KR100244060B1 - 22-티아비타민 디3 유도체 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 1 의 화합물; 그의 중간체: 이들 화합물 및 중간체의 합성 방법이 개시되어 있다:
[화학식 1]
[식중, R1은 하나 이상의 히드록시기로 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자 또는 히드록시기를 나타내며, R3는 수소 원자 또는 히드록시기를 나타낸다.]
22 위치가 황 원자로 치환된 비타민 D 유도체인 본 발명의 화합물은 케라티노사이트의 증식에 대한 강한 억제 효과를 갖는다.
Description
활성형 비타민 D3는 칼슘 대사 조절, 구별 유도 (differentiation induction), 면역조절등을 포함하는 많은 생리학적 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다.
최근, D 비타민의 생리학적 활성이 점차로 알려지고 있다. D 비타민, 예컨대, 1 ??, 25 - 디히드록시비타민 D3는 칼슘 대사 조절, 종양세포의 증식 억제 또는 구별 유도등을 포함하는 광범위한 범위의 생리학적 활성을 나타내는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 1 ??, 25 - 디히드록시비타민 D3는 예컨대, 항신생물제, 항류마티스약으로서 사용하기에 적당하지 않은데, 그 이유는 장기간 연속해서 복용한후 칼슘 과잉혈증을 유발 시키는 단점이 있기 때문이다. 그러므로, 다수의 비타민 D 유도체는 이러한 D 비타민의 활성을 구분하기 위하여 최근 합성되어 오고있고, 이들의 생리학적 활성이 연구되고 있다.
이러한 유도체의 예로는 22 위치에 산소 원자가 치환된 비타민 D3의 유도체인 1 ??, 3 β - 디히드록시 - 20 (S) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸옥시 - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔이 JPA (공개된 일본 특허 출원) 61 - 267550 호 (1986) 에 개시되어 있다.
발명의 개시
비타민 D 에 대한 예의 연구결과, 본 발명의 발명가들은 22 위치에 황원자가 치환된 비타민 D 유도체가 케라티노사이트의 증식에 대한 강한 억제 효과를 갖는 것을 알아내었다.
본 발명은 하기 화학식 1 을 갖는 22 - 티아비타민 D 유도체 및 이 유도체의 제조 방법에 관한것이다:
[화학식 1]
[식중, R1은 하나 이상의 히드록시기로 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자 또는 히드록시기를 나타내며, R3는 수소 원자 또는 히드록시기를 나타낸다.]
또한 본 발명은 화학식 1 의 화합물을 제조하기 위하여 유용한 합성 중간체 및 이러한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 신규 비타민 D3유도체에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 22 위치가 황 원자로 치환된 비타민 D3유도체 및 이러한 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물을 제조하기 위하여 유용한 중간체 및 이러한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
도 1 은 각 농도의 1 ??, 25 - 디히드록시비타민 D3에서 인간 케라티노사이트의 증식에 대한 억제 효과를 나타내는 그래프이고;
도 2 는 각 농도의 실시예 88 의 화합물에서 인간 케라티노사이트의 증식에 대한 억제 효과를 나타내는 그래프이며;
도 3 은 각 농도의 1 ??, 25 - 디히드록시비타민 D3에서 인간 케라티노사이트의 증식에 대한 억제 효과를 나타내는 그래프이고;
도 4 는 각 농도의 실시예 33 의 화합물에서 인간 케라티노사이트의 증식에 대한 억제 효과를 나타내는 그래프이며; 및
도 5 는 각 농도의 실시예 35 의 화합물에서 인간 케라티노사이트의 증식에 대한 억제 효과를 나타내는 그래프이다;
상술한 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 1 의 22 - 티아비타민 D 유도체를 제공하는 것이다:
화학식 1
[식중, R1은 하나 이상의 히드록시기로 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자 또는 히드록시기를 나타내며, 및 R3는 수소 원자 또는 히드록시기를 나타낸다.]
화학식 1 의 화합물 중에서, R3는 바람직하게는 히드록시기이다. R1은 바람직하게는 하나 이상의 히드록시기로 치환된 C1 - 10 알킬기이고, 더 바람직하게는 하기 화학식 3 의 기이다:
[화학식 3]
[식중, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 각기 수소 원자 또는 히드록시기를 나타내며, 단 이들 모두는 히드록시기가 아니고, m 은 1 내지 4 의 정수를 나타내며, n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다.]
더 바람직하게는 R4, 및 R5가 수소 원자이다.
하기 화학식 1 의 입체 배열은 구체적으로 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 하기 화학식 2 에 대응한다:
[화학식 2]
[식중, R1은 하나 이상의 히드록시기로 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자 또는 히드록시기를 나타낸다.]
또한 본 발명은 22 위치에서 황원자로 치환된 비타민 D3유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 15 의 화합물을 광 조사 및 열 이성화 반응시켜 하기 화학식 16 의 화합물을 제조하는 방법에 관한것이다:
[화학식 15]
[식중, R25는 하나 이상의 히드록시기로 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기를 나타내고, R26및 R27은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 보호기를 나타내고, R28은 수소 원자 또는 히드록시기를 나타낸다.]
[화학식 16]
[식중, R25는 하나 이상의 히드록시기로 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기를 나타내고, R26및 R27은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 보호기를 나타내고, R28은 수소 원자 또는 히드록시기를 나타낸다.]
본 발명은 또한 화학식 1 의 화합물을 제조하기 위하여 유용한 합성 중간체 및 이러한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
합성 중간체의 대표적인 예로는, 예를들어, - 하기 화학식 6 의 화합물:
[화학식 6]
[식중, R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 각기 수소 원자 또는 보호기를 나타내고, R8은 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬을 나타낸다.];
- 하기 화학식 11 의 화합물:
[화학식 11]
[식중, R15및 R16은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 보호기를 나타내고, A1은 -CHOH- 또는 -CO- 를 나타내며; 및
- 하기 화학식 13 의 화합물:
[화학식 13]
[식중, R19및 R20은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 보호기를 나타내고, R21은 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기를 나타내며, A3은 -CHOH- 또는 -CO- 를 나타낸다.] 을 포함한다.
특히 합성 중간체의 바람직한 예로는, 예를들어,
- 하기 화학식 10 의 화합물:
[화학식 10]
[식중, R12및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 보호기를 나타내고, R14은 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기를 나타낸다.];
- 하기 화학식 12 의 화합물:
[화학식 12]
[식중, R17및 R18은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 보호기를 나타내고, A2는 -CHOH- 또는 -CO- 를 나타낸다.];
- 하기 일반식 14 의 화합물:
[화학식14]
[식중, R22및 R23은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 보호기를 나타내고, R24는 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기를 나타내고, A4는 -CHOH- 또는 -CO- 를 나타낸다.] 을 포함한다.
각각의 R8, R11, R14, R21, 및 R24는 바람직하게는 하나 이상의 히드록시기로 치환된 C1 - 10 알킬기이고, 더 바람직하게는 하기 화학식 3 의 기이다:
화학식 3
여기에서, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 히드록시기이고, 단 이들 모두는 히드록시기가 아니며, m 은 1 내지 4 의 정수이고 n 은 0 내지 2 의 정수이고 가장 바람직하게는 R4및 R5가 수소 원자인 화학식 3 의 기이다.
본 발명의 목적을 위하여, 히드록시기로 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기는 메틸, 에틸, n - 프로필, i - 프로필, n - 부틸, i - 부틸, s - 부틸, t - 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데카닐기등과 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타낸다. 바람직한 예로는 3 - 메틸부틸, 3 - 에틸펜틸, 4 - 메틸펜틸, 3 - (n - 프로필) 헥실, 4 - 에틸헥실, 5 - 메틸헥실, 6 - 메틸헵틸, 5 - 에틸헵틸 및 4 - (n - 프로필) 헵틸기이고, 더 바람직하게는 3 - 메틸부틸, 3 - 에틸펜틸 및 4 - 메틸펜틸기이다.
하나이상의 히드록시기로 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬에서, 히드록시 치환기의 수는 예를들어, 0, 1, 2, 3 이고, 바람직하게는 1 또는 2 이고, 더 바람직하게는 1 이다.
하나 이상의 히드록시기로 치환된 C1 - 10 알킬기의 예로는 3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸, 2 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸, 4 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸, 2, 3 - 디히드록시 - 3 - 메틸부틸, 2, 4 - 디히드록시 - 3 - 메틸부틸, 3, 4 - 디히드록시 - 3 - 메틸부틸, 3 - 히드록시 - 3 - 에틸펜틸, 2 - 히드록시 - 3 - 에틸펜틸, 4 - 히드록시 - 3 - 에틸펜틸, 2, 3 - 디히드록시 - 3 - 에틸펜틸, 2, 4 - 디히드록시 - 3 - 에틸펜틸, 3, 4 - 디히드록시 - 3 - 에틸펜틸, 4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸, 3 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸, 5 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸, 3, 4 - 디히드록시 - 4 - 메틸펜틸, 3, 5 - 디히드록시 - 4 - 메틸펜틸, 4, 5 - 디히드록시 - 4 - 메틸펜틸, 3 - 히드록시 - 3 - (n - 프로필) 헥실, 4 - 히드록시 - 3 - (n - 프로필) 헥실, 2 - 히드록시 - 3 - (n - 프로필) 헥실, 2, 3 - 디히드록시 - 3 - (n - 프로필) 헥실, 3, 4 - 디히드록시 - 3 - (n - 프로필) 헥실, 2, 4 - 디히드록시 - 3 - (n - 프로필) 헥실, 3 - 히드록시 - 4 - 에틸헥실, 4 - 히드록시 - 4 - 에틸헥실, 5 - 히드록시 - 4 - 에틸헥실, 3, 4 - 디히드록시 - 4 - 에틸헥실, 3, 5 - 디히드록시 - 4 - 에틸헥실, 4, 5 - 디히드록시 - 4 - 에틸헥실, 4 - 히드록시 - 5 - 메틸헥실, 5 - 히드록시 - 5 - 메틸헥실, 6 - 히드록시 - 5 - 메틸헥실, 4, 5 - 디히드록시 - 5 - 메틸헥실, 4, 6 - 디히드록시 - 5 - 메틸헥실, 5, 6 - 디히록시 - 5 - 메틸헥실, 5 - 히드록시 - 6 - 메틸헵틸, 6 - 히드록시 - 6 - 메틸헵틸, 7 - 히드록시 - 6 - 메틸헵틸, 5, 6 - 디히드록시 - 6 - 메틸헵틸, 5, 7 - 디히드록시 - 6 - 메틸헵틸, 6, 7 - 디히드록시 - 6 - 메틸헵틸, 4 - 히드록시 - 5 - 에틸헵틸, 5 - 히드록시 - 5 - 에틸헵틸, 6 - 히드록시 - 5 - 에틸 헵틸, 4, 5 - 디히드록시 - 5 - 에틸헵틸, 4, 6 - 디히드록시 - 5 - 에틸헵틸, 5, 6 - 디히드록시 - 5 - 에틸헵틸, 3 - 히드록시 - 4 - (n - 프로필) 헵틸, 4 - 히드록시 - 4 - (n - 프로필) 헵틸, 5 - 히드록시 - 4 - (n- 프로필) 헵틸, 3, 4 - 디히드록시 - 4 - (n - 프로필) 헵틸, 3, 5 - 디히드록시 - 4 - (n - 프로필) 헵틸 및 4, 5 - 디히드록시 - 4 - (n - 프로필) 헵틸기이고, 바람직하게는 3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸, 2, 3 - 디히드록시 - 3 - 메틸부틸, 3, 4 - 디히드록시 - 3 - 메틸부틸, 3 - 히드록시 - 3 - 에틸펜틸, 2, 3 - 디히드록시 - 3 - 에틸펜틸, 3, 4 - 디히드록시 - 3 - 에틸펜틸, 4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸, 3, 4 - 디히드록시 - 4 - 메틸펜틸 및 4, 5 - 디히드록시 - 4 - 메틸펜틸기이며, 더 바람직하게는 3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸, 3 - 히드록시 - 3 - 에틸펜틸 및 4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸기를 포함한다.
본 발명에서 보호기는 아실, 치환된 실릴, 치환된 알킬기등을 포함하며, 바람직하게는 아실 및 치환된 실릴기이다.
본 발명에서 아실기는 포르밀기, 치환될 수 있는 저급 알킬카르보닐기, 치환될 수 있는 아릴카르보닐기, 치환될 수 있는 아르알킬카르보닐기, 치한될 수 있는 저급 알킬옥시카르보닐기, 치환될 수 있는 아릴옥시카르보닐기 또는 치환될 수 있는 아르알킬옥시카르보닐기이고, 바람직하게는 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 치환될 수 있는 페닐카르보닐기, 저급 알킬옥시카르보닐기, 치환될 수 있는 페닐알킬옥시카르보닐기이고, 더 바람직하게는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발로일, 벤조일, 에톡시카르보닐, t - 부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐기이다.
치환된 실릴기는 치환될 수 있는 하나 이상의 저급알킬기로 치환된 실릴기 또는 치환될 수 있는 아릴기등을 의미하며, 바람직하게는 3 - 치환 실릴기이다. 치환된 실릴기의 바람직한 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t - 부틸디페닐실릴 및 t - 부틸디메틸실릴기이다.
치환된 알킬기는 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬기를 의미한다. 치환기의 바람직한 예로는 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 알킬옥시기등이며, 특히 알킬옥시 또는 기타 기로 치환될 수 있는 알킬옥시기이다. 알킬옥시 또는 기타기로 치환될 수 있는 알킬옥시기는 예를들어, 메톡시메틸, 2 - 메톡시에톡시메틸 및 테트라히드로피란 - 2 - 일기를 포함한다.
각각의 R6, R7, R12, R13에 대한 보호기는 산성 조건하에서 안정한 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 아실기이고, 가장 바람직하게는 아세틸기이다. 각각의 R9, R10, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22, R23에 대한 보호기는 바람직하게는 치환된 실릴기이고, 더 바람직하게는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t - 부틸디메틸실릴 및 t - 부틸디페닐실릴기이고, 더 바람직하게는 t - 부틸디메틸실릴기이다.
본 발명에서 환원 조건은 반응 시스템에서 환원제가 존재하는 것을 의미하며, 상기 환원제는 보란, 트리알킬실란이고, 바람직하게는 트리알킬실란이며, 더 바람직하게는 트리에틸실란이다.
본 발명에서 염기성 조건은 반응 시스템에서 티오알콜레이트를 형성할 수 있는 염기를 의미하며, 상기 염기는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 사붕산 나트륨이고, 바람직하게는 사붕산 나트륨이다.
본 발명에서 치환기는 예를들어, 할로겐 원자, 및 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 메르캅토 및 아실옥시기를 포함한다.
R8, R11, R14, R21, R24에서 치환기의 특히 바람직한 예로는 히드록시, 알콕시 및 아실옥시기이고, 가장 바람직하게는 히드록시기이다.
본 발명의 화합물은 케라티노사이트의 증식에 대한 강한 억제 효과를 갖는다. 본 발명의 화합물에서, 20 위치의 입체 배열 및 히드록시기의 입체 배열은 R 또는 S 이거나, 또는 α 또는 β 일 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 α - 배열인 히드록시기에 의하여 1 위치에 치환된 것이 바람직하다.
