FI108225B - Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi - Google Patents

Description

108225

Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi Förfarande för framställning av nya D-vitaminanaloger

Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa tähän saakka tuntematon yhdisteluokka, johon kuuluvilla yhdisteillä on tulehdusta torjuvia ja immuunivastetta muokkaavia (immunomoduloivia) vaikutuksia sekä voimakasta aktiivisuutta, joka kohdistuu tiettyjen solujen, syöpäsolut ja ihosolut mukaan lukien, erilaistumisen indusointiin ja epätoivotun lisääntymisen estämiseen. Näitä yhdisteitä voidaan sisällyttää farmaseuttisiin valmisteisiin ja valmisteiden annosteluyksiköihin ja niitä voidaan käyttää toimenpiteissä, joilla pyritään hoitamaan ja estämään ennakolta lisäkilpirauhasen liikatoimintaa, erityisesti munuaisten toimintahäiriöön liittyvää sekundääristä lisäkilpirauhasen liikatoimintaa, sekä lukuisia sairaalloisia tiloja, joista voidaan mainita sokeritauti (diabetes mellitus), kohonnut verenpaine, akne, hiustenlähtö (alopecia), ihon vanheneminen, immuunijärjestelmän epätasapaino, sellaiset tulehdussairaudet kuten nivelreuma ja astma sekä sairaudet, joiden tunnusomaisena piirteenä on solujen epänormaali erilaistuminen ja/tai lisääntyminen kuten . esimerkiksi hilsetystauti (psoriasis) ja syöpä,, ehkäisemään ' ja/tai hoitamaan steroidien aiheuttamaa ihon surkastumista, ja • " edistämään luukudoksen muodostumista ja hoitamaan luukatoa • « t ’·1 1 (osteoporosis) .

• · • · · • 1 · * · • · • · · • 1 « • · · · • · « « « « · · • » 2 108225

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat yhdisteet esitetään yleisellä kaavalla I

y_q_c._oh

R

O 1 HO'.....

jossa kaavassa Y on rikki, S (O) , tai S(0)2; R tarkoittaa Ci-C3-alkyyliä; tai R - (jl - R voi muodostaa C3-C0-karbosyklisen renkaan; Q on C1-C3 hiilivetydiradikaali.

*· c Oheisessa keksinnössä käsitteellä hiilivetydiradikaali tarkoit-: ’· taa jäännöstä, joka saadaan sen jälkeen, kun suoraketjuisesta, « 4 « ·,· · haaraketjuisesta tai syklisestä tyydyttyneestä tai tyydytty- mättömästä hiilivedystä on poistettu 2 vetyatomia.

CjC Esimerkkeinä R:stä voidaan mainita metyyli, trifluorimetyyli, etyyli, normaali- ja isopropyyli, näihin kuitenkaan rajoittu-matta.

• « *’* Esimerkkeinä Q:sta voidaan mainita metyleeni, etyleeni, tri-, tetra-, ja pentametyleeni, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-, -CH2CH2- C=C-, fenyleeni (C6H4; , orto, meta, para) , -CH2-(CgH4)- (orto, meta, para) , ja -(C6H4)-CH2- (orto, meta, para), näihin kuitenkaan rajoittumatta.

3 108225

Keksinnön mukaiset yhdisteet käsittävät useamman kuin yhden stereoisomeerisen muodon (esim. R- tai £-konfiguraatio C-20: ssa; J3- tai _Z-konfiguraatio, kun kaksoissidos on läsnä ryhmässä Q). Keksinnön piiriin kuuluvat kaikki nämä stereo-isomeerit puhtaassa muodossa sekä näiden stereoisomeerien seokset. Lisäksi keksinnön piiriin kuuluvat myös kaavan I mukaisten yhdisteiden esilääkkeet, joissa yksi tai useampi hydroksiryhmä on naamioitu ryhmäksi, joka voi muuntua uudestaan in vivo hydroksiryhmäksi.

On osoitettu, että la, 25-dihydroksivitamiini D3: 11a (1, 25(OH)aDs) on vaikutusta interleukiinien vaikutuksiin ja/tai tuotantoon [Muller, K. et ai, Immunol. Lett. 17, 361-366 (1988)], mikä osoittaa, että tätä yhdistettä voidaan ehkä käyttää hyväksi hoidettaessa sairauksia, joiden tunnusomaisena piirteenä on immuunijärjestelmän vajaatoiminta, ja joista esimerkkeinä voidaan mainita autoimmuunisairaudet, AIDS, isännän ja siirrännäisen väliset reaktiot (host versus graft reactions) sekä siirrännäisten hylkimisreaktiot tai muut : sellaiset tilat, joiden tunnusomaisena piirteenä on interleu- kiini-1: n epänormaali tuotanto, esimerkiksi tulehdussairaudet kuten nivelreuma ja astma.

' Samoin on osoitettu, että 1,25(0H)2D3 kykenee stimuloimaan '·· : solujen erilaistumista sekä estämään solujen liiallista li- V : sääntymistä [Abe, E. et ai. , Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 78, 4990-4994 (1981)], ja alalla on ehdotettu, että tämä yhdiste • · i : saattaisi olla käyttökelpoinen hoidettaessa sellaisia sairauk- fTi siä, joiden tunnusomaisena piirteenä on solujen epänormaali lisääntyminen ja/tai solujen epänormaali erilaistuminen, ja • · · joista voidaan mainita leukemia, myelofibrosis ja psoriasis.

t : ··» ·· : Alalla on samoin ehdotettu yhdisteen 1,25(0H)2D3 tai sen esi- *:··· lääkkeen la-0H-D3 käyttöä hoidettaessa kohonnutta verenpainet ta [Lind, L. et ai., Acta Med. Scand. 222, 423-427 (1987)] ja sokeritautia [Inomata, S. et ai. , Bone Mineral, 1, 187-192 (1986)]. Eräänä muuna osoituksena yhdisteen 1,25(0H)2D3 käyttökelpoisuudesta on se jokin aika sitten tehty havainto, että 4 108225 perinnöllinen D-vitamiinin vastustuskyky ja hiustenlähtö ovat sidoksissa toisiinsa: hoito yhdisteellä 1,25(0H)2D3 voi edis tää hiusten kasvua (Editorial, Lancet, 4. maaliskuuta, 1989, sivu 478). Lopuksi sen tosiseikan, että yhdisteen 1,25(0H)2D3 paikallinen käyttö pienentää talirauhasten kokoa syyrialaisten hamsteriurosten korvissa, perusteella voidaan olettaa, että tämä yhdiste voi olla käyttökelpoinen aknea hoidettaessa (Malloy, V. L. et ai. , The Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989).

Kuitenkin tällaisissa 1,25(OH)2D3-indikaatioissa hoitomahdollisuuksia rajoittaa huomattavasti tämän hormonin hyvin tunnettu, tehokas, kalsiummetaboliaan kohdistuva vaikutus; suuret pitoisuudet veressä johtavat nopeasti veren liian suureen kalsiumpitoisuuteen. Niinpä tämä yhdiste ja sen tehokkaat synteettiset analogit eivät ole täysin tyydyttäviä ajatellen niiden käyttöä lääkkeinä esimerkiksi hilsetystaudin (psoriasis), leukemian tai immuunisairauksien hoidossa, joka saattaa edellyttää lääkkeen jatkuvaa antamista suhteellisen suurina ,·. : annoksina.

Alalla on kuvattu viime aikoina lukuisia D-vitamiinianalogej a, , , joilla on jonkinasteista selektiivisyyttä solujen erilaistumi- 4 4 t '· '· sen indusointiin / solujen lisääntymisen estämiseen kohdistu-··! ' van aktiivisuuden eduksi verrattuna kalsiummetaboliaan kohdis- 4*4 V * tuvaan vaikutukseen.

: Äskettäinen tutkimus (Colston, K. W. et ai. , Biochem. Phar- **:*: macol. 44, 693-702 (1992)) tukee käsitettä, että D-vitamiini- johdannaiset voivat estää rintasyöpäsolujen lisääntymistä in • · * "* vivo. D-vitamiinianalogien lupaavia immunologisia ominaisuuk- | ♦ ·♦♦’ siä on kuvattu (Binderup, L. Biochem. Pharmacol. 43, 1885-1892 : ( 1992)).

Tunnetaan lukuisia D3-vitamiinin tia-analogeja. 23-tia-ana-logeja on kuvattu (Kubodera, N. et ai., Chem. Pharm. Bull. 3 9, 3221-3224 (1991) ja EP-patenttihakemus 78 704) ja lukuisia 20R-23-tia-analogeja on kuvattu kansainvälisessä patentti- 5 108225 hakemuksessa PCT/DK91/00091, jätetty 22. maaliskuuta 1991, julkaisunumero WO 91/15475.

Lisäksi sarja D3-vitamiinin 22-oksa-analogeja on kuvattu (Murayama, E. et ai., Chem. Pharm. Bull. 34., 4410-4413 (1986), Abe, J. et ai., FEBS LETTERS 226, 58-62 (1987), EP patentti hakemus No. 184 112, Binderup, L. et ai., Biochem. Pharmacol. 42, 1569-1575 (1991) ja kansainvälinen patenttihakemus PCT/DK90/00036, jätetty 13. helmikuuta 1990, julkaisunumero 90/09991).

Se tosiseikka, että edellä mainituissa tekniikan tasoa edustavissa julkaisuissa mainittujen yhdisteiden välillä on vain pieniä rakenteellisia eroja mutta suuria vaihteluita niiden biologisissa aktiviteeteissa (kts. Binderup, L. et ai. , Biochem. Pharmacol. 42, 1569-1575 (1991)), osoittaa, ettei tämänhetkisen tietämyksen perusteella kyetä ennustamaan D-vitamiinianalogien sellaista rakennetta, jonka selektiivi-syystaso on edullinen ajatellen suurempaa, solujen erilaistumi-,·. : seen kohdistuvaa aktiivisuutta in vitro verrattuna suolistossa läsnäolevaan D-vitamiinireseptoriin kohdistuvaan sitoutumis-affiniteettiin in vitro. Asiaa hankaloittaa edelleen se havainto, että reseptoriin kohdistuvat sitoutumisaffiniteetit « · « '· in vitro eivät aina vastaa in vivo-tutkimuksia, mikä johtuu : todennäköisesti näiden yhdisteiden välisestä farmakokineetti- « » * *.· * sestä erilaisuudesta.

: : J Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat D-vitamiinin 22-tia-analoge- VTt ja ja ne eroavat rakenteellisesti kaikista aikaisemmin tunne- *. tuista D-vitamiinianalogeista. Sekä 20S- että 20R-konfiguraa- • · · • tion omaavat analogit valmistetaan keksinnön mukaisilla | · ·;·* menetelmillä. Yhdisteet ovat erittäin aktiivisia ja niillä on ; edullinen selektiivisyys. Näin ollen on osoittautunut, että ;·· kaavan I mukaisella yksittäisellä yhdisteellä on yksi tai useampi seuraavista eduista verrattuna tekniikan tasoon: (a) solujen erilaistumiseen/lisääntymiseen kohdistuvat voimakkaammat vaikutukset; 6 108225 (b) parempi selektiivisyys solujen erilaistumiseen/lisäänty-miseen kohdistuvien tehokkaiden vaikutusten eduksi kal-siummetaboliaan kohdistuviin vaikutuksiin verrattuna; (c) interleukiinien tuotantoon ja vaikutukseen kohdistuvat tehokkaammat vaikutukset; (d) parempi selektiivisyys interleukiinin tuotantoon ja vaikutukseen kohdistuvien vaikutusten eduksi kalsiummetaboliaan kohdistuviin vaikutuksiin verrattuna; (e) pitempi metabolinen puoliintumisaika.

