty tähdellä kaavassa I) kanssa C3-Ce-hiilisyklisen renkaan; R3 tarkoittaa vetyä tai Ci-Cio-hiilivetyradikaalia tai ryhmää YR4, jossa kaavassa Y tarkoittaa radikaaleja -CO-, -CO-O-, -CO-S-, -CS-, -CS-O-, -CS-S-, -SO- tai -SO2-, ja R4 tarkoittaa vetyä tai C1-C10 hiilivetyradikaalia; Q on yksinkertainen sidos tai Ci-Ce-hydro-karbyleeni-diradikaali. R1, R2, R3 ja/tai Q voivat olla valinnaisesti substituoituneet yhdellä tai useammalla deuterium-tai fluoriatomilla.

Oheisessa keksinnössä ilmaisulla hiilivetyradikaali (hydrokar-byleeni-diradikaali) tarkoitetaan jäännöstä, joka on saatu poistamalla 1 (2) hiiliatomi(a) suora- tai haaraketjuisesta tai syklisestä, tyydyttyneestä tai tyydyttymättömästä hiilivedystä.

Esimerkkeinä erillään olevista ryhmistä R1 ja R2 voidaan mainita (vetyä lukuunottamatta) metyyli, trifluorimetyyli, etyy-li, vinyyli, normaali-, iso- ja syklopropyyli sekä 1-metyyli-'···’ vinyyli, näihin kuitenkaan rajoittumatta.

I 4 1 I f

Esimerkkeinä yhteen kuuluvista ryhmistä R1 j a R2 voidaan mai- • · 1 ί,ίnita di-, tri-, tetra- ja penta-metyleeni.

Esimerkkejä R3: sta ja R4: stä ovat (vetyä lukuunottamatta) metyyli, trifluorimetyyli, etyyli, propyyli, normaali-, iso- ja syklopropyyli, normaali-, iso-, sek- ja tert-butyyli, nor- ]·;. maali- ja isopentyyli, fenyyli ja bentsyyli, näihin kuitenkaan • 1 1 *. . rajoittumatta.

« t · • · · :<t>· Q: n esimerkkeinä voidaan mainita yksinkertainen sidos, di-, t>,·. tri- ja tetrametyleeni, -CHa-CH=CH-, -CHa-C^C-, -CH=CH-CH2-, a · · -C1C-CH2-, fenyleeni (CeH<; orto, meta, para), -CHa-iCeH^)- ’ (orto, meta, para), ja -(CeH-O-CHz (orto, meta, para).

3 106118

Kuten kaavasta I nähdään, symbolien R1, Ra, R3, Q ja X merkityksestä riippuen, keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla monessa diastereoisomeerisessa muodossa (esim. tähdellä merkityssä hiiliatomissa voi olla R- tai S-konfiguraatiossa). Keksinnön piiriin kuuluvat kaikki nämä diastereoisomeerit puhtaassa muodossa sekä näiden diastereoisomeerien seokset.

Erityisesti keksinnön piiriin kuuluvat merkillä "22" merkityssä hiiliatomissa molemmat diastereoisomeerit, joilla on mainitut kaksi mahdollista konfiguraatiota.

Lisäksi keksinnön piiriin kuuluvat kaavan I mukaisten yhdisteiden esilääkkeet, joissa yksi tai useampi hydroksiryhmistä on naamioitu ryhmäksi, joka voi muuntua takaisin hydroksiryhmäksi in vivo.

Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on vety, voivat samoin toimia esilääkkeinä, koska nämä yhdisteet ovat suhteellisen inaktiivisia in vitro, muuntuen kuitenkin aktii-visiksi, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi entsymaattisen hyd-roksylaation seurauksena potilaalle antamisen jälkeen.

t\'\ Jokin aika sitten on osoitettu, että la, 2 5-di hydroksi vitamiini * * « • ·' D3: 11a (1, 25 (OH) 2D3 ] on vaikutusta interleukiinien vaikutuk- siin ja/tai tuotantoon [Muller, K. et ai, Immunol. Lett. 17, • · ·.* 361-366 ( 1988)], mikä osoittaa, että tätä yhdistettä voidaan ehkä käyttää hyväksi hoidettaessa sairauksia, joiden tunnusomaisena piirteenä on immuunijärjestelmän vääränlainen toiminta, ja joista esimerkkeinä voidaan mainita autoimmuunisairau-det, AIDS, isännän ja siirrännäisen väliset reaktiot (host • · · · .·:* versus graft reactions) sekä siirrännäisten hylkimisreaktiot ·· tai muut sellaiset tilat, joiden tunnusomaisena piirteenä on interleukiini-l: n epänormaali tuotanto, esimerkiksi tulehdus- • a « sairaudet kuten nivelreuma ja astma.

• f · • · .·. : Samoin on osoitettu, että l,25(OH)aD3 kykenee stimuloimaan • · i solujen erilaistumista ja estämään solujen liiallista lisääntymistä [Abe, E. et ai. , Proc. Natl. Acad. Sei. , USA, 78, 4 106118 4990-4994 (1981)), ja alalla on ehdotettu, että tämä yhdiste saattaisi olla käyttökelpoinen hoidettaessa sellaisia sairauksia, joiden tunnusomaisena piirteenä on solujen epänormaali lisääntyminen ja/tai solujen epänormaali erilaistuminen, ja joista voidaan mainita leukemia, myelofibrosis ja psoriasis.

Alalla on samoin ehdotettu yhdisteen 1,25(0H)2D3 tai sen esi-lääkkeen la-OH-D3 käyttöä hoidettaessa kohonnutta verenpainetta [Lind, L. et ai., Acta Med. Scand. , 222, 423-427 (1987)] ja sokeritautia [Inomata, S. et ai. , Bone Mineral, 1, 187-192 (1986)]. Eräänä muuna osoituksena yhdisteen 1,25(0H)2D3 käyttökelpoisuudesta on se jokin aika sitten tehty havainto, että perinnöllinen D-vitamiinin vastustuskyky ja hiustenlähtö ovat sidoksissa toisiinsa: hoito yhdisteellä 1,25(0H)2D3 voi edistää hiusten kasvua (Editorial, Lancet, 4. maaliskuuta, 1989, sivu 478). Samoin sen tosiseikan, että yhdisteen 1,25(0H)2D3 paikallinen käyttö pienentää talirauhasten kokoa syyrialaisten hamsteriurosten korvissa, perusteella voidaan olettaa, että tämä yhdiste voi olla käyttökelpoinen aknea hoidettaessa (Malloy, V. L. et ai., The Tricontinental Meeting for Investiga- /·;·, tive Dermatology, Washington, 1989).

• « « « ·

Kuitenkin tällaisissa 1, 25 (OH) 2D3-indikaatioissa hoitomahdol- • t • \ lisuuksia rajoittaa huomattavasti tämän hormonin hyvin tunnet-« · « tu tehokas, kalsiummetaboliaan kohdistuva vaikutus; pitoisuu- • · ’.· · den suureneminen veressä johtaa nopeasti veren liian suureen kalsiumpitoisuuteen. Niinpä tämä yhdiste ja sen tehokkaat synteettiset analogit eivät ole täysin tyydyttäviä ajatellen niiden käyttöä lääkkeenä esimerkiksi hilsetystaudin (psori- ·: asis), leukemian tai immuuni sairauksien hoidossa, joka saattaa ·«*» ,·;· edellyttää lääkkeen jatkuvaa antamista suhteellisen suurina » - annoksina.

» · 1 t 11« « I « '·... Alalla on kuvattu viime aikoina lukuisia D-vitamiinianalogeja, • « joilla on jonkinasteista selektiivisyyttä solujen erilaistumi- ,·, · sen indusointiin / solujen lisääntymisen estämiseen kohdistu-» · - van aktiivisuuden eduksi verrattuna kalsiummetaboliaan kohdos-tuvaan vaikutukseen.

5 106118

Niinpä D3-vitamiinianalogi, MC 903, joka sisältää 22, 23-kak-soissidoksen, 24-hydroksiryhmän ja jossa hiiliatomit 25, 26 ja 27 ovat sisältyneet kolmijäseniseen renkaaseen, indusoi tehokkaasti solujen erilaistumista ja estää tehokkaasti solujen lisääntymistä, sen in vivo kalsiummetaboliaan kohdistuvan aktiivisuuden ollessa kuitenkin vain kohtalaista [Binderup, L. ja Bramm, E., Biochem. Pharmacol. , 37, 889-895 (1988)]. Tämä selektiivisyys ei ole kuitenkaan samankaltaista kuin in vitro-tutkimuksissa, jotka osoittavat, että MC 903 sitoutuu yhtä hyvin kuin 1,25(0H)2D3 suolistossa olevaan D-vitamiiniresepto-riin. Mahdollisesti yhdisteen MC 903 vähäinen, kalsiummetaboliaan kohdistuva aktiivisuus in vivo johtuu tämän yhdisteen nopeasta metaboloitumisesta, mikä rajoittaa tämän yhdisteen käyttökelpoisuutta systeemisessä käytössä.

D3-24-homo-l,25-dihydroksivitamiinilla ja D3-26-homo-l,25-di-hydroksivitamiinilla (sekä niiden 22, 23-didehydroanalogeilla) [Ostrem, V. K. ; Tanaka, Y. ; Prahl, J. ; DeLuca, H. F. ; ja Ikekawa, N.; Proc. Natl. Acad. Sei. , OSA, 84, 2610-14 (1987)] on väi tetty olevan samanlaista, sekä rotan että kananpojan suolis-tossa esiintyviin reseptoreihin että ihmisen myeloidileukemia-solulinjassa (HL-60) esiintyviin reseptoreihin kohdistuvaa sitoutuma s af finiteettia kuin yhdisteellä 1,25(0H)2D3, niiden indusoidessa kuitenkin 10-kertaa tehokkaammin HL-60-soluj en : ' erilaistumista in vitro yhdisteeseen 1,25(0H)2D3 verrattuna.

Nämä yhdisteet ovat in vivo "merkittävästi tehottomampia" ia • · · ’.· ’ vastaavasti "tehokkaampia" kuin 1,25(0H)2D3 kalsiummetaboliaan liittyvissä arvioinneissa.

D3-26, 27-dimetyyli-la,25-dihydroksivitamiini on syntetisoitu, t mutta sen biologisesta aktiivisuudesta julkaistut tiedot ovat ristiriitaisia [Sai, H.; Takatsuto, S; Hara, N.; ja Ikekawa, N. ; Chem, Pharm. Bull. , 3 3, 878-881 (1985); sekä Ikekawa, N. ; ·.:. Eguchi, T. ; Hara, N.; Takatsuto, S.; Honda, A.; Mori, Y. ; ja Otomo, S.; Chem. Pharm. Bull. , 35, 4362-4365 ( 1987)]. Samat .·,·. kirjoittajat ovat myös kuvanneet hyvin samankaltaisen .·. : D3-26, 27-dietyyli-la, 25-dihydroksivitamiinin; tässä tapaukses sa "lähes ilman D-vitamiinin aktiivisuutta" (eli kalsiummetabo- 6 106118

Haan kohdostuvia vaikutuksia), sen indusoidessa kuitenkin 10-kertaa tehokkaammin solujen erilaistumista kuin 1,25(0H)2D3.

Patenttijulkaisussa US 4 804 502 on kuvattu yhdisteet, jotka sisältävät kolmoissidoksen D-vitamiinin sivuketjussa, ja näiden yhdisteiden väitetään olevan käyttökelpoisia hoidettaessa sellaisia sairaalloisia tiloja, joille on tyypillistä kalsiumin metaboliset puutokset.

Se tosiseikka, että edellä mainituissa tekniikan tasoa edustavissa julkaisuissa mainittujen yhdisteiden välillä on vain pieniä rakenteellisia eroja, osoittaa, ettei tämänhetkisen tietämyksen perusteella kyetä ennustamaan D-vitamiinianalogien sellaista rakennetta, jonka selektiivisyystaso on edullinen ajatellen suurempaa, solujen erilaistumiseen kohdistuvaa aktiivisuutta in vitro verrattuna suolistossa läsnäolevaan D-vitamiinireseptoriin kohdistuvaan sitoutumisaffiniteettiin in vitro. Asiaa hankaloittaa edelleen se havainto, että reseptoriin kohdostuvat sitoutumisaffiniteetit in vitro eivät aina vastaa in vivo-tutkimuksia, mikä johtuu todennäköisesti näiden .·’.·. yhdisteiden välisestä farmakokineettisestä erilaisuudesta.

Oheisen keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat rakenteellisesti edellä kuvatuista D-vitamiinianalogeista, joista eräiden on • esitetty vaikuttavan tehokkaasti solujen erilaistumiseen/li- * < * sääntymiseen, hiilessä 20 olevan metyyliryhmän konfiguraation ’ suhteen. Tällä yhdisteissä I (sekä aikaisemman kansainvälisen patenttihakemuksemme PCT/DK90/00156, jätetty 19. kesäkuuta 1990, julkaisunumero WO 91/00271, ja kansainvälisen patenttihakemuksemme PCT/DK91/00200, jätettu 11. heinäkuuta 1991, ··· j ulkaisunumero WO 92/03414) mukaisissa yhdisteissä) läsnäole- .:* valla "epäluonnollisella" konfiguraatiolla on yllättäen todet tu olevan huomattavaa ja edullista biologista merkitystä. Täten erityiseen, kaavan I mukaiseen yhdisteeseen, verrattuna vastaavaan, "luonnollisen" C-20-konfiguraation (metyyli- ja vetyradikaalit vaihdettu keskenään) käsittävään yhdisteeseen, : voidaan todeta liittyvän yksi tai useampi seuraavista edulli sista piirteistä: 7 106118 (a) solujen erilaistumiseen/lisääntymiseen kohdistuvat voimakkaammat vaikutukset; (b) parempi selektiivisyys solujen erilaistumiseen/lisäänty-miseen kohdistuvien tehokkaiden vaikutusten eduksi kal-siummetaboliaan kohdistuviin vaikutuksiin verrattuna; (c) interleukiinien tuotantoon ja vaikutukseen kohdistuvat tehokkaammat vaikutukset; (d) parempi selektiivisyys interleukiinin tuotantoon ja vaikutukseen kohdistuvien vaikutusten eduksi kalsiummetaboliaan kohdistuviin vaikutuksiin verrattuna.