본 발명의 모든 화합물은 신규이고 예를들어 하기 기술하는 바와 같이 합성된다.
22 위치로 부터의 측쇄 합성을 위한 출발물질로서 사용된 티올은 JPA - 5 - 505613 (1993) 에 기술된 방법 또는 하기 반응식 1 의 방법으로 합성된다:
[반응식 1]
[식중, X 는 할로겐 원자를 나타내며, j 는 0 내지 2 의 정수를 나타내고 k 는 2 내지 5 의 정수를 나타낸다.]
즉, 이것은 할로겐화 에스테르로 출발하여 이것을 1) 티오아세트산 칼륨등과 같은 티오카르복실산의 금속염, 및 2) 그리냐르 시약과 반응시켜 수득된다. 또한 이것은 출발 물질을 우선 2) 와 반응 시키고, 이어서 1) 과 반응시키며, 이와같이 하여 수득한 화합물을 환원 또는 알칼리 조건하에서 가수 분해 시키므로서 수득할 수 도 있다.
R2가 수소 원자인 화학식 1 의 화합물은 예를들어, 하기 반응식 2 의 방법으로 합성된다:
[반응식 2]
[식중, R29는 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기를 나타낸다.]
반응식 2 에서, 출발 화합물 (6) 은 예를 들어 무라야마 등의 방법 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2, 1289 (1992)) 으로 합성된다. 이 화합물 (6) 의 히드록시기는 탈보호되고 그후 아실기, 바람직하게는 아세틸기에 의하여 다시 보호되어 화합물 (8) 을 수득한다. 이 화합물 (8) 은 환원 티올화 반응을 수행하여 화합물 (9) 을 수득한다. 환원 티올화는 예를들어 삼플루오르화 붕소 - 에테르 착물 또는 삼플루오르화 붕소 일수화물/트리에틸실란, 또는 트리플루오로아세트산/보란 - 피리딘 착물, 바람직하게는 삼플루오루화 붕소 에테르 착물/트리에틸실란을 사용하여 수행된다.
이 반응에서 사용된 용매는 예를들어, 할로겐 용매, 에테르 용매, 방향족 탄화수소 용매를 포함하며, 바람직하게는 할로겐 용매, 더 바람직하게는 디클로로메탄이다.
반응 온도는 사용된 화합물의 성질, 시약 및 기타 요인들에 의존하지만, 일반적으로 5, 7 - 디엔 부분이 이성화 되지 않는 온도, 바람직하게는 -30 ℃ 내지 실온, 더 바람직하게는 0 ℃ 부근의 온도에 대응한다.
반응 시간은 사용된 시약, 화합물의 양 및 기타 요인들에 의존하지만, 일반적으로 1 내지 12 시간, 바람직하게는 3 내지 10 시간, 더 바람직하게는 5 내지 7 시간의 범위이다.
이어서, 상술한 바와 같이 수득한 화합물 (9) 는 통상의 방식으로 탈보호되고, 경우에따라서는 부분 이성질체를 분리한후, 광 조사 및 열 이성화 반응을 수행하여 화합물 (12) 을 수득한다. 이 단계에서 부분
이성질체를 분리하는 것이 어렵다면, 1- 및 3- 위치모두 또는 한 쪽에 히드록시기의 보호기가 필요에 따라 적당한 보호기로 전환될 수 있어 이들을 분리할 수 있게 한다.
R2가 히드록시기를 나타내는 화학식 1 의 화합물은 예를들어 하기 반응식 3 의 방법으로 합성된다:
[반응식 3]
반응식 3 에서, 출발 화합물 (13) 은 예를들어 무라야마 등의 방법 (Chem. Pharm. Bull. 34, 4410 (1986)) 에 의하여 합성된다. 우선, 산소 관능기는 화합물 (13) 의 16 위치에 도입된다. 산소 관능기는 예를들어 염기의 존재하에 2 - (페닐술포닐) - 3 - 페닐옥사질리딘을 사용하여 도입되거나, 또는 16 위치에 할로겐이 도입되고 이어서 이것을 히드록시기로 전환시켜 도입되며, 바람직하게는 염기의 존재하에 2 - (페닐술포닐) - 3 - 페닐옥사질리딘을 사용하여 도입하는 것이다. 본 명세서에서 사용된 염기는 금속 알콕시드, 금속 아미드, 금속 수소화물 등을 포함하며, 바람직하게는 금속 알콕시드, 더 바람직하게는 칼륨 t - 부톡시드를 포함한다.
상기와 같이하여 수득된 화합물 (14) 는 위티그형 반응을 수행하여 E, Z 혼합물로 이루어진 화합물 (15) 을 수득하며, 그후 이것은 산화 반응에 의하여 화합물 (16) 으로 전환된다. 이러한 반응은 크로메이트, 디메틸 술폭시드 등을 사용한 통상의 산화 반응일 수 있으며, 바람직하게는 디메틸 술폭시드를 사용한 산화 반응이다. 화합물 (15) 의 E, Z 혼합물이 이 단계에서 이산화 망간에 의하여 산화된다면, E - 이성질체의 반응만이 진행되어 E - 이성질체로 이루어진 화합물 (16) 을 수득한다. 반응되지않은 화합물 (15) 의 Z - 이성질체는 하기 반응식 4 에 나타낸 바와 같은 스원 (Swern) 산화 등에 의하여 Z - 이성질체로 이루어진 화합물 (16) 을 입체 선택적으로 유도할 수 있다.
[반응식 4]
또한 화합물 (15) 의 E - 이성질체는 또한 하기 반응식 5 의 방법으로 합성될 수 도있다.
[반응식 5]
반응식 5 에서 출발 화합물 (17) 은 예를들어, 무라야마 등의 방법 (Chem. Pharm. Bull. 34, 4410 (1986)) 으로 합성될 수 있다. 화합물 (17) 의 5, 7 - 디엔 부분은 4 - 페닐 - 1, 2, 4 - 트리아졸린 - 3, 5 - 디온등과 같은 보호기에 의하여 보호된후, 산화제, 예컨대 이산화 셀레늄, 크롬산, 아세트산 망간 (III), 바람직하게는 이산화 셀레늄으로 산화 및 탈보호되어 화합물 (15) 의 E - 이성질체를 수득한다.
상술한 방법으로 수득된 화합물 (16) 은 하기 반응식 6 에 나타낸 바와 같은 여러 가지 티올의 1, 4 - 부가에 의하여 화합물 (20) 으로 전환된다:
[반응식 6]
[식중, R30은 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기를 나타낸다.]
이 반응은 α, β - 불포화 케톤을 위한 통상적인 1, 4 - 부가 반응을 적용하여 수행될 수 있다. 이 반응은 예를들어, 염기 조건하에, 바람직하게는 수산화 나트륨, 사붕산 나트륨, 더 바람직하게는 사붕산 나트륨을 사용하여 수행 될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용매는 사용된 시약 및 기타 요인에 의존한다. 사붕산 나트륨이 사용될 때, 용매는 에테르 또는 알콜 용매 단독 또는 물과의 혼합물로 사용되며, 바람직하게는 에테르 용매 및 물의 혼합용매이며, 더 바람직하게는 테트라히드로푸란 및 물의 혼합 용매이다.
반응 온도는 사용된 시약 및 기타 요인 등에 의존되지만, 일반적으로 -20 내지 60 ℃, 바람직하게는 0 내지 40 ℃, 더 바람직하게는 15 내지 25 ℃ 의 범위이다.
반응 시간은 사용된 시약, 화합물의 양 및 기타 요인 등에 의존되지만, 일반적으로 3 내지 24 시간, 바람직하게는 9 내지 15 시간, 더 바람직하게는 12 내지 15 시간의 범위이다.
상술한 바와 같이 수득한 화합물 (20) 은 환원, 탈보호, 광조사 및 열 이성화의 통상의 방법에 의하여 화합물 (23) 으로 전환될 수 있다.
하기 실시예로 본 발명을 더 상세히 설명하지만, 이것으로 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
: 4 - 에틸 - 4 - 히드록시 - 1 - 헥산티올
아세톤 (30 ml) 에 4 - 브로모부티르산 에틸 에스테르 (1.5 ml, 10.5 mmol) 및 티오아세트산 칼륨 (1.8 g, 15.8 mmol) 을 가하고, 혼합물은 실온에서 30 분간 교반한후 여과하고, 고형물은 아세톤으로 세척한다. 여액을 농축하고 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 :1) 로 정제하여 4 - 아세틸티오부티르산 에틸 에테르 (2.03 g) 를 수득한다. 이어서, 무수 테트라히드로푸란 (8 ml) 중의 에틸 마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란중에 1.04 M 용액, 31.3 ml, 32.6 mmol) 을 아르곤 대기하, 0 ℃ 까지 냉각하고, 무수 테트라히드로푸란 (4 ml) 중에 있는 상술한 바와 같이 하여 수득한 화합물 886 mg 의 용액을 적가하고 혼합물은 2 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물은 염화 암모늄 포화 수용액으로 급냉하고 10 % 염산으로 산성화하며 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매는 감압하에 증류 제거하고 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 :1) 로 정제하여 표제 화합물 (221 mg, 2 단계, 29 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3450, 2950, 2550, 1460, 1370, 1240, 1170 cm-1.
1H NMR (60 MHz) δ: 2.47 (t, 2H), 1.74 - 1.08 (m, 8H), 0.84 (t, 6H).
실시예 2
: 5 - 히드록시 - 5 - 메틸 - 1 - 헥산티올
아르곤 대기하에, 무수 테트라히드로푸란 (80 ml) 중에 있는 메틸 마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 70 ml 중 0.99 M, 69.3 mmol) 용액에 무수 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에 있는 에틸 5 - 브로모발리레이트 (3.66 ml, 23.1 mmol) 의 용액을 0 ℃ 에서 적가하고 혼합물은 1.5 시간 동안 실온에서 교반한후, 염화암모늄 포화 수용액으로 급냉하고, 물에 부은후 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매는 감압하에 증류 제거하여 조 6 - 브로모 - 2 - 메틸 - 2 - 헥산올 (5.28 g) 을 수득한다. 이 조 생성물을 아세톤 (80 ml) 에 용해하고 티오아세트산 칼륨 (3.96 g, 34.7 mmol) 을 가한다. 혼합물은 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고 여과한후, 여액은 감압하에서 농축한다. 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1) 로 정제하여 6 - 아세틸티오 - 2 - 메틸 - 2 - 헥산올 (3.75 g) 을 수득한다. 이와같이하여 수득한 6 - 아세틸티오 - 2 - 메틸 - 2 - 헥산올을 테트라히드로푸란 (130 ml) 에 용해하고 수소화 리튬 알루미늄 (2.24 g, 59.0 mmol) 을 소량씩 0 ℃ 에서 가한다. 이 현탁액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한후, 과량의 수소화 리튬 알루미늄을 에틸 아세테이트로 처리하고 반응 용액을 4 N 염산으로 산성화한다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층은 염수로 세척하며, 황산 마그네슘상에서 건조한후, 용매는 감암하에 제거한다. 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 (2.95 g, 3 단계, 85 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 2550, 1460, 1370, 1240, 1140, 1040 cm-1.
1H NMR (60 MHZ) δ : 2.47 (t, 2H), 1.92 - 1.28 (m, 6H), 1.18 (s, 6H).
실시예 3
: 6 - 히드록시 - 6 - 메틸 - 1 - 헵탄티올
표제 화합물을 실시예 2 에서와 동일한 방법에 의하여 에틸 6 - 브로모카프로에이트로 부터 합성한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 2550, 1460, 1370, 1240, 1140, 1040 cm-1.
1H NMR (60 MHZ) δ : 2.47 (t, 2H), 1.92 - 1.28 (m, 8H), 1.18 (s, 6H).
실시예 4
: 3 - 히드록시 - 3 - n - 프로필 - 1 - 헥산티올
표제 화합물을 실시예 2 에서와 동일한 방법에 의하여 에틸 3 - 브로모프로피오네이트 및 n - 프로필 마그네슘 브로마이드로 부터 합성한다.
IR (neat) : 3450, 2950, 2550, 1460, 1370, 1240, 1150, 1040 cm-1.
1H NMR (60 MHZ) δ : 2.47 (t, 2H), 1.94 - 0.74 (m, 16H).
실시예 5
: 1 α, 3 β - 디히드록시 - 20 - 옥소프레그나 - 5, 7 - 디엔
아르곤 대기하에, 무수 테트라히드로푸란 (80 ml) 중에 있는 1 α, 3 β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 - 옥소프레그나 - 5, 7 - 디엔 (4.10 g, 7.33 mmol) 용액에 테트라 n - 부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로 푸란중 1M 용액, 74 ml, 74.0 mmol) 을 가하고, 혼합물은 16 시간 동안 환류한다. 이어서 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 10 % 염산, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수순으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매는 감압하에 증류 제거한후, 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 에탄올 = 15 : 1) 로 정제하여 표제화합물 (1.68 g, 69 %) 을 백색 고체로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2930, 1700, 1360, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 5.73 - 5.66 (m, 1H), 5.43 - 5.36 (m, 1H), 4.12 - 3.93 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (brs, 1H), 2.16 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
MS m/z : 330 (M+), 251 (100 %).
UV ??maxnm : 271, 283, 294.
실시예 6
: 1 α, 3 β - 디아세톡시 - 20 - 옥소프레그나 - 5, 7 - 디엔
피리딘 (60 ml) 중에 있는 실시예 5 에서 수득한 화합물 (1.68 g, 5.08 mmol), 아세트산 무수물 (30 ml) 및 4 - 디메틸아미노피리딘 (DMAP, 60 mg) 용액을 4 일 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매는 감압하에 증류제거하고 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 (1.65 g, 78 %) 을 백색 고체로서 수득한다.
IR (neat) : 2970, 1740, 1700, 1440, 1360, 1240, 1040 cm-1.
1H NMR δ : 5.70 - 5.60 (m, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 5.07 - 4.85 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.57 (s, 3H).
MS m/z : 414 (M+), 294 (100 %).
UV ??maxnm : 270, 281, 292.
실시예 7
: 1 α, 3 β - 디아세톡시 - 20 - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔 (20 R - 및 S - 이성질체의 혼합물)
아르곤 대기하에, 무수 디클로로메탄 (0.5 ml) 중에 있는 3 - 메틸 - 3 - 히드록시 - 1 - 부탄티올 (34.7 mg, 0.289 mmol) 및 실시예 6 에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.241 mmol) 의 용액을 0 ℃ 까지 냉각하고 삼플루오르화 붕소 - 에테르 착물 (35.5 ??l, 0.289 mmol) 과 3 분간 교반하고, 이어서 트리에틸실란 (57.8 ??l, 0.362 mmol) 과 5.5 시간 동안 0 ℃ 에서 교반한다. 이어서 반응 혼합물은 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조한후, 용매는 감압하에서 제거한다. 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (2 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 20 :1, 1 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물의 혼합물 (55.7 mg, 45 %) 을 수득한다. 출발 물질 (43.3 mg, 35 %) 도 또한 회수한다.
IR (neat) : 3460, 2960, 1740, 1370, 1240, 1030 cm-1.