Tästä syystä keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat erityisen hyvin sekä paikallisesti että systeemisesti toteutettaviin hoitaviin ja ennaltaehkäiseviin toimenpiteisiin, joiden kohteena ovat sellaiset ihmisessä ja eläimissä esiintyvät häiriötilat, joiden tunnusomaisena piirteenä on solujen epänormaali lisääntyminen ja/tai solujen epänormaali erilaistuminen, kuten asianlaita on eräissä dermatologisissa häiriötiloissa, psoriasis ja eräät syöpämuodot mukaan lukien, ja/tai immuunijärjestelmän epätasapaino, erimerkiksi autoimmuunisairauksissa, ; mukaanlukien sokeritauti, isännän ja siirrännäiset väliset ,! ' reaktiot sekä siirrännäisten hylkimisreaktiot. Keksinnön mukaiset yhdisteelt soveltuvat lisäksi tulehdussairauksien kuten nivelreuman ja astman hoitoon. Akne, hiustenlähtö ja ' "· kohonnut verenpaine ovat muita tiloja, joita voidaan hoitaa III · » : keksinnön mukaisilla yhdisteillä. Lopuksi, koska ihon paksuun- • i « *.·’ * tumista todetaan sen jälkeen, kun sitä on hoidettu paikallisesti keksinnön mukaisilla yhdisteillä, niin nämä yhdisteet t voivat olla käyttökelpoisia ihon vanhenemisen, mukaanlukien t*:*: vanheneminen valon vaikutuksesta, käsittelemiseen ja estämi- *. seen.

• · · • 4 · • · · * · · t : ··· Koska näillä yhdisteillä on vain heikkoa taipumusta aiheuttaa : : : veren liiallista kalsiumpitoisuutta niitä jatkuvasti annettaes- ·:··· sa, niin ne oletetaan arvokkaiksi lisäkilpirauhasen liikatoi minnan (erityisesti sekundäärisen, munuaisten vajaatoimintaan liittyvän, lisäkilpirauhasen liikatoiminnan) pitkäaikaishoidossa sekä luukudoksen muodostumisen edistämisessä ja luukadon hoidossa.

7 108225

Oheisia yhdisteitä voidaan käyttää yhdessä muiden farmaseuttisten aineiden kanssa. Pyrittäessä estämään siirrännäisen hylkimisreaktiota ja siirrännäisen ja isännän välistä vastareaktiota, oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä tapahtuvaan hoitoon voidaan edullisesti yhdistää esimerkiksi syklosporiini A -hoitoa.

Yhdisteet I voidaan edullisesti valmistaa D-vitamiinijohdan-naisesta _1 kaaviossa 1 osoitettuja reittejä pitkin tai CD-rengas j ohdannaisesta _78 kaaviossa 2 osoitettuja reittejä pitkin.

Seuraavia tavanomaisia lyhenteitä on käytetty kaikkialla tässä julkaisussa: Me = metyyli; Et = etyyli; THP = tetrahydro-4H- pyran-2-yyli; TMS = trimetyylisilyyli; pet. ether = petroo-lieetteri; THF = tetrahydrofuraani; TBAF = tetra-(n-butyyli)-ammoniumfluoriditrihydraatti; Tf = trifluorimetaanisulfonyyli; DMF = N,N-dimetyyliformamidi; " HF" = 5% fluorivety asetonitrii-,·. : li: vedessä (7: 1, v/v); TBDMS = tert-butyylidimetyylisilyyli; .< PPTS = pyridinium-tolueeni-4-sulfonaatti; DPMS = difenyyli- metyylisilyyli; Ts = 4-metyylibentseenisulfonyyli; DMSO = dimetyylisui foksidi.

i · · I I I 4 ·

4 I

« I « · «il 9 ♦ · ft· 8 108225

Kaavio ί_

Kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesi O 5 ".../CHO "../COCI '...X A [ a , [ b t 'XSvOEt

N N N

1 2 3 c

T

γδΗ d ^S^OEt

N N S

6+7 4+5

R

e | YY-Q-c-2 n

I n l I

N R -v/Y · Q - C - Z

,-lX i V - S, S(O) or S(oX\^ M-

:: i rrs X

·.. i U-y-s(O)

—► Y-S(0)2 TBDMSO'"" \^>OTBDMS

9 i,; : " » l ( : | « * i * · · ♦*« « • · « λ. i.

* ♦ · · * « · Il i : Il N = f

TBDMSO"' '^-^OTBDMS

Q ja R ovat kuten edellä määriteltiin, j a Z on kuten Huomautuksissa on määritelty.

9 108225 20R- ja 20S/-isomeerien kromatografinen erotus voidaan saavuttaa minkä tahansa vaiheiden d, e, f tai g jälkeen, edullisesti vaiheiden d, e tai f jälkeen. Sul f oksidien, joilla on R- ja S^-konfiguraatio, erotus saavutetaan vaiheen h jälkeen.

Huomautuksia kaavioon 1 a) tert-butyylihypokloriitti/hiilitetrakloridi/20-100 min b) Kalium-O-etyyli-ditiokarbonaatti/asetoni/-30 'C/30 min ja 200 *C/60 min c) Elohopealamppu/bentseeni/60 'C/10-40 min d) Etanoliamiini/DMF/10-60 min e) IV (kts. alla)/emäs, kuten kaliumkarbonaatti/DMF/0,1-10 h tai kaliumhydridi/18-Crown-6/THF/20-200 min f) Elohopealamppu/triplettiherkistin, esim. antraseeni/ trietyyliamiini/dikloorimetaani/10-15 ’C/10-60 min g) Kaikkien alkoholiryhmien suojaryhmänpoisto esim. "HF"/ etyyliasetaatilla/20-200 min tai TBAF/THF/60 ‘C/20-200 min : tai PPTS/EtOH/50 'C/20-200 min h) Natriumwolframaatti, dihydraatti/1 ekv. vetyperoksidi/ ".. natriumvetykarbonaatti/kloroformi , i) Natriumwolframaatti, dihydraatti/2 ekv. vetyperoksidi/ / natriumvetykarbonaatti/kloroformi

i i I

« l « • · ·

*.* · R

IV T-Q-C-Z

: I

R

• · « » · 4 9 . T~ = irtoava ryhmä, esim. Br~, I-, TsO-, TfO~.

» 4 4 *.„5 Z = OH tai suojattu alkoholi, kuten TMS-O, TBDMS-O, DPMS-0 . . *' tai THP-O.

iti

Yhdisteiden 2-]_ synteesi on kuvattu valmistuksissa 1-4. Sivuketjunrakennusryhmien IV synteesi on valmistettu standardi-menetelmillä, jotka on kuvattu kirjallisuudessa/kansainvälisis-sä patenttihakemuksissa PCT/DK90/00036 ja PCT/DK91/00091.

10 108225

Kaavio 2_

Kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesi

O

#OTs ' f^^OTs ’ f^H

°, CjA] -i* CjA3

Tr Tr

OH DPMSO DPMSO

78 79 80 c OS o W» V^S^OEt vX,

Γ lAj θ I ^ I d f ή I

1 ή Tr Tr

DPMSO DPMSO DPMSO

83 + 84 82 81 f

^S^OEt V^S^OEt \/SH

(l±\ g X jr] h CxJl\ 1k ]Γή

OH O O

85 + 86 87 + 88 89 + 90

i‘:': R

Y—Q—C—Z '

T R R

f « · λ Λ Π »ti · / \ \ j •*r. f T J χ,γ—q-c-2

"? , x /m f X

, ;·. rY «H v

TBDMSO" ^x-/>S',OTBDMS

Q, R ja Z ovat kuten edellä määriteltiin.

108225 π

Huomautuksia kaavioon 2 a) DPMSCl/imidatsoli/DMF/20 h b) 1 ekv. natriumvetykarbonaattia/DMSO/110 *C/90 min c) tert-butyylihypokloriitti/hiilitetrakloridi/30-180 min d) kalium-0-etyyli-ditiokarbonaatti/asetoni/-30 *C/60 min ja 20" C/60 min e) Elohopealamppu/bentseeni/60 "C/10-40 min f) " HF"/etyyliasetaatti/60 min g) 1, 1 ekv. oksalyylikloridia/2, 2 ekv. DMSO/dikloorimetaania/ -65 * C/5 min, mitä seurasi yhdisteet 8_5_ ja 8_6/15 min h) etanoliamiini/DMF/60 min i) IV (kts. huomautukset, Kaavio l)/emäs, kuten kalium-karbonaatti /DMF/0, 1-10 h tai kaliumhydridi/18-Crown-6/THF/ 20-200 min j) Yhdiste 99_ (kts. alla)/n-butyylilitium/THF/-78 ’ C/20 min/ sitten V (kts. alla)/THF/-78 ’C/120 min k) Kaikkien alkoholiryhmien suojaryhmänpoisto esim. "HF"/ etyyliasetaatilla/20-200 min. tai TBAF/THF/60 "C/20-200 min tai PPTS/EtOH/50 'C/20-200 min

n /Ph R

;; | V/Y-Q-C-Z

! 99 f V R

i.i : A/ f R

:T: [ Γ - TBDMSO'"' ^^OTBDMS Jj ^ • Λ • « € • « · • · · ·

Yhdisteiden 79 - 90 synteesi on kuvattu Valmistuksissa 58-67.

• · » 1 " 1 ** • » · *·*··* Oheisia yhdisteitä on tarkoitus käyttää farmaseuttisissa koos-• · · ' < · ' tumuksissa, jotka ovat käyttökelpoisia edellä kuvattuja, ihmi- ; sessä ja eläimissä esiintyviä häiriötiloja hoidettaessa.

Hoitavaan vaikutukseen tarpeellinen määrä kaavan I mukaista yhdistettä (jota kutsutaan seuraavassa aktiiviseksi aineosak si) riippuu luonnollisestikin sekä erityisestä yhdisteestä, 12 108225 antotavasta että hoidettavasta nisäkkäästä. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta nivelen sisäisesti, ruuansulatuskanavan kautta tai paikallisesti. Ne imeytyvät hyvin ruuansulatuskanavan kautta annettuina, ja tämä onkin edullinen antotapa systeemisiä häiriötiloja hoidettaessa. Dermatologisten häiriötilojen, kuten psoriasis tai silmäsairaudet, hoidossa paikalliset tai ruuansulatuskanavan kautta annettavat muodot ovat edullisia.

Hengitystiesairauksien kuten astman hoidossa aerosoli on edullinen.

Vaikka on mahdollista antaa aktiivista aineosaa yksinään raaka-kemikaalina, on edullista antaa se farmaseuttisena valmisteena. Sopivasti aktiivinen aineosa käsittää 0, 1 ppm - 0, 1 paino-% valmisteen painosta.

Käsitteellä " annosteluyksikkö" tarkoitetaan sellaista jakamatonta eli yksittäistä annosta, joka voidaan antaa potilaalle ja joka on helposti käsiteltävissä ja pakattavissa säilyen , , fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina yksikköannoksena, ; ' joka käsittää aktiivista materiaalia joko sellaisenaan tai " sekoitettuna kiinteisiin tai nestemäisiin farmaseuttisiin laimentimiin tai kantajiin.

·.· · Oheisen keksinnön mukaiset valmisteet, jotka on tarkoitettu :: : sekä ihmis- että eläinlääketieteellistä käyttöä varten, käsit tävät aktiivista aineosaa yhdistettynä sille sopivaan farma- t seuttisesti hyväksyttävään kantajaan sekä valinnaisesti muihin • « · » lääkitseviin aineisiin. Käytettävän yhden tai useamman kanta- • · · ·_ jän on oltava "hyväksyttävä" ollen sopiva yhteen valmisteen • · · muiden aineosien kanssa, olematta haitallinen valmisteen vas- • · · taanottaj alle.

____: Tällaisista valmisteista voidaan mainita ne, joita voidaan • · antaa suun kautta, peräsuolen kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti (mukaan lukien ihon alaisesti, lihaksen sisäi 13 108225 sesti ja laskimon sisäisesti), nivelen sisäisesti ja joita voidaan käyttää paikallisesti.