Tästä syystä keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat erityisen hyvin sekä paikallisesti että systeemisesti toteutettaviin hoitaviin ja ennaltaehkäiseviin toimenpiteisiin, joiden kohteena ovat sellaiset ihmisessä ja eläimissä esiintyvät häiriötilat, joiden tunnusomaisena piirteenä on 1) solujen epänormaali lisääntyminen ja/tai solujen epänormaali erilaistuminen, kuten asianlaita on eräissä dermatologisissa häiriötiloissa, psoriasis ja eräät syöpämuodot mukaan lukien, 2) immuunijärjestelmän epätasapaino, erimerkiksi autoimmuunisairauksissa, mukaan-lukien sokeritauti, isännän ja siirrännäiset väliset reaktiot ,··, sekä siirrännäisten hylkimisreaktiot; sekä lisäksi tulehdussai-rauksien kuten nivelreuman ja astman hoitoon. Akne, hiustenlähtö ja kohonnut verenpaine ovat muita tiloja, joita voidaan hoi- ·/· taa keksinnön mukaisilla yhdisteillä. Lopuksi, koska ihon pak-• « ’·* ’ suuntumista todetaan sen jälkeen, kun sitä on hoidettu paikallisesti keksinnön mukaisilla yhdisteillä, niin näitä yhdisteitä voidaan ehkä käyttää ihon vanhenemisen, mukaanlukien vanheneminen valon vaikutuksesta, käsittelemiseen ja estämiseen.

* « » * · · ·

Koska näillä yhdisteillä on vain heikkoa taipumusta aiheuttaa veren liiallista kalsiumpitoisuutta niitä jatkuvasti annettaes- sa, niin ne oletetaan arvokkaiksi lisäkilpirauhasen liikatoi- '··[ minnan (erityisesti sekundäärisen, munuaisten vajaatoiminnasta johtuvan, lisäkilpirauhasen liikatoiminnan) pitkäaikaishoidos- ;**,· sa sekä luukudoksen muodostumisen edistämisessä ja luukadon • · hoidossa. Näissä indikaatioissa ohessa kuvatuilla yhdisteillä 8 106118 on suurempi hoitosuhde kuin tekniikan nykytason mukaisilla yhdisteillä (katso patenttijulkaisut US 4 948 789 ja EP 0385446 A2).

Oheisia yhdisteitä voidaan käyttää yhdessä muiden farmaseuttisten aineiden kanssa. Pyrittäessä estämään siirrännäisen hylkimisreaktiota ja siirrännäisen ja isännän välistä vastareaktiota, oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä tapahtuvaan hoitoon voidaan edullisesti yhdistää esimerkiksi syklosporiini-hoi toa.

Yhdisteet I voidaan valmistaa D-vitamiinista peräisin olevasta aldehydistä Yhdiste 1 (kaavio 1); jonka synteesi on kuvattu [M. J. Calverley, Tetrahedron, 43, 4609 ( 1987)] esimerkiksi kaaviossa 1 osoitettuja reittejä pitkin.

Seuraavia tavanomaisia lyhenteitä on käytetty kaikkialla tässä julkaisussa: Me = metyyli; Et = etyyli; Bu = n-butyyli; i-Pen * isopentyyli; Ph = fenyyli; Bn = bentsyyli; Ac = asetyyli;

Piv = pivaloyyli; THP = tetrahydro-4H-pyran-2-yyli; TMS = trimetyyli s ilyyli; DMAP = 4-dimetyyliaminopyridiini; PPTS = pyridinium-p-tolueenisulfonaatti; pet. ether * petroolieetteri; THF = tetrahydrofuraani; TBAF = tetra-(n-butyyli)-ammoniumfluo- /t ridi; b.p. = kiehumispiste; PLC = preparatiivinen ohutkerros- ‘ kromatograf ia.

• · «a • a • * • · • · · • · · · »M 9 f • a r I c

I f I

f I I f · < f « · » I · < · » 9 106118

Kaavio 1

Keksinnön mukaisen yhdisteen I synteesi or3 ¢3 21 22 N= f» V ^ CH0 V ^ |20 a), b), c) | 22 r f|

N * N

1 IIA/IIB ] » I L ) I

/ _h_i_l_ N. ,, ..

\d), f) OR3 OR3

,·*.·. [22^ yi^R

JJ H d)>f)'d>, J 1 d) ,e) ,d) Jj H

·»** ,.1,1 v 11

—[~ Si O" ^sv/,lNo*Si|— HO

IIIA/IIIB IVA/IVB

. ·: R1 I i : I’ V: RH; R- -C=C-Q - C - X • 12 y rz X1 = H, OH, OR=

'· Rs = alkoholisuoj aryhmä, esim. tri (alempialkyyli)-silyyli tai THP

R1, R2, R3 ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä.

ίο 10 6118

Huomautuksia kaavioon 1 a) i) Yhdiste _1 saatetaan reagoimaan anionin R-, joka on peräi sin yleisen kaavan V mukaisesta sivuketjun rakennusryhmästä RH, ja sopivan emäksen kanssa.

ii) Tuloksena oleva kahden C-22-epimeerin, IIA ja IIB (R3 * H), seos erotetaan.

b) Tyyppiä II tai III olevien C-22-hydroksiyhdisteiden (R3 = H) valinnainen alkylointi vastaaviksi yhdisteiksi II tai III, missä R3 = Ci-Cio-hiilivety.

c) Tyyppiä II tai III olevien C-22-hydroksiyhdisteiden (R3 = H) valinnainen asylointi vastaaviksi yhdisteiksi II tai III, missä R3 = YR4, jossa Y: llä ja R4: llä on edellä esitetyt merkitykset.

d) Valinnainen funktionaalisen ryhmän modifiointi sivuket-j ussa.

e) Yhdisteiden II tai IV isomerointi vastaaviksi yhdisteiksi III tai I käyttäen UV-valoa tripletti-herkistimen, esim. antraseenin, läsnäollessa.

f) Yhdisteiden II tai III suojaryhmänpoistoreaktio vastaaviksi *y· yhdisteiksi IV tai I, esim. HF: 11a tai TBAF: 11a, mitä seu raa PPTS.

Yleisen kaavan V mukaiset sivuketjun rakennusryhmät RH ovat joko tunnettuja yhdisteitä, tai ne voidaan valmistaa alan ·:* ammattimiehen tuntemilla standardimenetelmillä.

»·«· • ·· « i 9

V Erityisesti tämä koskee sivuketjun rakennusryhmiä RH

Rl i H-C C- (CHa) - C - X1 ’ ’ R2 11 106118 joita tarvitaan esimerkkiyhdisteiden (101-149) valmistuksessa. Kaavion 1 mukaisia menetelmiä voidaan käyttää analogisesti seuraavassa mainittujen erityisten valmistusten ja esimerkkien kanssa.

Ei-rajoittavana esimerkkinä joitakin yleisen kaavan V mukaisia valmistuksia, missä Q = (CH2)n, X1 = ORs ja R= = -Si(CH3)3 tai THP (n = 0-3) on yleisesti kuvattu kaaviossa 2, mutta samankaltaisia kaavan V mukaisia yhdisteitä, missä Q:11a ja/tai X1:11a on erilaiset merkitykset, voidaan valmistaa analogisilla menetelmillä. Eräitä erityisiä sivuketjun rakennusryhmiä RH on lueteltu taulukossa 1 ja niiden synteesit on kuvattu valmistuksissa.

I f I I (

« f I

• • · · · « · • · • · · « 9 • 9 9 9 999 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9* 9 9 9 · 106118

Kaavio 2

Eräiden sivuketjun rakennusryhmien V synteesi HCBC-CH2Br HC=C-(CH2)2-COOEt \b / /(n = 2, / 1 2 / R = R ) R1 HC=C-{CH_ ) -C-OH V (X1 = OH, Q= (OL) ) l n j ^ n Y . \ < n

HC=C-(CH21n-C-OSiMe3 -> HC=C-(CH2)n~C-0 O

SR2 R2 s V (R3= SiMe , V (R3 = ΊΉΡ, 0-(0,),) T T 0-1°¾1.1 e e h1 ?l

V Br-(CH-) -C-OSiMe- ---> Br-(CH2) -C-0 O

2 n | S I

R2 R VI

VI K 71 s (R^ = Siile^ ) ^ / (R5=THP) • · · · \ , / • · \ d / ·.· c\ / \ R1 /

Br-(CH,) -C-OH

• 2"J’ t vii • 1« * · • ·

Huomautuksia kaavioon 2 < t Ύ a. (i) AI, (ii) R1R2C=0; b. Grignardin reagenssi R1MgBr tai ;Y R1MgI; c. MeaSiCl/emäs; d. dihydropyraani/happo; e. asety- i · leeni/Na/nestem. NH3; f. (i) MeOH/happo, (ii) dihydropyraani/- happo.

13 106118

Taulukko 1

Eräitä yleisen kaavan V sivuketjun rakennusryhmiä, RH (Q on (CHa)», n= 0-3, R1 = R2 = CH3 tai C2HS; Rs = SiMea tai THP)

Valmistus Yhdiste Yleinen RH

No.__No.__menetelmä___ 1 2 1 H -= -fösi^· 2 3 2 = 4 5 2 H-

.... 6 7 2 H-=^^oXD

;: 8 9 2 h - = 10 . 11 6 .-=^-0 Välituotteet Taulukon 1 sivuketjun rakennusryhmien RH valmis-..!: tusta varten ovat joko tunnettuja yhdisteitä, tai voidaan

M

:: valmistaa esimerkiksi taulukossa 2 luetelluista yhdisteistä.

Näiden yhdisteiden synteesi on kuvattu valmistuksissa.

* · I I 1 I ( f « · I f I I I f • t « s 14 106118

Taulukko 2

Eräitä välituotteita taulukon 1 mukaisten rakennusryhmien RH

(V) synteesiä varten

Valmistus Yhdiste Yleinen Kaava

Tyyppi No.__No.__menetelmä_____ VI 3 4 3 H _ VI 5 6 4 H“ = -i / '—(—oh VI 7 8 4 ^-0 VII 9 10 5 68^0 • 1 L- - __...

Aldehydin 1^ reaktio sivuketjun rakennusryhmien, *’*; RH = H-C*C-Q-C(R1) (R2)0Rs, kanssa voidaan suorittaa standardi- 9 * ·' menetelmillä asetyleenianionien (R-) nukleofiiliseksi liittämiseksi karbonyyliyhdisteeseen; toisin sanoen käsittelemällä RH sopivalla emäksellä, kuten n-BuLi: 11a, sopivassa vedettömässä liuottimessa, kuten THF: ssa, sitten lisäten aldehydi 1_, joi-,,)· loin saadaan yhdiste II (R3 = H) tavallisen jatkokäsittelyn *,T jälkeen (mikä on normaalisti sisällytetty kaikkiin kaavioiden I ja II reaktioihin).

[ *

• i i f I I

Yleisesti reaktiotuote II (R3 = H) on kahden mahdollisen

« I

V, C-22-epimeerin seos, tässä ne on merkitty IIA ja IIB. Yleensä : on edullista erottaa IIA ja IIB epimeerit, mikä voidaan sopi vasti tehdä kromatografiällä.

15 106118

Taulukossa 3 on esitetty tällaisten kaavan II (R3 = H) mukaisten yhdisteiden ei-rajoittavia esimerkkejä. Tässä taulukossa nämä yhdisteet on kuvattu erillisinä 22-epimeereinä IIA tai 11B (valmistukset 11, 12, 13, 21, 22 ja 23). Yhdisteet IIA

ovat kromatografisesti vähemmän polaarisia kuin vastaavat IIB epimeerit (kts. yleinen menetelmä 7), ja yleensä IIA epimeerit muodostuvat korkeampina saantoina kuin vastaavat IIB epimeerit. Lisäksi esiintyy yleensä ero C-22-metyyliryhmän lH-NMR signaalin kemiallisessa siirtymässä, joka IIA-epimeereissä ilmenee alueella noin δ 1,04-1,02 (d, 3H), kun taas IIB epimee-reissä vastaavat signaalit löytyvät hieman korkeammalta alueelta (noin δ 1,00-0,97).

Yleisten kaavojen II tai III mukaisten C-22-hydroksiyhdistei-den (R3=H) valinnainen alkylointi tai asylointi vastaaviksi yhdisteiksi, missä R3 on Ci-Cio-hiilivety tai YR*, voidaan suorittaa alan asiantuntijoiden hyvin tuntemilla standardi-menetelmillä. Tämän tyyppisiä yhdisteitä on lueteltu (ei rajoittavasti) taulukossa 3. Taulukko 3 sisältää myös yleisen kaavan III mukaisten fotoisomeroitujen yhdisteiden muut esi-’ merkit sekä viittaukset kunkin yhdisteen valmistukseen.

Alkylointireaktiossa käytetään edullisesti alkyl oi nti aineena :'· ; yhdistettä R3Z, missä Z tarkoittaa poistuvaa ryhmää kuten ·· esimerkiksi Cl-, Br-, I-, CH3SO3-, p-CHs-CeH^-SOs- tai CF3SO3-; jolloin R3Z saatetaan reagoimaan sopivan yhdisteen II tai III (R3=H) anionin kanssa, joka on saatu sopivan vahvan emäksen avulla, joista emäksistä mainittakoon alkalimetalli-alkoksidit, alkyyli-alkalimetalli- tai alkalimetallihydridit. Eräs käyttökelpoinen menetelmä selitetään Yleisessä menetelmäs- • » · sä 8 ja yksityiskohtaisemmin yhdisteiden valmistuksissa; sopiva crown-eetteri voidaan lisätä faasinsiirtoaineeksi alky-: lointiprosessin kiihdyttämiseksi.

• f / Asylointireaktiossa, jossa tuotetaan yhdisteitä II tai III, missä R3=YR4, voidaan edullisesti käyttää standardiasylointi-menetelmiä kuten alkoholin (II tai III, R3 = H) reaktiota happo- 1« 106118 kloridin tai happoanhydridin (R4YC1 tai (R1Y)20) kanssa, tai muodostamalla asylointiaine in situ vastaavasta haposta R4YOH ja dehydratoivasta tai kondensoivasta aineesta kuten karbodi-imidista tai avustavasta happoanhydridista siten, että muodostuu välituotteena seka-anhydridi.

Lisäksi sopivan emäksen kuten tertiäärisen amiinin lisääminen voi usein vaikuttaa edullisesti asylointiin; useissa tapauksissa erityisen heterosyklisen amiinin kuten DMAP: n lisääminen voi huomattavasti kiihdyttää asylointireaktiota. Asylointi-menetelmien esimerkkejä on esitetty Yleisessä menetelmässä 9 ja havainnollistettu yksityiskohtaisemmin valmistuksissa.

