JPH08268894A - 神経線維腫治療剤 - Google Patents
神経線維腫治療剤Info
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- JPH08268894A JPH08268894A JP27927195A JP27927195A JPH08268894A JP H08268894 A JPH08268894 A JP H08268894A JP 27927195 A JP27927195 A JP 27927195A JP 27927195 A JP27927195 A JP 27927195A JP H08268894 A JPH08268894 A JP H08268894A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 神経線維腫の治療に有効な薬剤を提供するこ
と。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1，Ｒ2は同一または異なってそれぞれ炭素数
１から４の低級アルキル基を示し、Ａは酸素原子または
硫黄原子を示し、ｎは２または３を示す）で表される化
合物を神経線維腫の治療剤として用いること。
と。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1，Ｒ2は同一または異なってそれぞれ炭素数
１から４の低級アルキル基を示し、Ａは酸素原子または
硫黄原子を示し、ｎは２または３を示す）で表される化
合物を神経線維腫の治療剤として用いること。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はビタミンＤ誘導体を
有効成分として含有する神経線維腫治療剤に関する。
有効成分として含有する神経線維腫治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】神経線維腫症は多発性の神経線維腫、色
素斑を主徴とし骨変化、脳腫瘍、脊髄腫瘍、眼病変、貧
血母斑、母斑性黄色内皮腫など多彩な症候がみられる。
神経線維腫症は、臨床的にまたは遺伝的に大きくＮＦ１
とＮＦ２の２つに分類され、ＮＦ１はまた、レックリン
グハウゼン病（ｖｏｎ Ｒｅｃｋｌｉｎｇｈａｕｓｅｎ
病）とも呼ばれている。
素斑を主徴とし骨変化、脳腫瘍、脊髄腫瘍、眼病変、貧
血母斑、母斑性黄色内皮腫など多彩な症候がみられる。
神経線維腫症は、臨床的にまたは遺伝的に大きくＮＦ１
とＮＦ２の２つに分類され、ＮＦ１はまた、レックリン
グハウゼン病（ｖｏｎ Ｒｅｃｋｌｉｎｇｈａｕｓｅｎ
病）とも呼ばれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】最近になり、この病態
に関連する遺伝子が単離された。現在のところ、神経線
維腫の一般的治療は存在せず、治療はおもに外科的手術
により行われているが、症状が広範に及ぶために満足す
る結果が必ずしも期待できるものではなく、また手術に
より障害神経の機能は犠牲にされているのが現状であ
り、有効な薬剤の登場が待ち望まれている。
に関連する遺伝子が単離された。現在のところ、神経線
維腫の一般的治療は存在せず、治療はおもに外科的手術
により行われているが、症状が広範に及ぶために満足す
る結果が必ずしも期待できるものではなく、また手術に
より障害神経の機能は犠牲にされているのが現状であ
り、有効な薬剤の登場が待ち望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は、神経線維腫
の治療剤に関して鋭意研究を行った結果、一般式（Ｉ）
の治療剤に関して鋭意研究を行った結果、一般式（Ｉ）
【化５】 （式中、Ｒ1，Ｒ2は同一または異なってそれぞれ炭素数
１から４の低級アルキル基を示し、Ａは酸素原子または
硫黄原子を示し、ｎは２または３を示す）で表されるビ
タミンＤ誘導体が、神経線維腫細胞の増殖抑制作用を有
することを見いだし本発明を完成した。
１から４の低級アルキル基を示し、Ａは酸素原子または
硫黄原子を示し、ｎは２または３を示す）で表されるビ
タミンＤ誘導体が、神経線維腫細胞の増殖抑制作用を有
することを見いだし本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明者は上記一般式（Ｉ）で
表される化合物を有効成分として含有する神経線維腫治