Nämä valmisteet ovat tarkoituksenmukaisesti annosteluyksikköi-nä ja ne voidaan valmistaa millä tahansa farmaseutiikassa hyvin tunnetulla menetelmällä. Nämä kaikki menetelmät käsittävät vaiheen, jossa aktiivinen aineosa yhdistetään kantajaan, joka voi sisältää yhtä tai useampaa lisäkomponenttia. Yleisesti, nämä valmisteet valmistetaan siten, että aktiivinen aineosa sekoitetaan tasaisesti ja huolellisesti nestemäiseen kantajaan tai hienojakoiseen kiinteään kantajaan tai kumpaankin, minkä jälkeen tarvittaessa tästä tuotteesta muodostetaan toivotunlainen valmiste.

Oheisen keksinnön mukaiset, suun kautta annettavat valmisteet voivat olla erillisinä yksikköinä kuten kapseleina, lääkepus-seina, tabletteina tai pinnoitettuina tabletteina, joista jokainen sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista aineosaa; jauheena tai rakeina; liuoksena tai suspensiona vesipitoisessa nesteessä tai vettä sisältämättömässä nesteessä; tai öljy-vedessä emulsiona tai vesi-öljyssä emulsiona. Aktiivinen aine-.. osa voidaan myös antaa suupaloina, lääkepuuron tai tahnan muodossa.

/ Tabletti voidaan valmistaa siten, että aktiivinen aineosa • · · : puristetaan tai muovataan valinnaisesti yhdessä yhden tai : useamman' lisäkomponentin kanssa. Kokoonpuristettuja tabletteja voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa vapaasti ::: juoksevassa muodossa, kuten jauheena tai rakeina olevasta ak- tiivisesta aineosasta, johon on valinnaisesti sekoitettu side- • !·. ainetta, liukastusainetta, inerttiä laimenninta, pinta-aktii-vista tai dispergoivaa ainetta. Muovattuja tabletteja voidaan - valmistaa muovaamalla sopivassa koneessa seoksesta, joka si- sältää jauhemaista aktiivista aineosaa sekä sopivaa kantajaa ja joka on kostutettu inertillä nestemäisellä laimentimella.

1 08225 14

Peräsuolen kautta annettavat valmisteet voivat olla peräpuikkoina, jotka sisältävät aktiivista aineosaa sekä kantajaa kuten kaakaovoita, tai peräruiskeena.

Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat valmisteet ovat tarkoituksenmukaisesti aktiivista aineosaa sisältäviä, steriilejä öljymäisiä tai vesipitoisia preparaatteja, jotka ovat edullisesti isotonisia vastaanottajan veren kanssa.

Nivelen sisäisesti annettavat valmisteet voivat olla esimerkiksi mikrokiteisessä muodossa olevaa aktiivista aineosaa sisältävinä, steriileinä, vesipitoisina preparaatteina, esimerkiksi mikrokiteiden vesisuspensiona. Liposomaalisia valmisteita tai biologisesti hajoavia polymeerijärjestelmiä voidaan myös käyttää aktiivisen aineosan sisällyttämiseksi sekä nivelen sisäisesti että silmään annettaviin preparaatteihin.

Paikallisesti, mukaanlukien silmän hoitoon käytettäviä valmisteita ovat nestemäiset tai puolittain nestemäiset preparaatit, joista voidaan mainita linimentit, lotionit, geelit, lääkelaas-tarit, öljy-vedessä ja vesi-öljyssä emulsiot kuten voiteet, juoksevat voiteet tai tahnat; tai ne voivat olla liuoksina tai suspensioina kuten tippoina.

Astmaa hoidettaessa voidaan käyttää sisäänhengitettävää jau-♦.· | hetta, joka on itsestään lei j uuntuvana (self-propelling) tai sumutettavana valmisteena, jota annostellaan erilaisista suihke- tai sumutepulloista (nebulizer, atomizer). Kun tällais-: ta valmistetta annostellaan, sen hinkkaskoko on edullisesti alueella 10-100 μ.

• · « 1 · · Tällaiset koostumukset ovat kaikkein edullisimmin erittäin • · · / hienoksi jauhettuna jauheena, jota voidaan annostella keuh-: .'. koihin jauheelle tarkoitetusta inhalaattorista, tai itsestään lei j uuntuvina, annosteltavina j auhevalmis teinä. Itsestään leijuuntuvien liuos- ja suihkevalmisteiden tapauksessa vaikutus voidaan saavuttaa joko valitsemalla sellainen venttiili, jolla on toivotut suihkeominaisuudet (eli joka kykenee tuot- 15 108225 tamaan suihkeen, jolla on toivottu hiukkaskoko), tai sisällyttämällä aktiivista aineosaa suspendoituna jauheena, jolla on määrätty hiukkaskoko. Tällaiset itsestään leijuuntuvat valmisteet voivat olla joko jauhetta annostelevia valmisteita tai sellaisia valmisteita, joista aktiivista aineosaa voidaan annostella liuos- tai suspensiopisaroina.

Itsestään leijuuntuvat, jauhetta annostelevat valmisteet käsittävät edullisesti kiinteän aktiivisen aineosan disper-goituja hiukkasia sekä nestemäistä ponneainetta, jonka kiehumispiste on alle 18 1C ilmakehän paineessa. Tämä nestemäinen ponneaine voi olla mitä tahansa sellaista ponneainetta, jonka tiedetään sopivan lääkkeiden antamiseen, ja se voi käsittää yhden tai useamman Ci-Cs-alkyylihiilivedyn tai halogenoidun Ci-Ce-alkyylihiilivedyn tai niiden seokset; klooratut ja fluoratut Ci-Ce-alkyylihiilivedyt ovat erityisen edullisia. Yleensä ponneaine muodostaa 45-99,9 % (p/p) valmisteesta, aktiivisen aineosan osuuden ollessa 0, 1 ppm - 0, 1 % (p/p) valmisteesta.

Edellä mainittujen aineosien lisäksi keksinnön mukaiset valmis-teet voivat sisältää yhtä tai useampaa ylimääräistä aineosaa kuten laimenninta, puskuria, flavoriainetta, sideainetta, pinta-aktiivista ainetta, paksunninta, liukastavaa ainetta, säi-·,: löntäainetta kuten esimerkiksi metyylihydroksibentsoaattia (an- . .·. tioksidantit mukaanlukien), emulgoivaa ainetta ja muita vastaa-• « ♦ · via. Koostumukset voivat sisältää lisäksi muita hoidon kannal- ♦ · « ♦ ta aktiivisia yhdisteitä, joita käytetään tavallisesti edellä . . mainittuja patologisia tiloja hoidettaessa.

• · < • · » · 2 2 ·· • · « ·. Oheisen keksinnön kohteena on lisäksi menetelmä jostakin edel- » lä mainitusta patologisesta tilasta kärsivien potilaiden hoi-tamiseksi, jossa menetelmässä tällaista hoitoa tarvitsevalle potilaalle annetaan tehokas määrä yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä, joko yksinään tai yhdistettynä yhteen tai useampaan muuhun hoidon kannalta aktiiviseen yhdisteeseen, jo(i)ta käytetään tavallisesti tällaisten patologisten tilojen hoitoon. Hoitaminen oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä 16 108225 ja/tai muilla hoidon kannalta aktiivisilla yhdisteillä voi tapahtua samanaikaisesti tai tietyin aikavälein.

Systeemisiä häiriötiloja hoidettaessa potilaalle annetaan vuorokausiannoksena 0,1-100 ug, edullisesti 0,2-25 tg kaavan I mukaista yhdistettä. Dermatologisten häiriötilojen paikallisessa hoidossa käytetään juoksevia voiteita, voiteita tai lotioneja, jotka sisältävät 0,1-500 μg/g, edullisesti 0,1-100 ug/g kaavan I mukaista yhdistettä. Silmään tarkoitetussa paikallisessa hoidossa käytetään voiteita, tippoja tai geelejä, jotka sisältävät 0, 1-500 μg/g, ja edullisesti 0,1-100 ug/g, kaavan I mukaista yhdistettä. Suun kautta annettavat valmisteet tehdään edullisesti tableteiksi, kapseleiksi tai tipoiksi, jotka sisältävät 0,05-50 ug, edullisesti 0, 1-25 μ9 kaavan I mukaista yhdistettä annosteluyksikköä kohden.

Keksintöä havainnollistetaan edelleen seuraavilla Yleisillä menetelmillä, Valmistuksilla ja Esimerkeillä, jotka eivät rajoita keksintöä millään tavalla.

Yleiset menetelmät, Valmistukset ja Esimerkit

Esimerkein esitetyt yhdisteet I on lueteltu Taulukossa 1, kun taas yleisten kaavojen II, III ja V mukaiset yhdisteet on . lueteltu Taulukossa 2.

• · · • · t • · · · ’H ydinmagneettisen resonanssin spektreissä (300 MHz) kemial-liset siirtymäarvot (δ) on esitetty deuteriokloroformiliuoksil- • m-m le, sisäiseen tetrametyylisilaaniin (δ = 0,00) tai klorofor- • · < miin (δ = 7,25) nähden, ellei muuta ole ilmoitettu. Multiple- S · · *. tin arvo, joka joko on määritelty (dubletti (d), tripletti (t), kvartetti (q) ) tai ei ole määritelty (m) likimääräisessä • * · ·* i : keskipisteessä, on esitetty, mikäli aluetta ei olla mainittu (s = singletti, b = leveä).

Eetteri on dietyylieetteri, ja se kuivattiin natriumilla. THF kuivattiin natrium-bentsofenonilla. Petroolieetteri tarkoittaa pentaanijaetta. Reaktiot suoritettiin huoneenlämpötilassa, 17 108225 ellei toisin ole ilmoitettu. Jatkokäsittelymenetelmä, johon on viitattu, käsittää laimentamisen nimetyllä liuottimena (muutoin orgaaninen reaktioliuotin), uuttamisen vedellä ja sitten suolaliuoksella, kuivaamisen vedettömällä MgS04:11a, ja konsentroimisen vakuumissa jäännöksen saamiseksi. Kromatogra-fia suoritettiin silikageelillä.

k · · * · · ♦ · · · 4 · * • · » • ♦ • « · • · · • * · · ·>· * # » ♦ · · • · · * « · • · · «·· i : « · «

Taulukko 1 18 108225

Yhd. Esim. Yleinen 20 Ϋ Q R χ

No. No. kaava konf.

TÖl I Ϊ R S (CH2) 2 Et ÖH

102 2 I S S (CHa)a Et OH

103 3 I R S (CH2)3 Et OH

104 4 I S S (CH2)3 Et OH

105 5 I R S (CH2)* Et OH

106 6 I S S (CHa)* Et OH

107 7 I R S CH2(m-CeHi) Et OH

108 8 I S S CHa(m-C6H*) Et OH

109 9 I R S CHaCH=CH Et OH

110 10 I S S CHaCH=CH Et OH

111 11 I R S CH2ChC Et OH

112 12 I S S CH2OC Et OH

113 13 I R S (CH2)3 Me OH

114 14 I S S (CH2)3 Me OH

115 15 I R S (CHa)* Me OH

116 16 I S S (CH2) * Me OH

; . ; 117 17 I R S CHa (m-CeH*) Me OH

118 18 I S S CH2 (m-CeHi) Me OH

119 19 I R S CHaCH=CH Me OH

• · *

120 20 I S S CHaCH=CH Me OH

• · *

121 21 I R S CHaOC Me OH

« · ·

• 1' 122 22 I S S CHaOC Me OH

» «

123 23 I R S(O)* (CHa)* Et OH

124 24 I R ε(0)Φ (CHa)* Et OH

125 25 I S S(O)* (CHa)* Et OH

Yhd. Esim. Yleinen 20 Ύ Q R X~

No. No. kaava konf.