1H NMR δ : 5.70 - 5.60 (m, 1H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 5.07 - 4.84 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.39 및 1.30 (각각의 부분 입체 이성질체의 d, J = 6.3 ＆ 6.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.69 및 0.65 (각각의 부분 입체 이성질체의 s, 3H).
MS m/z : 518 (M+), 69 (100 %).
UV ??maxnm : 273, 282, 293.
실시예 8
: 1 α, 3 β - 디아세톡시 - 20 (S)- (4 - 에틸 - 4 - 히드록시에틸티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔 및 1α, 3β - 디아세톡시 - 20 (R) - (4 - 에틸 - 4 - 히드록시헥실티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 6 에서 수득한 화합물 (150 mg, 0.361 mmol), 실시예 1 에서 수득한 화합물 (73.0 mg, 0.450 mmol), 삼플루오르화 붕소 - 에테르 착물 (55.3 μl, 0.450 mmol), 무수 디클로로메탄 (1 ml) 및 트리에틸실란 (201 μl, 1.26 mmol) 을 사용하여여 실시예 7 의 방법을 수행 한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (4 판, 디클로로메탄 : 에틸아세테이트 = 9 :1, 1 회 전개) 로 정제하여 물질 1α, 3β - 디아세톡시 - 20 - 옥소프레그나 - 5, 7 - 디엔 (89.4 mg) 을 회수하였을 뿐만아니라 무색 오일로서 표제 화합물 (38.8 mg, 19 %) 의 혼합물을 수득하였다. 이와같이 하여 수득한 혼합물은 분취 박층 크로마토그래피 (4 판, 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 = 25 : 1, 5 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 20 S - 이성질체 (8.6 mg, 4 %) 및 20 R - 이성질체 (21.1 mg, 10 %) 을 모두 무색 오일로서 수득한다.
20 S - 이성질체:
IR (neat) : 3500, 2950, 1740, 1460, 1370, 1240, 1030 cm-1.
1H NMR δ : 5.69 - 5.63 (m, 1H), 5.42 - 5.35 (m, 1H), 5.04 - 4.88 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.46 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.65 (s, 3H).
MS m/z : 560 (M+), 143 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
20 R - 이성질체:
IR (neat) : 3500, 2950, 1740, 1460, 1370, 1240, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 5.69 - 5.61 (m, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.49 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.69 (s, 3H).
MS m/z : 560 (M+), 143 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
실시예 9
: 1 α, 3 β - 디아세톡시 - 20 - (4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔 (20 R - 및 S - 이성질체) 의 혼합물
실시예 6 에서 수득한 화합물 (200 mg, 0.482 mmol), 4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜탄티올 (77.6 mg, 0.578 mmol), 삼플루오르화 붕소 - 에테르 착물 (71.0 μl, 0.578 mmol), 무수 디클로로메탄 (1 ml) 및 트리에틸실란 (115 μl, 0.723 mmol) 을 사용하여 실시예 7 의 방법을 수행 한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (4 판, 헥산 : 에틸아세테이트 = 1 :1, 1 회 전개) 로 정제하여 회수 물질 (133 mg) 뿐만 아니라 무색 오일로서 표제 화합물의 혼합물 (93.3 mg, 36 %) 을 수득하였다.
IR (neat) : 3450, 2950, 1740, 1371, 1240, 1030 cm-1.
1H NMR δ : 5.70 - 5.60 (m, 1H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 5.07 - 4.84 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.39 및 1.29 (각각의 부분 입체 이성질체의 d, J = 7.3 및 6.6 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.69 및 0.65 (각각의 부분 입체 이성질체의 s, 3H). MS m/z : 532 (M+), 55 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 282, 293.
실시예 10
: 1α, 3β - 디아세톡시 - 20 (S) - (3 - 에틸 - 3 - 히드록시펜틸티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔 및 1α, 3β - 디아세톡시 - 20 (R) - (3 - 에틸 - 3 - 히드록시펜틸티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 6 에서 수득한 화합물 (180 mg, 0.434 mmol), 3 - 에틸 - 3 - 히드록시펜탄티올 (85.7 mg, 0.578 mmol), 삼플루오르화 붕소 - 에테르 착물 (71.0 μl, 0.578 mmol), 무수 디클로로메탄 (1 ml) 및 트리에틸실란 (115 μl, 0.723 mmol) 을 사용하여 실시예 7 의 방법을 수행 한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (4 판, 디클로로메탄 : 에틸아세테이트 = 9 :1, 1 회 전개) 로 정제하여 회수 물질 (50.1 mg) 뿐만아니라 무색 오일오서 표제 화합물의 혼합물을 수득한다. 이와같이 하여 수득한 혼합물은 분취 박층 크로마토그래피 (4 판, 디클로로메탄 : 에틸아세테이트 = 30 : 1, 5 회 전개) 로 더 정제하여 표제 화합물 20 S - 이성질체 (12.5 mg, 5 %) 및 20 R - 이성질체 (28.2 mg, 12 %) 를 모두 무색 오일로서 수득한다.
20 S - 이성질체:
IR (neat) : 3500, 2950, 1740, 1460, 1370, 1240, 1030 cm-1.
1H NMR δ : 5.68 - 5.60 (m, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 5.07 - 4.85 (m, 2H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.49 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.65 (s, 3H).
MS m/z : 546 (M+), 55 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
20 R - 이성질체:
IR (neat) : 3500, 2950, 1740, 1460, 1370, 1240, 1030 cm-1.
1H NMR δ : 5.70 - 5.60 (m, 1H), 5.41 - 5.30 (m, 1H), 5.05 - 4.84 (m, 2H), 2.56 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.49 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.69 (s, 3H).
MS m/z : 546 (M+), 55 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
실시예 11
: 1α, 3β - 디아세톡시 - 20 (S) - (5 - 히드록시 - 5 - 메틸헥실티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔 및 1α, 3β - 디아세톡시 - 20 (R) - (5 - 히드록시 - 5 - 메틸헥실티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 6 에서 수득한 화합물 (200 mg, 0.482 mmol), 실시예 2 에서 수득한 화합물 (85.7 mg, 0.578 mmol), 삼플루오르화 붕소 - 에테르 착물 (71.0 μl, 0.578 mmol), 무수 디클로로메탄 (1 ml) 및 트리에틸실란 (115 μl, 0.723 mmol) 을 사용하여 실시예 7 의 방법을 수행 한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (4 판, 디클로로메탄 : 에틸아세테이트 = 10 : 1, 3 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 S - 이성질체 (10.6 mg, 4 %) 및 R - 이성질체 (37.8 mg, 14 %) 를 모두 무색 오일로서 수득한다.
20 S - 이성질체:
IR (neat) : 3500, 2950, 1740, 1460, 1370, 1240, 1030 cm-1.
1H NMR δ : 5.71 - 5.63 (m, 1H), 5.43 - 5.35 (m, 1H), 5.07 - 4.88 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.38 (q, J = 6.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
MS m/z : 546 (M+), 278 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
20 R - 이성질체:
IR (neat) : 3500, 2950, 1740, 1460, 1370, 1240, 1030 cm-1.
1H NMR δ : 5.71 - 5.64 (m, 1H), 5.43 - 5.34 (m, 1H), 5.08 - 4.88 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
MS m/z : 546 (M+), 278 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
실시예 12
: 1α, 3β - 디아세톡시 - 20 (S) - (6 - 히드록시 - 6 - 메틸헵틸티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔 및 1α, 3β - 디아세톡시 - 20 (R) - (6 - 히드록시 - 6 - 메틸헵틸티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 6 에서 수득한 화합물 (200 mg, 0.482 mmol), 실시예 3 에서 수득한 화합물 (93.8 mg, 0.578 mmol), 삼플루오르화 붕소 - 에테르 착물 (71.0 μl, 0.578 mmol), 무수 디클로로메탄 (1 ml) 및 트리에틸실란 (115 μl, 0.723 mmol) 을 사용하여 실시예 7 의 방법을 수행 한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (4 판, 디클로로메탄 : 에틸아세테이트 = 7 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 회수 물질 (109 mg) 뿐만아니라 무색 오일로서 출발 티올 및 표제 화합물의 혼합물을 수득한다. 이와같이 하여 수득된 혼합물은 분취 박층 크로마토그래피 (4 판, 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 = 12 : 1, 5 회 전개) 로 더 정제하여 표제 화합물 20 R - 이성질체 (26.4 mg, 10 %) 뿐만아니라 표제 화합물 20 S - 이성질체 및 출발 티올의 혼합물 (33.9 mg) (모두 무색 오일)을 수득한다. 혼합물은 이 상태로 후속하는 반응에 사용된다.
20 R - 이성질체:
IR (neat) : 3500, 2950, 1740, 1460, 1370, 1240, 1030 cm-1.
1H NMR δ : 5.71 - 5.62 (m, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 5.07 - 4.86 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
MS m/z : 560 (M+), 278 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
실시예 13
: 1α, 3β - 디아세톡시 - 20 (S) - (3 - 히드록시 - 3 - n - 프로필헥실티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔 및 1α, 3β - 디아세톡시 - 20 (R) - (3 - 히드록시 - 3 - n - 프로필 헥실티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 6 에서 수득한 화합물 (200 mg, 0.482 mmol), 실시예 4 에서 수득한 화합물 (102 mg, 0.578 mmol), 삼플루오르화 붕소 - 에테르 착물 (71.0 μl, 0.578 mmol), 무수 디클로로메탄 (1 ml) 및 트리에틸실란 (115 μl, 0.723 mmol) 을 사용하여 실시예 7 의 방법을 수행 한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (4 판, 헥산 : 에틸아세테이트 : 에탄올 = 4 : 1 : 0.1, 1 회 전개) 로 정제하여 회수 물질 (48.1 mg) 뿐만아니라 무색 오일로서 표제 화합물의 혼합물 (134 mg, 48 %) 을 수득한다. 이와같이 하여 수득된 혼합물은 분취 박층 크로마토그래피 (4 판, 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1, 4 회 전개) 로 더 정제하여 표제 화합물 20 S - 이성질체 (23.6 mg, 9 %) 및 20 R - 이성질체 (78.2 mg, 28 %) 을 모두 무색 오일로서 수득한다.
20 S - 이성질체:
IR (neat) : 3500, 2950, 1740, 1460, 1370, 1240, 1030 cm-1.
1H NMR δ : 5.71 - 5.61 (m, 1H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 5.08 - 4.87 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.65 (s, 3H).
MS m/z : 574 (M+), 157 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
20 R - 이성질체:
IR (neat) : 3500, 2950, 1740, 1460, 1370, 1240, 1030 cm-1.
1H NMR δ : 5.72 - 5.63 (m, 1H), 5.44 - 5.33 (m, 1H), 5.07 - 4.90 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 0.69 (s, 3H).
MS m/z : 574 (M+), 157 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
실시예 14
: 1α - 히드록시 - 3β - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (S) - (4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔 및 1α - 히드록시 - 3β - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (R) - (4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔
아르곤 대기하에서, 무수 테트라히드로푸란 (4 ml) 중에 용해되어 있는실시예 9 에서 수득한 화합물 (혼합물) (93.3 mg, 0.175 mmol)의 용액에 소량씩, 수소화 리튬 알루미늄 (13.3 mg, 0.350 mmol) 을 가한다. 혼합물은 실온에서 30 분간 교반한후, 10 % 수산화 나트륨 수용액으로 급냉하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하고 용매는 감압하에 제거한다. 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (2 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 17 : 3, 1 회 전개) 으로 정제하여 40.1 mg 의 무색 고체를 수득한다. 아르곤 대기하에서, 고체를 디메틸 포름아미드 (2.6 ml) 에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 t - 부틸디메틸실릴 클로라이드 (72.5 mg, 0.481 mmol) 및 이미다졸 (65.6 mg, 0.962 mmol) 과 함께 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 물에 붓고 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1 로 추출한다. 유기층은 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하고, 용매는 감압하에서 제거한다. 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (2 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1, 6 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 20 S - 이성질체 (12.9 mg, 13 %) 및 20 R - 이성질체 (23.7 mg, 24 %) 을 모두 무색 오일로서 수득한다.
20 S - 이성질체:
IR (neat) : 3450, 2950, 1460, 1380, 1260, 1090 cm-1.
1H NMR δ : 5.73 - 5.64 (m, 1H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.11 - 3.91 (m, 1H), 3.72 (brs, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.66 (s, 3H), 0.08 (s, 6H).
MS m/z : 562 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 271, 282, 294.
20 R - 이성질체:
IR (neat) : 3450, 2950, 1460, 1380, 1260, 1090 cm-1.
1H NMR δ : 5.72 - 5.63 (m, 1H), 5.38 - 5.29 (m, 1H), 4.12 - 3.92 (m, 1H), 3.72 (brs, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.71 (s, 3H), 0.08 (s, 6H).
MS m/z : 562 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 271, 282, 294.
실시예 15
: 1α, 3β - 디히드록시 - 20 (S) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔 및 1α, 3β - 디히드록시 - 20 (R) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔
아르곤 대기하에서, 무수 테트라히드로푸란 (2 ml) 중에 용해되어 있는실시예 7 에서 수득한 화합물 (혼합물) (55.0 mg, 0.106 mmol)의 용액에 소량씩, 수소화 리튬 알루미늄 (8.0 mg, 0.212 mmol) 을 가하고, 혼합물은 실온에서 30 분간 교반한다. 반응 용액은 10 % 수산화 나트륨 수용액으로 급냉하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 용매는 감압하에 제거한다. 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 17 : 1, 8 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 20 S - 이성질체 (10.1 mg, 22 %) 및 20 R - 이성질체 (19.3 mg, 42 %) 를 모두 무색 오일로서 수득한다.
20 S - 이성질체:
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1380, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 5.72 - 5.64 (m, 1H), 5.39 - 5.29 (m, 1H), 4.23 - 3.92 (m, 1H), 3.76 (brs, 1H), 2.64 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 0.95 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).
MS m/z : 434 (M+), 69 (100 %).
UV λmaxnm : 272, 282, 293.
20 R - 이성질체
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1380, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 5.72 - 5.63 (m, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 1H), 3.76 (brs, 1H), 2.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 0.93 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
MS m/z : 434 (M+), 69 (100 %).
UV λmaxnm : 272, 282, 293.
실시예 16
: 1α, 3β - 디히드록시 - 20 (S) - (4 - 에틸 - 4 - 히드록시헥실티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 8 에서 수득한 20 S - 이성질체 (8.6 mg, 15.3 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (1.5 ml) 및 수소화 리튬 알루미늄 (1.7 mg, 46.0 μmol) 을 사용하여 실시예 15 에서와 동일한 반응을 수행 한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 8 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (5.7 mg, 78 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1370, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 5.77 - 5.64 (m, 1H), 5.43 - 5.34 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.77 (brs, 1H), 1.47 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.66 (s, 3H).
MS m/z : 476 (M+), 143 (100 %).
UV λmaxnm : 271, 282, 294.
실시예 17
: 1α, 3β - 디히드록시 - 20 (R) - (4 - 에틸 - 4 - 히드록시헥실티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 8 에서 수득한 20 R - 이성질체 (21.1 mg, 37.6 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (2 ml) 및 수소화 리튬 알루미늄 (4.3 mg, 0.113 mmol) 을 사용하여 실시예 15 에서와 동일한 반응을 수행 한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 8 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (16.0 mg, 89 %) 을 수득한다.