療剤を提供する。
表される化合物を有効成分として含有する神経線維腫治
療剤を提供する。
【０００６】本発明において、炭素数１から４の低級ア
ルキル基は直鎖のものでも分岐鎖状のものでもよく、た
とえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、
ｔ−ブチル基などがあげられ、好ましくはメチル基また
はエチル基である。また、本発明のＲ1，Ｒ2は同一でも
異なっていてもよいが、同一のものが好ましい。具体例
として、例えば、一般式（Ｉ）または（II）または（II
I）において、Ｒ1，Ｒ2が同一または異なってそれぞれ
メチル基またはエチル基である場合、あるいは、一般式
（Ｉ）または（II）または（III）において、Ｒ1，Ｒ2
が同一でメチル基またはエチル基である場合を挙げるこ
とができる。
ルキル基は直鎖のものでも分岐鎖状のものでもよく、た
とえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、
ｔ−ブチル基などがあげられ、好ましくはメチル基また
はエチル基である。また、本発明のＲ1，Ｒ2は同一でも
異なっていてもよいが、同一のものが好ましい。具体例
として、例えば、一般式（Ｉ）または（II）または（II
I）において、Ｒ1，Ｒ2が同一または異なってそれぞれ
メチル基またはエチル基である場合、あるいは、一般式
（Ｉ）または（II）または（III）において、Ｒ1，Ｒ2
が同一でメチル基またはエチル基である場合を挙げるこ
とができる。
【０００７】本発明のビタミンＤ誘導体のうち一般式中
のＡが酸素原子のものは、たとえば特公平３−７４６５
６号公報、国際公開ＷＯ９０／０９９９１号公報などに
記載されている。またＡが硫黄原子のものは国際公開Ｗ
Ｏ９４／１４７６６号公報、第１５回メディシナルケミ
ストリーシンポジウム講演要旨集（社団法人 日本薬学
会、日本薬学会医薬化学部会、１９９４年１１月１日発
行、９７から９８ページ）に記載されている。
のＡが酸素原子のものは、たとえば特公平３−７４６５
６号公報、国際公開ＷＯ９０／０９９９１号公報などに
記載されている。またＡが硫黄原子のものは国際公開Ｗ
Ｏ９４／１４７６６号公報、第１５回メディシナルケミ
ストリーシンポジウム講演要旨集（社団法人 日本薬学
会、日本薬学会医薬化学部会、１９９４年１１月１日発
行、９７から９８ページ）に記載されている。
【０００８】一般的にビタミンＤ類は、カルシウム代謝
調節作用、腫瘍細胞などの増殖抑制作用や分化誘導作
用、免疫調節作用など多岐にわたって生理活性を示すこ
とが知られている。しかし神経線維腫に有効であること
を示唆する報告はまだない。
調節作用、腫瘍細胞などの増殖抑制作用や分化誘導作
用、免疫調節作用など多岐にわたって生理活性を示すこ
とが知られている。しかし神経線維腫に有効であること
を示唆する報告はまだない。
【０００９】本発明の神経線維腫治療剤の剤型として
は、ビタミンＤ類の通常の製剤方法により製造される経
口剤の他に、非経口剤としては、例えば水系の溶剤を主
成分とした注射剤などの液剤、点鼻剤などの非侵襲的製
剤、クリーム剤、軟膏剤等の外用剤も可能であるが経口
剤、注射剤および外用剤が好ましい。
は、ビタミンＤ類の通常の製剤方法により製造される経
口剤の他に、非経口剤としては、例えば水系の溶剤を主
成分とした注射剤などの液剤、点鼻剤などの非侵襲的製
剤、クリーム剤、軟膏剤等の外用剤も可能であるが経口
剤、注射剤および外用剤が好ましい。
【００１０】本発明の薬剤の投与方法としては、経口剤
あるいは注射剤を全身投与することが好ましいが、場合
によって外用剤などによる局所投与も可能である。
あるいは注射剤を全身投与することが好ましいが、場合
によって外用剤などによる局所投与も可能である。
【００１１】本発明のビタミンＤ誘導体の投与量は、年
齢、性別、症状等により異なるが、通常一人あたり、
０．０１から１００００μｇであり、０．１から１００
μｇが好ましく、特に１から２０μｇが好ましい。
齢、性別、症状等により異なるが、通常一人あたり、
０．０１から１００００μｇであり、０．１から１００
μｇが好ましく、特に１から２０μｇが好ましい。
【００１２】本発明の化合物のうち、Ａが硫黄原子であ
るものはたとえば以下のようにして合成される。
るものはたとえば以下のようにして合成される。
【００１３】２２位より先の側鎖の合成原料となるチオ