Taulukko 1 (jatkoa) 19 108225

126 26 I S S(O)Φ (CH=)4 Et OH

127 27 I R S(0)a (CH2)4 Et OH

128 28 I S S(0)a (CH2)4 Et OH

129 29 I R S(O)1 CH2(m-C6H4) Me OH

130 30 I R ε(0)Φ CH2(m-CeHi) Me OH

131 31 I S S(O)1 CH2 (m-CsH-i) Me OH

132 32 I S S(0)0 CH2(m-C6H4) Me OH

133 33 I R S(0)a CH2(m-CeH4) Me OH

134 34 I S S(0)a CH2(m-C6H4) Me OH

135 35 I R S (CH2)2 Me OH

136 36 I S S (CH2)2 Me OH

* Tälle yhdisteelle on mielivaltaisesti annettu R-konfiguraatio rikkiatomissa.

Φ Tälle yhdisteelle on mielivaltaisesti annettu ^-konfiguraatio rikkiatomissa.

» · 1 • · 1

Mt · * · 1 4 1 » » 4 1 • • 1 1 • « 1 » 1 ♦ 1 * • · · 4 · · r I « » • · « • · · • m · * ψ 4 » i

Taulukko 2

Yhd. Valm. Yleinen 2Ö Ϋ Q ^ χ

No. No. kaava konf.

20 108225

8 5 ΪΪ R S (CH2) 2 Et ÖH

9 5 II S S (CH2)2 Et OH

10 6 II R S (CH2)3 Et OH

11 6 II S S (CH2)3 Et OH

12 7 II R S (CH2) λ Et OH

13 7 II S S (CHa) 4 Et OH

14 8 II R S CH2 (m-CeHd) Et OH

15 8 II S S CH2 (m-CsH<i) Et OH

16 9 II R S CH2CH=CH Et OH

17 9 II S S CH2CH=CH Et OH

18 10 II R S CH2OC Et OH

19 10 II S S CHaC-C Et OH

20 11 II R S (CH2)3 Me OH

21 11 II S S (CH2)3 Me OH

22 12 II R S (CH2)4 Me OH

23 12 II S S (CH2)4 Me OH

24 13 II R S CH2(m-C6H4) Me OH

25 13 II S S CH2 (m-CeH-i) Me OH

26 14 II R S CH2CH=CH Me OH

27 14 II S S CH2CH=CH Me OH

28 15 II R S CH2C=C Me OH

29 15 II S S CH2C*C Me OH

30, 31 16 II R S (O) # (CHz)a Et OH

32, 33 17 II S S(O)# (CH2)4 Et OH

34 18 II R S(0)a (CH2)4 Et OH

‘ 35 19 II S s(0)a (CH2)4 Et OH

: ‘·· 36, 37 20 II R S (O) # CH2(m-C6H4) Me OH

';', 38, 39 21 II S S(O)# CH2(m-CsH4) Me OH

40 22 II R S(0)a CH2(m-C6H4) Me OH

;'\! 41 23 II S S(0)a CH2(m-C6H4) Me OH

/ 42 24 III R S (CH2)2 Et OH

!.: ! 43 25 III S S (CH2)2 Et OH

44 26 III R S (CH2)3 Et OH

’** * 45 27 III S S (CH2)3 Et OH

46 28 III R S (CH2)4 Et OH

* 47 29 III S -S (CHa)-. Et OH

:,:t 48 30 III R S CH2(m-C6H4) Et OH

.*r. 49 31 III S S CH2 (m-CeH^) Et OH

* 50 32 III R S CH2CH=CH Et OH

51 33 III S S CH2CH=CH Et OH

52 34 III R S CH2C»C Et OH

!***; 53 35 III S S CH2CaC Et OH

· 54 36 III R S (CH2)3 Me OH

Taulukko 2 (jatkoa)

Yhd. Vai m. Yleinen 20 Ϋ Q R X-

No. No. kaava konf.

21 108225

55 37 ΪΪΪ S S (CHa)3 Me OH

56 38 III R S (CHa)* Me OH

57 39 III S S (CH2)* Me OH

58 40 III R S CHa(m-CeH*) Me OH

59 41 III S S CHa(m-CeH*) Me OH

60 42 III R S CHaCH=CH Me OH

61 43 III S S CHaCH=CH Me OH

62 44 III R S CHaC»C Me OH

63 45 III S S CHaC-C Me OH

64 46 III R S(O)* (CHa)* Et OH

65 47 III R S(0)4> (CHa)* Et OH

66 48 III S S(O)* (CHa)* Et OH

67 49 III S S(0)4> (CHa)* Et OH

68 50 III R S(O)a (CHa)* Et OH

69 51 III S S (O) a (CHa)* Et OH

70 52 III R S(O)* CHa(m-C6H*) Me OH

71 53 III R S(0)4> CHa(m-C6H*) Me OH

72 54 III S S(O)* CHa(m-CeH*) Me OH

73 55 III S S(0)4> CHa(m-CsH*) Me OH

74 56 III R S(O)a CHa(m-C6H*) Me OH

75 57 III S S(O)a CHa(m-C6H*) Me OH

76 58 III R s (CHa)a Me OH

77 58 III S S (CHa)a Me OH

91 68 V R S (CHa) a Me OH

. . 92 68 V S S (CHa)a Me OH

93 69 V R S (CHa)* Me OH

94 69 V S S (CHa)* Me OH

: " 95 70 V R S CHa (m-CeH*) Me OH

96 70 V S S CHa(m-CsH*) Me OH

, . 56 71 III R S (CHa)* Me OH

\V: 57 71 III S S (CHa)* Me OH

, 58 72 III R S CHa(m-C6H*) Me OH

59 72 III S S CHa (m-CsH*) Me OH

• · · • · · • - ---------- --- 1 ——— .............

# Yhdisteiden, joilla on R- ja S-konfiguraatio rikkiatomissa, • seos on valmistettu tällä reaktiolla. Nämä isomeerit ovat helposti erotettavissa kromatografialla.

V * * Tälle yhdisteelle on mielivaltaisesti annettu R-konfiguraa- ·. tio rikki atomissa.

. '..;/· Φ Tälle yhdisteelle on mielivaltaisesti annettu S-konfiguraa- .♦··. tio rikkiatomissa.

• · • · · < « « 22 108225

Kaaviossa 1 kuvattu yhdisteiden J5 ja T_ seokseen johtava synteettinen sekvenssi suoritettiin ilman kaikkien välituotteiden 2_, _3, i. ja 5. tarkkaa puhdistusta. Kullekin yhdisteelle annetut spektroskooppiset tiedot on saatu puhdistetuista näytteistä.

Valmistus 1: 1(S),3(R)-bis-[tert-butyylidimetyylisilyyli- oksi]-20(S)-kloorikarbonyyli-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), -10(19)-trieeni (Yhdiste 2)

Yhdistettä 1_ (3,54 g) (Calverley, M. C. , Tetrahedron 43, 4609-4619 (1987)) liuotettiin hiilitetrakloridiin (35 ml) ja tert-butyylihypokloriittia (1,00 ml) lisättiin ympäristön lämpötilassa. Kun oli sekoitettu 30 minuutia argon-ilmakehässä, reaktioseos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä.

NMR (CC1 λ ): δ = 0. 10 (m, 12H), 0. 64 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 1.41 (d, 3H), 1.30-2.25 (m, 13H), 2.32 (bd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6. 36 (d, 1H).

: : Valmistus 2: 1(S), 3(R)-bis-[tert-butyylidimetyylisilyyli- .; oksi]-20(S)-O-[[etyylioksi(tiokarbonyyli)tio]karbonyyli]-9, 10- secopregna-5 (Z), 7(E), 10(19)- trieeni (Yhdiste 3) • ♦ ♦ • « ·

Raakayhdistettä 2. (4,22 g) liuotettiin asetoniin (35 ml) ja . kalium-O-etyyliditiokarbonaattia (1,09 g) lisättiin sekoittaen • · t “20 C: ssa. argon-ilmakehässä. Sekoittamista jatkettiin 30 • · « *. minuutin ajan. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneeniämpö- tilaan ja 60 minuutin kuluttua reaktioseos pestiin natrium-: : vetykarbonaatin kyllästyllä vesiliuoksella ja jatkokäsiteltiin (di kloori metaani ), jolloin saatiin otsikkoyhdi ste.

NMR: δ = 0. 05 (m, 12Ή), 0.54 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 1.47 (t, 3H), 1.15-2.00 (m, 12H), 2.05 (bt, 1H), 2.28 (bd, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.67 (q, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.43 (d, 1H).

108225

Valmistus 3: 1(S), 3(R)-bis-[tert-butyylidimetyylisilyyli- oksi]-20(S)/20(R)-O-etyyliksantogenato-9, 10-secopregna-5(Z), -7(E), 10(19)-trieeni (Yhdisteet 4 ja 5)

Raakayhdistettä 3^ (4,45 g) liuotettiin bentseeniin (150 ml)

Pyrex-pullossa argon-ilmakehässä. Reaktioseosta kuumennettiin 60 *C: een ja valaistiin korkeapaine-ultraviolettilampun UV-säteilyllä, tyyppi TQ760Z2 (Hanau) 20 minuutin ajan sekoittaen. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa, ja puhdistettiin kromatografialla (dikloorimetaani/pet. eetteri : 1/3), jolloin saatiin otsikkoyhdisteet.

NMR (4): δ = 0.06 (m, 12H), 0.64 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.42 (t, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.20-1. 82 (m, 9H), 1.85-2.15 (m, 4H), 2.29 (bd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.88 (άά, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

NMR (5): δ = 0. 06 (m, 12H), 0.58 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.41 (d, 3H), 1.42 (t, 3H), 1.15-2.15 (m, 12H), 2.25 (bd, 1H), 2.29 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 : (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.63 (q, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

• Valmistus 4: 1(S),3(R)-bis-[tert-butyylidimetyylisilyyli- . oksi ] -20 (S ) /20 (R) -merkapto-9, 10-secopregna-5 (Z),7(E),10(19)- trieeni (Yhdisteet 6 ja 7) • · · . . Liuokseen, jossa oli yhdistettä 4 ja 5 (550 mg) kuivassa • « · ““ **·/ N, N-dimetyyliformamidissa (6,0 ml), lisättiin sekoittaen ami- • · · **| ’ noetanolia (0,75 ml) argon-ilmakehässä. Sekoittamista jatket- ; tiin 30 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa. Reaktioseosta • · · ·*’*: j atkokäsiteltiin (dietyylieetteri). Jäännös puhdistettiin kro- ♦ ♦ · , matografialla (dietyylieetteri/pet. eetteri: 1/20), jolloin saa- tiin otsikkoyhdisteiden seos.

‘ ' NMR (_6): δ =0.06 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 1.41 (d, 3H), 1.15-2.47 (m, 15H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (bd, 1H), 2.94 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

24 108225 NMR (7): 5 = 0.06 (m, 12H), 0.59 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 1.51 (d, 3H), 1.15-2.47 (m, 15H), 2.55 (dd, 1H), 2.80-3.05 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4-93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

Yleinen menetelmä 1: Yhdisteiden 6 ja/tai 7 alkylointi yleisen kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi.

Liuokseen/ jossa oli yhdistettä J5 ja/tai T_ (1,0 mmol) ja 18-Crown-6: a (0,5 mmol) kuivassa THF: ssa (10 ml) ja jota sekoitettiin argon-ilmakehässä, lisättiin kaliumhydridiä (1,5 mmol, 20% öljyssä) mitä seurasi tarpeellinen alkyloiva aine IV (2,0 mmol). Seosta sekoitettiin 45 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa ja sitten se tukahdutettiin muutamalla tipalla vettä. Reaktioseosta jatkokäsiteltiin (dietyylieetteri) ja jäännös puhdistettiin kromatografialla, jolloin saatiin erottuneet otsikkoyhdisteet.