Keksinnön mukaisia esimerkein perusteltuja yhdisteitä I on lueteltu taulukossa 4, jolloin numeroidut esimerkit viittavat havainnollistaviin synteesimenetelmiin. Taulukossa on myös esitetty näiden yhdisteiden spektroskooppiset tiedot.

On huomattava, että kaavioiden 1 ja 2 esittämät valmistukset ja esimerkit ovat vain havainnollistavia ja että kunkin vaiheen erityistä synteesiä ja vaiheiden reaktiojärjestystä voi-daan vaihdella huomattavasti. Lisäksi radikaali '·' ' R: -C»C-Q-C (R1) (Ra ) (X1) voi valinnaisesti olla radikaali, joka '...· voidaan muuntaa mainituksi radikaaliksi missä tahansa sopivas-'.· sa myöhemmässä vaiheessa (tai usiden vaiheiden aikana). Näin ollen R yhdisteissä II, III ja IV ei välttämättä tarkoita samaa tietyn synteesijakson aikana. Ryhmän R konversio ryhmäksi -C«C-Q-C(Rl)(R2)(X1) voi hyvinkin käsittää useita vaiheita ja siihen voi mahdollisesti sisältyä molekyylin herkän trieeni-järjestelmän väliaikainen suojaaminen. Yhdisteen II konversio yhdisteeksi I sisältää paitsi ryhmän R3 välttämättömän muunta-misen tai sivuketjun (R) sisäisen muuntamisen, myös fotoiso- • '·' merointivaiheen ja suojaryhmän poistovaiheen, jotka vaiheet : :[ ovat analogisia muiden D-vitamiinianalogien viimeisten syntee-sivaiheiden kanssa (katso EP patentti 0 227 836).

i » « • · • « * · « · · • « · • f 1 • · 17 106118 <τ> n

QJ CU

-< 2:2:^.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.

X—(-( = = = = 0:=:=:0:=: = =

OOOOOOOOOOOOO

KUUSldUfaJaUUUDliJS: ^ = ωο:ζωωωωωωωωΗ2: x ~~~““““^~“““

C O O »H ^ ^ ^ ^ ^ CN

c n 04JDiDca> c; = r = = = zufficucQ<^ = l Zm

H

:C3 e ® ® r^r^f-r^r^oocococac^CTt·'.

. ; ·, co --su

* * · 4-> 03 Z

* r-t “< 0 . *! *. 0 >· 5 \f ’ -t-> _

... 4J

: : o - < · = ... jj : * : ή • ^co 43 cNcT),«?iovor^coo\o-^fsn^' . . c — : : : ~

• CVI -= O

= >- 2 CJ ____________J___^_____________—^_____ ____________

Il I

CT Oi 3 tn o _ ·— z ή—((Nmm^moc-cDO'O··* · · · ^ c

··· co CC CJ

« · ·*} CO

»—* « · K"S 1—· "**

• * V

.!. o c : oi s? _ _

Oi--) = <D<<D<<<<<<<<

* * = O . “ ^ MMMMMMMMMHMIHM

.'.’. —I > Γ; ro MMMMMWWWM MW*HM

**·' Ξ S >. « . . CO co _ v : ·.: “ * 1β 106118 n en en n oj cu cu i) o e ;o oocoocccco es oi ijijijijijjjijijajijijij

£ Σ CU Cd U CU M U CU CU ' Γ CU Cd CU

_ ,-t 'CJ

~xzacuaacuacucuzaacu

SeNcNescnenCCOO-··^-*-^ η^ — — — — — — - u^ — — — ^ _ _ ______ en ~ ~ —

CJ

i i

.-CC

ΐ r^r'p^c^^occj'C'CCCO

... T* *H «“H »—4 -M *—H

•·· ·— fli : : : π cu e - o . : . H >- s . , . <u

Jj . — — . — - - I I - I. . .

, ‘ ' ‘ . 4J

.,,· O

, . 3 . . jj

i * -H

• —i 33 in^oc^ooo^eNen^ifio^· :cnZ rscJeNeNNcncnenencnenencn • ♦«« ^ Λ • · -+ cv 2 J1 -* , ^ z -^eses-encnn'invor'aeT'O-^ ·;· - —. = (NCNCNcvcscviNiNesesesenen

···· v " - C

,·;· ^ s s

r * - ~ C=> W

««f __ _ ____. _ __.______________________ * * '^~r T * ^ -—S.

* · ΓΛ w _, „ <a<<<<c< • * * Z — ~ “ C<C<Ommmmmmi-(m ’ * Z —1 ~ ~

1 · · ^ >S

• · —' >> S

• 3 'J! — v :.'·: « * ~-----— *. _- „ 106118

3 S. Z. Z. S.CC.C.2.2.CC

b o"· cöcocööco o cuuuuuurzuauu 3 s: ω u ω u uua^sruauu 5 - S ------

ϋ I

2-^-Ν-»«-<-^(Ν(ΝίΝ(ΝΠη n u 3 5 c c > cuca.c< .-<::c::c=:c I s.

f :ra s :' ': 2 ω cooocccococc ,f; * © - '* « “ ^ Ξ _^j

O

1 » D

" · ·Η *: ^ ω

• · · :C0 CCvC^fNm^mvOr^O

« C» ·*< J: o - > z c_> i—__ 11 i cr • · · —» >—: 03 o ...: S— — z t^nr’invcr^oc'O -^cNn ... v — e ncimmonnc*)·^^·^^ • « _ . ^

Is σ c S

'/ —. ·—> > tn_ * * _ n ® « * a v ^ ’·· O Ξ W — ·· <<<<<<<C<B<3

·.·, 3 ~ 3" Γ l-(MMhHl-(Ml-(l~(MM>-iM

. —I > Γ" _ ΉΉΗ4ΜΜΜΜΜΜΜ*4Μ ... 3 ” w ’ ·· n 3 >. a ' ra ~ _ w ,- :*: — 20 1 061 18 n <n n n Q) 0) O 03 Σ Σ Σ Σ X ή —i —< —<

£Λ C/3 C/3 CO

COCO

(V) -J iJ iJ u s a u a u

rH -J i> iJ JJ

O S EsJ U U M X

C O O C O

Π 0J JJ O JJ

k Σ u Σ a :rc

- “ S3 O C O

co .Z φ ... ^ o z : : ,H — o; . 0) =

-p - I

; 4J ---- - ----- - .

< O

3 Ϊ 4->

-H

’ Ή ® ; . :c° o <-* es n , 5> * m in in in ·* *·· % _ > I » I C w ·

• · /—s ^ O

: : c< >- 2 • x u - - - ----

w’ I

Jl * W “< ^ ω o 3 M -z τ* in o r- 3-- ε T? ·<τ rr ry jc -ϊ c ' •••: - o 53 “ ... = «_ • * • » r- o; • -«-k 1 4 · * v <D ^ ^ ^

: τ -s ~ .r < < -* M

··» -O ^ M M M M

« « ^ ^ ^ (5 : : 3 « n • · cg CO — ^ . «_ v 21 106118 χδδ --3 33333 δδδδδ cuuuuzauutiuuaa gUUUUZUUUUklUUlCd

CJ ^5 ^5 O *H ^4 **4 ^H ρ·4 pH i-4 »M f*H

O

<D — — cu c cd n CO <u «y 3 <a c o C = = <-'= = = ZUJfflC.O<

T3 CO I

“ a 3 —< :C3 <D s

,, CO UD^Hf^-H.H^^H-HCNCSCN'-^-H'H

r 3 w ··* ^H pH ^ pH ^ *H pH pH ^4 *H *H pH

‘,1 ' u — o ,,, o 0 3 ; ; g. -i o . >. £ m :C0 (

* " 1 —I

» , ^ i \ «

, CO

* t. U u 03 ·»·! o o en .·.· 5 ""<a<<<<m<<<<<< « t - CS γή • en e cn o en i *-> u e CM ' ' ' ' ' " 1

CJ

^ 03 «2 e? "en *-4(ΜΓθτ?ιηνθ^ο^Ο^<Νη

«··· o o O O O O O O O ^h ή *h »-H

•»· m ^ *H ^ *H p4 ^4 »H pH pH ^4 pH fH pH

' . , ^ e * · C Il . —....... i | Il I ... I —— ' « «il.·. m — n ' , >

CO

: <r en o » * * ^ 2

' - O

# · · C

*,·, ^03 e -Hcsn^invor^ooo^ncscn

• 3 Cn · f~. ^4 ^4 pH pH

• · · —i ·- 03

• · 3 03 UJ

3 —4 — >" 1·· 1 - * ' ' 106118 χδδοδδ δδδ = = δδδ κ ω ς Σ u ω u ω ς r u u. u u u ψ* j-> a}j_) noo) ΞϋΣΣωωυωΣΣω^ζΣ

U

^-ioj(N(NrM nnoccoc o S} ω > m ηκ £ = = = = = = = = = = = =:" >»

IN CM (N JN ΓΊ (N

QJ — 'n Λ' r' fH ^ ^ ^ ]"? ^

5 i“^^-H_-.-H-,tDC0'CCDCDCO

<«· — — -*j u-i 4-; —^ -*->

... s. — S

jj *) ; -h ^

... C.—^ *H

; ; : >- = —i : 1 , . <u ; .' -* " .:. a ® ® ··: e “”<<m<a<cn<*£<<<<

• * · * · ‘Z C CM

s ® * w — u

CM

w · «*

^ O

11 — ^ΐΛνΟΓ^Οσ'Ο-^ΝΠ^'ΙΛΌ

.:. ^ CT Cö ^,H^^^^(NCNNNCNrJ(S

• 3 ^ »—I ί—( »4 —4 —^ .· i-H —4 t —H —^ .." B - 1 c •. · · ” ^ z a = L — - .— —..... .. — —. " .— —-——- f" , .

. : : w* • · · — C3 ^ : ; - z .·.·, ~ c = t* m \o r- o o o

*·· ·«— ^ ^ (S

; \ — en : ·.: 3 e ^ ’ ra —1 l_^___ 23 1061 18 χ3 = 3 = 353δ3 = =δ η (Ν φ φ ·« (D-JJJQJJJlJJiJt.

KZZUUU.UUZUZUU

υ r ujojjjjj rooo)®jjajii r? c:rzuuu.zzzuzu u.

u u cooooocooo-*-* -< o

CD

Ίή n φφφφφοφ.^.^ — £SZZZZZZZUtd = =: = >

— .- PM ΓΜ PM PM IN PM PM PM PM PM

3D H ^ «1 H vm m* ~Z. - — ’H ·-* ·« -.-1 .-, -H .-1 .,_ ._, — = i° ” ” 15 ^ ^ H ID 'u u ~ T ^ ^

® -X) ^ ^ ^ —< —I —I

i I ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ' , * * <Γ, > =

1 . ' " — I

. . 0) * *..«* j*. T ίΞ f ; (υ O C/5 ! !^<<<<< <<<<<<< *2* co Ξ cm ·;·· id « 1 • · « w • * * c CVI r " ' ' ΰ + <u - * i: sr en r^cD^c-ipMn^iniot^co 3 ._ ΡΜΡΜΓΜροηρηηροηηηη * V «— "» * - ^ • · « Μ» _ w > , .' -C· CZ 5 .:.’ — z

·...· Ξ c ε _, N

• « 3 tfi — ΓΜ CN

. · —I ·— en : : : - o lj · a _ .·. : ~ >- > —— —,—___ • · 106118 χδδο = = δδδδδ5 (Ν jj a φ « en -w ® -w .y κωωΣΣω^ωϋΣωω u ΕΣΣΣΣω^-ΣΣΣωω u

ϊ'·*»·*'·*—4«*4»4-HiH-4CNCN

0) χ n φφφφφφ^φ^ - != = = ΣΣΣΣΣΣωΣω

“ :CC!N(NCNCN(N(N(N(M(N(M(M

3 S —4 —4 —4 pM —4 — —4 —4 —4 —4 —4 B m — "~“· Ή "H Ή Ή ·ρρ ·Π -Pi ζ _ co co ta to cd ca ro co ro tore

'mm * J-J -J 4·/ -U< *J 4—> ^ +J

" φ ^ ^4 »"H ^4 *M ^ ^ »H *H ^4 ^ »— C ^ ^ pH *H ^4 ;·); :3 ^ Ξ

' V

x ·- ~

I <D OB

*:· r “^ <<<<<<<<<<< « · · · - ^

. . X O CM

; ; ; U XI

CM ' u + + a: + ** ·*· * pii. C'O-HNn^Tunvor^oo' , _ ._ Γ)^5·^J^l'TJ^Γ4?TΓ^,,f?,^, • · · ^ ** —p —4 —H —4 i—4 i—4 —4 —4 —4 —4 —4 «Ml 4, — J 7· .·: “ _ 3 —---- — — - -— --- => I « C' ^ V < : : o M' — - c * ' ^ C .· ^ ϋ “ ·.·; f ^ __ 25 106118

Oheisia yhdisteitä on tarkoitus käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka ovat käyttökelpoisia edellä kuvattuja, ihmisessä ja eläimissä esiintyviä häiriötiloja hoidettaessa.

Hoitavaan vaikutukseen tarpeellinen määrä kaavan I mukaista yhdistettä (jota kutsutaan seuraavassa aktiiviseksi aineosaksi) riippuu luonnollisestikin sekä erityisestä yhdisteestä, antotavasta että hoidettavasta nisäkkäästä. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, nivelen sisäisesti, ruuansulatuskanavan kautta tai paikallisesti. Ne imeytyvät hyvin ruuansulatuskanavan kautta annettuina, ja tämä onkin edullinen antotapa systeemisiä häiriötiloja hoidettaessa. Dermatologisten häiriötilojen, kuten psoriasis tai silmäsairaudet, hoidossa paikalliset tai ruuansulatuskanavan kautta annettavat muodot ovat edullisia.

Hengitystiesairauksien kuten astman hoidossa aerosoli on edullinen.

, Vaikka on mahdollista antaa aktiivista aineosaa yksinään raaka-kemikaalina, on edullista antaa se farmaseuttisena valmisteena. Edullisesti aktiivinen aineosa käsittää 0,1 ppm - 0,1 % ; valmisteen painosta.