IR (KBr) : 3400, 2950, 1460, 1370, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 5.76 - 5.68 (m, 1H), 5.43 - 5.34 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.78 (brs, 1H), 1.47 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.71 (s, 3H).
MS m/z : 476 (M+), 143 (100 %).
UV λmaxnm : 271, 282, 294.
실시예 18
: 1α, 3β - 디히드록시 - 20 (S) - (4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔
아르곤 대기하에, 무수 테트라히드로푸란 (1.5 ml) 중에 용해된 실시예 14 에서 수득한 20S - 이성질체 (12.9 mg, 22.9 μmol) 의 용액에 테트라 - n - 부틸 암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란중 1M 용액, 1 ml) 를 가하고, 혼합물은 부드럽게 16 시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하며, 용매는 감압하에 제거한다. 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 9 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 백색 오일로서 표제 화합물 (7.7 mg, 75 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1370, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 5.72 - 5.64 (m, 1H), 5.39 - 5.29 (m, 1H), 4.23 - 3.42 (m, 1H), 3.77 (brs, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
MS m/z : 448 (M+), 55 (100 %).
UV λmaxnm : 271, 282, 294.
실시예 19
: 1α, 3β - 디히드록시 - 20 (R) - (4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 14 에서 수득한 20 R - 이성질체 (23.7 mg, 42.1 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (1.5 ml) 및 테트라 - n - 부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란중의 1 M 용액, 1 ml) 을 사용하여 실시예 18 과 동일한 반응을 수행하여 무색 오일로서 표제 화합물 (100 mg, 53 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1370, 1060 cm-1.
1H NMR δ : 5.80 - 5.67 (m, 1H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 1H), 3.78 (brs, 1H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 0.95 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
MS m/z : 448 (M+), 55 (100 %).
UV λmaxnm : 271, 282, 294.
실시예 20
: 1α, 3β - 디히드록시 - 20 (S) - (3 - 에틸 - 4 - 히드록시펜틸티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 10 에서 수득한 20 S - 이성질체 (12.5 mg, 22.9 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (1 ml) 및 수소화 리튬 알루미늄 (2.6 mg, 68.7 μmol) 을 사용하여 실시예 15 에서와 동일한 합성 반응을 수행 한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 9 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (8.2 g, 77 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1370, 1030 cm-1.
1H NMR δ : 5.76 - 5.67 (m, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.76 (brs, 1H), 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.50 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.67 (s, 3H).
MS m/z : 462 (M+), 55 (100 %).
UV λmaxnm : 271, 282, 294.
실시예 21
: 1α, 3β - 디히드록시 - 20 (R) - (3 - 에틸 - 3 - 히드록시펜틸티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 10 에서 수득한 20 R - 이성질체 (28.2 mg, 51.6 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (2 ml) 및 수소화 리튬 알루미늄 (5.9 mg, 0.155 mmol) 을 사용하여 실시예 15 에서와 동일한 반응을 수행 한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 9 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (8.2 mg, 77 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1370, 1030 cm-1.
1H NMR δ : 5.73 - 5.65 (m, 1H), 5.38 - 5.29 (m, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 1H), 3.77 (brs, 1H), 2.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.71 (s, 3H).
MS m/z : 462 (M+), 55 (100 %).
UV λmaxnm : 271, 282, 294.
실시예 22
: 1α, 3β - 디히드록시 - 20 (S) - (5 - 히드록시 - 5 - 메틸헥실티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 11 에서 수득한 20 S - 이성질체 (10.6 mg, 19.4 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (1 ml) 및 수소화 리튬 알루미늄 (2.5 mg, 65.8 μmol) 을 사용하여 실시예 15 에서와 동일한 반응을 수행 한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 7 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (6.1 mg, 68 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1370, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 5.79 - 5.68 (m, 1H), 5.43 - 5.35 (m, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 1H), 3.75 (brs, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
MS m/z : 462 (M+), 131 (100 %).
UV λmaxnm : 271, 282, 294.
실시예 23
: 1α, 3β - 디히드록시 - 20 (R) - (5 - 히드록시 - 5 - 메틸헥실티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 11 에서 수득한 20 R - 이성질체 (36.5 mg, 69.1 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (2 ml) 및 수소화 리튬 알루미늄 (7.9 mg, 0.207 mmol) 을 사용하여 실시예 15 에서와 동일한 반응을 수행 한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 7 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (25.0 mg, 78 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1370, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 5.73 - 5.65 (m, 1H), 5.39 - 5.30 (m, 1H), 4.14 - 3.95 (m, 1H), 3.77 (brs, 1H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
MS m/z : 462 (M+), 131 (100 %).
UV λmaxnm : 271, 282, 294.
실시예 24
: 1α, 3β - 디히드록시 - 20 (S) - (6 - 히드록시 - 6 - 메틸헵틸티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 12 에서 수득한 출발 티올 및 20 S - 이성질체의 혼합물 (33.9 mg), 무수 테트라히드로푸란 (1 ml) 및 수소화 리튬 알루미늄 (20.0 mg, 0.527 mmol) 을 사용하여 실시예 15 에서와 동일한 반응을 수행 한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 7 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (5.8 mg) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2940, 1460, 1370, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 5.75 - 5.68 (m, 1H), 5.42 - 5.33 (m, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 1H), 3.75 (brs, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
MS m/z : 476 (M+), 171 (100 %).
UV λmaxnm : 271, 282, 294.
실시예 25
: 1α, 3β - 디히드록시 - 20 (R) - (6 - 히드록시 - 6 - 메틸헵틸티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 12 에서 수득한 20 R - 이성질체 (26.4 mg, 47.1 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (2 ml) 및 수소화 리튬 알루미늄 (5.4 mg, 0.141 mmol) 을 사용하여 실시예 15 에서와 동일한 반응을 수행 한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 7 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (15.0 mg, 67 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2940, 1460, 1370, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 5.75 - 5.65 (m, 1H), 5.39 - 5.30 (m, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 1H), 3.78 (brs, 1H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H), 0.95 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
MS m/z : 476 (M+), 171 (100 %).
UV λmaxnm : 271, 282, 294.
실시예 26
: 1α, 3β - 디히드록시 - 20 (S) - (3 - 히드록시 - 3 - n - 프로필헥실티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 13 에서 수득한 20 S - 이성질체 (35.9 mg, 62.4 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (3 ml) 및 수소화 리튬 알루미늄 (7.1 mg, 0.187 mmol) 을 사용하여, 실시예 15 에서와 동일한 반응을 수행 한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 6 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (21.4 mg, 70 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1370, 1030 cm-1.
1H NMR δ : 5.76 - 5.66 (m, 1H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 4.16 - 3.96 (m, 1H), 3.76 (brs, 1H), 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.66 (s, 3H).
MS m/z : 490 (M+), 157 (100 %).
UV λmaxnm : 271, 282, 294.
실시예 27
: 1α, 3β - 디히드록시 - 20 (R) - (3 - 히드록시 - 3 - n - 프로필헥실티오) 프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 13 에서 수득한 20 R - 이성질체 (126 mg, 0.220 mmol), 무수 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 수소화 리튬 알루미늄 (25 mg, 0.660 mmol) 을 사용하여 실시예 15 에서와 동일한 반응을 수행 한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (2 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 6 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (74.4 mg, 69 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1370, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 5.75 - 5.63 (m, 1H), 5.41 - 5.29 (m, 1H), 4.16 - 3.93 (m, 1H), 3.75 (brs, 1H), 2.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.00 - 0.84 (s 및 t, 9H), 0.70 (s, 3H).
MS m/z : 490 (M+), 157 (100 %).
UV λmaxnm : 271, 282, 294.
실시예 28
: 1α, 3β - 디히드록시 - 20 (S) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 15 에서 수득한 20 S - 이성질체 (10.1 mg, 23.2 μmol) 을 에탄올 (200 ml) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 아르곤으로 버블링하에 2 분간 바이코어 필터가 있는 400 W 고압 수은 등을 사용하여 조사한후 2 시간 동안 부드럽게 환류시킨다. 용매를 제거하고 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 10 : 1, 3 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (1.7 mg, 17 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3380, 2920, 1440, 1370, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 6.37 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.48 - 4.35 (br, 1H), 4.30 - 4.17 (br, 1H), 2.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 0.58 (s, 3H).
MS m/z : 434 (M+), 69 (100 %).
UV λmaxnm : 263, λmimnm : 227.
실시예 29
: 1α, 3β - 디히드록시 - 20 (R) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 15 에서 수득한 20 R - 이성질체 (19.3 mg, 44.4 μmol) 을 사용하여 실시예 28 에서와 동일한 반응 (3.75 분간 조사) 을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 10 : 1, 3 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (1.6 mg, 8 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3390, 2920, 1450, 1380, 1060 cm-1.
1H NMR δ : 6.37 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.48 - 4.36 (br, 1H), 4.30 - 4.13 (br, 1H), 2.61 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 0.62 (s, 3H).
MS m/z : 434 (M+), 69 (100 %).
UV λmaxnm : 263, λmimnm : 227.
실시예 30
: 1α, 3β - 디히드록시 - 20 (S) - (4 - 에틸 - 4 - 히드록시헥실티오) - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 16 에서 수득한 화합물 (5.1 mg, 10.7 μmol) 을 사용하여 실시예 28 에서와 동일한 반응 (1.5 분간 조사) 을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 9 : 1, 2 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (1.1 mg, 22 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1450, 1370, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 6.37 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.50 - 4.38 (br, 1H), 4.30 - 4.17 (br, 1H), 1.47 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.58 (s, 3H).
MS m/z : 476 (M+), 69 (100 %).
UV λmaxnm : 263, λmimnm : 227.
실시예 31
1α, 3β - 디히드록시 - 20 (R) - (4 - 에틸 - 4 - 히드록시헥실티오) - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 17 에서 수득한 화합물 (16.0 mg, 33.6 μmol) 을 사용하여 실시예 28 에서와 동일한 반응 (2.5 분간 조사) 을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 9 : 1, 3 회 전개, 그후 1 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 : 에탄올 = 5 : 5: 0.3, 3 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (2.2 mg, 14 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1380, 1060 cm-1.
1H NMR δ : 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.52 - 4.38 (br, 1H), 4.29 - 4.16 (br, 1H), 1.47 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.68 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.62 (s, 3H).
MS m/z : 476 (M+), 69 (100 %).
UV λmaxnm : 263, λmimnm : 227.
실시예 32
1α, 3β - 디히드록시 - 20 (S) - (4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸티오) - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 18 에서 수득한 화합물 (7.7 mg, 17.2 μmol) 을 사용하여 실시예 28 에서와 동일한 반응 (1.75 분간 조사) 을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 9 : 1, 3 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (2.0 mg, 26 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1450, 1380 cm-1.
1H NMR δ : 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.48 - 4.35 (br, 1H), 4.28 - 4.16 (br, 1H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 0.58 (s, 3H).
MS m/z : 448 (M+), 117 (100 %).
UV λmaxnm : 262, λmimnm : 227.
실시예 33
1α, 3β - 디히드록시 - 20 (R) - (4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸티오) - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 19 에서 수득한 화합물 (10.0 mg, 22.3 μmol) 을 사용하여 실시예 28 에서와 동일한 반응 (1.25 분간 조사) 을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 9 : 1, 3 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (1.9 mg, 19 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1450, 1380, 1060 cm-1.
1H NMR δ : 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.48 - 4.37 (br, 1H), 4.28 - 4.16 (br, 1H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 0.62 (s, 3H).
MS m/z : 448 (M+), 117 (100 %).
UV λmaxnm : 262, λmimnm : 227.
실시예 34
1α, 3β - 디히드록시 - 20 (S) - (3 - 에틸 - 3 - 히드록시펜틸티오) - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 20 에서 수득한 화합물 (8.2 mg, 17.7 μmol) 을 사용하여 실시예 28 에서와 동일한 반응 (1.5 분간 조사) 을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 9 : 1, 3 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (1.7 mg, 21 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1370, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.49 - 4.40 (br, 1H), 4.29 - 4.18 (br, 1H), 2.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.58 (s, 3H).
MS m/z : 462 (M+), 55 (100 %).
UV λmaxnm : 262, λmimnm : 227.
실시예 35
1α, 3β - 디히드록시 - 20 (R) - (3 - 에틸 - 3 - 히드록시펜틸티오) - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 21 에서 수득한 화합물 (20.9 mg, 45.2 μmol) 을 사용하여 실시예 28 에서와 동일한 반응 (3.25 분간 조사) 을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 9 : 1, 3 회 전개, 그후 1 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 : 에탄올 = 5 : 5 : 0.3, 4 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (2.3 mg, 11 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1370, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.48 - 4.40 (br, 1H), 4.30 - 4.15 (br, 1H), 2.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.62 (s, 3H).
MS m/z : 462 (M+), 55 (100 %).
UV λmaxnm : 263, λmimnm : 227.
실시예 36
1α, 3β - 디히드록시 - 20 (S) - (5 - 히드록시 - 5 - 메틸헥실티오) - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 22 에서 수득한 화합물 (6.1 mg, 13.2 μmol) 을 사용하여 실시예 28 에서와 동일한 반응 (1.75 분간 조사) 을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 12 : 1, 3 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (1.2 mg, 20 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1370, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.48 - 4.37 (br, 1H), 4.29 - 4.13 (br, 1H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 0.58 (s, 3H).
MS m/z : 462 (M+), 131 (100 %).
UV λmaxnm : 262, λmimnm : 227.
실시예 37
1α, 3β - 디히드록시 - 20 (R) - (5 - 히드록시 - 5 - 메틸헥실티오) - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 23 에서 수득한 화합물 (25.0 mg, 54.0 μmol) 을 사용하여 실시예 28 에서와 동일한 반응 (3.5 분간 조사) 을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 12 : 1, 4 회 전개, 그후 1 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 : 에탄올 = 5 : 5 : 0.1, 3 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (2.3 mg, 9 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1380, 1060 cm-1.
1H NMR δ : 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.50 - 4.35 (br, 1H), 4.28 - 4.16 (br, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H), 0.62 (s, 3H).
MS m/z : 462 (M+), 131 (100 %).
UV λmaxnm : 263, λmimnm : 227.
실시예 38
1α, 3β - 디히드록시 - 20 (S) - (6 - 히드록시 - 6 - 메틸헵틸티오) - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 24 에서 수득한 화합물 (5.8 mg, 12.2 μmol) 을 사용하여 실시예 28 에서와 동일한 반응 (1.75 분간 조사) 을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 12 : 1, 4 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (0.99 mg, 17 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1370, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.48 - 4.38 (br, 1H), 4.30 - 4.15 (br, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H), 0.58 (s, 3H).
MS m/z : 476 (M+), 60 (100 %).
UV λmaxnm : 262, λmimnm : 227.
실시예 39
1α, 3β - 디히드록시 - 20 (R) - (6 - 히드록시 - 6 - 메틸헵틸티오) - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 25 에서 수득한 화합물 (15.0 mg, 31.5 μmol) 을 사용하여 실시예 28 에서와 동일한 반응 (2.5 분간 조사) 을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 12 : 1, 3 회 전개, 그후 1 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 : 에탄올 = 5 : 5 : 0.1, 4 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (2.0 mg, 13 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1370, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.49 - 4.38 (br, 1H), 4.29 - 4.17 (br, 1H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H), 0.62 (s, 3H).