Yleinen menetelmä 2: Yhdisteiden 6 ja/tai 7 alkylointi yleisen kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi

Liuosta, jossa oli yhdistettä _6 ja/tai 1_ (1,25 mmol), sekoi- • : tettiin kiinteän kaliumkarbonaatin (1,5 mmol) kanssa 15 > minuutin ajan DMF:ssa (5 ml). Tarpeellista alkyloivaa ainetta : :: IV (1,5 mmol) DMF: ssa (3 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin 3 tunnin ajan. Jatkokäsittely (dietyylieetteri) ja kromatogra-fointi tuotti erottuneet otsikkoyhdisteet.

• * • · · • · · \···, Yleinen menetelmä 3: Yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden • · · isomerointi yleisen kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi • · · • ♦ · • · · • * ·

Liuosta, jossa oli yleisen kaavan II mukaista yhdistettä (0,1 mmol), antraseeniä (0,2 mmol) ja tri etyyli amiini a (0,05 ml) . dikloorimetaanissa (4,0 ml) argon-ilmakehässä Pyrex-pullossa, valaistiin korkeapaine-ultraviolettilampun UV-säteilyllä, tyyppi TQ760Z2 (Hanau), n. 10 ’C:ssa 20 minuutin ajan sekoittaen. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja käsiteltiin pet. eet- 25 108225 terillä (2x5 ml). Suodattamisen jälkeen suodos konsentroitiin vakuumissa ja puhdistettiin kromatografialla (eluenttina di-kloori metaani n ja pet. eetterin seos), jolloin saatiin otsikko-yhdiste.

Yleinen menetelmä 4: Yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden suojaryhmänpoisto vastaaviksi yhdisteiksi I käsittelemällä " HF": 11a

Liuokseen, jossa oli yleisen kaavan III mukaista yhdistettä III (0,05 mmol) etyyliasetaatissa (0,25 ml), lisättiin aseto-nitriiliä (1,0 ml), mitä seurasi fluorivetyhapon 5% liuos asetonitriili: vedessä, 7:1 (0,8 ml) argon-ilmakehässä ja sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin 45 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa. Natriumvetykarbonaatin kylläistä vesiliuosta (10 ml) lisättiin, ja reaktioseosta jatkokäsiteltiin (etyyliasetaatti). Jäännös puhdistettiin kromatografialla (eluenttina etyyliasetaatti), jolloin saatiin otsikkoyhdiste.

Yleinen menetelmä 5: Yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden suojaryhmänpoisto III vastaaviksi yhdisteiksi I käsittelemällä tetra-n-butyyliammoniumfluoridilla . : Liuokseen, jossa oli yleisen kaavan III mukaista yhdistettä • · (0,16 mmol) THF: ssa (5 ml), lisättiin sekoittaen liuosta, jossa oli TBAF: a (300 mg) THF: ssa (5 ml), 60 ’ C: ssa argon- ilmakehässä. Sekoittamista jatkettiin tunnin ajan 60 * C: ssa, : .·. reaktioseos pestiin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesi- • · · * liuoksella ja jatkokäsiteltiin (etyyliasetaatti). Jäännös puh- i « · distettiin kromatografialla (eluenttina etyyliasetaatti), joi- • · · loin saatiin otsikkoyhdiste.

• * · • · • · M* , . Yleinen menetelmä 6: Yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden suojaryhmänpoisto vastaaviksi yhdisteiksi I käsittelemällä pyridiniumtolueeni-4-sui fonaatilla PPTS: a (2 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli yleisen kaavan III mukaista yhdistettä (0,16 mmol) 99% etanolissa (2 ml), ja 26 108225 seosta sekoitettiin 50 ’ C: ssa argon-ilmakehässä tunnin ajan. Seos pestiin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja j atkokäsiteltiin {etyyliasetaatti). Raakatuote puhdistettiin kromatografialla (eluenttina etyyliasetaatti), jolloin saatiin otsikkoyhdiste.

Yleinen menetelmä 7: Yleisen kaavan II mukaisten 22-tia-yhdis-teiden hapetus vastaaviksi myös yleisen kaavan II mukaisiksi isomeerisiksi sulfoksideiksi

Seokseen, jossa oli yleisen kaavan II mukaista 22-tiayhdis-tettä (0,15 mmol), natriumvetykarbonaattia (10 mg), natrium-wolf ramaattidihydraatin 2% (w/v) liuosta (10 μΐ) ja metanolia (0,5 ml), lisättiin 30% vetyperoksidia (24 μΐ) ja kloroformia (0,5 ml). Kun oli sekoitettu sopivassa lämpötilassa useita tunteja, lisättiin vettä ja seosta jatkokäsiteltiin (dikloori-metaani), jolloin saatiin jäännös, joka kromatografoitiin, jolloin erottui puhtaat 22(R)- ja 22(S)-sulfoksidit.

: Yleinen menetelmä 8: Yleisen kaavan II mukaisten 22-tionyyli- yhdisteiden hapetus vastaaviksi myös yleisen kaavan II mukaisiksi sulfonyyliyhdisteiksi ’* · Seokseen, jossa oli yleisen kaavan II mukaista 22-tionyyli- ‘ · yhdistettä, 22(R) ja/tai 22(S) (0,15 mmol), natriumvetykarbo- • · # ™ *.· * naattia (30 mg), natriumwolframaattidihydraatin 2% (w/v) liuosta (30 μΐ) ja metanolia (0,6 ml), lisättiin 30% vety- : peroksidia (36 μΐ). Kun oli sekoitettu sopivassa lämpötilassa useita tunteja, lisättiin vettä ja seosta jatkokäsiteltiin *. (dikloorimetaani), jolloin saatiin jäännös, joka kromatogra- • · · ’“· foitiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste.

• · · : : : Yleinen menetelmä 9: Yhdisteiden 89 ja/tai 90 alkylointi · yleisen kaavan V mukaisiksi yhdisteiksi

Liuosta, jossa oli yhdistettä 89 ja/tai 90 (0,75 mmol), sekoitettiin kiinteän kaliumkarbonaatin (0,76 mmol) kanssa 15 minuutin ajan DMF: ssa (5 ml) argon-ilmakehässä. Tarpeellista 27 108225 alkyloivaa ainetta IV (1,13 mmol) DMF: ssa (5 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin 3 tunnin ajan. Jatkokäsittely (dietyyli-eetteri) ja kromatografia tuotti otsikkoyhdisteet.

Yleinen menetelmä 10: Yleisen kaavan V mukaisten yhdisteiden kytkeminen [1Z,3S,5R]-[2-[3, 5-bis-[tert-butyylidimetyylisi- lyylioksi]-2-metyleenisykloheksylideeni]etyyli]di fenyylifos-fiinioksidin (yhdiste 99) kanssa yleisen kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi

Liuosta, jossa oli yhdistettä 99. (0,60 mmol) (Baggiolini, G. H. et ai, J. Org. Chem. 51, 3098-3108 (1986)) THF: ssa (7 ml), jäähdytettiin -78 1C: een argon-ilmakehässä ja sekoittaen, n-butyylilitiumia (0,60 mmol, 1, 6 M heksaanissa) lisättiin muutaman minuutin aikana ja tuloksena saadun syvänpunaisen liuoksen annettiin sekoittua vielä 20 minuuttia. Yleisen kaavan V mukaiset yhdisteet (0,50 mmol, 3 ml: ssa THF: a) lisättiin sitten 5 minuutin aikana reaktioseokseen. Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan ja sitten sen annettiin palautua huoneenlämpö- t ; tilaan. Seos tukahdutettiin tipalla vettä ja j atkokäsiteltiin ' (etyyliasetaatti/pet. eetteri: 1/1). Jäännös puhdistettiin • . kromatografialla (eluenttina dikloorimetaanin ja pet. eetterin seos), jolloin saatiin erottuneet otsikkoyhdisteet.

: Valmistus 5: Yhdisteet 8 ja 9 • · · ί Menetelmä: Yleinen menetelmä 1.

Alkyloiva aine: 5-bromi-3-etyyli-3-trimetyylisilyylioksi- • pentaani (0,5 g).

• » » · • · « • · · ·. Valmistus 6: Yhdisteet 10 ja 11 • · ·

Menetelmä: Yleinen menetelmä 1.

• · · • · *...1 Alkyloiva aine: 6-bromi-3-etyyli-3-trimetyylisilyylioksi- ' ; heksaani (0, 5 g).

NMR (Π>): δ = 0.05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.62 (s, 3H), 0.80 (t, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 1.28 (d, 3H), 1.45 (q, 4H), 1.15-2.15 (m, 17H), 2.30 (bd, 1H), 2.47 (m, 28 108225 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

NMR (U_): δ = 0. 05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.57 (s, 3H), 0.81 (t, 6H), 0.85 (S/ 9H), 0.89 (s, 9H), 1.38 (d, 3H), 1.46 (q, 4H), 1.15-2.17 (m, 17H), 2.29 (bd, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.56 (dd, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

Valmistus 7: Yhdisteet 12 ja 13

Menetelmä: Yleinen menetelmä 1.

Alkyloiva aine: 7-bromi-3-etyyli-3-trimetyylisilyylioksi- heptaani.

Valmistus 8: Yhdisteet 14 ja 15

Menetelmä: Yleinen menetelmä 2.

Alkyloiva aine: 3-(1-etyyli-1-hydroksipropyyli)bentsyylibro- midi.

Valmistus 9: Yhdisteet 16 ja 17

Menetelmä: Yleinen menetelmä 1.

:. : Alkyloiva aine: 6-bromi-3-etyyli-3-trimetyylisilyylioksiheks- | ,· : 4-eeni.

• ·· ♦ · * i t ·

Valmistus 10: Yhdisteet 18 ja 19 : Menetelmä: Yleinen menetelmä 1.

• · · • · · » .*;% Alkyloiva aine: 6-bromi-3-etyyli-3-trimetyylisilyylioksiheks- * 4-yyni.

* « · • · ·

Valmistus 11: Yhdisteet 20 ja 21 j Menetelmä: Yleinen menetelmä 1.

,, : Alkyloiva aine: 5-bromi-2-metyyli-2-trimetyylisilyyli-oksi- pentaani.

29 1 08225

Valmistus 12: Yhdisteet 22 ja 23

Menetelmä: Yleinen menetelmä 1.

Alkyloiva aine: 6-bromi-2-metyyli-2-tetrahydropyranyylioksi- heksaani.

Valmistus 13: Yhdisteet 24 ja 25

Menetelmä: Yleinen menetelmä 2.

Alkyloiva aine: 3-(1-metyyli-1-hydroksietyyli)bentsyylibro- midi.

Valmistus 14: Yhdisteet 26 ja 27

Menetelmä: Yleinen menetelmä 1.

Alkyloiva aine: 5-bromi-2-metyyli-2-trimetyylisilyylioksipent- 4-eeni.

Valmistus 15: Yhdisteet 28 ja 29

Menetelmä: Yleinen menetelmä 1.

Alkyloiva aine: 5-bromi-2-metyyli-2-trimetyylisilyylioksipent- 4-yyni * ; Valmistus 16: Yhdisteet 30 ja 31

Menetelmä: Yleinen menetelmä 7.

Valmistus 17: Yhdisteet 32 ja 33 ; ,·. Menetelmä: Yleinen menetelmä 7.

« * * i i j · • * · * w ·

Valmistus 18: Yhdiste 34 . . Menetelmä: Yleinen menetelmä 8.

♦ · ♦ • · · • · · · 4 «4 '·' ’ Valmistus 19: Yhdiste 35 ; Menetelmä: Yleinen menetelmä 8.

• « · » * φ 4 · • · ·. Valmistus 20: Yhdiste 36 ja 37 ’ Menetelmä: Yleinen menetelmä 7.

Valmistus 21: Yhdiste 38 ja 39

Menetelmä: Yleinen menetelmä 7.

Valmistus 22: Yhdiste 40

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8.

30 108225

Valmistus 2 3: Yhdiste 41

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8.

Valmistus 24: Yhdiste 42

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste £L

Valmistus 25: Yhdiste 43

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 9_.

Valmistus 26: Yhdiste 44

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 10.

NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.08 (s, 9H), 0.60 (s, 3H), 0.81 (m, 6H), 0.86 (s, 18H), 1.27 (d, 3H), 1.45 (q, 4H), 1.15-2.15 (m, 17H), 2.21 (dd, 1H), 2.37-2.57 (m, 3H), 2.65 (m, t 4 '-.'•I 1H), 2.82 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), i '·· 5.17 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.23 (d# 1H).

Valmistus 27: Yhdiste 45 : .'. Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

·;·. Lähtöaine: Yhdiste 11.

In* " NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.55 (s, . . 3H), 0.81 (t, 6H), 0.86 (s, 18H), 1.37 (d, 3H), 1.45 (q, 4H), ♦ * · 5;.: 1.15-2.14 (m, 17H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.48 (m, ’ 2H), 2.64 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1Ή), : 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

• * « « · • · * * ·

Valmistus 28: Yhdiste 46

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 12.

Valmistus 29: Yhdiste 47

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 13.

31 108225

Valmistus 30: Yhdiste 48

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 14.

Valmistus 31: Yhdiste 49

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 15_.

Valmistus 32: Yhdiste 50

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 16.

Valmistus 33: Yhdiste 51

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 17.

* Valmistus 34: Yhdiste 52

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 18.

; ; : Valmistus 3 5: Yhdiste 5 3

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

» * * Φ Lähtöaine: Yhdiste 19.

t · I · «

Valmistus 36: Yhdiste 54 « « ·

f 4 I

\ Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

: 1 ϊ Lähtöaine: Yhdiste 20.

• « · — • « m » • » ·

Valmistus 37: Yhdiste 55

' r ί I

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 2_1.

Valmistus 38: Yhdiste 56

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 22.

32 108225

Valmistus 39: Yhdiste 57

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 23.

Valmistus 40: Yhdiste 58

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 2 4.

Valmistus 41: Yhdiste 59

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 25.

Valmistus 42: Yhdiste 60

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 2 6.

’ Valmistus 43: Yhdiste 61

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

: Lähtöaine: Yhdiste 27.

; ; ? Valmistus 44: Yhdiste 62 ; Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 28_.

A f 4 * · • .» ·

Valmistus 45: Yhdiste 63 v · * ψ · «

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 2 9.

• · • » 4«« . ,·. Valmistus 46: Yhdiste 64 f. 4 » » Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 30.

Valmistus 4 7: Yhdiste 65

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 31.

33 108225

Valmistus 48: Yhdiste 66

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 32.

Valmistus 49: Yhdiste 67

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 3 3.

Valmistus 50: Yhdiste 68

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 34.

Valmistus 51: Yhdiste 69

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 3_5· '· Valmistus 52: Yhdiste 70 : " Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

• '· : Lähtöaine: Yhdiste 36.

: : : Valmistus 5 3: Yhdiste 71 :*·*: Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 3_7· t · • · · • « ·

Valmistus 54: Yhdiste 72 ♦ · *

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

·*.:.* Lähtöaine: Yhdiste 38.

* · * • · • · « * « ·. ,·. Valmistus 55: Yhdiste 73 . Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 3 9.

Valmistus 56: Yhdiste 74

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 4Ό.

34 108225

Valmistus 57: Yhdiste 75

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

Lähtöaine: Yhdiste 41.

Valmistus 58: Yhdisteet 76 ja 77

Menetelmä: Yleinen menetelmä 10.

Lähtöaine: Yhdisteet 9J_ ja 92.

NMR (76): δ = 0. 05 (m, 12H), 0.10 (s, 9H), 0.60 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.22 (s; 6H), 1.28 (d, 3H), 1.10- 2.05 (m, 15H), 2.20 (dd, 1H), 2.40-2.60 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.85 (m, 1H)# 5.17 (m, 1H), 6. 00 (d, 1H), 6. 23 (d, 1H) NMR (72): δ =0.05 (m, 12H)# 0.10 (s, 9H), 0.56 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.22 (s, 6H), 1.37 (d, 3H), 1.10- 2.10 (m, 15H), 2.20 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

. : · Valmistus 60: 20 (S) - (4-metyylibentseenisulfonyylioksimetyyli ) - 8 (S) - (metyyli- • ·,*; difenyylisilyylioksi)-de-A, B-pregnaani (yhdiste 79) • < · · »Il • · · • · ·

Yhdistettä ]_8 (15,9 g) (Lythgoe, B. et ai, J. Chem. Soc. , Perkin . Trans. 1, 2608-2612 ( 1977)) ja imidatsolia (7,39 g) liuotettiin • · · DMF: iin (250 ml). Difenyylimetyylikloorisilaania (11.,9 ml) • « · ", lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin 20 tuntia argon- ilmakehässä. Reaktioseos jaettiin veden/j ään ja dietyyli- : eetterin väliin. Orgaaninen faasi pestiin suolahapolla (1 N) • · · f ja jatkokäsiteltiin. Jäännös puhdistettiin kromatografialla (etyyliasetaatti/pet. eetteri: 1/10), jolloin saatiin otsikko- yhdiste.

35 108225 NMR: δ = 0.62 (s, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.05-2.00 (m, 13H), 2.45 (s, 3H), 3.80 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.13 (m, 1H), 7.37 (m, 8H), 7.58 (m, 4H), 7.79 (m, 2H).

Valmistus 61: 20(S)-formyyli-8(S)-(metyylidifenyylisilyylioksi)-de-A, B-preg-naani (yhdiste 80)

Yhdistettä 7_9 (5,80 g) ja kuivaa natriumvetykarbonaattia (908 mg) liuotettiin DMSO: iin (150 ml, aikaisemmin kuumennettu 150 *C: een 10 minuutin ajan ja sitten annettu jäähtyä huoneenlämpötilaan argon-ilmakehässä) ja liuosta kuumennettiin 110 ‘ C: een 90 minuutin ajan. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja sitä jatkokäsitelttiin. Jäännöksen kromatografia (dietyy-lieetteri/pet.eetteri: 1/20) tuotti otsikkoyhdisteen.

NMR: 8 = 0.62 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.05-2.00 (m, 12H), 2.37 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.37 (m, 6H), 7. 57 (m, 4H), 9. 57 (d, 1H).

Valmistus 62: ; \ . 20 (S) -kloorikarbonyyli-8 (S) - (metyylidifenyylisilyylioksi ) -de- A, B-pregnaani (yhdiste 81) * ' * : .·. Yhdistettä 8_0 (2. 97 g) liuotettiin hiilitetrakloridiin (40 ml) * * 2··". ja tert-butyyli hypokloriitti a (1,30 ml) lisättiin ympäristön • · » lämpötilassa. Kun oli sekoitettu 90 minuutin ajan argon-ilmakehässä lisättiin vielä tert-butyylihypokloriittia (0,50 ml).

• * · :·· : Kun oli vielä kulunut 90 minuuttia, reaktioseos konsentroi- mm · • · · *.* * tiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste. Se käytettiin : välittömästi ilman lisäpuhdistusta.

NMR: δ = 0. 63 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.33 (d, • · ” 3H), 1.00-2.00 (m, 12H), 2.83 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.36 (m, ’ 6H), 7. 57 (m, 4H).

Valmistus 63: 20(S)-[[etoksi(tiokarbonyyli)tio]-karbonyyli]-8(S)-(metyyli -difenyylisilyylioksi)-de-A,B-pregnaani (yhdiste 82) 36 108225

Raakayhdistettä liuotettiin asetoniin (40 ml) ja kalium-O-etyyliditiokarbonaattia (1,19 g) lisättiin hitaasti (20 im' n) sekoittaen -30 *C: ssa argon-ilmakehässä. Tämä lämpötila pidettiin tunnin ajan ja sitten annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Kun 3 tuntia oli kulunut, reaktioseos pestiin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja jatko-käsiteltiin (dikloorimetaani). Kromatografia (dikloorimetaani/-pet. eetteri: 1/3) tuotti otsikkoyhdisteen.

NMR: 6 = 0. 62 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.47 (t, 3H), 1.12-1.96 (m, 12H), 2.52 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.67 (q, 2H), 7.36 (m, 6H), 7.57 (m, 4H).

Valmistus 64: 20(S)/20(R)-[etoksi(tiokarbonyyli)tio]-8(S)-(metyylidi fenyyli-silyylioksi)-de-A,B-pregnaani (yhdiste 83/84)

Yhdistettä 8_2 (3,23 g) liuotettiin bentseeniin (70 ml) pyrex- pullossa argon-ilmakehässä. Reaktioseos kuumennettiin 60 ' C: een ja sitä valaistiin korkeapaine-ultraviolettilampun : UV-säteilyllä, tyyppi TQ760Z2 (Hanau), 20 minuutin ajan sekoittaen. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa, jolloin v. saatiin otsikkoyhdisteet ilman lisäpuhdistusta.

: NMR (83): δ = 0. 63 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.42 / (t, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.00-2.03 (m, 12H), 3.79 (m, 1H), 4.15 '.I.' (m, 1H), 4.65 (q, 2H), 7.36 (m, 6H), 7.58 (m, 4H).

* · · v‘ NMR (84): 5 = 0. 63 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.39 (d, 3H), 1.42 (t, 3H), 1.00-2.00 (m, 11H), 2.24 (m, 1H), 3.68 • · : (m, 1H), 4.15 (m, lii), 4.65 (q, 2H), 7.36 (m, 6H), 7.58 (m, 0: 4H).

• · · .···. Valmistus 65: • · *** 20(S)/20(R)-[ etoksi (tiokarbonyyli ) tio] -de-A, B-pregnan-8 (S) -oli * (yhdiste 85/86)

Seokseen, jossa oli yhdistettä 8_3 ja 8_4 (3,06 g) etyyliasetaa tissa (20 ml), lisättiin asetonitriiliä (10 ml), minkä jälkeen lisättiin fluorivetyhapon 5% liuos asetonitriili:vedessä, 7: 1 37 108225 (30 ml) argon-ilmakehässä sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta (100 ml) lisättiin, ja reaktioseosta jatkokäsiteltiin (etyyliasetaatti). Jäännös puhdistettiin kromatografialla (dietyylieetteri/pet. eetteri: 1:3), jolloin saatiin otsikkoyhdisteiden seos.

NMR (85): δ = 1.03 (s, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.44 (d, 3H), 1.00- 2.05 (m, 13 H), 3.75 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.63 (m, 2H).

NMR (86): δ = 0.96 (s, 3H), 1.37 (d, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.00- 2.05 (m, 12H), 2.22 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4. 63 (m, 2H).

Valmistus 66: 20(S)/20(R)-[etoksi(tiokarbonyyli)tio]-de-A, B-pregnan-8-oni (yhdiste 87/88) DMSO: a (319 mg), joka oli liuotettu dikloorimetaaniin (2,0 ml), lisättiin 5 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli oksalyylikloridia (259 mg) dikloorimetaanissa (4,0 ml) -65 ' C: ssa argon-ilmakehässä. Reaktioseosta sekoitettiin 5 minuu- : tin ajan, minkä jälkeen liuosta, jossa oli yhdistettä 8J5 ja 8_6 dikloorimetaanissa (2,0 ml), lisättiin 5 minuutin aikana.

. : Sekoittamista jatkettiin vielä 15 min. Tri etyyli amiini a (1,25 ml) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuutin ajan ja ·/: sitten sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Suolahappoa • > · · .·;*♦ (1 N, 15 ml) lisättiin ja reaktioseosta j atkokäsiteltiin (dikloorimetaani), jolloin saatiin otsikkoyhdisteiden seos.

NMR (87): δ = 0. 75 (s, 3H), 1.42 (t, 3H), 1.51 '’il.1 (d, 3H), 1. 35-2. 56 (m, 12H), 3.79 (m, 1H), 4.65 (q, 2H).

♦ · · *\ * NMR <88_): 6 = 0. 69 (s, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.43 .://: (t, 3H), 1.35-2.56 (m, 12H), 3.67 (m, 1H), 4.65 (q, 2H).