Käsitteellä " annos tel uyksi kkö" tarkoitetaan sellaista jakama- • · · tonta eli yksittäistä annosta, joka voidaan antaa potilaalle ja joka on helposti käsiteltävissä ja pakattavissa säilyen fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina yksikköannoksena, joka käsittää aktiivista materiaalia joko sellaisenaan tai sekoitettuna kiinteisiin tai nestemäisiin farmaseuttisiin • · · · .·;· laimentimiin tai kantajiin.

f «

Oheisen keksinnön mukaiset valmisteet, jotka on tarkoitettu sekä ihmis- että eläinlääketieteellistä käyttöä varten, käsit-tävät aktiivista aineosaa yhdistettynä sille sopivaan farma-.·. : seuttisesti hyväksyttävään kantajaan sekä valinnaisesti muihin lääkitseviin aineisiin. Käytettävän yhden tai useamman kanta- jän on oltava "hyväksyttävä" ollen sopiva yhteen valmisteen muiden aineosien kanssa, olematta haitallinen valmisteen vas- taanottaj alle.

26 1 06118 Tällaisista valmisteista voidaan mainita ne, joita voidaan antaa suun kautta, peräsuolen kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta (mukaan lukien ihon alaisesti, lihaksen sisäisesti ja laskimon sisäisesti), nivelen sisäisesti ja joita voidaan käyttää paikallisesti.

Nämä valmisteet ovat tarkoituksenmukaisesti annosteluyksikköi-nä ja ne voidaan valmistaa millä tahansa, farmaseutiikassa hyvin tunnetulla menetelmällä. Nämä kaikki menetelmät käsittävät vaiheen, jossa aktiivinen aineosa yhdistetään kantajaan, joka sisältää yhtä tai useampaa lisäkomponenttia. Yleisesti, nämä valmisteet valmistetaan siten, että aktiivinen aineosa sekoitetaan tasaisesti ja huolellisesti nestemäiseen kantajaan tai hienojakoiseen kiinteään kantajaan tai kumpaankin, minkä jälkeen tarvittaessa tästä tuotteesta muodostetaan toivotunlainen valmiste.

« t ·

Oheisen keksinnön mukaiset, suun kautta annettavat valmisteet voivat olla erillisinä yksikköinä kuten kapseleina, lääkepus-seinä, tabletteina tai pinnoitettuina tabletteina, joista jokainen sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista aineosaa; jauheena tai rakeina; liuoksena tai suspensiona vesipitoisessa • ψ ‘ nesteessä tai vettä sisältämättömässä nesteessä; tai öljy-vedessä emulsiona tai vesi-öljyssä emulsiona. Aktiivinen aineosa voidaan myös antaa suupaloina, lääkepuuron tai tahnan muodossa.

• · · 'ly Tabletti voidaan valmistaa siten, että aktiivinen aineosa \ , puristetaan tai muovataan valinnaisesti yhdessä yhden tai M. useamman lisäkomponentin kanssa. Kokoonpuristettuja tabletteja ii t voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa vapaasti « ( juoksevassa muodossa, kuten jauheena tai rakeina olevasta ak-tiivisesta aineosasta, johon on valinnaisesti sekoitettu sideainetta, liukastusainetta, inerttiä laimenninta, pinta-aktii- 27 106118 vista tai dispergoivaa ainetta. Muovattuja tabletteja voidaan valmistaa muovaamalla sopivassa koneessa seoksesta, joka sisältää jauhemaista aktiivista aineosaa sekä sopivaa kantajaa ja joka on kostutettu inertillä nestemäisellä laimentimella.

Peräsuolen kautta annettavat valmisteet voivat olla peräpuikkoina, jotka sisältävät aktiivista aineosaa sekä kantajaa kuten kaakaovoita, tai peräruiskeena.

Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat valmisteet ovat tarkoituksenmukaisesti aktiivista aineosaa sisältäviä, steriilejä öljymäisiä tai vesipitoisia preparaatteja, jotka ovat edullisesti isotonisia vastaanottajan veren kanssa.

Nivelen sisäisesti annettavat valmisteet voivat olla esimerkiksi mikrokiteisessä muodossa olevaa aktiivista aineosaa sisältävinä, steriileinä, vesipitoisina preparaatteina, esimerkiksi mikrokiteiden vesisuspensiona. Liposomaalisia valmisteita tai biologisesti hajoavia polymeerijärjestelmiä voidaan myös käyttää aktiivisen aineosan sisällyttämiseksi sekä nive- ,·:· Ien sisäisesti että silmään annettaviin preparaatteihin.

« « « i « « I I · !,, Paikallisesti, mukaanlukien silmän hoitoon käytettäviä valmis- teitä ovat nestemäiset tai puolittain nestemäiset preparaatit, : ' joista voidaan mainita linimentit, lotionit, geelit, lääkelaas- ...Γ tarit, öljy-vedessä ja vesi-öljyssä emulsiot kuten voiteet, • « V ; juoksevat voiteet tai tahnat; tai ne voivat olla liuoksina tai suspensioina kuten tippoina.

Astmaa hoidettaessa voidaan käyttää sisäänhengitettävää jau-hetta, joka on itsestään lei j uuntuvana (self-propelling) tai • · · · .·;· sumutettavana valmisteena, jota annostellaan erilaisista • · suihke- tai sumutepulloista (nebulizer, atomizer). Kun tällais-ta valmistetta annostellaan, sen hiukkaskoko on edullisesti alueella 10-100 n.

• · • · • · : Tällaiset jauheet ovat kaikkein edullisimmin erittäin hienoksi • i · jauhettuna jauheena, jota voidaan annostella keuhkoihin jau- 28 1061 18 heelle tarkoitetusta inhalaattorista, tai itsestään leijuuntu-vina, annosteltavina jauhevalmisteina. Itsestään leijuuntuvien liuos- ja suihkevalmisteiden tapauksessa vaikutus voidaan saavuttaa joko valitsemalla sellainen venttiili, jolla on toivotut suihkeominaisuudet (eli joka kykenee tuottamaan suihkeen, jolla on toivottu hiukkaskoko), tai sisällyttämällä aktiivista aineosaa suspendoituna jauheena, jolla on määrätty hiukkaskoko. Tällaiset itsestään leijuuntuvat valmisteet voivat olla joko jauhetta annostelevia valmisteita tai sellaisia valmisteita, joista aktiivista aineosaa voidaan annostella liuos- tai suspensiopisaroina.

Nämä itsestään leijuuntuvat, jauhetta annostelevat valmisteet käsittävät kiinteän aktiivisen aineosan dispergoituja hiukkasia sekä nestemäistä ponneainetta (leijuttavaa ainetta), jonka kiehumispiste on alle 18 'C ilmakehän paineessa. Tämä nestemäinen ponneaine voi olla mitä tahansa sellaista ponneainetta, jonka tiedetään sopivan lääkkeiden antamiseen, ja josta esimerkkeinä voidaan mainita yksi tai useampi Ci-Ce-alkyylihiili-vedyt tai halogenoidut Ci-Cs-alkyylihiilivedyt tai niiden seok-set; klooratut ja fluoratut Cx-Ce-alkyylihiilivedyt ovat eri-tyisen edullisia. Yleensä ponneaine muodostaa 45-99, 9 % (p/p) < < .. valmisteesta, aktiivisen aineosan osuuden ollessa 0, 1 ppm -0, 1 % (p/p) valmisteesta.

c ···! Edellä mainittujen aineosien lisäksi keksinnön mukaiset valmis-• · ' teet voivat sisältää yhtä tai useampaa ylimääräistä aineosaa kuten laimenninta, puskuria, flavoriainetta, sideainetta, pinta-aktiivista ainetta, paksunninta, liukastavaa ainetta, säilöntäainetta kuten esimerkiksi metyylihydroksibentsoaattia (an-·· tioksidantit mukaanlukien), emulgoivaa ainetta ja muita vastaa- f ««« .·:* via.

• · I · '"· Koostumukset voivat sisältää lisäksi muita hoidon kannalta « · aktiivisia yhdisteitä, joita käytetään tavallisesti edellä

I I

mainittuja patologisia tiloja hoidettaessa.

a * « *

Oheisen keksinnön kohteena on lisäksi menetelmä jostakin edel- « 106118 lä mainitusta patologisesta tilasta kärsivien potilaiden hoitamiseksi, jossa menetelmässä tällaista hoitoa tarvitsevalle potilaalle annetaan tehokas määrä yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä, joko yksinään tai yhdistettynä yhteen tai useampaan muuhun hoidon kannalta aktiiviseen yhdisteeseen, jo(i)ta käytetään tavallisesti tällaisten patologisten tilojen hoitoon. Hoitaminen oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja/tai muilla hoidon kannalta aktiivisilla yhdisteillä voi tapahtua samanaikaisesti tai tietyin aikavälein.

Systeemisiä häiriötiloja hoidettaessa potilaalle annetaan vuorokausiannoksena 0,1-100 ug, edullisesti 0,2-25 μg kaavan I mukaista yhdistettä. Dermatologisten häiriötilojen paikallisessa hoidossa käytetään juoksevia voiteita, voiteita tai lotioneja, jotka sisältävät 0,1-500 ug/g, edullisesti 0,1-100 μg/g kaavan I mukaista yhdistettä. Silmään tarkoitetussa paikallisessa hoidossa käytetään juoksevia voiteita, tippoja tai geelejä, jotka sisältävät 0,1-500 ug/g, ja edullisesti 0,1-100 μg/g kaavan I mukaista yhdistettä. Suun kautta annettavat valmisteet tehdään edullisesti tableteiksi, kapseleiksi tai tipoiksi, jotka sisältävät 0, 05-50 μg, edullisesti 0,1-25 μg kaavan I mukaista yhdistettä annosteluyksikköä kohden.

i ! Keksintöä havainnollistetaan edelleen seuraavilla Valmistuksilla ja Esimerkeillä, jotka eivät rajoita keksintöä millään ···· tavalla.

f · • · • ·

Yleiset menetelmät, Valmistukset ja Esimerkit Esimerkit yhdisteistä I on lueteltu Taulukossa 4.

• · f ·«! ·*·* Ydinmagneettisen resonanssin spektreissä (300 MHz) kemialliset c siirtymäarvot (δ) on esitetty deuteriokloroformiliuoksille, t sisäiseen tetrametyylisilaaniin (δ = 0) tai kloroformiin (δ = '·;· 7,25) nähden. Multipletin arvo, joka joko on määritelty (dub- :Y letti (d), tripletti (t), kvartetti (q)) tai ei ole määritelty V · ;*.t (m) likimääräisessä keskipisteessä, on esitetty, mikäli aluet- ta ei olla mainittu (s = singletti, b = leveä). Kytkentävakiot 30 1 061 18 (J) on esitetty yksikössä Hertz, ja ne on eräissä tapauksissa pyöristetty lähimpään yksikköön.

Eetteri on dietyylieetteri, ja se kuivattiin natriumilla. THF kuivattiin natrium-bentsofenonilla. Petroolieetteri tarkoittaa pentaanijaetta. Reaktiot suoritettiin huoneenlämpötilassa, ellei toisin ole ilmoitettu. Jatkokäsittelymenetelmä, johon on viitattu, käsittää laimentamisen nimetyllä liuottimena (muutoin orgaaninen reaktioliuotin), uuttamisen vedellä ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivaamisen vedettömällä MgSO*: 11a, ja konsentroimisen vakuumissa jäännöksen saamiseksi. Kromatografia suoritettiin silikageelillä.

Yleiset menetelmät:

Yleinen menetelmä 1: Tertiääristen alkoholien V tai VII suojaa minen, jolloin saadaan vastaavat trimetyy-lisilyyliyhdisteet V tai VI (Kaavio 2, Taulukko 1) (Valmistus 1) ί'Γ, Liuokseen, jossa oli sopivaa yhdistettä V tai VII (0, 043 mol) dikloorimetaanissa (60 ml), lisättiin N-etyylidi-isopropyyli-amiinia (6,1 g) ja klooritrimetyylisilaania (5,1 g) ja seosta t sekoitettiin 20 *C:ssa tunnin ajan. Lisättiin fosfaattipus- : kuria (pH 6,5, 0, 07M, 60 ml) ja erottamisen jälkeen orgaaninen faasi pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, I I , '·* kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdis te.

Yleinen menetelmä 2: Tertiääristen alkoholien V tai VII suojaa-

minen, jolloin saadaan vastaavat 2-tetra-:*:* hydropyranyyliyhdisteet V tai VI

(Kaavio 2, Taulukko 1) (Valmistukset 2, i i 4, e, ej • I a « * ;Y Seosta, jossa oli sopivaa yhdistettä V tai VII (0,01 mol), 3, 4-dihydro-2H-pyraania (1,26 g), PPTS (0,25 g) ja kuivaa dikloorimetaania (25 ml), sekoitettiin argon-ilmakehässä 4 31 106118 tunnin ajan 20 ’C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin 100 ml eetteriä ja 50 ml natriumkloridin puolikylläistä vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin vakuu-missa, jolloin saatiin raakatuote, joka puhdistettiin kromato-grafialla (eluenttina eetterin ja petroolieetterin seos), jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdiste.

Yleinen menetelmä 3: Ketonien R1R2C=0 reaktio propargyylibromi- dista ja alumiinista valmistetun organo-metallisen reagenssin kanssa, jolloin saatiin vastaava tertiäärinen alkoholi V (Kaavio 2, Taulukko 2) (Valmistus 3)

Seosta, jossa oli alumiinilastuj a (3,6, g), merkuri kloridi a (0,1 g) ja kuivaa THF: a (20 ml), sekoitettiin 20 ’Ctssa 20 minuutin ajan argonilmakehässä. Liuosta, jossa oli propargyyli-bromidia (23,8 g) kuivassa THF: ssa (20 ml), lisättiin sekoittaen 40 minuutin ajan, pitäen lämpötila 25-30 ' C: ssa jaksottaisesti jäähdyttämällä. Reaktioseosta sekoitettiin 40-45 'C:ssa kuumentaen tarpeen mukaan 30 minuutin ajan. Kun oli jäähdytet-.··.·, ty n. 25 ’ C: een, lisättiin liuosta, jossa oli sopivaa ketonia ;· RxR2C=0 (0,2 mol) kuivassa eetterissä (25 ml), tunnin aikana sekoittaen, jäähdyttäen kevyesti pitäen lämpötila noin 25 *C:ssa. Sekoittamista jatkettiin edelleen puoli tuntia 30-35 C: ssa, minkä jälkeen reaktioseos j atkokäsiteltiin (eetteri). Jäännös puhdistettiin tislaamalla vakuumissa 50 cm Podbielniak-'pylvään läpi, jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdiste öl j ynä.