MS m/z : 476 (M+), 60 (100 %).
UV λmaxnm : 263, λmimnm : 227.
실시예 40
1α, 3β - 디히드록시 - 20 (S) - (3 - 히드록시 - 3 - n - 프로필헥실티오) - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 26 에서 수득한 화합물 (20.2 mg, 41.2 μmol) 을 사용하여 실시예 28 에서와 동일한 반응 (3.5 분간 조사) 을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 10 : 1, 3 회 전개, 그후 1 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 : 에탄올 = 6 : 4 : 0.5, 3 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (1.8 mg, 9 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1450, 1370, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 6.37 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.52 - 4.38 (br, 1H), 4.30 - 4.18 (br, 1H), 2.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.58 (s, 3H).
MS m/z : 490 (M+), 157 (100 %).
UV λmaxnm : 263, λmimnm : 227.
실시예 41
1α, 3β - 디히드록시 - 20 (R) - (3 - 히드록시 - 3 - n - 프로필헥실티오) - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 27 에서 수득한 화합물 (41.3 mg, 84.2 μmol) 을 사용하여 실시예 28 에서와 동일한 반응 (4.75 분간 조사) 을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (2 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 10 : 1, 3 회 전개, 그후 1 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 : 에탄올 = 6 : 4 : 0.5, 3 회 전개) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (4.6 mg, 11 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1450, 1380, 1060 cm-1.
1H NMR δ : 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.48 - 4.38 (br, 1H), 4.30 - 4.16 (br, 1H), 2.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.62 (s, 3H).
MS m/z : 490 (M+), 157 (100 %).
UV λmaxnm : 263, λmimnm : 227.
실시예 42
1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 16 α - 히드록시 - 17 - 옥소안드로스타 - 5, 7 - 디엔
아르곤 대기하에서, 무수 테트라히드로푸란 (500 ml) 중에 용해된 포타슘 t - 부톡시드 (4.13 g, 36.8 mmol) 의 용액을 -78 ℃ 까지 냉각시기고, 테트라히드로푸란 (40 ml) 중에 용해되어 있는 1 α, 3 β - 비스 (t- 부틸디메틸실릴옥시) - 17 - 옥소안드로스타 - 5, 7 - 디엔 (13.0 g, 24.5 mmol) 용액을 적가한다. 혼합물을 1 시간 동안 동일 온도에서 교반한후, 테트라히드로푸란 (40 ml) 중에 있는 2 - (페닐술포닐) - 3 - 페닐옥사질딘 (9.62 g, 36.8 mmol) 용액을 적가하고 혼합물은 1.5 시간 동안 - 78 ℃ 에서 더 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액으로 급냉하고, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조한다. 혼합물은 감압하에 농축하고 침전된 고체를 여과한후, 여액은 다시 농축하고 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 : 클로로포름 = 7 : 1 : 2) 로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (3.10 g, 23 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 3480, 2950, 2850, 1750, 1460, 1380, 1250, 1100 cm-1.
1H NMR δ : 0.05 (s, 6H), 0.07 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.90 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 3.71 (brs, 1H), 3.97 - 4.16 (m, 1H), 4.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43 - 5.51 (m, 1H), 5.56 - 5.64 (m, 1H).
MS (20 eV) : 546 (M+), 355 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
실시예 43
1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 16 α - 히드록시프레그나 - 5, 7, 17 (E) - 트리엔 및 1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 16 α - 히드록시프레그나 - 5, 7, 17 (Z) - 트리엔
아르곤 대기하에서, 테트라히드로푸란 (50 ml) 중에 있는 포타슘 t - 부톡시드 (1.29 g, 11.4 mmol) 및 에틸트리페닐 포스포늄 브로마이드 (4.28 g, 11.4 mmol) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한후 실온으로 되돌아가게 한다. 테트라히드로푸란 (20 ml) 중에 있는 실시예 42 에서 수득한 화합물 (2.10 g, 3.84 mmol) 의 용액을 가하고 혼합물은 1 시간 동안 60 ℃ 에서 더 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조한후, 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7 : 1 ) 로 정제하여 표제 화합물 E - 이성질체 (375 mg, 18 %) 및 Z - 이성질체 (351 mg, 16 %) 뿐만아니라 두 이성질체의 혼합물 (142 mg, 6 %) 을 수득한다.
E - 이성질체
IR (뉴졸) : 3450, 2950, 2850, 1460, 1380, 1250, 1100, 1080 cm-1.
1H NMR δ : 0.06 (s, 3H), 0.07 (s, 6H), 0.11 (s, 3H), 0.59 (s, 3H), 0.89 (s, 18H), 0.91 (s, 3H), 3.71 (brs, 1H), 3.84 - 4.12 (m, 2H), 5.28 - 5.39 (m, 1H), 5.47 - 5.64 (m, 2H).
MS (20 ev) m/z : 558 (M+), 369 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
Z - 이성질체
IR (뉴졸) : 3450, 2950, 2850, 1450, 1380, 1255, 1100 cm-1.
1H NMR δ : 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 6H), 0.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H), 0.88 (s, 18H), 0.90 (s, 3H), 1.80 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.71 (brs, 1H), 3.97 - 4.16 (m, 1H), 4.17 - 4.27 (m, 1H), 5.26 - 5.36 (m, 1H), 5.52 - 5.70 (m, 2H).
MS (20 ev) m/z : 558 (M+), 369 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 282, 293.
실시예 44
1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 16 - 옥소프레그나 - 5, 7, 17 (E) - 트리엔
아르곤 대기하에서, 무수 디클로로메탄 (3 ml) 중에 있는 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (118 μl, 0.68 mmol) 용액을 -78 ℃ 까지 냉각하고 5 분간 디메틸 술폭시드 (186 μl, 2.61 mmol) 와 함께 교반하고 무수 디클로로메탄 (2 ml) 중에 있는 실시예 43 에서 수득한 화합물로 부터 E - 이성질체 (359 mg, 0.63 mmol) 의 용액을 적가한다. 혼합 용액을 15 분간 -78 ℃ 에서 교반한후, 트리에틸아민 (435 μl, 3.10 mmol) 을 가하고, 혼합물은 -78 ℃ 에서 15 분간 및 실온에서 30 분간 교반한다. 반응 용액을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조한후, 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 50 : 3 ) 로 담황색 고체로서 표제 화합물 (147 mg, 42 %) 를 수득한다.
IR (KBr) : 2950, 2850, 1730, 1650, 1460, 1380, 1250, 1100 cm-1.
1H NMR δ : 0.06 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.89 (s, 18H), 0.99 (s, 3H), 1.88 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.73 (brs, 1H), 3.92 - 4.10 (m, 1H), 5.28 - 5.36 (m, 1H), 5.54 - 5.67 (m, 1H), 6.56 (q, J = 7.4 Hz, 1H).
MS (20 ev) m/z : 556 (M+), 367 (100 %).
UV λmaxnm : 242, 258, 270, 281, 293.
실시예 45
1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 16 - 옥소프레그나 - 5, 7, 17 (Z) - 트리엔
무수 디클로로메탄 (2 ml) 중에 있는 실시예 43 에서 수득한 화합물로 부터의 Z - 이성질체 (347 mg, 0.62 mmol) 의 용액, 무수 디클로로메탄 (3 ml) 중에 있는 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (118 μl, 0.68 mmol) 의 용액, 디메틸 술폭시드 (186 μl, 2.61 mmol) 및 트리에틸아민 (435 μl, 3.10 mmol) 을 사용하여 실시예 44 에서와 동일한 방법을 수행하여 담황색 고체로서 표제 화합물 (111 mg, 32 %) 을 수득한다.
IR (KBr) : 2950, 2850, 1720, 1640, 1460, 1380, 1255, 1080 cm-1.
1H NMR δ : 0.05 (s, 6H), 0.06 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.93 (s, 3H), 2.16 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.72 (brs, 1H), 3.93 - 4.12 (m, 1H), 5.36 - 5.47 (m, 1H), 5.56 - 5.64 (m, 1H), 6.17 (q, J = 7.4 Hz, 1H).
MS (20 ev) m/z : 556 (M+), 367 (100 %).
UV λmaxnm : 242, 258, 270, 281, 293.
실시예 46
1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 16 - 옥소프레그나 - 5, 7, 17 (E) - 트리엔
실시예 43 에서 수득한 화합물로 부터의 E - 이성질체 및 Z - 이성질체의 혼합물 (약 1 : 1 의 혼합물, 1.76 g, 3.15 mmol) 을 클로로포름 (150 ml) 에 용해시키고 이산화 망간 (70 g) 과 함께 1.5 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 용액은 셀라이트를 통해서 여과하고 여액은 농축한후, 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 : 클로로포름 = 84 : 6 :1) 로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (879 mg, 50 %) 및 출발 Z - 이성질체 (회수 560 mg, 32 %) 을 수득한다.
실시예 47
1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 16 - 옥소프레그나 - 5, 7, 17 (Z) - 트리엔
무수 디클로로메탄 (1.5 ml) 중에 있는 실시예 46 에서 회수한 Z - 이성질체 (533 mg, 0.95 mmol) 의 용액, 무수 디클로로메탄 (3 ml) 중에 있는 비스 (트리클로로메틸) 카르보네이트 (312 mg, 1.05 mmol) 의 용액, 디메틸 술폭시드 (284 μl, 4.00 mmol) 및 트리에틸아민 (666 μl, 4.78 mmol) 을 사용하여 실시예 44 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 14 : 1) 로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물 (333 mg, 63 %) 을 수득한다.
실시예 48
1 α, 3 β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) 프레그나 - 5, 7, 17 (Z) - 트리엔의 4 - 페닐 - 1, 2, 4 - 트리아졸린 - 3, 5 - 디온 부가물
디클로로메탄 (90 ml) 중에 있는 1 α, 3 β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) 프레그나 - 5, 7, 17 (E) - 트리엔 (1.00 g, 1.84 mmol) 의 용액을 디클로로메탄 (10 ml) 중에 있는 4 - 페닐 - 1, 2, 4 - 트리아졸린 - 3, 5 - 디온 (330 mg, 1.88 mmol) 의 용액과 함께 실온에서 30 분간 교반한후, 용매는 증류제거하고 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 = 150 : 1) 로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물 (1.02 g, 77 %) 을 수득한다.
1H NMR δ : 0.07 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.93 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.68 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.25 (dd, J = 4.0, 14.0 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.17 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.49 (m, 5H).
UV λmaxnm : 206, 258.
실시예 49
1 α, 3 β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 16 α - 히드록시프레그나 - 5, 7, 17 (E) - 트리엔의 4 - 페닐 - 1, 2, 4 - 트리아졸린 - 3, 5 - 디온 부가물
실시예 48 에서 수득한 화합물 (931 mg, 1.3 mmol) 을 디클로로메탄 (40 ml) 에 용해시키고 27 시간 동안 실온에서 이산화 셀렌 (5.1 mg, 45.5 μmol) 및 t - 부틸 히드로퍼옥시드 (70 %, 422 mg, 4.68 mmol) 과 함께 교반한다. 반응 용액은 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하며, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한후 용매는 증류제거한다. 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1) 로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물 (885 mg, 92 %) 을 수득한다.
IR (neat) : 2950, 2850, 1700, 1460, 1400, 1310, 1260, 1100, 1060 cm-1.
1H NMR δ : 0.07 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.93 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.77 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.94 (dd, J = 4.6, 11.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 4.6, 12.3 Hz, 1H), 3.85 (brs, 1H), 4.54 (brs, 1H), 4.78 (m, 1H), 5.69 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.48 (m, 5H).
MS m/z : 733 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 210, 258.
실시예 50
1 α, 3 β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 16 α - 히드록시프레그나 - 5, 7, 17 (E) - 트리엔
실시예 49 에서 수득한 화합물 (80.0 mg, 109 μmol) 을 1, 3 - 디메틸- 2 - 이미다졸리디논 (6 ml) 에 용해시키고 혼합물은 16 시간 동안 140 ℃ 에서 교반한다. 혼합물은 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매는 증류제거하고 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (39.2 mg, 64 %) 을 수득한다.
실시예 51
1 α, 3 β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (S) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) - 16 - 옥소프레그나 - 5, 7 - 디엔 및 1 α, 3 β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (R) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) - 16 - 옥소프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 44 에서 수득한 화합물 (140 mg, 251 μmol) 을 테트라히드로푸란 (4 ml) 에 용해시키고 12 시간 동안 실온에서 0.1 M 사붕산 나트륨 (4 ml) 및 3 - 히드록시 - 3 - 메틸부탄티올 (121 μl) 와 함께 교반한다. 그후, 물을 가하고 혼합물은 클로로포름으로 추출한다. 유기층은 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 감압하에서 증류제거 한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (3 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, 3 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 S - 이성질체 (115 mg, 68 %) 을 백색 고체로서 수득하고 무색 오일로서 R - 이성질체 (52.0 mg, 31 %) 을 수득한다.
20S - 이성질체
IR (neat) : 3460, 2950, 2850, 1740, 1460, 1380, 1260, 1100 cm-1.
1H NMR δ : 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.93 (s, 3H), 1.24 (s, 6H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.97 - 3.12 (m, 1H), 3.73 (brs, 1H), 3.96 - 4.12 (m, 1H), 5.24 - 5.32 (m, 1H), 5.56 - 6.03 (m, 1H).
MS (20 ev) m/z : 676 (M+), 365 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
20R - 이성질체
IR (neat) : 3460, 2950, 2850, 1740, 1460, 1370, 1260, 1100 cm-1.
1H NMR δ : 0.05 (s, 6H), 0.07 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.94 (s, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.60 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.25 - 3.38 (m, 1H), 3.70 (brs, 1H), 3.95 - 4.10 (m, 1H), 5.44 - 5.52 (m, 1H), 5.58 - 5.65 (m, 1H).
MS (20 ev) m/z : 676 (M+), 365 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
실시예 52
1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (S) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) - 16 - 옥소프레그나 - 5, 7 - 디엔 및 1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (R) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) - 16 - 옥소프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 45 에서 수득한 화합물 (80.0 mg, 144 μmol), 0.1 M 의 사붕산 나트륨 (2.3 ml), 3 - 히드록시 - 3 - 메틸부탄티올 (80 μl) 및 테트라히드로푸란 (2.3 ml) 를 사용하여 실시예 51 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토 그래피 (2 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, 3 회 전개) 로 정제하여 S - 이성질체 (13.6 mg, 14 %) 및 R - 이성질체 (62.5 mg, 64 %) 를 수득한다.
실시예 53
1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (S) - (4 - 에틸 - 4 - 히드록시헥실티오) - 16 - 옥소프레그나 - 5, 7 - 디엔 및 1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (R) - (4 - 에틸 - 4 - 히드록시헥실티오) - 16 - 옥소프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 44 에서 수득한 화합물 (110 mg, 197 μmol), 0.1 M 의 사붕산 나트륨 (3 ml), 4 - 에틸 - 4 - 히드록시헥산티올 (100 μl) 및 테트라히드로푸란 (3 ml) 를 사용하여 실시예 51 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (2 판, 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 : 에탄올 = 15 : 1 : 0.1, 2 회 전개, 그후 2 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1, 5 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 S - 이성질체 (64.2 mg, 45 %) 및 R - 이성질체 (8.1 mg, 6 %) 를 수득한다. 실시예 45 에서 수득한 화합물 (90.0 mg, 162 μmol), 0.1 M 의 사붕산 나트륨 (2.5 ml), 4 - 에틸 - 4 - 히드록시헥산티올 (90 μl) 및 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 를 사용하여 실시예 51 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (2 판, 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 : 에탄올 = 15 : 1 : 0.1, 2 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 S - 이성질체 (소량) 및 R - 이성질체 (49.9 mg, 45 %) 를 수득한다.