« · · • ♦ ♦ · » · ·

Valmistus 67: 20(S)/20(R)-merkapto-de-A,B-pregnan-8-oni (yhdiste 89/90)

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli yhdistettä jT7 ja 88_ (512 mg) kuivassa DMF: ssa (15 ml), lisättiin aminoetanolia (1,50 ml) argon-ilmakehässä. Reaktioseosta jatkokäsiteltiin (dietyyli- 38 108225 eetteri) tunnin kuluttua ympäristön lämpötilassa. Jäännös puhdistettiin kromatografialla (dietyylieetteri/pet. eetteri: 1:2) jolloin saatiin otsikkoyhdi s teiden seos.

NMR (89): 8 = 0. 66 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 1.30- 2. 62 (m, 13H), 2. 93 (m, 1H).

NMR (90): 6 = 0. 70 (S/ 3H), 1.37 (d, 3H), 1.30- 2. 62 (m, 13H), 2. 86 (m, 1H).

Valmistus 68: Yhdisteet 91 ja 92 Menetelmä: Yleinen menetelmä 9.

Alkyloiva aine: 4-bromi-2-metyyli-2-trimetyyli-silyylioksi- butaani (0,30 g).

NMR (9_1): δ = 0. 09 (s, 9H), 0.70 (s, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.28 (d, 3H), 1.00-2.75 (m, 17H).

NMR (92): δ = 0. 09 (s, 9H), 0.66 (s, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.39 (d, 3H), 1.00-2.75 (m, 17H).

Valmistus 69: Yhdisteet 93 ja 94 Menetelmä: Yleinen menetelmä 9.

Alkyloiva aine: 6-bromi-2-metyyli-2-trimetyylisilyylioksi- : heksaani (0, 2 6 g).

NMR (9_3): 8 = 0. 08 (s, 9H), 0. 70 (s, 3H), 1. 18 : (s, 6H), 1.28 (d, 3H), 1.15-2.25 (m, 21H).

/ i NMR (94): 8 = 0. 08 (s, 9H), 0.66 (s, 3H), 1.18 i (s, 6H), 1.38 (d, 3H), 1.15-2.25 (m, 21H).

• ·· • · ·

Valmistus 70: Yhdisteet 95 ja 96 . . Menetelmä: Yleinen menetelmä 9.

• » · « · «

Alkyloiva aine: 3-(1-metyyli-1-[trimetyylisilyylioksiJetyyli)- • · · bents yyli bromi di (0,27 g).

://: NMR (9_5): 8 = 0. 09 (s, 9H), 0.44 (s, 3H), 1.31 (d, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.20-2.65 (m, 13H), 3.71 (m, 2H), 7.15 ·»· (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.39 (m, 1H).

' NMR (96): 8 = 0. 08 (s, 9H), 0.54 (s, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.20-2.65 (m, 13H), 3.73 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.39 (m, 1H).

39 108225

Valmistus 71: Yhdisteet 56 ja 57

Menetelmä: Yleinen menetelmä 10.

Lähtöaine: Yhdisteet 93 ja 94.

NMR (5_6): δ = 0. 05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.60 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 1.19 (s, 6H), 1.27 (d, 3H), 1.10- 2.12 (m, 1 9H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H)( 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

NMR (52): 6 =0.05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.55 (s, 3H), 0. 86 (s, 18H), 1. 19 (s, 6H), 1. 36 (d, 3H), 1. 10- 2. 12 (m, 19H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Valmistus 72: Yhdisteet 58 ja 59

Menetelmä: Yleinen menetelmä 10.

Lähtöaine: Yhdisteet 95 ja 96.

NMR (58): δ = 0. 05 (m, 12H), 0.08 (s, 9H), 0.39 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.29 (d, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.15-2.10 (m, 13H), 2.20 (dd, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.52 (m, ' i 1H), 2.80 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.98 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), .·. 7.12-7.34 (m, 3H), 7.40 (m, 1H).

: NMR (£9): δ =0.05 (m, 12H), 0.08 (s, 9H), 0.45 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.38 (d, 3H), 1.56 (s, s : : 6H), 1.15-2.10 (m, 13H), 2.20 (dd, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.52 (m, v ’ 1H), 2.80 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.98 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), • · : 7.12-7.34 (m, 3H), 7.40 (m, 1H).

« ·* • · · • · · m . Esimerkki 1: 1 (S), 3 (R) -dihydroksi-20 (R) - ( 3-etyyli-3-hydroksi- ‘ * * · ···. 1-pentyylitio) -9, 10-seco-pregna-5 ( Z), 7 (E), 10(19) -trieeni t · ”* (Yhdiste 101)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

: : Lähtöaine: Yhdiste £2.

Esimerkki 2: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-(3-etyyli-3-hydroksi- 1-pentyylitio)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 102) 1 08225 40

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 43.

Esimerkki 3: 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(4-etyyli-4-hydroksi- 1-heksyylitio)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 103)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 44.

NMR: 6 = 0.62 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.28 (d, 3H), 1.46 (q, 4H), 1.15-2.10 (m, 20H), 2.32 (dd, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6. 38 (d, 1H).

Esimerkki 4: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-(4-etyyli-4-hydroksi- 1-heksyylitio)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 104) , i: Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 4 5.

NMR: δ = 0.58 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.38 (d, 3H), 1.47 (q, 4H), 1.20-2.15 (m, 20H), 2.31 (dd, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), • · · 6. 37 (d, 1H).

« · • ♦ · ***.’ Esimerkki 5: 1 (S), 3 (R) -dihydroksi-20 (R)-( 5-etyyli-5-hydroksi- • * * *·* 1-heptyylitio)-9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7(E), 10( 19)-trieeni : : : (Yhdiste 105) • * ·

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 46.

Esimerkki 6: 1(S),3(R)-dihydroksi-20(S)-(5-etyyli-5-hydroksi- 1-heptyylitio)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 106) 41 108225

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 47.

Esimerkki 7: 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-[3-(1-etyyli-l-hydr- oksipropyyli)bentsyylitio]-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 107)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 48.

Esimerkki 8: 1 (S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-[3-(1-etyyli -1-hydr- oksipropyyli) bentsyylitio]-9, 10-s eco-pregna-5(Z),7(E), 10(19) — trieeni (Yhdiste 108)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste _49.

Esimerkki 9: 1 (S),3(R)-dihydroksi-20(R)-[4-etyyli-4-hydroksi- heks-2-en-1-yylitio]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 109)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 50.

Esimerkki 10: 1(S),3(R)-dihydroksi-20(S)-[4-etyyli-4-hydroksi- : : heks-2-en-l-yylitio]-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni ] (Yhdiste 110) i Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Φ I > ♦ Lähtöaine: Yhdiste 51.

* : .·. Esimerkki 11: 1 (S), 3 (R) -dihydroksi-20 (R) - ( 4-etyyli-4-hydroksi- t · » *11/ heks-2-yn-l-yylitio]-9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7(E), 10 (19 )-trieeni '*! ' (Yhdiste 111)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

* ί Lähtöaine: Yhdiste 52.

• · · 1 III

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 53_.

. Esimerkki 12: l(S),3(R)-dihydroksi-20(S)-[4-etyyli-4-hydroksi- heks-2-yn-l-yylitio]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 112)

Esimerkki 13: 1 (S),3(R)-dihydroksi-20(R)-[4-metyyli-4-hydrok- si-pent-1-yylitio]-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E); 10(19)-trieeni (Yhdiste 113) 42 108225

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 5_4.

Esimerkki 14: 1(S),3(R)-dihydroksi-20(S)-[4-metyyli-4-hydr- oksi-pent-1-yylitio]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 114)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 55.

Esimerkki 15: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(R)-[5-metyyli-5-hydrok- si-heks-1-yylitio]-9, lO-seco-pregna-5( Z ), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 115)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 6.

Lähtöaine: Yhdiste 56.

NMR: δ = 0.62 (s, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.28 (d, 3H), 1.15-2.15 (m, 22H), 2.31 (dd, 1H), 2.43-2.70 (m, 4H), ' 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).

' Esimerkki 16: 1 (S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-[5-metyyli-5-hydrok- ; s i-heks -1 -yylitio ] -9, 10-seco-pregna-5 ( Z), 7 (E), 10(19) - trieeni (Yhdiste 116) i » *

Menetelmä: Yleinen menetelmä 6.

, . Lähtöaine: Yhdiste 57.

t f · —— !;i: NM R: δ = 0.58 (s. 3H), 1.22 (s, 6H), 1.38 ’** * (d, 3H), 1.15-2.15 (m, 22H), 2.31 (dd, 1H), 2. 50-2. 70 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 Γ“ί (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).

»»· , Esimerkki 17: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(R)-[3-(1-metyyli-1-hydr-

I T

oksietyyli ) bentsyylitio]-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 117)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 5J3.

43 108225 NMR: δ = 0.41 (s, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.15-2.10 (m, 16H), 2.30 (dd, 1H), 2.40-2.65 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.97 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.15-7.38 (m, 3H), 7. 48 (m, 1H).

Esimerkki 18: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-[3-(1-metyyli-1-hydr- oksietyyli)bentsyylitio]-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19) — trieeni (Yhdiste 118)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 59.

NMR: δ = 0.49 (s, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.15-2.10 (m, 16H), 2.30 (dd, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.15-7.38 (m, 3H), 7.46 (m, 1H).

Esimerkki 19: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(R)-[4-metyyli-4-hydr- oksi-pent-2-en-l-yylitio]-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19) — trieeni (Yhdiste 119) • Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

, Lähtöaine: Yhdiste 60_.

: Esimerkki 20: 1 (S), 3 (R)-dihydroksi-20 (S) - [ 4-metyyli-4-hydr- ; ,·, oksi-pent-2-en-1-yylitio ]-9, 10-seco-pregna-5 ( Z ), 7(E), 10(19)- • % * • I·* trieeni (Yhdiste 120) • f · ' Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 61.

« · * » # · M* · V* Esimerkki 21: 1 (S), 3 (R)-dihydroksi-20 (R.) - (4-metyyli-4-hydrok- • si-pent-2-yn-1 -yylitio ] -9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7(E), 10(19)-

Mt trieeni (Yhdiste 121) » » » « f ' Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

t \ r t Lähtöaine: Yhdiste 62_.

r

* I

Esimerkki 22: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-[4-metyyli-4-hydrok- si-pent-2-yn-l-yylitio]-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19) — trieeni (Yhdiste 122) 44 108225

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 63.

Esimerkki 23: 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(5-etyyli-5-hydroksi- 1-heptyyli-(R)-sulfinyyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 123)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 64.

Esimerkki 24: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(R)-(5-etyyli-5-hydroksi- 1-heptyyli-(S)-sulfinyyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)— trieeni (Yhdiste 124)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 65.

Esimerkki 25: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-(5-etyyli-5-hydroksi- 1-heptyyli-(R)-sulfinyyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 125)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 66.

: ’·· Esimerkki 26: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-(5-etyyli-5-hydroksi- . : : 1-heptyyli-(S)-sulfinyyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)- trieeni (Yhdiste 126) j Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 67.

• · · — . . Esimerkki 27: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(R)-(5-etyyli-5-hydroksi- **·.* l-heptyylisulfonyyli)-9, 10-seco-preg na-5(Z), 7(E), 10(19)- 4» · · *·’ * trieeni (Yhdiste 127) : Menetelmä: Yleinen menetelmä 5.

• « · :***; Lähtöaine: Yhdiste 68^.

• · · • * ’*, Esimerkki 28: l(S),3(R)-dihydroksi-20(S)-(5-etyyli-5-hydroksi- 1^heptyylisui fonyyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 128)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 5.

Lähtöaine: Yhdiste 6_9.