Yleinen menetelmä 4: 4-pentyynihapon etyyliesterin reaktio

Grignard-reagenssien R1MgXa kanssa, joi- * · I · loin saatiin vastaava tertiäärinen alkoholi V (etyyliesterin sijasta voidaan J· käyttää ekvimolaarista määrää toista ...· alempialkyyliesteriä, esim. metyyli- tai propyyliesteriä) (Kaavio 2, Taulukko 2) .·. : (Valmistukset 5 ja 7) (X2 = Cl, Br, I) 32 1061 18

Kuivassa pullossa oleviin magnesiumlastuihin (1,1 g) (Grig-nard-laatu) lisättiin tipoittain sekoittaen liuosta, jossa oli sopivaa alkyylihalogenidia R1X2 (0,045 mol) kuivassa eetterissä (20 ml). Reaktio tapahtui argonilmakehässä sekoittaen ja palautusjäähdyttäen ja se kesti 20 minuuttia. Sekoittamista ja palautusjäähdyttämistä jatkettiin edelleen 10 minuutin ajan. Grignardin reagenssi siirrettiin lisäyssuppiloon argonilmakehässä ja lisättiin sekoittaen ja -20 'C: een jäähdyttäen liuokseen, jossa oli 4-pentyynihapon etyyliesteriä (1,9 g) (tai ekvimolaarinen määrä erilaista alempaa alkyyliesteriä, esim. metyyli- tai propyyliesteriä) kuivassa eetterissä (20 ml). Lisäys kesti 15 minuuttia, ja sen jälkeen sekoittamista jatkettiin 20 minuuttia -20 ‘C:ssa ja tunnin ajan 30 ’C:ssa.

Reaktioseos kaadettiin sekoittaen seokseen, jossa oli 100 g jäitä/vettä ja 4N suolahappoa (15 ml). Kun oli lisätty natriumbikarbonaatin vesiliuosta pH: n saamiseksi arvoon n. 5, seos uutettiin kahdesti eetterillä (25 ml kukin). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa, jol-,>;·1οάη saatiin raakatuote. Tämä puhdistettiin joko tislaamalla '...vakuumissa tai kromatografialla (eluenttina eetterin ja petroo-lieetterin seos), jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdiste.

f I I

: .Yleinen menetelmä 5: TMS-suojattujen V tai VI tyyppisten alko- holien muuntaminen vastaaviksi THP-suoja- • « · · tuiksi tyypin V tai VI yhdisteeksi (Kaa vio 2, Taulukko 2) (Valmistus 9)

Liuokseen, jossa oli sopivaa TMS-suojattua tertiääristä alko- .Iholia V tai VI (0,02 mol) metanolissa (25 ml), lisättiin 5 ^•••tippaa 6M kloorivetyä metanolissa ja seospa sekoitettiin 15 • · '.minuutin ajan 20 *C:ssa. Reaktioseosta haihdutettiin kunnes '.imetanoli oli poistunut, ja jäännös uudelleenliuotettiin di- • ..Jtloorimetaaniin (40 ml). Tähän liuokseen lisättiin 3, 4-dihydro- ,\2-H-pyraania (3,3 g) ja PPTS: a (0,16 g) annoksittain sekoit- • · — .'.t-aen ja jääkylvyssä jäähdyttäen. Tämän jälkeen seosta sekoitet-• · · * tiin 20 'C:ssa 3 tunnin ajan ja sitten laimennettiin eetteril- 106118 lä (200 ml). Eetterifaasi uutettiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin raakatuote. Tämä puhdistettiin kromatografial-la (eluenttina eetterin ja petroolieetterin seos), jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdiste öljynä.

Yleinen menetelmä 6: Yhdisteiden VI, jossa oli päätebromi- atomi, muuntaminen vastaavaksi yhdisteeksi V, jossa oli päätteenä etinyyliryhmä (Kaavio 2, Taulukko 1) (Valmistus 10)

Kuivaa asetyleeniä kuplitettiin kuivan nestemäisen ammoniakin (noin 75 ml) läpi nopeudella 200 ml/min sekoittaen. Samanaikaisesti lisättiin natriumia (0, 5 g) pieninä palasina 5 minuutin aikana. Seuraavan 5 minuutin jälkeen asetyleenin virta keskeytettiin ja sopivaa bromiyhdistettä VI (3 mmol) lisättiin 5 minuutin aikana; sekoittamista huoneenlämpötilassa jatkettiin kunnes kaikki ammoniakki oli haihtunut (2-4 tuntia). Petrooli-eetteriä (100 ml) ja jäitä/vettä (100 g) lisättiin sekoittaen. ... Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin useita kertoja vedellä kunnes se oli neutraali, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumis- » sa, jolloin saatiin raakatuote. Se puhdistettiin kromatografi-'•'alla (eluentteina dikloorimetaani tai dikloorimetaanin ja « I · : .'petroolieetterin seos), jolloin saatiin valmistuksen otsikko- ..11' yhdiste.

• · · • « · *

Yleinen menetelmä 7: Yhdisteen 1 reaktio sivuketjun rakennusryhmien V (RH) kanssa, jolloin saatiin yhdisteet IIA ja IIB (Kaavio 1, Taulukko 3) (Valmistukset 11-13 ja 21-23) » **♦* i · • · • · .Liuokseen, jossa oli sopivaa yhdistettä V (2,5 mmol) kuivassa THF: ssa (5 ml) jäähdytetty -70 * C: een ja sekoitettu argonilma- :./kehässä, lisättiin tipoittain kahden minuutin aikana liuosta, .•/jossa oli n-butyylilitiumia (1,6 mM heksaanissa; 1,2 ml).

• · ^’Sekoittamista jatkettiin -70 *C:ssa 10 minuutin ajan ja sitten 20 ’C:ssa tunnin ajan. Seos jäähdytettiin taas -70 * C: een, ja 34 1 061 18 liuosta, jossa oli aldehydiä yhdiste (0,57 g; 1 mmol) kuivassa THF: ssa (5 ml), lisättiin tipoittain 4 minuutin aikana ja sen jälkeen sekoittamista jatkettiin -70 'C:ssa 15 minuutin ajan. Reaktioseosta jatkokäsiteltiin (eetteri), jolloin saatiin raakatuote, joka sisälsi yhdisteitä IIA ja IIB, jotka erotettiin ja puhdistettiin kromatografialla (eluenttina eetterin ja petroolieetterin seos), jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdisteet. (Tarpeen vaatiessa suoritettiin valittujen fraktioiden toistettu kromatografia edullisesti PLC: n muodossa tai Water Prep-500R-koneella).

Yleinen menetelmä 8: Tyyppiä II tai III olevien C-22-hydroksi- yhdisteiden (R3=H) alkylointi vastaaviksi yhdisteiksi II tai III, missä R3 - Ci-Cio-hiilivety (Kaavio 1, Taulukko 3) (Valmistukset 14-18 ja 44-45)

Liuokseen, jossa oli sopivaa yhdistettä II tai III (R3 = H) (0,5 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml), lisättiin sekoittaen 20 'C: ssa argonilmakehässä 20% suspensiota, jossa .".'.oli kaliumhydridiä mineraaliöljyssä (0,2 ml), minkä jälkeen lisättiin alkylointiainetta R3Z (1,5 mmol). Sitten lisättiin 5 t !,. minuutin aikanan liuosta, jossa oli 18-Crown-6: a (0,13 g) kuivassa THF: ssa (2 ml). Sekoittamista 20 ’C:ssa jatkettiin ; kaksi tuntia, minkä jälkeen reaktioseosta jatkokäsiteltiin IM ' ·"· (eetteri). Raakatuote puhdistettiin kromatografialla (eluent- I I « 'tina eetterin ja petroolieetterin seos), jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdiste.

Yleinen menetelmä 9: Tyyppiä II tai III olevien C-22-hydroksi- ··· yhdisteiden (R3=H) asylointi vastaaviksi • « · « .·:* yhdisteiksi II ja III, missä R3 = YR4

* V

·/ (Kaavio 1, Taulukko 3) (Valmistukset :·:· 19-20 ja 26-27) • * .//Liuokseen, jossa oli sopivaa yhdistettä II tai III (R3 = H) • · .*.<0,25 mmol) sopivassa kuivassa liuottimessa, esim. dikloori- • I ' • · metaanissa, lisättiin sekoittaen 20 *C:ssa argonilmakehässä, 35 1061 18 asyloivaa ainetta (R4YC1, (R-*Y)20 tai R“YOH), edullisesti 1-2 sopivan emäksen kuten trietyyliamiinin, pyridiinin ja/tai DMAP: n kanssa. Siinä tapauksessa, että käytettiin R4YOH: a, dehydratoivan tai kondensoivan aineen kuten esimerkiksi di-sykloheksyylikarbodi-imidin lisäys oli suotavaa. Sitten reak-tioseosta sekoitettiin sopivassa lämpötilassa (huoneenlämpö-tilasta liuottimen kiehumispisteeseen) riittävän ajan (tyypillisesti 1-4 tuntia). Sopivan jatkokäsittelyn jälkeen raaka-tuote puhdistettiin kromatografialla, jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdis te.

Yleinen menetelmä 10: Yhdisteiden II tai IV isomerointi vastaaviksi yhdisteiksi III tai I (Kaavio 1, Taulukko 3) (Valmistukset 24-25, 28-43 ja 46-47)

Liuosta, jossa oli sopivaa yhdistettä II tai IV (0,3 mmol), antraseenia (70 mg) ja trietyyliamiinia (0,05 ml) dikloori-metaanissa (20 ml), argon-ilmakehässä Pyrex-pullossa, valaistiin korkeapaine-ultraviolettilampun UV-säteilyllä, tyyppi TQ ,';';760Z2 (Hanau) noin 10 *C:ssa 20 minuutin ajan sekoittaen. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja käsiteltiin petrooli-eetterillä (2 x 5 ml). Suodatuksen jälkeen suodos konsentroi-tiin vakuumissa ja puhdistettiin kromatografialla (eluenttina : ; eetterin ja petroolieetterin seos), jolloin saatiin valmistuk-

»M

...! sen tai esimerkin otsikkoyhdiste.

• « ♦ * · • · * •

Yleinen menetelmä 11: Yhdisteiden II tai III suojaryhmän poisto vastaaviksi yhdisteiksi IV tai I käsittelemällä HF:llä (Kaavio 1, Tauluk-·;· ko 4) (Esimerkit 1-7 ja 11-22) t · · ·

IM

• •Liuokseen, jossa oli sopivaa yhdistettä II tai III (0,07 mmol) etyyliasetaatissa (0,02 ml), lisättiin sekoittaen asetonitrii- • * · \..liä (2 ml) ja tämän jälkeen fluorivetyhapon 5 % liuosta ase- * .Vtonitriili-vedessä, 7:1 (1,2 ml) argonilmakehässä. Sekoitta- t · .-.mistä jatkettiin 45 min 20 ’ : ssa. Seokseen lisättiin natriumbikarbonaatin kylläistä vesiliuosta (10 ml) ja reaktioseosta 36 1 061 18 jatkokäsiteltiin (etyyliasetaatti). Jäännös puhdistettiin kromatografisesti (eluenttina etyyliasetaatti tai etyyliasetaatin ja heksaanin tai pentaanin seos), jolloin saatiin valmistuksen tai esimerkin otsikkoyhdiste.

Yleinen menetelmä 12: Yhdisteiden II tai III suojaryhmän pois to vastaaviksi yhdisteiksi IV tai I käsittelemällä tetra-n-butyyliammonium-fluoridilla, mitä seuraa pyridiini-p-tolueenisulfonaatti (tai päinvastaisessa järjestyksessä) (Kaavio 1, Taulukko 4) (Esimerkit 8-10)

Liuokseen, jossa oli sopivaa yhdistettä II tai III (0,16 mmol) THF:ssa (5 ml), lisättiin liuosta, jossa oli tetra-n-butyyli-ammoniumfluoridia (300 mg) THF:ssa (5 ml), sekoittaen 60 ' C: ssa argonilmakehässä. Sekoittamista jatkettiin tunnin ajan 60 'C:ssa, ja reaktioseosta jatkokäsiteltiin (etyyliasetaatti, lisäuuttaminen vesipitoisella natriumvetykarbonaa- tilla). Haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistettiin kromato-,·; grafialla (eluenttina 50%-0% petroolieetteri etyyliasetaa-

I I

!,.tissa) ja sitten liuotettiin absoluuttiseen etyylialkoholiin (2 ml). PPTS: a (2 mg) lisättiin, ja seosta sekoitettiin tunnin '";ajan 50 'C: ssa argonilmakehässä. Jatkokäsittelyn jälkeen (etyyliasetaatti, lisäuuttaminen vesipitoisella natriumbikarbonaa-

Iitillä) jäännöksenä saatu raakatuote puhdistettiin kromatogra-• · V fialla (eluenttina 50%-0% petroolieetteri etyyliasetaatissa), jolloin saatiin valmistuksen tai esimerkin otsikkoyhdiste.

Valmistukset ,;Valmistus 1_: Yhdiste 2 ’/••Menetelmä: yleinen menetelmä 1.

• · Lähtöaine V: 3-etyyli-l-pentyn-3-oli.

V.JNMR: δ = 0.17 (s, 9H), 0.95 (t, 6H), 1.63 (q, 4H), 2.42 (s, O»).

• t • 1 • · • • · · s 1 106118

Valmistus 2: Yhdi s te 3_

Menetelmä: yleinen menetelmä 2.

Lähtöaine V: l-metyyli-4-pentyn-2-oli.

Kromatografiaeluentti: 5% eetteri petroolieetterissä.

NMR: δ = 1.34 (s, 3H),' 1.35 (s, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.00 (t, 1H)# 2.44 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3. 97 (m, 1H), 4. 81 (m, 1H).

Valmistus J3: Yhdiste 4_

Menetelmä: yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: dietyyliketoni Yhdisteen 4 k. p. : 71-72 ’C/30 mbar.

NMR: δ = 0.90 (t, 6H), 1.60 (m, 4H), 1.75 (s, 1H), 2.05 (t, 1H), 2. 35 (m, 2H).

Valmistus 4_: Yhdiste 5_

Menetelmä: yleinen menetelmä 2 Lähtöaine V: Yhdiste 4

Kromatografiaeluentti: 0% - 5% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0.90 (m, 6H), 1.45-1.92 (m, 10H), 1.96 (t, 1H), 2.46 (d, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.81 (m, 1H).

ti» < I · I < I.. Valmistus _5: Yhdiste 6_

Menetelmä: yleinen menetelmä 4 » i : jLähtöaine: metyylimagnesiumjodidi ti.