20S - 이성질체
IR (neat) : 3500, 2950, 2850, 1740, 1460, 1370, 1250, 1100, 1010 cm-1.
1H NMR δ : 0.06 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.80 - 0.98 (m, 30H), 1.46 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.90 - 3.08 (m, 1H), 3.73 (brs, 1H), 3.93 - 4.15 (m, 1H), 5.23 - 5.32 (m, 1H), 5.54 - 5.64 (m, 1H).
MS m/z : 718 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
20R - 이성질체
IR (neat) : 3500, 2950, 2860, 1740, 1460, 1380, 1260, 1100, 1010 cm-1.
1H NMR δ : 0.06 (s, 6H), 0.07 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.76 - 0.94 (m, 30H), 3.23 - 3.38 (m, 1H), 3.71 (brs, 1H), 3.96 - 4.13 (m, 1H), 5.46 - 5.54 (m, 1H), 5.59- 5.66 (m, 1H).
MS m/z : 718 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
실시예 54
1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (S) - (4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸티오) - 16 - 옥소프레그나 - 5, 7 - 디엔 및 1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (R) - (4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸티오) - 16 - 옥소프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 44 에서 수득한 화합물 (100 mg, 180 μmol), 0.1 M 의 사붕산 나트륨 (3 ml), 4 - 히드록시 - 4 - 메틸 - 1 - 펜탄티올 (100 μl) 및 테트라히드로푸란 (3 ml) 를 사용하여 실시예 51 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (2 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, 3 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 S - 이성질체 (85.8 mg, 69 %) 및 R - 이성질체 (19.7 mg, 16 %) 를 수득한다. 실시예 45 에서 수득한 화합물 (80.0 mg, 144 μmol), 0.1 M 의 사붕산 나트륨 (2.3 ml), 4 - 히드록시 - 4 - 메틸 - 1 - 펜탄티올 (100 μl) 및 테트라히드로푸란 (2.3 ml) 를 사용하여 실시예 51 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (2 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, 3 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 S - 이성질체 (소량) 및 R - 이성질체 (91.7 mg, 92 %) 를 수득한다.
20S - 이성질체
IR (neat) : 3450, 2950, 2850, 1740, 1460, 1380, 1260, 1100 cm-1.
1H NMR δ : 0.06 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.94 (s, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.97 - 3.05 (m, 1H), 3.72 (brs, 1H), 3.95 - 4.16 (m, 1H), 5.23 - 5.34 (m, 1H), 5.56 - 5.64 (m, 1H).
MS m/z : 690 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
20R - 이성질체
IR (neat) : 3450, 2950, 2850, 1740, 1460, 1380, 1260, 1100 cm-1.
1H NMR δ : 0.06 (s, 6H), 0.07 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.94 (s, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.21 - 3.39 (m, 1H), 3.71 (brs, 1H), 3.94 - 4.14 (m, H), 5.45 - 5.56 (m, 1H), 5.59 - 5.67 (m, 1H)
MS m/z : 690(M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
실시예 55
1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (S) - (3 - 에틸 - 3 - 히드록시펜틸티오) - 16 - 옥소프레그나 - 5, 7 - 디엔 및 1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (R) - (3 - 에틸 - 3 - 히드록시펜틸티오) - 16 - 옥소프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 44 에서 수득한 화합물 (152 mg, 273 μmol), 0.1 M 의 사붕산 나트륨 (4.2 ml), 3 - 에틸 - 3 - 히드록시 - 1 - 펜탄티올 (140 μl) 및 테트라히드로푸란 (4.2 ml) 를 사용하여 실시예 51 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (2 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, 3 회 전개, 그후 2 판, 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 : 에탄올 = 15 : 1: 0.1, 2 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 S - 이성질체 (100 mg, 52 %) 및 R - 이성질체 (17.7 mg, 9 %) 를 수득한다. 실시예 45 에서 수득한 화합물 (42.1 mg, 75.6 μmol), 0.1 M 의 사붕산 나트륨 (1.2 ml), 3 - 에틸 - 3 - 히드록시 - 1 - 펜탄티올 (40 μl) 및 테트라히드로푸란 (1.2 ml) 를 사용하여 실시예 51 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1, 3 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 S - 이성질체 (소량) 및 R - 이성질체 (34.3 mg, 64 %) 를 수득한다.
20S - 이성질체
IR (neat) : 3500, 2950, 2850, 1740, 1460, 1380, 1250, 1100, 1010 cm-1.
1H NMR δ : 0.06 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.80 - 0.98 (m, 30H), 1.46 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.95 - 3.09 (m, 1H), 3.72 (brs, 1H), 3.94 - 4.16 (m, 1H), 5.23 - 5.34 (m, 1H), 5.56 - 5.64 (m, 1H).
MS m/z : 704 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
20R - 이성질체
IR (neat) : 3500, 2950, 2850, 1740, 1460, 1370, 1250, 1100, 1010 cm-1.
1H NMR δ : 0.06 (s, 6H), 0.07 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.76 - 0.94 (m, 30H), 3.23 - 3.38 (m, 1H), 3.71 (brs, 1H), 3.96 - 4.13 (m, 1H), 5.46 - 5.54 (m, 1H), 5.59 - 5.65 (m, 1H)
MS m/z : 704 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
실시예 56
1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (S) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) - 16β - 히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔 및 1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (S) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) - 16α - 히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 51 에서 수득한 화합물로 부터의 20S - 이성질체 (113 mg, 167 μmol) 을 테트라히드로푸란 (3.5 ml) 에 용해시키고 수소화 리튬 알루미늄 (10.1 mg, 266 μmol) 을 소량씩 가한다. 혼합물은 실온에서 30 분간 교반하고, 이어서 10 % 수산화 나트륨 수용액으로 급냉한다. 물을 가하고 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매는 증류제거하고 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (2 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1, 2 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 β - 이성질체 (73.4 mg, 65 %) 를 백색 고체로서 및 α - 이성질체 (22.0 mg, 19 %) 를 무색 오일로서 수득한다.
16β - 이성질체
IR (KBr) : 3450, 2950, 2850, 1460, 1370, 1250, 1100 cm-1.
1H NMR δ : 0.05 (s, 6H), 0.06 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.91 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.48 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.65 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.11 - 3.25 (m, 1H), 3.70 (brs, 1H), 3.97 - 4.13 (m, 1H), 4.38 - 4.55 (m, 1H), 5.27 - 5.36 (m, 1H), 5.47 - 5.63 (m, 1H).
MS m/z : 678 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 271, 282, 294.
16α - 이성질체
IR (neat) : 3400, 2950, 2850, 1460, 1380, 1250, 1100 cm-1.
1H NMR δ : 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 6H), 0.10 (s, 3H), 0.72 (s, 3H), 0.88 (s, 21H), 1.25 (s, 6H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.84 - 3.02 (m, 1H), 3.70 (brs, 1H), 3.97 - 4.28 (m, 2H), 5.25 - 5.34 (m, 1H), 5.55 - 5.63 (m, 1H).
MS m/z : 678 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
실시예 57
1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (R) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) - 16β - 히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔 및 1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (R) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) - 16α - 히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 51 에서 수득한 화합물로 부터의 20R - 이성질체 (51.7 mg, 76.3 μmol), 테트라히드로푸란 (1.5 ml) 및 수소화 리튬 알루미늄 (4.6 mg, 122 μmol) 을 사용하여 실시예 56 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1, 2 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 β - 이성질체 (13.2 mg, 25 %) 및 α - 이성질체 (10.1 mg, 19 %) 를 모두 무색 오일로서 수득한다.
16β - 이성질체
IR (neat) : 3450, 2950, 2850, 1460, 1380, 1250, 1100 cm-1.
1H NMR δ : 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 6H), 0.11 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.88 (s, 18H), 0.92 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.69 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.06 - 3.19 (m, 1H), 3.71 (brs, 1H), 3.81 - 3.95 (m, 1H), 3.96 - 4.11 (m, 1H), 5.31 - 5.39 (m, 1H), 5.55 - 5.63 (m, 1H).
MS m/z : 678 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 282, 293.
16α - 이성질체
IR (neat) : 3450, 2950, 2850, 1460, 1380, 1250, 1100 cm-1.
1H NMR δ : 0.05 (brs 9H), 0.11 (s, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.88 (s, 18), 0.91 (s, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.02 - 3.19 (m, 1H), 3.69 (brs, 1H), 3.95 - 4.11 (m, 1H), 4.39 - 4.53 (m, 1H), 5.33 - 5.42 (m, 1H), 5.56 - 5.66 (m, 1H).
MS m/z : 678 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 282, 293.
실시예 58
1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (S) - (4 - 에틸 - 4 - 히드록시헥실티오) - 16β - 히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔 및 1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (S) - (4 - 에틸 - 4 - 히드록시헥실티오) - 16α - 히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 53 에서 수득한 화합물로 부터의 20S - 이성질체 (61.0 mg, 84.8 μmol), 테트라히드로푸란 (2.4 ml) 및 수소화 리튬 알루미늄 (5.2 mg, 136 μmol) 을 사용하여 실시예 56 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, 3 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 β - 이성질체 (40.4 mg, 66 %) 및 α - 이성질체 (12.1 mg, 20 %) 를 모두 무색 오일로서 수득한다.
16β - 이성질체
IR (neat) : 3450, 2950, 2850, 1460, 1370, 1250, 1100 cm-1.
1H NMR δ : 0.05 (s, 6H), 0.06 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.78 - 0.94 (m, 30H), 3.08 - 3.22 (m, 1H), 3.70 (brs, 1H), 3.97 - 4.13 (m, 1H), 4.39 - 4.52 (m, 1H), 5.26 - 5.36 (m, 1H), 5.55 - 5.66 (m, 1H).
MS m/z : 720 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 282, 294.
16α - 이성질체
IR (neat) : 3440, 2950, 2850, 1460, 1380, 1250, 1100 cm-1.
1H NMR δ : 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 6H), 0.11 (s, 3H), 0.71 (s, 3H), 0.78 - 0.94 (m, 27H), 2.81 - 2.98 (m, 1H), 3.70 (brs, 1H), 3.97 - 4.11 (m, 1H), 4.15 - 4.25 (m, 1H), 5.25 - 5.33 (m, 1H), 5.55 - 5.61 (m, 1H).
MS m/z : 720 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
실시예 59 1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (R) - (4 - 에틸 - 4 - 히드록시헥실티오) - 16β - 히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔실시예 53 에서 수득한 화합물로 부터의 20R - 이성질체 (49.9 mg, 69.4 μmol), 테트라히드로푸란 (2.0 ml) 및 수소화 리튬 알루미늄 (4.2 mg, 111 μmol) 을 사용하여 실시예 56 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (2 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, 3 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (36.7 mg, 73 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3450, 2950, 2850, 1460, 1380, 1250, 1100 cm-1.
1H NMR δ : 0.05 (s, 3H), 0.07 (s, 6H), 0.11 (s, 3H), 0.78 - 0.94 (m, 30H), 3.06 - 3.18 (m, 1H), 3.71 (brs, 1H), 3.81 - 3.95 (m, 1H), 3.98 - 4.13 (m, 1H), 5.31 - 5.39 (m, 1H), 5.55 - 5.63 (m, 1H).
MS m/z : 720 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 282, 293.
실시예 60
1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (S) - (4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸티오) - 16β - 히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔 및 1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (S) - (4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸티오) - 16α - 히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 54 에서 수득한 화합물로 부터의 20S - 이성질체 (85.0 mg, 123 μmol), 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 및 수소화 리튬 알루미늄 (7.5 mg, 197 μmol) 을 사용하여 실시예 56 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1, 3 회 전개, 그후 1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 30 : 1, 5 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 β - 이성질체 (58.3 mg, 68 %) 및 α - 이성질체 (9.7 mg, 11 %) 를 모두 무색 오일로서 수득한다.
16β - 이성질체
IR (neat) : 3400, 2950, 2850, 1460, 1380, 1250, 1100 cm-1.
1H NMR δ : 0.05 (s, 6H), 0.06 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.92 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.46 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.07 - 3.22 (m, 1H), 3.70 (brs, 1H), 3.97 - 4.12 (m, 1H), 4.38 - 4.51 (m, 1H), 5.25 - 5.35 (m, 1H), 5.54 - 5.66 (m, 1H).
MS m/z : 692 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 282, 293.
16α - 이성질체
IR (neat) : 3420, 2950, 2850, 1460, 1370, 1250, 1090 cm-1.
1H NMR δ : 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 6H), 0.10 (s, 3H), 0.72 (s, 3H), 0.88 (s, 21H), 1.25 (s, 6H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.85 - 3.03 (m, 1H), 3.71 (brs, 1H), 3.96 - 4.27 (m, 2H), 5.25 - 5.34 (m, 1H), 5.54 - 5.64 (m, 1H).
MS m/z : 692 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 282, 293.
실시예 61
1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (R) - (4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸티오) - 16β - 히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 54 에서 수득한 화합물로 부터의 20R - 이성질체 (91.1 mg, 132 μmol), 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 및 수소화 리튬 알루미늄 (8.0 mg, 211 μmol) 을 사용하여 실시예 56 에서와 동일한 합성 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (2 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 20 : 1, 5 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (57.0 mg, 62 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3450, 2950, 2850, 1460, 1380, 1250, 1100 cm-1.
1H NMR δ : 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 6H), 0.11 (s, 3H), 0.72 (s, 3H), 0.88 (s, 18H), 0.92 (s, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.97 - 3.08 (m, 1H), 3.71 (brs, 1H), 3.81 - 3.94 (m, 1H), 3.96 - 4.11 (m, 1H), 5.30 - 5.39 (m, 1H), 5.55 - 5.62 (m, 1H).
MS m/z : 692 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
실시예 62
1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (S) - (3 - 에틸 - 3 - 히드록시펜틸티오) - 16β - 히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔 및 1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (S) - (3 - 에틸 - 3 - 히드록시펜틸티오) - 16α - 히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 55 에서 수득한 화합물로 부터의 20S - 이성질체 (98.8 mg, 140 μmol), 테트라히드로푸란 (5.0 ml) 및 수소화 리튬 알루미늄 (8.5 mg, 224 μmol) 을 사용하여 실시예 56 에서와 동일한 합성 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (2 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, 3 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 β - 이성질체 (42.6 mg, 43 %) 및 α - 이성질체 (12.2 mg, 12 %) 를 모두 무색 오일로서 수득한다.
16β - 이성질체
IR (neat) : 3450, 2950, 2850, 1460, 1380, 1260, 1100 cm-1.
1H NMR δ : 0.05 (s, 6H), 0.06 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.81 - 0.97 (s, 30H), 2.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.09 - 3.25 (m, 1H), 3.69 (brs, 1H), 3.94 - 4.14 (m, 1H), 4.38 - 4.51 (m, 1H), 5.26 - 5.35 (m, 1H), 5.55 - 5.60 (m, 1H).