45 108225

Esimerkki 29: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(R)-[3-(1-metyyli-1-hydr- oksietyyli ) bentsyyli-(R)-sulfinyyli]-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 129)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 70.·

Esimerkki 30: 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-[3-(1-metyyli-l-hydr- oksietyyli ) bentsyyli-(S)-sui finyyli]-9, 10-seco-pregna-5 ( Z ),7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 130)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 71.

Esimerkki 31: 1(S),3(R)-dihydroksi-20(S)-[3-(1-metyyli-1- hydroksietyyli)bentsyyli-(R)-sulfinyyli]-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 131)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine: Yhdiste 72.·

Esimerkki 32: 1 (S),3(R)-dihydroksi-20(S)-[3-(1-metyyli-1- ’ hydroksietyyli ) bentsyyli-(S)-sulfinyyli ]-9, 10-seco-pregna- : " 5(Z), 7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 132) • '· · Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

·/.) Lähtöaine: Yhdiste 7_3.

• ♦ ♦ II· · /:·. Esimerkki 33: 1 (S ), 3 (R) -dihydroksi-20 (R)-[ 3-(1 -metyyli -1 - hydroksietyyli)bentsyylisulfonyyli]-9, 10-seco-pregna- l .·. 5 ( Z), 7 (E), 10 (19)-trieeni (Yhdiste 133) • · · *11.‘ Menetelmä: Yleinen menetelmä 5.

• φ * Lähtöaine: Yhdiste 74.

• « · • · * * * *

Esimerkki 34: 1 (S ), 3 (R) -dihydroksi-20 (S) - [ 3-(1-metyyli - 1 - • · · * hydroksietyyli)bentsyylisulfonyyli]-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 134)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 5.

Lähtöaine: Yhdiste 75^.

'1 08225

Esimerkki 35: 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(3-metyyli-3-hydrok- si-1-butyylitio)-9, 10-seco-pregna-5( Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 135) 46

Menetelmä: Yleinen menetelmä 5.

Lähtöaine: Yhdiste 76.

NMR: 6 = 0.62 (s, 3H), 1.24 (s, 6H), 1.30 (d, 3H), 1.10-2.10 (m, 18H), 2.31 (dd, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).

Esimerkki 36: 1(S),3(R)-dihydroksi-20(S)-(3-metyyli-3-hydr- oksi-1-butyylitio)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 136)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 5.

Lähtöaine: Yhdiste 77.

NMR: δ = 0.58 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.39 (d, 3H), 1.20-2.10 (m, 18H), 2.31 (dd, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.36 (d, 1H).

' ’ Esimerkki 37: Yhdistettä 103 sisältävät kapselit ' ‘ Yhdistettä 103 liuotettiin maapähkinäöljyyn lopulliseen konsen- */: traatioon 1 ug/ml öljyä. 10 paino-osaa gelatiinia, 5 paino- ··· osaa glyseriiniä, 0,08 paino-osaa kaliumsorbaattia ja 14 : : : paino-osaa tislattua vettä sekoitettiin yhdessä kuumentaen ja muokattiin pehmeiksi gelatiinikapseleiksi. Sitten ne täytet- : tiin kukin 100 ui: 11a yhdisteen 103 öljyliuosta.

• · · · Φ m · • « « • · ·

Esimerkki 38: Yhdistettä 103 sisältävä dermatologinen voide • « · • · · • « · 1 g: aan manteliöljyä liuotettiin 0,05 mg yhdistettä 103. Tähän . .·. liuokseen lisättiin 40 g mineraaliöljyä ja 20 g itse-emulgoitu-vaa mehiläisvahaa. Seosta kuumennettiin sulamiseen saakka. Kun oli lisätty 40 ml kuumaa vettä, seosta sekoitettiin hyvin. Tuloksena oleva voide sisältää noin 0, 5 ug yhdistettä 103 voiteen yhtä grammaa kohden.

Claims (5)

1. 47 108225
2. 1. Menetelmä kaavan I mukaisen farmaseuttisesti vaikuttavan D-vitamiinianalogin valmistamiseksi R y__q_C__oH R / i I HO............. jossa kaavassa Y on rikki, S (O) tai SiCOg; R tarkoittaa C^Cg-alkyyliä; tai R - C - R voi muodostaa C3-Cg-karbosyklisen renkaan; Q on C^Cg hiilivetydiradikaali; ja kaavan I mukaisten yhdisteiden johdannaisten, joissa yksi tai useampi hydroksiryhmä on naamioitu ryhmäksi, joka voi 1( . muuntua uudestaan in vivo hydroksiryhmäksi, valmistamiseksi » 1 1 ,) ’ tunnettu siitä, että joko I I < 1 < « *** * a) 1 (S) , 3 (R) -bis- (hydroksi-suojattu) -20 (S) -formyyli-9,10-seco- *. *: pregna-5 (Z) , 7 (E) , 10 (19)-trieeni saatetaan reagoimaan text- • · : butyylihypokloriitin kanssa, jolloin muodostuu kaavan 2 »M ....... noci » M · I N ··* • ♦ 2 f I < < « mukainen tuote, jossa 1 t < f · i r 1 48 108225 n- I ΡΟ'",Λν^/Λ>ΟΡ ja O-P on suojattu hydroksiryhmä (esim. silyyliryhmät); b) kaavan 2 mukainen yhdiste saatetaan substituutioon kalium-O-etyyliditiokarbonaatin kanssa, jolloin muodostuu kaavan 3. mukainen tuote ........tKk» N 3 missä N tarkoittaa samaa kuin edellä, c) kaavan 3. mukainen yhdiste saatetaan fotokemialliseen reaktioon inertissä väliaineessa (esim. bentseeni), jolloin alun-perin muodostunut asyyliradikaali dekarbonyloituu sopivassa I < • '·· lämpötilassa, jolloin muodostuu alkyyliradikaalit, jotka mie- • · · I luiten yhdistyvät O-etyyliditiokarbonaattiradikaalien kanssa, : jolloin muodostuu kaksi C-20-isomeeriä, joilla on kaavat 4 ja : i • · · « « « · L Vyob N s **’’· 4 + 5 : : missä N tarkoittaa samaa kuin edellä, 49 108225 d) kaavan 4 tai 5. mukaista yhdistettä tai niiden seosta käsitellään aminoetanolilla ja muunnetaan kaavan 6 tai 7 mukaisiksi tioleiksi, -ySH N 6 + 7 tai niiden seokseksi, jossa kaavassa N tarkoittaa samaa kuin edellä, e) kaavan 6. tai 7. mukainen yhdiste tai niiden seos saatetaan reagoimaan liuottimessa (esim. DMF) olevan emäksen (esim. kaliumkarbonaatti) ja tarpeellisen alkyloivan aineen IV kanssa; missä R tarkoittaa C1-C3-alkyyliä; tai -R - C - R voi muodostaa C1-C3-karbosyklisen renkaan; Q on C^-Cg-hiilivety-diradikaali; Z on suojattu hydroksiryhmä (esim. silyyli) tai hydroksiryhmä; T on sopiva irtoava ryhmä (esim. bromidi), R T-Y—Q-C-Z -1 R rv : jolloin saadaan kaavan II mukainen tuote kahden C-20-isomeerin * * · V : seoksena tai enantiomeerisesti puhtaassa muodossa R : -s^Y-Q-C-Z
3. 7 N II • missä N, Y, Q, Z ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, • · · Y' f) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan missä tahansa järjes- tyksessä isomerointiin UV-valolla triplettiherkistimen (esim. *:· ; antraseeni) läsnäollessa ja suojaryhmien poistoon (esim. ' . silyyliryhmät fluorivetyhapolla tai tetra-n-butvvliammonium- fluoridilla), 50 108225 jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste; tai että 20(S)-formyyli-8(S)-(hydroksisuojattu)-de-A,B-preg-naani a') saatetaan reagoimaan tert-butyvlihypokloriitin kanssa, jolloin saadaan happokloridi, b1) joka yhdiste saatetaan substituutioon kalium-O-etyyli-di-tiokarbonaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan 82. O S Jl X C m i ft OP 82 mukainen yhdiste, missä O-P on suojattu hydroksiryhmä (esim. silyyliryhmä), , , C) kaavan 8_2 mukainen yhdiste saatetaan fotokemialliseen reak- '· tioon inertissä väliaineessa (esim. bentseeni) , jolloin alun- : · perin muodostunut asyyliradikaali dekarbonyloituu sopivassa • · · ·.· * lämpötilassa, jolloin muodostuu alkyyliradikaalit, jotka mie-• « ·.**: luiten yhdistyvät O-etyyliditiokarbonaattiradikaalien kanssa, : jolloin muodostuu kaksi C-20 isomeeriä, joilla on kaavat 81 ja M VsVEt T T O .. .: OP 83+84 ; missä O-P tarkoittaa samaa kuin edellä, 51 108225 d') kaavan 83. tai 84 mukainen yhdiste tai niiden seos saatetaan suojaryhmän poistoon (esim. silyyliryhmät fluorivetyhapol-la tai tetra-n-butyyliammoniumfluoridillä), jolloin muodostuu vastaavat hydroksiyhdisteet, e') mitä seuraa hapetus (esim. dimetyylisulfoksidipohjainen reagenssi) ketoneiksi, f') jotka yhdisteet käsitellään aminoetanolilla ja muunnetaan kaavojen 89. tai 90. mukaisiksi tioleiksi, tai niiden seokseksi \/SH f ^ | ϊ* 89+ 90 g') kaavan 89 tai £0 mukainen yhdiste tai niiden seos saatetaan reagoimaan liuottimessa (esim. DMF) olevan emäksen (esim. kaliumkarbonaatti) ja tarpeellisen vaiheiden a-f) menetelmän mukaisen kaavan IV mukaisen alkyloivan aineen kanssa, jolloin saadaan kaavan V mukainen tuote isomeerien seoksena tai enan-tiomeerisesti puhtaassa muodossa • <4 : '·· R \.Y—O-C—Z .·. : T R • · I : V: fl| ·«* n. • · « — • · * LJ o v • * · • · • · IV. missä Y, Q, Z ja R ovat kuten vaiheissa a-f) määriteltiin, ♦ » ‘#i<: h1) kaavan V mukainen yhdiste tai niiden seos, liitetään : [1Z, 3S,5R]-[2-[3,5-bis-[tert-butyylidimetyylisilyylioksi]-2- .'. metyleenisykloheksylideeni]etyyli]-difenyylifosfiinioksidin ; anioniin Horner-Wittig-reaktiolla, jolloin muodostuu kaavan 52 108225 III mukainen tuote stereoisomeerien seoksena tai enantiomeeri-sesti puhtaassa muodossa R \.y-q-c-z «Tr (I 111 tbdmsö',,'Lvx-x^'sotbdms missä Y, Q, Z ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, i') kaavan III mukainen yhdiste tai niiden seos saatetaan suojaryhmän poistoon (esim. tetra-n-butyvliammoniumfluoridillä tai fluorivetyhapolla), jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste.
4. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on rikki ja Q on C2-C4-alkyleeni. '. ‘: 3. Jonkin patenttivaatimuksen 1-2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdis- t * * ίί : teen stereoisomeeri puhtaassa muodossa; tai sen stereoisomee- rien seos. • I • « · • f · • «* · .*r. 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen stereoiso-meeri, jossa on tyydyttynyt sivuketju, jonka C-20-asemassa on • · III R-konf iguraatio. « t
5. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu ·;·; siitä, että valmistetaan 53 108225 a) 1(S) ,3(R)-dihydroksi-2 O(R)-(4-etyyli-4-hydroksi-l-heksyyli-tio)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni, b) 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-[5-metyyli-5-hydroksi-l-heksyyli-tio]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni, c) 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-[3-(1-metyyli-l-hydroksietyyli)-bentsyylitio]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni, tai d) 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(3-metyyli - 3-hydroksi-1-butyyli-tio)-9,10-seco-pregna-5(Z) ,7 (E) ,10(19)-trieeni. * t · • · · * · • · · • « • · · • 1 « • · « t « · 1 * · · · · • « · ♦ · 54 108225