• -•^Puhdistaminen tislaamalla vakuumissa i · V Yhdisteen 6 k. p. : 58-59 *C/12 mmHg.

NMR: δ = 1. 24 (s, 6H), 1.69 (s, 1H), 1.75 (t, 2H), 1.98 (t, 1H), 2. 31 (m, 2H).

-.«Valmistus _6: Yhdiste 1_ « # « > .*:*Menetelmä: yleinen menetelmä 2 « « •Lähtöaine V: Yhdiste 6 « i * ’^Kromatografiaeluentti: 0% - 5% eetteri petroolieetterissä '..NMR: δ = 1.21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.64 (m,

p I

1.78 (t, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.92 (t, 1H)# 2.29 (m, 2H), .',3. 45 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.73 (m, 1H).

38 106118

Valmistus 7.: Yhdiste 2

Menetelmä: yleinen menetelmä 4 Lähtöaine: etyylimagnesiumbromidi

Kromatografiaeluentti: 25% eetteri petroolieetterissä NMR: 8 = 0. 87 (t, 6H), 1.48 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 1.97 (t, 2H), 2. 26 (m, 2H).

Valmistus 8.: Yhdiste 2

Menetelmä: yleinen menetelmä 2 Lähtöaine V: Yhdiste 8

Kromatografiaeluentti: 0% - 5% eetteri petroolieetterissä NMR: δ =0.84 (m, 6H), 1.40-1.90 (m, 12H), 1.92 (t, 1H), 2.25 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.69 (m, 1H).

Valmistus £: Yhdiste 10

Menetelmä: yleinen menetelmä 5 Lähtöaine VI: l-bromi-4-etyyli-4-trimetyylisilyylioksiheksaani

Kromatografiaeluentti: 10% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 83 (m, 6H), 1.45-2.05 (m, 14H), 3.43 (t, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.68 (m, 1H).

-Valmistus 10: Yhdiste 11 :'".-Menetelmä: yleinen menetelmä 6.

•'•';Lähtöaine VI: Yhdiste 10 .:.Kromatografiaeluentti: dikloorimetaani |'!’;NMR: δ = 0. 83 (t, 6H), 1.54 (q, 4H), 1.45-1.90 (m, 10H), 1.95 (t, 1H), 2.17 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.69 (m, 1H).

Valmistus 11: Yhdisteet 12 j a 13

Menetelmä: yleinen menetelmä 7 '.· ’Lähtöaine V: Yhdiste 2 . .·,Kromatografiaeluentti: 10% - 20% eetteri petroolieetterissä .''.NMR L2: δ = 0. 06 (m, 12H), 0.16 (s, 9H), 0.55 (s, 3H), 0.86 '"(s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.94 (t, 6H), 1.04 (d, 3H), 1.30-2.00 :.V(m, 18H), 2.06 (bt, 1H), 2.31 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.88 • * '.’••(dd, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

39 1061 18 NMR Π: δ = 0. 06 (m, 12Η), 0.18 (s, 9H), 0.56 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.96 (t, 6H), 1.00 (d, 3H), 1.20-2.10 (m, 19H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (bd, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5. 82 (d, 1H), 6. 44 (d, 1H).

Valmistus 12: Yhdiste 14

Menetelmä: yleinen menetelmä 7 Lähtöaine V: Yhdiste 3

Kromatografiaeluentti: 20% - 25% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.03 (d, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.25-1.97 (m, 2 OH), 2.05 (bt, 1H), 2.33 (bd, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

Valmistus 13: Yhdisteet 15 ja JJ5

Menetelmä: yleinen menetelmä 7 ',· -Lähtöaine V: Yhdiste 5 • -Kromatografiaeluentti: 20% - 33% eetteri petroolieetterissä : JNMR 15: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.86 ;'·'; (m, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.02 (d, 3H), 1.25-1.97 (m, 24H), 2.04 .:. (bt, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.87 |y.(dd, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5. 82 (d, 1H), 6. 44 (d, 1H).

NMR 1_6: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.88 ..i:"(m, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.98 (d, 3H), 1.30-1.97 (m, 24H), 2.02 ' (bt, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.87 « * ..'.(dd, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, . *'. 1H), 4.61 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), //5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

w · 106118 40

Valmistus 14: Yhdiste 17

Menetelmä: yleinen menetelmä 8 Lähtöaine IIA: Yhdiste 15 Alkyloiva aine: R3Z: metyyli j odidi

Kromatografiaeluentti: Ö% - 10% eetteri petroolieetterissä NMR: 6 = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0. 90 (m, 6H), 1. 01 (d, 3H), 1. 25-1. 98 (m, 23H), 2. 04 (bt, 1H), 2.31 (bd, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

Valmistus 15: Yhdiste 18

Menetelmä: yleinen menetelmä 8 Lähtöaine IIA: Yhdiste 15 Alkyloiva aine: R3Z: etyylibromidi

Kromatografiaeluentti: 0% - 10% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.87 (t, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.01 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.25-1.98 (m, 2 3H), 2.04 (bt, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.55 (dd, ','': 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 96 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.80 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, ;·.';1Η).

.-.•.Valmistus 16: Yhdiste 19 • t

Menetelmä: yleinen menetelmä 8 Lähtöaine IIA: Yhdiste 15

Alkyloiva aine: R3Z: n-butyylibromidi.

Kromatografiaeluentti: 0% - 10% eetteri petroolieetterissä « ..!:'NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.52 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.90 (s, ·\·:' 9H), 0.85-0.95 (m, 9H), 1.01 (d, 3H), 1.20-1.98 (m, 27H), 2.03 . X(bt, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, .••.1H), 3.21 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), ‘"•4.12 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.93 :.\:(m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

106118 41

Valmistus 17: Yhdiste 20

Menetelmä: yleinen menetelmä 8 Lähtöaine IIA: Yhdiste 15

Alkyloiva aine: R3Z: 1-bromi-3-metyylibutaani

Kromatografiaeluentti: Ö% - 10% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.52 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.88 (t; 6H), 0.90 (s, 9H), 0.90 (d, 6H), 1.00 (d, 3H), 1.15-1.97 (m, 2 6H), 2.03 (bt, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H); 6.45 (d, 1H).

Valmistus 18: Yhdiste 21

Menetelmä: yleinen menetelmä 8 Lähtöaine IIA: Yhdiste 15 Alkyloiva aine: R3Z: bentsyylibromidi

Kromatografiaeluentti: 0% - 10% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 06 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.91 (t, 6H), 1.07 (d, 3H), 1.15-1.97 (m, 23H), 2.02 (bt, • « · * 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.84 (bd, V-IH), 3.45 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), : ' :4. 38 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.93 “':(m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.23-7.40 . (m, 5H).

• ♦ • · · » « ·

Valmistus 19: Yhdiste 22

Menetelmä: yleinen menetelmä 9 Lähtöaine IIA: Yhdiste 15

Asyloiva reagenssi: etikkahappoanhydridi (0,2 ml) ··<· Emäs: DMAP (30 mg).

·.· Liuotin: dikloorimetaani (20 ml).

• ·

. Reaktiolämpötila: 40 ‘C

i f · .•••.Reaktioaika: 3 h ••Jatkokäsittely: konsentroiminen vakuumissa .1· Kromatografiaeluentti: 0% - 20% eetteri petroolieetterissä » · « · ·

• · I

42 1061 18 NMR: δ =0.05 (m, 12H), 0.52 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.87 (m, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.07 (d, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.10-2.10 (m, 24H), 2.29 (bd, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6. 43 (d, 1H).

Valmistus 20: Yhdiste 23

Menetelmä: yleinen menetelmä 9 Lähtöaine IIA: Yhdiste 15

Asyloiva reagenssi: pivaloyylikloridi (150 mg)

Emäkset: trietyyliamiini (200 mg), DMAP (30 mg).

Liuotin: dikloorimetaani (10 ml).

Reaktiolämpötila: 40’C

Reaktioaika: 1, 5 h

Jatkokäsittely: Eetteri

Kromatografiaeluentti: 0% - 20% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.87 (t, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.10 (d, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.05-2.07 (m, 24H), 2.29 (bd, 1H), 2.44 (bs, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (dd, ;1H), 3.44 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 77 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6. 43 (d, 1H).

• r i » 1 f i r · I i , .Valmistus 21: Yhdisteet 24 j_a 25_ .•/.Menetelmä: yleinen menetelmä 7 • Lähtöaine V: Yhdiste 7

Kromatografiaeluentti: 15% - 33% eetteri petroolieetterissä NMR 24: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (S, 9H), 1.02 (d, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.30-1.98 « ..'J' (m, 22H), 2.04 (bt, 1H), 2.17-2.40 (m, 3H), 2.54 (dd, 1H), V 2.87 (dd, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 ./’(m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, /”·. 1H), 5. 82 (d, 1H), 6. 44 (d, 1H).

• I • I i I · • < f 1 43 106118 NMR 25: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.97 (d, 3H), 1.20 (S/ 3H), 1.23 (s, 3H), 1.17-1.98 (m, 22H), 2.04 (bt, 1H), 2.20-2.44 (m( 3H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5. 82 (d, 1H), 6. 44 (d, 1H).

Valmistus 22: Yhdisteet 26 j a 27

Menetelmä: yleinen menetelmä 7 Lähtöaine V: Yhdiste 9

Kromatografiaeluentti: 15% - 33% eetteri petroolieetterissä NMR 26: δ = 0.05 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.82 (t, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.02 (d, 3H), 1.25-1.98 (m, 26H), 2.05 (bt, 1H), 2.12-2.38 (m, 3H), 2.54 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6. 44 (d, 1H).

NMR 27: δ =0.04 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.82 (t, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.97 (d, 3H), 1.10-1.97 (m, 26H), 2.03 (bt, 1H), 2.12-2.42 (m, 3H), 2.54 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3. 44 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.56 ;'Γ (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.82 (d, ; " 1 1H), 6. 44 (d, 1H).

I I I t t

Valmistus 23: Yhdisteet 28 ja 29

Menetelmä: yleinen menetelmä 7 • » * Lähtöaine V: Yhdiste 11

Kromatografiaeluentti: 15% - 20% eetteri petroolieetterissä NMR _28: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.81 (t, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (d, 9H), 1.02 (d, 3H), 1.27-1.98 (m, 28H), 2.05 (bt, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.30 (bd, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.87 :T (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, . V 1H), 4.57 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.82 (d, ih), 6.44 (d, ih).

• · · • · % · 1 44 1061 18 NMR 22: δ = °· 05 (m' 12H), 0. 55 (s, 3H), 0.82 (t, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (d, 9H), 0.98 (d, 3H), 1.25-2.10 (m, 29H), 2.22 (m, 2H), 2.29 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H); 3.44 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

Valmistus 24: Yhdiste 30

Menetelmä: yleinen menetelmä 10 Lähtöaine IIA: Yhdiste 12

Kromatografiaeluentti: 10% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.16 (s, 9H), 0.54 (s, 3H), 0.86 (S/ 9H), 0.87 (s, 9H), 0.94 (m, 6H), 1.03 (d, 3H), 1.20-1.95 (m 18H), 2.01 (bt, 1H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Valmistus 2 5: Yhdiste 31

Menetelmä: yleinen menetelmä 10 Lähtöaine IIB: Yhdiste 13

I I I

V Kromatografiaeluentti: 0% - 12% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.18 (s, 9H), 0.55 (s, 3H), 0.87 (s, :’"'18H), 0.96 (m, 6H), 0.99 (d, 3H), 1.10-2.10 (m, 19H), 2.20 I ’ · ’ - (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.35 (m, v 1H), 4.67 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), .V 6. 22 (d, 1H).

Valmistus 26: Yhdiste 32

Menetelmä: yleinen menetelmä 9 Lähtöaine IIIA: Yhdiste 30 >”'· Asyloiva aine: etikkahappo (0,02 ml).

• · 4 V Dehydratoiva aine: disykloheksyylikarbodi-imidi (66 mg).

; Emäs: DMAP (7 mg).

Il· ,·· Liuotin: dikloorimetaani (3 ml).

* • i »

(*f· Reaktiolämpötila: 20 ’ C

i i '·’· Reaktioaika: 4 h •

Jatkokäsittely: Suodatus, suodoksen konsentroiminen vakuumissa « 106118

Kromatografiaeluentti: 10% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.14 (s, 9H), 0.52 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.92 (t, 6H), 1.08 (d, 3H), 1.05-2.05 (m, 18H), 2.05 (s, 3H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 6. 21 (d, 1H).

Valmistus 27: Yhdiste 33

Menetelmä: yleinen menetelmä 9 Lähtöaine IIIA: Yhdiste 30

Asyloiva aine: fenyyliklooritionoformaatti (125 mg)

Emäs: pyridiini (0,2 ml).

Liuotin: dikloorimetaani (5 ml).

Reaktiolämpötila: 20 'C

Reaktioaika: 3 h

Jatkokäsittely: dikloorimetaani

Kromatografiaeluentti: 4% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.18 (s, 9H), 0.56 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.96 (t, 6H), 1.16 (d, 3H), 1.10-2.10 (m, 18H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.84 (m, 1H), 4.19 (m, V’: 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.78 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.42 (m, 2H).

Valmistus 2 8: Yhdiste 34 ’•Ji, Menetelmä: yleinen menetelmä 10 * · « Lähtöaine IIA: Yhdiste 14

Kromatografiaeluentti: 20% - 25% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.02 (d, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.15-1.94 (m, 20H), 2.00 (bt, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.45 (m, 2H), 2. 82 (dd, :T: 1H), 3.44 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), . V 4. 60 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 ::: (d, ih), 6.22 (d, ih).

'·,*/· Valmistus 29: Yhdiste 35 : Menetelmä: yleinen menetelmä 10 Lähtöaine IIA: Yhdiste 15 46 106118

Kromatografiaeluentti: 20% - 25% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.90 (m, 6H), 1.01 (d, 3H), 1.15-1.94 (m, 24H), 1.99 (bt, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.81 (dd, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Valmistus 30: Yhdiste 36

Menetelmä: yleinen menetelmä 10 Lähtöaine IIB: Yhdiste 16

Kromatografiaeluentti: 15% - 25% eetteri petroolieetterissä NMR: 6 =0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.89 (m, 6H), 0.97 (d, 3H), 1.15-1.92 (m, 24H), 1.97 (bt, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.81 (dd, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Valmistus 31: Yhdiste 37 ’·' ' Menetelmä: yleinen menetelmä 10 '.· ’ Lähtöaine IIA: Yhdiste 17

Kromatografiaeluentti: 5% - 10% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.52 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.89 (m, ψ 6H), 1.00 (d, 3H), 1.20-1.93 (m, 23H), 1.99 (bt, 1H), 2.20

• · I I

:y: (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6. 22 (d, 1H).