MS m/z : 706 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 271, 282, 294
16α - 이성질체
IR (neat) : 3400, 2950, 2850, 1460, 1370, 1250, 1100 cm-1.
1H NMR δ : 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 6H), 0.10 (s, 3H), 0.72 (s, 3H), 0.80 - 0.94 (m, 27H), 2.59 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.84 - 2.98 (m, 1H), 3.69 (brs, 1H), 3.95 - 4.10 (m, 1H), 4.12 - 4.19 (m, 1H), 5.25 - 5.34 (m, 1H), 5.55 - 5.63 (m, 1H).
MS m/z : 706 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
실시예 63 1α, 3β - 비스 (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 20 (R) - (3 - 에틸 - 3 - 히드록시펜틸티오) - 16β - 히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔실시예 55 에서 수득한 화합물로 부터의 20R - 이성질체 (33.3 mg, 47.2 μmol), 테트라히드로푸란 (1.1 ml) 및 수소화 리튬 알루미늄 (2.9 mg, 75.2 μmol) 을 사용하여 실시예 56 에서와 동일한 합성 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, 3 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (18.2 mg, 55 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3430, 2950, 2850, 1460, 1380, 1250, 1100 cm-1.
1H NMR δ : 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 6H), 0.11 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.81 - 0.94 (m, 27H), 2.64 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.07 - 3.19 (m, 1H), 3.71 (brs, 1H), 3.82 - 3.94 (m, 1H), 3.97 - 4.11 (m, 1H), 5.31 - 5.39 (m, 1H), 5.55 - 5.63 (m, 1H).
MS m/z : 706 (M+), 73 (100 %).
UV λmaxnm : 270, 281, 293.
실시예 64
20 (S) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) - 1α, 3β, 16β - 트리히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 56 에서 수득한 화합물로 부터의 16β - 이성질체 (70.1 mg, 103 μmol) 을 무수 테트라히드로푸란 (1.1 ml) 에 용해시키고 테트라 - n - 부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란중에 있는 1 M 용액, 1.1 ml) 를 가하고, 혼합물은 16 시간 동안 부드럽게 환류한다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 10 % 염산, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수순으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조한다. 용매를 감압하에서 증류제거한후 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 5 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (41.1 mg, 89 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1420, 1380, 1210, 1150, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 0.93 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.24 (s, 6H), 1.46 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.06 - 3.24 (m, 1H), 3.73 (brs, 1H), 3.91 - 4.10 (m, 1H), 4.33 - 4.49 (m, 1H), 5.30 - 5.40 (m, 1H), 5.61 - 5.71 (m, 1H).
MS m/z : 450 (M+), 69 (100 %).
UV λmaxnm : 271, 282, 293.
실시예 65
20 (S) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) - 1α, 3β, 16α - 트리히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 56 에서 수득한 화합물로 부터의 16α - 이성질체 (22.0 mg, 32.4 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (1.1 ml) 및 테트라 - n - 부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란중에 있는 1 M 용액, 1.1 ml) 를 사용하여 실시예 64 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 5 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (11.5 mg, 79 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3350, 2950, 1450, 1380, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 0.72 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.65 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.85 - 3.00 (m, 1H), 3.77 (brs, 1H), 4.00 - 4.26 (m, 2H), 5.31 - 5.40 (m, 1H), 5.68 - 5.76 (m, 1H).
MS m/z : 450 (M+), 69 (100 %).
UV λmaxnm : 271, 282, 293.
실시예 66
20 (R) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) - 1α, 3β, 16β - 트리히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 57 에서 수득한 화합물로 부터의 16β - 이성질체 (55.1 mg, 81.1 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (1.0 ml) 및 테트라 - n - 부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란중에 있는 1 M 용액, 1.0 ml) 를 사용하여 실시예 64 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 5 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (31.9 mg, 88 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1450, 1380, 1210, 1030 cm-1.
1H NMR δ : 0.79 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.24 (s, 6H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.69 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.06 - 3.20 (m, 1H), 3.76 (brs, 1H), 3.28 - 3.95 (m, 1H), 3.98 - 4.15 (m, 1H), 5.37 - 5.45 (m, 1H), 5.66 - 5.75 (m, 1H).
MS m/z : 450 (M+), 69 (100 %).
UV λmaxnm: 270, 281, 293.
실시예 67
20 (R) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) - 1α, 3β, 16α - 트리히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 57 에서 수득한 화합물로 부터의 16α - 이성질체 (15.8 mg, 23.3 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (1.0 ml) 및 테트라 - n - 부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란중에 있는 1 M 용액, 0.8 ml) 를 사용하여 실시예 64 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 5 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (8.6 mg, 82 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1450, 1380, 1330, 1210, 1030 cm-1.
1H NMR δ : 0.85 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.04 - 3.19 (m, 1H), 3.75 (brs, 1H), 3.97 - 4.13 (m, 1H), 4.42 - 4.53 (m, 1H), 5.39 - 5.47 (m, 1H), 5.71 - 5.78 (m, 1H).
MS m/z : 450 (M+), 69 (100 %).
UV λmaxnm: 270, 281, 293.
실시예 68
20 (S) - (4 - 에틸 - 4 - 히드록시헥실티오) - 1α, 3β, 16β - 트리히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 58 에서 수득한 화합물로 부터의 16β - 이성질체 (36.5 mg, 50.6 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (1.0 ml) 및 테트라 - n - 부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란중에 있는 1 M 용액, 1.0 ml) 를 사용하여 실시예 64 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 16 : 3, 1 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (21.3 mg, 86 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1420, 1370, 1250, 1030 cm-1.
1H NMR δ : 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.93 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 3.03 - 3.23 (m, 1H), 3.77 (brs, 1H), 3.96 - 4.15 (m, 1H), 4.26 - 4.52 (m, 1H), 5.31 - 5.40 (m, 1H), 5.67 - 5.76 (m, 1H).
MS m/z : 492 (M+), 143 (100 %).
UV λmaxnm: 271, 282, 293.
실시예 69
20 (S) - (4 - 에틸 - 4 - 히드록시헥실티오) - 1α, 3β, 16α - 트리히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 58 에서 수득한 화합물로 부터의 16α - 이성질체 (12.0 mg, 16.6 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (1.0 ml) 및 테트라 - n - 부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란중에 있는 1 M 용액, 1.0 ml) 를 사용하여 실시예 64 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 16 : 3, 1 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (6.3 mg, 77 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1450, 1380, 1040 cm-1.
1H NMR δ : 0.72 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.94 (s, 3H), 2.80 - 2.98 (m, 1H), 3.77 (brs, 1H), 3.96 - 4.28 (m, 2H), 5.29 - 5.39 (m, 1H), 5.67 - 5.75 (m, 1H).
MS m/z : 492 (M+), 143 (100 %).
UV λmaxnm: 271, 282, 293.
실시예 70
20 (R) - (4 - 에틸 - 4 - 히드록시헥실티오) - 1α, 3β, 16β - 트리히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 59 에서 수득한 화합물 (34.0 mg, 47.1 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (1.0 ml) 및 테트라 - n - 부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란중에 있는 1 M 용액, 1.0 ml) 를 사용하여 실시예 64 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 16 : 3, 1 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (12.1 mg, 52 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1380, 1040 cm-1.
1H NMR δ : 0.80 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.97 (s, 3H), 3.06 - 3.17 (m, 1H), 3.78 (brs, 1H), 3.80 - 4.06 (m, 2H), 5.36 - 5.45 (m, 1H), 5.67 - 5.76 (m, 1H).
MS m/z : 492 (M+), 143 (100 %).
UV λmaxnm: 271, 282, 293.
실시예 71
20 (S) - (4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸티오) - 1α, 3β, 16β - 트리히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 60 에서 수득한 화합물 (58.3 mg, 84.1 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (1.0 ml) 및 테트라 - n - 부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란중에 있는 1 M 용액, 1.0 ml) 를 사용하여 실시예 64 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 5 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (22.9 mg, 59 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1450, 1380, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 0.94 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.07 - 3.22 (m, 1H), 3.78 (brs, 1H), 4.00 - 4.16 (m, 1H), 4.40 - 4.52 (m, 1H), 5.34 - 5.41 (m, 1H), 5.69 - 5.76 (m, 1H).
MS m/z : 464 (M+), 117 (100 %).
UV λmaxnm: 270, 282, 293.
실시예 72
20 (S) - (4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸티오) - 1α, 3β, 16α - 트리히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 60 에서 수득한 화합물 (9.7 mg, 14.0 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (1.0 ml) 및 테트라 - n - 부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란중에 있는 1 M 용액, 1.0 ml) 를 사용하여 실시예 64 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 5 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (4.6 mg, 71 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1450, 1380, 1040 cm-1.
1H NMR δ : 0.72 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.83 - 2.98 (m, 1H), 3.77 (brs, 1H), 4.00 - 4.13 (m, 1H), 4.16 - 4.24 (m, 1H), 5.32 - 5.39 (m, 1H), 5.68 - 5.75 (m, 1H).
MS m/z : 464 (M+), 117 (100 %).
UV λmaxnm: 270, 282, 293.
실시예 73
20 (R) - (4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸티오) - 1α, 3β, 16β - 트리히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 61 에서 수득한 화합물 (57.0 mg, 82.2 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (1.0 ml) 및 테트라 - n - 부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란중에 있는 1 M 용액, 1.0 ml) 를 사용하여 실시예 64 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 5 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (30.4 mg, 80 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1450, 1380, 1220, 1040 cm-1.
1H NMR δ : 0.80 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.05 - 3.18 (m, 1H), 3.77 (brs, 1H), 3.80 - 3.96 (m, 1H), 3.98 - 4.16 (m, 1H), 5.38 - 5.47 (m, 1H), 5.68 - 5.75 (m, 1H).
MS m/z : 464 (M+), 117 (100 %).
UV λmaxnm: 270, 282, 293.
실시예 74
20 (S) - (3 - 에틸 - 3 - 히드록시펜틸티오) - 1α, 3β, 16β - 트리히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 62 에서 수득한 화합물로 부터의 16β - 이성질체 (42.6 mg, 60.2 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (1.0 ml) 및 테트라 - n - 부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란중에 있는 1 M 용액, 1.2 ml) 를 사용하여 실시예 64 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 5 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (23.9 mg, 83 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1380, 1330, 1260, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.93 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 2.59 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.03 - 3.24 (m, 1H), 3.75 (brs, 1H), 3.93 - 4.13 (m, 1H), 4.33- 4.51 (m, 1H), 5.28 - 5.40 (m, 1H), 5.65 - 5.74 (m, 1H).
MS m/z : 478 (M+), 87 (100 %).
UV λmaxnm: 271, 282, 294.
실시예 75
20 (S) - (3 - 에틸 - 3 - 히드록시펜틸티오) - 1α, 3β, 16α - 트리히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 62 에서 수득한 화합물로 부터의 16α - 이성질체 (12.2 mg, 17.2 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (1.0 ml) 및 테트라 - n - 부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란중에 있는 1 M 용액, 1.0 ml) 를 사용하여 실시예 64 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 5 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (6.3 mg, 77 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1380, 1330, 1220, 1040 cm-1.
1H NMR δ : 0.72 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.93 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.84 - 2.99 (m, 1H), 3.77 (brs, 1H), 3.96 - 4.24 (m, 2H), 5.31 - 5.40 (m, 1H), 5.67 - 5.76 (m, 1H).
MS m/z : 478 (M+), 87 (100 %).
UV λmaxnm: 271, 282, 293.
실시예 76
20 (R) - (3 - 에틸 - 3 - 히드록시펜틸티오) - 1α, 3β, 16β - 트리히드록시프레그나 - 5, 7 - 디엔
실시예 63 에서 수득한 화합물 (18.0 mg, 25.5 μmol), 무수 테트라히드로푸란 (1.0 ml) 및 테트라 - n - 부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란중에 있는 1 M 용액, 1.0 ml) 를 사용하여 실시예 64 에서와 동일한 반응을 수행한후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 5 : 1, 1 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (8.5 mg, 70 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1380, 1280, 1030 cm-1.
1H NMR δ : 0.80 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.97 (s, 3H), 2.64 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.07 - 3.18 (m, 1H), 3.78 (brs, 1H), 3.83 - 3.96 (m, 1H), 3.99 - 4.15 (m, 1H), 5.40 - 5.48 (m, 1H), 5.69 - 5.77 (m, 1H).
MS m/z : 478 (M+), 87 (100 %).
UV λmaxnm: 270, 281, 293.
실시예 77
20 (S) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) - 1α, 3β, 16β - 트리히드록시 - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 64 에서 수득한 화합물 (40.2 mg, 89.2 μmol) 을 에탄올 (200 ml) 에 용해시키고 바이코어 필터가 있는 400 W 고압 수은 등을 사용하여 아르곤 버블링하, 0 ℃ 에서 2.5 분 동안 조사하고, 그후 2 시간 동안 부드럽게 환류한다. 용매는 증류제거하고 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 5 : 1, 3 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (4.6 mg, 11 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1450, 1370, 1200, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 0.84 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.64 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.05 - 3.24 (m, 1H), 4.16 - 4.29 (br, 1H), 4.34 - 4.49 (br, 2H), 5.00 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 6.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 11.6 Hz, 1H).
MS m/z : 450 (M+), 69 (100 %).
UV λmaxnm: 263, λminnm: 227.
실시예 78
20 (S) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) - 1α, 3β, 16α - 트리히드록시 - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 65 에서 수득한 화합물 (11.5 mg, 25.5 μmol) 을 사용하여 실시예 77 에서와 동일한 반응 (2.5 분간 조사) 을 수행한 후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 6 : 1, 5 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (0.7 mg, 6 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3350, 2950, 1450, 1380, 1200, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 0.64 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.64 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.82 - 2.97 (m, 1H), 4.10 - 4.30 (br, 2H), 4.40 - 4.51 (br, 1H), 4.99 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.96 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 11.1 Hz, 1H).
MS m/z : 450 (M+), 69 (100 %).
UV λmaxnm: 263, λminnm: 227.
실시예 79
20 (R) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) - 1α, 3β, 16β - 트리히드록시 - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 66 에서 수득한 화합물 (31.9 mg, 70.8 μmol) 을 사용하여 실시예 77 에서와 동일한 반응 (2.5 분간 조사) 을 수행한 후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 6 : 1, 2 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (3.5 mg, 11 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3350, 2950, 1450, 1380, 1210, 1060 cm-1.
1H NMR δ : 0.71 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.04 - 3.20 (m, 1H), 3.84 - 3.97 (br, 1H), 4.16 - 4.35 (br, 1H), 4.37 - 4.50 (br, 1H), 5.00 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.97 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 11.7 Hz, 1H).
MS m/z : 450 (M+), 69 (100 %).
UV λmaxnm: 263, λminnm: 227.
실시예 80
20 (R) - (3 - 히드록시 - 3 - 메틸부틸티오) - 1α, 3β, 16α - 트리히드록시 - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 67 에서 수득한 화합물 (8.6 mg, 19.1 μmol) 을 사용하여 실시예 77 에서와 동일한 반응 (2.0 분간 조사) 을 수행한 후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 6 : 1, 5 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (1.3 mg, 15 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1460, 1380, 1200, 1060 cm-1.