”·; Valmistus 32: Yhdiste 38

Menetelmä: yleinen menetelmä 10 : :'· Lähtöaine IIA: Yhdiste 18

Kromatografiaeluentti: 0% - 10% eetteri petroolieetterissä Λ’ NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.51 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.88 (m, 6H), 1.00 (d, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.25-1.92 (m, 23H), 1.99 (bt, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.82 (dd, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 47 106118 4.15 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.86 (m, 1H); 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Valmistus 33: Yhdiste 39

Menetelmä: yleinen menetelmä 10 Lähtöaine ΓΙΑ: Yhdiste 19

Kromatografiaeluentti: 5% - 10% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.51 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.85-0.95 (m, 9H), 1.00 (d, 3H), 1.20-1.93 (m, 27H), 1.98 (bt, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.23 (d, 1H).

Valmistus 34: Yhdiste 40

Menetelmä: yleinen menetelmä 10 Lähtöaine IIA: Yhdiste 20_

Kromatografiaeluentti: 0% - 5% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.51 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.88 (m, 12H), 0.99 (d, 3H), 1.15-1.92 (m, 26H), 1.98 (bt, 1H), 2.20 V : (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.82 (bd, 1H), 3.22 (m, V ; 1H), 3.44 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

• * · ·

Valmistus 35: Yhdiste 41

Menetelmä: yleinen menetelmä 10 Lähtöaine IIA: Yhdiste 21

Kromatografiaeluentti: 0% - 10% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.51 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.90 (m, 6H), 1.05 (d, 3H), 1.15-1.90 (m, 23H), 1.97 (bt, 1H), 2.20 • · :.j (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.79 (bd, 1H), 3.45 (m, : 1H), 3.96 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 7.34 (m, 5H).

48 1 06118

Valmistus 36: Yhdiste 42

Menetelmä: yleinen menetelmä 10 Lähtöaine IIA: Yhdiste 22

Kromatografiaeluentti: 0% - 20% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.51 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.83-0.92 (m, 6H), 1.07 (d, 3H), 1.00-1.91 (m, 23H), 1.96 (bt, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.81 (dd, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6. 21 (d, 1H).

Valmistus 37: Yhdiste 43

Menetelmä: yleinen menetelmä 10 Lähtöaine IIA: Yhdiste 2 3

Kromatografiaeluentti: 0% - 20% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.52 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.82-0.90 (m, 6H), 1.09 (d, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.00-1.90 (m, 23H), 1.94 (bt, 1H), 2.18 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.44 (bs, 2H), 2.81 (dd, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), V 6. 00 (d, 1H), 6. 21 (d, 1H).

:, Valmistus 38: Yhdiste 4 4

Menetelmä: yleinen menetelmä 10 ' Lähtöaine IIA: Yhdiste 24 • · · ·

Kromatografiaeluentti: 15% - 25% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 1.01 (d, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.73 (t, 2H), 1.15-1.98 (m, 20H), 1.99 (bt, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.43 (dd, , 1H), 2.82 (dd, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4. 36 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 V (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Valmistus 39: Yhdiste 45

| I

Menetelmä: yleinen menetelmä 10 * *;'· Lähtöaine IIB: Yhdiste 25 "· Kromatografiaeluentti: 20% - 25% eetteri petroolieetterissä NMR: δ =0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.96 (d, 49 1061 18 3H), 1.20 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.75 (t, 2H), 1.12-1.92 (m, 20H), 1.99 (bt, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.43 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 3.44 (m,.lH), 3.92 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Valmistus 40: Yhdiste 46

Menetelmä: yleinen menetelmä 10 Lähtöaine IIA: Yhdiste 26

Kromatografiaeluentti: 20% - 25% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.82 (m, 6H), 0.86 (s, 18H), 1.01 (d, 3H), 1.72 (t, 2H), 1.25-1.93 (m, 24H), 2.00 (bt, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.82 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6. 22 (d, 1H).

Valmistus 41: Yhdiste 47

Menetelmä: yleinen menetelmä 10 Lähtöaine IIB: Yhdiste 27 V ' Kromatografiaeluentti: 20% - 25% eetteri petroolieetterissä 0 ' NMR: δ =0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.83 (t, 6H), 0.86 (s, '.[[[· 18H), 0.96 (d, 3H), 1.12-1.93 (m, 26H), 1.98 (bt, 1H), 2.10-2.40 (m, 3H), 2.43 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.67 !\\ (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, • · * 1H).

Valmistus 42: Yhdiste 48

Menetelmä: yleinen menetelmä 10 ···' Lähtöaine IIA: Yhdiste 28 • « · :.· Kromatografiaeluentti: 0% - 20% eetteri petroolieetterissä . NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.81 (t, 6H), 0.86 (s, 18H), 1.02 (d, 3H), 1.25-1.93 (m, 28H), 2.00 (bt, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 3.43 (m, t · 1H), 3.94 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 id, 1H).

50 1 061 18

Valmistus 43: Yhdiste 49

Menetelmä: yleinen menetelmä 10 Lähtöaine IIB: Yhdiste 29

Kromatografiaeluentti: 0% - 20% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.82 (t, 6H), 0.86 (s, 18H), 0.97 (d, 3H), 1.15-2.05 (m, 29H), 2.20 (dd, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Valmistus 44: Yhdiste 50

Menetelmä: yleinen menetelmä 8 Lähtöaine IIA: Yhdiste 12 Alkyloiva aine: R3Z: metyylijodidi

Kromatografiaeluentti: 0% - 10% eetteri petroolieetterissä NMR: 8 = 0.06 (m, 12H), 0.17 (s, 9H), 0.54 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (S, 9H), 0.96 (dt, 6H), 1.03 (d, 3H), 1.64 (q, 4H), 1.15-2.12 (m, 14H), 2.31 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 4.17 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

: Valmistus 45: Yhdiste 51

Menetelmä: yleinen menetelmä 8 f r Lähtöaine IIA: Yhdiste 12 • · · · .·.· Alkyloiva aine: R3Z: etyylibromidi • · <

Kromatografiaeluentti: 0% - 10% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 06 (m, 12H), 0.16 (s, 9H), 0.53 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.95 (t, 6H), 1.03 (d, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.63 (q, 4H), 1.10-2.15 (m, 14H), 2.31 (bd, 1H), 2.55 (dd, ..!! 1H), 2.88 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.21 (d, 1H), • · · 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 . . (d, 1H), 6. 45 (d, 1H).

i · « · Valmistus 46: Yhdiste 52 » · *·'. Menetelmä: yleinen menetelmä 10 Lähtöaine IIA: Yhdiste 50

Kromatografiaeluentti: 0% - 20% eetteri petroolieetterissä si 106118 NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.17 (s, 9H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.96 (dt, 6H), 1.02 (d, 3H), 1.63 (q, 4H), 1.15-2.10 (m, 14H), 2.21 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 4.16 (d, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.23 (d, 1H).

Valmistus 47: Yhdiste 53

Menetelmä: yleinen menetelmä 10 Lähtöaine IIA: Yhdiste 51

Kromatografiaeluentti: 0% - 10% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.16 (s, 9H), 0.52 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.95 (t, 6H), 1.02 (d, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.63 (q, 4H), 1.12-2.10 (m, 14H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (bd, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.23 (d, 1H).

Esimerkit

Esimerkki _1: 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(1, 4-dihydroksi-4- etyyli-2-heksyn-1-yyli)- 9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trieeni; isomeeri A ·, (Yhdiste 101) I t c

Menetelmä: yleinen menetelmä 11 • Lähtöaine IIIA: Yhdiste 30 ··«« .*.* Kromatografiaeluentti: etyyliasetaatti NMR: δ = 0.56 (s, 3H), 1.03 (t, 6H), 1.03 (d, 3H), 1.20-2.07 (m, 22H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.84 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6. 02 (d, 1H), 6. 38 (d, 1H).

• · • · e · • · ·

Esimerkki 2: 1 (S), 3 (R) -dihydroksi-20 (R) - (1, 4-dihydroksi-4- : etyyli-2-heksyn-l-yyli)-9, 10-seco-pregna- « « · .·" 5(Z),7(E), 10(19) -trieeni; isomeeri B (Yhdiste lv 102)

• I

f · • 52 1 061 18

Menetelmä: yleinen menetelmä 11 Lähtöaine IIIB: Yhdiste 31 Kromatografiaeluentti: etyyliasetaatti NMR: δ = 0. 57 (s, 3H), 0.99 (d, 3H), 1.05 (t, 6H), 1.15-2.15 (m, 22H), 2.32 (dd, 1H),' 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.66 (m, 1H)( 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6. 02 (d, 1H), 6. 37 (d, 1H).

Esimerkki 3: 1 (S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(1-asetoksi-4-etyyli- 4-hydroksi-2-heksyn-l-yyli)-9, 10-seco-pregna-5 ( Z),7(E), 10(19)-trieeni; isomeeri A (Yhdiste 103)

Menetelmä: yleinen menetelmä 11.

Lähtöaine IIIA: Yhdiste 32

Kromatografiaeluentti: etyyliasetaatti NMR: δ = 0.53 (s, 3H), 1.00 (t, 6H), 1.07 (d, 3H), 1.10-2.10 (m, 21H), 2.07 (s, 3H), 2.30 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.35 (d, 1H).

* i i • f · » :1:' Esimerkki 4: 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(4-etyyli-4-hydroksi- 2-fenoksitiokarbonyylioksi-2-heksyn-l-yyli)-9,10- » » · seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10(19)-trieeni; isomeeri A (Yhdiste 104) «

MM

·

« I I

' Menetelmä: yleinen menetelmä 11 Lähtöaine IIIA: Yhdiste 33

Kromatografiaeluentti: etyyliasetaatti NMR: δ = 0. 58 (s, 3H), 1.04 (t, 6H), 1.15 (d, 3H), 1.20-2.10 ..il (m, 21H), 2.31 (dd, 1H), 2.59 (bd, 1H), 2.84 (bd, 1H), 4.23 :T (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.74 (d, . V 1H), 6.03 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.43 (m, 2H).

9 9 • 1 · « « 5,!, Esimerkki 5: 1 (S), 3 (R) -dihydroksi-20 (R)-(1, 5-dihydroksi-5- metyyli-2-heksyn-l-yyli)-9, 10-seco-pregna- 53 1 061 18 5(Z),7(E),10(19)-trieeni; isomeeri A (Yhdiste 105)

Menetelmä: yleinen menetelmä 11 Lähtöaine IIIA: Yhdiste 34

Kromatografiaeluentti: 25% - 0% heksaani etyyliasetaatissa NMR: δ = 0.57 (s, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.20-2.10 (m, 14H), 2.28 (dd, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.51 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.29 (d, 1H).

Esimerkki 6_: 1(S), 3 (R)-dihydroksi-20(R)-(1, 5-dihydroksi-5- etyyli - 2-heptyn-1-yyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trieeni; isomeeri A (Yhdiste 106)

Menetelmä: yleinen menetelmä 11 Lähtöaine IIIA: Yhdiste 35

Kromatografiaeluentti: 25% - 0% heksaani etyyliasetaatissa.

: NMR: δ =0.55 (s, 3H), 0.89 (t, 6H), 1.02 (d, 3H), 1.15-2.40 (m, 22H), 2.31 (dd, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.36 (d, 1H).

• Il .··.. Esimerkki 7: 1 (S), 3 (R)-dihydroksi-20 (R)-(1, 5-dihydroksi-5- etyyli-2-heptyn-l-yyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni; isomeeri B (Yhdiste 107)

Mt

Menetelmä: yleinen menetelmä 11 • · 1 ·.· Lähtöaine IIIB: Yhdiste 36 . .’. Kromatografiaeluentti: 25% - 0% heksaani etyyliasetaatissa.

NMR: δ = 0. 57 (s, 3H), 0.91 (t, 6H), 0.99 (d, 3H) 1.15-2.45 (rn, 23H), 2.41 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H),

f I

'·.·: 6. 02 (d, 1H), 6. 37 (d, 1H).

m 106118

Esimerkki di 1 (S), 3 (R) -dihydroksi -20(R)-( 5-etyyli-5-hydroksi-l-methoksi-2-heptyn-l-yyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni; isomeeri A (Yhdiste 108)

Menetelmä: yleinen menetelmä 12 Lähtöaine IIIA: Yhdiste 37 NMR: δ = 0. 55 (s, 3H), 0.91 (t, 6H), 1.02 (d, 3H), 1.20-2.10 (m, 21H), 2.29 (dd, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.84 (m 1H), 3.35 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).

Esimerkki 9: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(R)-(1-etoksi-5-etyyli-5- hydroksi-2-heptyn-l-yyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni; isomeeri A (Yhdiste 109)

Menetelmä: yleinen menetelmä 12 Lähtöaine IIIA: Yhdiste 38 NMR: δ = 0. 55 (s, 3H), 0.90 (t, 6H), 1.02 (d, 3H), 1.20 (t,

III

: 3H), 1.15-2.10 (m, 21H), 2.31 (dd, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.75 (m, 1H, 4.17 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6. 02 (d, 1H), 6. 37 (d, 1H).

Esimerkki 10: 1 (S), 3 (R) -dihydroksi-20 (R) - (1 -butoksi-5-etyyli- 5-hydroksi-2-heptyn-l-yyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trieeni; isomeeri A (Yhdiste 110)

Menetelmä: yleinen menetelmä 12.

• « · ’.· Lähtöaine IIIA: Yhdiste 39 . ;'· NMR: δ = 0.54 (s, 3H), 0.90 (t, 6H), 0.92 (t, 3H) 1.01 (d, 3H), 1.20-2.10 (m, 25H), 2.31 (dd, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.68 (m, 1H, 4.13 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6. 02 (d, 1H), 6. 38 (d, 1H).

55 106118

Esimerkki 11: 1(S),3(R) -dihydroksi-20(R) — (5-etyyli-5-hydroksi- 1-(3-metyylibutyylioksi)-2-heptyn-1-yl)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni; isomeeri A (Yhdiste 111)

Menetelmä: yleinen menetelmä 11 Lähtöaine IIIA: Yhdiste 40

Kromatografiaeluentti: 50% - 0% heksaani etyyliasetaatissa NMR: δ = 0. 54 (s, 3H), 0.90 (t, 6H), 0.91 (d, 6H) 1.01 (d, 3H), 1.20-2.05 (m, 24H), 2.31 (dd, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.71 (m, 1H, 4.13 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6. 02 (d, 1H), 6. 38 (d, 1H).

Esimerkki 12: 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(l-bentsyyli-oksi-5- etyyli-5-hydroksi-2-heptyn-l-yyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trieeni; isomeeri A (Yhdiste 112)

Menetelmä: yleinen menetelmä 11. v : Lähtöaine IIIA: Yhdiste 41

Kromatografiaeluentti: 50% - 0% heksaani etyyliasetaatissa NMR: δ = 0. 54 (s, 3H), 0.91 (t, 6H) 1.06 (d, 3H), 1.15-2.05 (m, 21H), 2.30 (dd, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.81 i · (bd, 1H), 4.21 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,41 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), * · · 6.36 (d, 1H), 7.23-7.40 (m, 5H).

Esimerkki 13: 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(1-asetoksi-5-etyyli-

5-hydroksi-2-heptyn-l-yyli)-9, 10-seco-pregna-··” 5 (Z), 7(E), 1.0 (19)-trieeni; isomeeri A

V (Yhdiste 113) .···. Menetelmä: yleinen menetelmä 11 •· Lähtöaine IIIA: Yhdiste 42 *«*·’ Kromatografiaeluentti: 25% - 0% heksaani etyyliasetaatissa NMR: δ = 0.55 (s, 3H), 0.88 (t, 6H), 1.08 (d, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.05-2.10 (m, 21H), 2.33 (dd, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.59 106118 56 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.36 (d, 1H).

Esimerkki 14: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(R)-(5-etyyli-5-hydroksi- 1-pivaloyylioksi-2-heptyn-l-yyli)-9,10-seco-pregna-5(Z);7(E), 10(19)-trieeni; isomeeri A (Yhdiste 114)

Menetelmä: yleinen menetelmä 11 Lähtöaine IIIA: Yhdiste 43

Kromatografiaeluentti: 25% - 0% heksaani etyyliasetaatissa NMR: 6 = 0.56 (s, 3H), 0.87 (m, 6H), 1.11 (d, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.05-2.10 (m, 21H), 2.32 (dd, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.36 (d, 1H).

Esimerkki 15: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(R)-(1, 6-dihydroksi-6- metyyli-2-heptyn-l-yyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trieeni; isomeeri A (Yhdiste 115)

« « I

V · Menetelmä: yleinen menetelmä 11 : : Lähtöaine IIIA: Yhdiste 44

I « I

Kromatografiaeluentti: 25% - 0% heksaani etyyliasetaatissa NMR: δ = 0.56 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.17 (s, 6H), 1.25-2.10 (m, 16H), 2.28 (m, 3H), 2.50 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.36 · (bs, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6. 09 (d, 1H), 6. 29 (d, 1H).

Esimerkki 16: 1 (S), 3 (R) -dihydroksi-20 (R)-(1, 6-dihydroksi-6- ·.· metyyli-2-heptyn-l-yyli)-9, 10-seco-pregna- • t

. 5 ( Z), 7 (E), 10 (19)-trieeni; isomeeri B

.···. (Yhdiste 116) *.' Menetelmä: yleinen menetelmä 11.

Lähtöaine IIIB: Yhdiste 45

Kromatografiaeluentti: 25% - 0% heksaani etyyliasetaatissa 106118 57 NMR: δ = 0. 58 (s, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.18 (s, 6H), 1.15-2.10 (m, 16H), 2.31 (m, 3H), 2.50 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6. 10 (d, 1H), 6. 29 (d, 1H).

Esimerkki 17: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(R)-(1, 6-dihydroksi-6- etyyli-2-oktyn-l-yyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni; isomeeri A (Yhdiste 117)

Menetelmä: yleinen menetelmä 11 Lähtöaine IIIA: Yhdiste 46

Kromatografiaeluentti: 25% - 0% heksaani etyyliasetaatissa.

NMR: δ = 0. 56 (s, 3H), 0.84 (t, 6H), 1.01 (d, 3H), 1.45 (q, 4H), 1.25-2.10 (m, 16H), 2.23 (m, 2H), 2.29 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.09 (bs, 1H), 3.71 (bs, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.94 (bd, 1H), 4,17 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.29 (d, 1H).

• i « ' Esimerkki 18: 1 (S), 3 (R) -dihydroksi-20 (R) - (1, 6-dihydroksi-6- v etyyli-2-oktyn-l-yyli)-9, 10-seco-pregna-

« I I

5 ( Z), 7 (E), 10 (19)-trieeni; isomeeri B p\ (Yhdiste 118) « I « • * · ·

Menetelmä: yleinen menetelmä 11 Lähtöaine IIIB: Yhdiste 47

Kromatografiaeluentti: 25% - 0% heksaani etyyliasetaatissa NMR: δ = 0.58 (s, 3H), 0.85 (t, 6H), 0.98 (d, 3H), 1.46 (q, . 4H), 1.25-2.10 (m, 16H), 2.28 (m, 3H), 2.50 (dd, 1H), 2.86 •••j (dd, 1H), 3.07 (s, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 4.02 (d, V 1H), 4,17 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), : 5.32 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.29 (d, 1H).

Esimerkki 19: 1 (S), 3 (R) -dihydroksi-20 (R) - (1, 7-dihydroksi-7-

etyyli-2-nonyn-l-yyli )-9, 10-seco-pregna-*· *· 5 ( Z), 7 (E), 10 (19)-trieeni; isomeeri A

(Yhdiste 119) 5a 106118

Menetelmä: yleinen menetelmä 11 Lähtöaine IIIA: Yhdiste 48

Kromatografiaeluentti: 25% - 0% heksaani etyyliasetaatissa NMR: δ = 0. 55 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.03 (d, 3H), 1.47 (q, 4H), 1.10-2.10 (m, 22H), 2.23 (m, 2H), 2,31 (dd, 1H), 2.60 (bd, 1H), 2.84 (bd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).

Esimerkki 20: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(R)-(1, 7-dihydroksi-7- etyyli-2-nonyn-1-yyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni; isomeeri B (Yhdiste 120)

Menetelmä: yleinen menetelmä 11 Lähtöaine IIIB: Yhdiste 49

Kromatografiaeluentti: 25% - 0% heksaani etyyliasetaatissa NMR: δ =0.58 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 0.99 (d, 3H), 1.45 (q, 4H), 1.35-2.10 (m, 18H), 2.22 (m, 2H), 2.28 (dd, 1H), 2.50 (dd, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.91 (d, V ' 1H), 4.02 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 'ν'' 4.87 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.29 (d, 1H).

CI·

1 I

Esimerkki 21: 1 (S), 3 (R) -dihydroksi-20 (R) - (1 -metoksi- 4- hydroksi-4-etyyli-2-heksyn-l-yyli)-9, 10-seco-

.·.· pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19)-trieeni; isomeeri A

• * (Yhdiste 130)

Menetelmä: yleinen menetelmä 11 Lähtöaine IIIA: Yhdiste 52 • »

Kromatografiaeluentti: etyyliasetaatti V NMR: δ = 0. 55 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.05 (t, 6H), 1.68 (m, . !·' 4H), 1.20-2.10 (m, 17H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.84 « « (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 4.16 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, t V- 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).

• i • · • · • * ·.*·; Esimerkki 22: l(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(l-etoksi-4- hydroksi-4-etyyli-2-heksyn-l-yyli)-9, 10-seco- 106118 59 pregna-5( Z ),7(E), 10(19)-trieeni; isomeeri A (Yhdiste 135)

Menetelmä: yleinen menetelmä 11.

Lähtöaine IIIA: Yhdiste 53 Kromatografiaeluentti: Etyyliasetaatti NMR: δ = 0.55 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.04 (t, 6H), 1.20 (t, 3H), 1.12-2.20 (m, 21H), 2.31 (dd, 1H), 2.59 (bd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).

Esimerkki 23: Yhdistettä 109 sisältävät kapselit Yhdistettä 109 liuotettiin maapähkinäöljyyn lopulliseen konsen-traatioon 1 ug yhdistettä 109/ml öljy. 10 paino-osaa gelatiinia, 5 paino-osaa glyseriiniä, 0, 08 paino-osaa kaliumsorbaat-tia ja 14 paino-osaa tislattua vettä sekoitettiin yhdessä kuumentaen ja muokattiin pehmeiksi gelatiinikapseleiksi. Sitten ne täytettiin kukin 100 μΐ:11a yhdistettä 109 öljysuspen-siossa siten, että kukin kapseli sisälsi 0, 1 ug yhdistettä 109.

I I I « I · II· <

Esimerkki 24: Dermatologinen voide, joka sisältää ' yhdistettä 109 I (

I I I

1 g: aan manteliöljyä liuotettiin 0,05 mg yhdistettä 109. Tähän • · ,V liuokseen lisättiin 40 g mineraaliöljyä ja 20 g itse-emulgoitu-* »* * vaa mehiläisvahaa. Seosta kuumennettiin sulamiseen saakka. Kun oli lisätty 40 ml kuumaa vettä, seosta sekoitettiin hyvin. Tuloksena oleva voide sisältää noin 0,5 ug yhdistettä 109 voiteen yhtä grammaa kohden.

· - »

IMI

• · · * * · 1 2 3 4 5 » r i i I I ( 2 I II I f 3 « · > 4 • I « · 5 I · • f • · f

Claims

60 1061 18

1. Menetelmä kaavan I mukaisen farmaseuttisesti vaikuttavan D-vitamiinianalogin valmistamiseksi, OR3 ! I R

21. I 1 v - J-C = C-(Q)-C -X R2 H V HO'1’1 OH jossa kaavassa X on vety tai hydroksi; R2 ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai C]_-Cg-hiilivetyradikaalia; tai R^ ja R2 voivat muodostaa yhdessä ryhmän X käsittävän hiiliatomin (merkitty tähdellä kaavassa I) kanssa C3-Cg-hiilisyklisen renkaan; R3 ... tarkoittaa vetyä tai Ci_-Cio-hiilivetyradikaalia tai ryhmää yr4, jossa kaavassa Y tarkoittaa radikaaleja -CO-, -CO-O-, I < · -CO-S-, -CS-, -CS-O-, -CS-S-, -SO- tai -S02-, ja R4 tarkoit- • · *.··’ taa vetyä tai C]_-C]_q hiilivetyradikaalia; Q on yksinkertai- • · · • 1.· nen sidos tai C]_-Cg-hydrokarbyleeni-diradikaali ; R2, R2 , R3 ..1·1 ja/tai Q voivat olla valinnaisesti substituoituneet yhdellä : tai useammalla deuterium- tai fluoriatomilla, tunnet - t u siitä, että • · · I · • · .···. a) 1(S),3(R)-bis-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-20(R)- • · '·' formyyli-9, lO-seco-pregna-5 (E) , 7 (E) , 10 (19)-trieeni saate- : taan reagoimaan anionin R_ kanssa, joka anioni on saatu • · yleisen kaavan V • · · • · ' a • · IM « 1 · · 2 106118 R1 1 1 V: RH, missä R on -C=C-Q - C - X1 R2 missä X1 on H, OH tai OR5, R5:n ollessa alkoholisuojaryhmä, esim. tri (alempi alkyyli) silyyli tai THP, ja R1, R2 ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä, mukaisesta sivuketjun rakennusryhmästä RH sopivalla emäksellä, kahden C-22-epimeerin IIA ja IIB seoksen muodostamiseksi OP3 .A, —j-Si-O"' xX^O-Sij— :.· : IIA/IIB jossa R3 on H, ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, jotka epimeerit erotetaan toisistaan; • · ·· · • * · • · b) vaiheen a) kaavan IIA tai IIB mukainen yhdiste, missä R3 = H, valinnaisesti alkyloidaan vastaavaksi yhdisteeksi IIA • · · . . O * tai IIB, missä RJ on -C^q-hiilivetyradikaali tai valinnaisesti asyloidaan vastaavaksi yhdisteeksi IIA tai IIB, missä R3 = YR4, Y ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä; • · · • · • · IM :V. c) vaiheen a) tai b) kaavan IIA tai IIB mukainen yhdiste • i isomerisoidaan vastaavaksi yhdisteeksi IIIA tai IIIB « · • · · • · · • · • *·> , · ψ · IM 62 1 061 18 OR3 £R ' π- τι IIIA/IIIB jossa kaavassa R ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, käyttäen UV-valoa tripletti-herkistimen, esim. antraseenin, läsnäollessa; d) kaavan IIIA tai IIIB mukainen yhdiste saatetaan suojaryh-mänpoistoreaktioon käyttämällä esim. fluorivetyhappoa tai tetra-(n-butyyli)ammoniumfluoridia ja sitten pyridinium-p-tolueenisulfonaattia, jolloin saadaan vastaava yleisen kaavan I mukainen yhdiste.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnet- V 1 t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen diastereo- • 1 · ' S : isomeeri puhtaassa muodossa tai kaavan I mukaisten diaste- • · · ; ! reoisomeerien seos.

• · · • · · • · · • · • · .·· 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet - • ·· 1 t u siitä, että valmistetaan • · · a) 1 (S) , 3 (R) -dihydroksi-20 (R) - (1,5-dihydroksi-5-etyyli-2- *" heptyn-l-yyli) -9,10-seco-pregna-5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) -trieeni; • · ’···’ isomeeri A, • 1 • · · • • « 1": b) l(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(5-etyyli-5-hydroksi-l-metok- I t I si-2-heptyn-l-yyli) - 9,10-seco-pregna-5 (Z) ,7(E) ,10(19) - tri- # · · 1 eeni; isomeeri A, • f · ' ' 9 · • · « · « 63 1 061 18 c) 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(l-etoksi-5-etyyli-5-hydroksi- 2-heptyn-l-yyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni; isomeeri A, d) 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(l-metoksi-4-hydroksi-4-etyy-li-2-heksyn-l-yyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-tri-eeni; isomeeri A, tax e) 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(1-etoksi-4-hydroksi-4-etyyli -2-heksyn-l-yyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni; isomeeri A.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että vaiheet b) ja c) suoritetaan päinvastaisessa järjestyksessä. 4 4· I 1 * 14· 4 « · ( | < ( I · • • · · · · • · · • · • · · · ···· • · · ♦ · · • · · « · · - · · • · • · · • t « • · • · « · · 4 · » r 4 · 4 · f * · · * · · « · • · % * · 64 1 06118