1H NMR δ : 0.76 (s, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.00 - 3.16 (m, 1H), 4.18 - 4.31 (br, 1H), 4.37 - 4.51 (br, 2H), 5.00 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
MS m/z : 450 (M+), 69 (100 %).
UV λmaxnm: 262, λminnm: 227.
실시예 81
20 (S) - (4 - 에틸 - 4 - 히드록시헥실티오) - 1α, 3β, 16β - 트리히드록시 - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 68 에서 수득한 화합물 (21.3 mg, 43.2 μmol) 을 사용하여 실시예 77 에서와 동일한 반응 (2.5 분간 조사) 을 수행한 후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 10 : 1, 3 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (3.9 mg, 18 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2930, 1450, 1380, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 0.67 - 0.90 (m, 9H), 3.03 - 3.19 (m, 1H), 4.16 - 4.28 (br, 1H), 4.34 - 4.50 (br, 2H), 5.01 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 6.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
MS m/z : 492 (M+), 69 (100 %).
UV λmaxnm: 262, λminnm: 227.
실시예 82
20 (S) - (4 - 에틸 - 4 - 히드록시헥실티오) - 1α, 3β, 16α - 트리히드록시 - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 69 에서 수득한 화합물 (6.3 mg, 12.7 μmol) 을 사용하여 실시예 77 에서와 동일한 반응 (1.75 분간 조사) 을 수행한 후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 10 : 1, 5 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (1.3 mg, 21 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2930, 1460, 1380, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 0.64 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 2.79 - 2.96 (m, 1H), 4.07 - 4.30 (m, 2H), 4.39 - 4.50 (br, 1H), 4.99 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
MS m/z : 492 (M+), 69 (100 %).
UV λmaxnm: 262, λminnm: 227.
실시예 83
20 (R) - (4 - 에틸 - 4 - 히드록시헥실티오) - 1α, 3β, 16β - 트리히드록시 - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 70 에서 수득한 화합물 (12.1 mg, 24.6 μmol) 을 사용하여 실시예 77 에서와 동일한 반응 (1.75 분간 조사) 을 수행한 후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 10 : 1, 3 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (1.5 mg, 12 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2930, 1460, 1380, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 0.72 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 3.04 - 3.20 (m, 1H), 3.81 - 3.97 (m, 1H), 4.26 - 4.31 (br, 1H), 4.38 - 4.50 (br, 1H), 5.01 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
MS m/z : 492 (M+), 69 (100 %).
UV λmaxnm: 262, λminnm: 227.
실시예 84
20 (S) - (4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸티오) - 1α, 3β, 16β - 트리히드록시 - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 71 에서 수득한 화합물 (22.9 mg, 49.2 μmol) 을 사용하여 실시예 77 에서와 동일한 반응 (2.5 분간 조사) 을 수행한 후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 10 : 1, 7 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (2.4 mg, 10 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2930, 1450, 1370, 1200, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 0.84 (s, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.46 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 3.00 - 3.20 (m, 1H), 4.16 - 4.29 (br, 1H), 4.34 - 4.50 (br, 2H), 5.01 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
MS m/z : 464 (M+), 117 (100 %).
UV λmaxnm: 263, λminnm: 227.
실시예 85
20 (S) - (4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸티오) - 1α, 3β, 16α - 트리히드록시 - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 72 에서 수득한 화합물 (5.9 mg, 12.7 μmol) 을 사용하여 실시예 77 에서와 동일한 반응 (1.25 분간 조사) 을 수행한 후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 10 : 1, 5 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (0.5 mg, 8 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3350, 2920, 1450, 1370, 1260, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 0.64 (s, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.79 - 2.92 (m, 1H), 4.40 - 4.34 (br, 2H), 4.37 - 4.50 (br, 1H), 4.99 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
MS m/z : 464 (M+), 117 (100 %).
UV λmaxnm: 262, λminnm: 227.
실시예 86
20 (R) - (4 - 히드록시 - 4 - 메틸펜틸티오) - 1α, 3β, 16β - 트리히드록시 - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 73 에서 수득한 화합물 (18.3 mg, 39.4 μmol) 을 사용하여 실시예 77 에서와 동일한 반응 (2.25 분간 조사) 을 수행한 후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 10 : 1, 5 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (1.5 mg, 8 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2920, 1450, 1380, 1260, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 0.72 (s, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.04 - 3.17 (m, 1H), 3.84 - 3.97 (m, 1H), 4.19 - 4.31 (br, 1H), 4.38 - 4.50 (br, 1H), 5.01 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 6.00 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
MS m/z : 464 (M+), 117 (100 %).
UV λmaxnm: 262, λminnm: 227.
실시예 87
20 (S) - (3 - 에틸 - 3 - 히드록시펜틸티오) - 1α, 3β, 16β - 트리히드록시 - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 74 에서 수득한 화합물 (23.9 mg, 49.9 μmol) 을 사용하여 실시예 77 에서와 동일한 반응 (2.5 분간 조사) 을 수행한 후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 10 : 1, 6 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (4.3 mg, 18 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2930, 1450, 1380, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 0.84 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 2.59 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.06 - 3.22 (m, 1H), 4.18 - 4.31 (br, 1H), 4.34 - 4.50 (br, 2H), 5.01 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 6.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
MS m/z : 478 (M+), 131 (100 %).
UV λmaxnm: 263, λminnm: 227.
실시예 88
20 (S) - (3 - 에틸 - 3 - 히드록시펜틸티오) - 1α, 3β, 16α - 트리히드록시 - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 75 에서 수득한 화합물 (6.3 mg, 13.2 μmol) 을 사용하여 실시예 77 에서와 동일한 반응 (1.5 분간 조사) 을 수행한 후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 10 : 1, 8 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (1.0 mg, 18 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2950, 1450, 1380, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 0.64 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 2.59 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.83 - 2.98 (m, 1H), 4.07 - 4.31 (m, 2H), 4.39 - 4.49 (br, 1H), 4.99 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
MS m/z : 478 (M+), 131 (100 %).
UV λmaxnm: 263, λminnm: 227.
실시예 89
20 (R) - (3 - 에틸 - 3 - 히드록시펜틸티오) - 1α, 3β, 16β - 트리히드록시 - 9, 10 - 세코프레그나 - 5, 7, 10 (19) - 트리엔
실시예 76 에서 수득한 화합물 (8.5 mg, 17.8 μmol) 을 사용하여 실시예 77 에서와 동일한 반응 (1.75 분간 조사) 을 수행한 후, 잔류물은 분취 박층 크로마토그래피 (1 판, 디클로로메탄 : 에탄올 = 10 : 1, 8 회 전개) 로 정제하여 표제 화합물 (1.1 mg, 13 %) 을 무색 오일로서 수득한다.
IR (neat) : 3400, 2920, 1450, 1380, 1140, 1050 cm-1.
1H NMR δ : 0.71 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 2.65 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.08 - 3.17 (m, 1H), 3.84 - 3.97 (m, 1H), 4.18 - 4.31 (m, 1H), 4.40 - 4.50 (br, 1H), 5.01 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
MS m/z : 478 (M+), 131 (100 %).
UV λmaxnm: 262, λminnm: 227.
시험예 1 : 인간 케라티노사이트 증식 억제 실험
1) X 선으로 처리된 J2 세포가 미리 플레이트된 96 - 웰 플레이트상에 있는 2.4 x 103세포/웰 (0.32 cm2) 에 인간 케라티노사이트를 플레이트하고, 이어서 플레이트를 5 % CO2, 95 % 공기내에서 3 일동안 37 ℃ 에서 KGM/DMEM (1:1) 배지의 각 농도에서 시험 화합물과 함께 배양한다.
2) [3H] 티미딘을 1 μCi/ml 의 최종 농도에서 가하고 플레이트를 3 일간 더 배양한다.
3) 플레이트를 PBS 로 2 회 세척한후, 세포는 0.25 % 의 트립신으로 분리시키고 DNA 에 흡수된 [3H] 티미딘의 양을 베스타플레이트 (Bestaplate) (팜아시아, Pharmacia) 로 측정한다. 시험 화합물의 각 농도에서 흡수율은 시험 화합물의 부재시 [3H] 티미딘 흡수에 대응하는 100 % 에 대하여 플롯한다. 도 1 및 도 2 는 각기 1α, 25 - 디히드록시비타민 D3및 실시예 88 에서 수득한 화합물의 결과를 나타낸다.
시험예 2 :
1) 96 - 웰 플레이트상에 있는 2.2 x 103세포/웰 (0.32 cm2) 에 인간 케라티노사이트를 플레이트하고, 이어서 플레이트를 5 % CO2, 95 % 공기내에서 하루 동안 37 ℃ 에서 KGM/DMEM (1:1) 배지의 각 농도에서 시험 화합물과 함께 배양한다.
2) [3H] 티미딘을 1 μCi/ml 의 최종 농도에서 가하고 플레이트를 3 일간 더 배양한다.
3) 플레이트를 PBS 로 2 회 세척한후, 세포는 0.25 % 의 트립신으로 분리시키고 DNA 에 흡수된 [3H] 티미딘의 양을 베스타플레이트 (팜아시아) 로 측정한다. 시험 화합물의 각 농도에서 흡수율은 시험 화합물의 부재시 [3H] 티미딘 흡수에 대응하는 100 % 에 대하여 플롯한다. 도 3, 도 4 및 도 5 는 각기 1α, 25 - 디히드록시비타민 D3, 실시예 33 에서 수득한 화합물 및 실시예 35 에서 수득한 화합물의 결과를 나타낸다.
도 1 내지 5 의 그래프에서, ??, ???? 및 ?????? 은 각기 5 %, 1 % 및 0.1 % 확률의 유의차를 의미한다. 도 1 내지 5 에서 명백한 바와 같이 본 발명의 화합물은 인간 케라티노사이트의 증식에 대하여 강한 억제효과를 갖는다.
22 위치가 황 원자로 치환된 비타민 D3유도체인 본 발명의 화합물은 케라티노사이트의 증식에 대한 강한 억제 효과를 갖는다.
Claims (36)
- 하기 화학식 1 의 화합물:[화학식 1][식중, R1은 하나 이상의 히드록시기로 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자 또는 히드록시기를 나타내며, R3는 수소 원자 또는 히드록시기를 나타낸다.]
- 제 1 항에 있어서, R3가 히드록시기인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R1이 하나 이상의 히드록시기로 치환된 C1 - 10 알킬기인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 2 의 화합물:[화학식 2][식중, R1은 하나 이상의 히드록시기로 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자 또는 히드록시기를 나타낸다.]
- 제 4 항에 있어서, R1이 하나 이상의 히드록시기로 치환된 C1 - 10 알킬기인 화합물.
- 제 5 항에 있어서, R1이 하기 화학식 3 인 화합물:[화학식 3][식중, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 히드록시기를 나타내고, 단 이들 모두는 히드록시기가 아니고, m 은 1 내지 4 의 정수를 나타내며, n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다.]
- 제 1 항에 있어서, R2가 수소 원자인 화합물.
- 제 6 항에 있어서, R2가 수소 원자인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R2가 히드록시기인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R2가 히드록시기인 화합물.
- 제 3 항에 있어서, R2가 히드록시기인 화합물.
- 제 4 항에 있어서, R2가 히드록시기인 화합물.
- 제 5 항에 있어서, R2가 히드록시기인 화합물.
- 제 6 항에 있어서, R2가 히드록시기인 화합물.
- 제 6 항에 있어서, 20 위치가 R 배열인 화합물.
- 제 9 항에 있어서, 20 위치가 R 배열인 화합물.
- 제 14 항에 있어서, 20 위치가 R 배열인 화합물.
- 제 6 항에 있어서, 20 위치가 S 배열인 화합물.
- 제 9 항에 있어서, 20 위치가 S 배열인 화합물.
- 제 14 항에 있어서, 20 위치가 S 배열인 화합물.
- 제 14 항에 있어서, R4및 R5가 수소 원자인 화합물.
- 환원 조건하에, 하기 화학식 4 의 화합물과 하기 화학식 5 의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 6 의 화합물의 제조 방법:[화학식 4][화학식 5]R8- SH[화학식 6][식중, R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 보호기를 나타내고, R8은 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기를 나타낸다.];
- 염기 조건하에, 하기 화학식 7 의 화합물과 하기 화학식 8 의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 9 의 화합물의 제조 방법:[화학식 7][화학식 8]R11- SH[식중, R9및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 보호기를 나타내고, R11은 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기를 나타낸다.].
- 하기 화학식 6 의 화합물:화학식 6[식중, R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 보호기를 나타내고, R8은 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기를 나타낸다.].
- 제 24 항에 있어서, 보호기가 아실 또는 치환된 실릴기이고, R8이 하나 이상의 히드록시기로 치환된 C1 - 10 알킬기인 화합물.
- 제 25 항에 있어서, R8이 하기 화학식 3 의 기인 화합물:[화학식 3][식중, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 히드록시기를 나타내고, 단 이들 모두는 히드록시기가 아니며, m 은 1 내지 4 의 정수를 나타내고, n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다.]
- 제 24 항에 있어서 하기 화학식 10 의 화합물:[화학식 10][식중, R12및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 보호기를 나타내고, R14은 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기를 나타낸다.];
- 제 27 항에 있어서, 보호기가 아실 또는 치환된 실릴기이고, R14이 하나 이상의 히드록시기로 치환된 C1 - 10 알킬기인 화합물.
- 하기 화학식 11 의 화합물:[화학식 11][식중, R15및 R16은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 보호기를 나타내고, A1은 -CHOH- 또는 -CO- 를 나타낸다.]
- 제 29 항에 있어서, 보호기가 치환된 실릴기인 화합물.
- 제 29 항에 있어서, 하기 화학식 12 의 화합물:[식중, R17및 R18은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 보호기를 나타내고, A2는 -CHOH- 또는 -CO- 를 나타낸다.];
- 하기 화학식 13 의 화합물:[화학식 13][식중, R19및 R20은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 보호기를 나타내고, R21은 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기이고, A3은 -CHOH- 또는 -CO- 를 나타낸다.]
- 제 32 항에 있어서, 보호기가 치환된 실릴기이고, R21이 하나 이상의 히드록시기로 치환된 C1 - 10 알킬기인 화합물.
- 제 33 항에 있어서, R21이 하기 화학식 3 의 기인 화합물:화학식 3[식중, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 히드록시기를 나타내고, 단 이들 모두는 히드록시기가 아니고, m 은 1 내지 4 의 정수를 나타내며, n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다.]
- 제 32 항에 있어서, 하기 화학식 14 의 화합물:[화학식 14][식중, R22및 R23은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 보호기를 나타내고, R24는 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기를 나타내고, A4는 -CHOH- 또는 -CO- 를 나타낸다.]
- 하기 화학식 15 의 화합물을 광 조사 반응 및 열 이성화 반응 시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 16 의 화합물의 제조 방법:[화학식 16][화학식 15][식중, R25는 하나 이상의 히드록시기로 치환될 수 있는 C1 - 10 알킬기를 나타내고, R26및 R27은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 원자 또는 보호기를 나타내고, R28은 수소 원자 또는 히드록시기를 나타낸다.]
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