ールは特表平５−５０５６１３号公報記載の方法または
反応経路１
ールは特表平５−５０５６１３号公報記載の方法または
反応経路１
【化６】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ1，Ｒ2はそれぞれ
炭素数１から４の低級アルキル基を示しｎは２または３
を示す）の方法により合成できる。すなわち、ハロゲン
化されたエステルを原料として、これにチオ酢酸カリ
ウムなどのチオカルボン酸の金属塩を作用させ、グリ
ニャール試薬を作用させることにより得られる。また
の反応を先に行った後にの反応を行い、得られた化合
物を還元またはアルカリ条件下で加水分解しても得るこ
とができる。
炭素数１から４の低級アルキル基を示しｎは２または３
を示す）の方法により合成できる。すなわち、ハロゲン
化されたエステルを原料として、これにチオ酢酸カリ
ウムなどのチオカルボン酸の金属塩を作用させ、グリ
ニャール試薬を作用させることにより得られる。また
の反応を先に行った後にの反応を行い、得られた化合
物を還元またはアルカリ条件下で加水分解しても得るこ
とができる。
【００１４】さらに、たとえば反応経路２の方法で本発
明の化合物を合成することができる。
明の化合物を合成することができる。
【００１５】
【化７】 （式中、Ｒ1，Ｒ2はそれぞれ炭素数１から４の低級アル
キル基を示しｎは２または３を示す）出発原料となる化
合物（６）は、たとえばＭｕｒａｙａｍａらの方法（Ｂ
ｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２，１２８
９（１９９２））により合成される。この化合物（６）
の水酸基の保護基を脱保護した後、アシル基好ましくは
アセチル基で再び保護することにより化合物（８）が得
られる。この化合物（８）を還元的チオアルキル化反応
に付すと化合物（９）が得られる。還元的チオアルキル
化はたとえば、三フッ化ホウ素エーテル錯体または三フ
ッ化ホウ素ー水和物、およびトリエチルシランを作用さ
せる方法、トリフルオロ酢酸−ボラン・ピリジン錯体を
用いる方法などにより行われるが、好ましくは三フッ化
ホウ素エーテル錯体およびトリエチルシランを作用させ
る方法で行われる。本反応に用いられる溶媒としてはた
とえば、ハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族炭化
水素系溶媒などが用いられ、好ましくは、ハロゲン系溶
媒さらに好ましくはジクロロメタンなどがあげられる。
反応温度は用いる化合物の種類、試薬などにより異なる
が５，７−ジエン部分が異性化しない温度好ましくは−
３０℃から室温さらに好ましくは０℃付近であり、反応
時間は用いる試薬、化合物の量などにより異なるが１か
ら１２時間好ましくは３から１０時間さらに好ましくは
５から７時間である。
キル基を示しｎは２または３を示す）出発原料となる化
合物（６）は、たとえばＭｕｒａｙａｍａらの方法（Ｂ
ｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２，１２８
９（１９９２））により合成される。この化合物（６）
の水酸基の保護基を脱保護した後、アシル基好ましくは
アセチル基で再び保護することにより化合物（８）が得
られる。この化合物（８）を還元的チオアルキル化反応
に付すと化合物（９）が得られる。還元的チオアルキル
化はたとえば、三フッ化ホウ素エーテル錯体または三フ
ッ化ホウ素ー水和物、およびトリエチルシランを作用さ
せる方法、トリフルオロ酢酸−ボラン・ピリジン錯体を
用いる方法などにより行われるが、好ましくは三フッ化
ホウ素エーテル錯体およびトリエチルシランを作用させ
る方法で行われる。本反応に用いられる溶媒としてはた
とえば、ハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族炭化
水素系溶媒などが用いられ、好ましくは、ハロゲン系溶
媒さらに好ましくはジクロロメタンなどがあげられる。
反応温度は用いる化合物の種類、試薬などにより異なる
が５，７−ジエン部分が異性化しない温度好ましくは−
３０℃から室温さらに好ましくは０℃付近であり、反応
時間は用いる試薬、化合物の量などにより異なるが１か
ら１２時間好ましくは３から１０時間さらに好ましくは
５から７時間である。
【００１６】次に得られた化合物（９）は常法により脱
保護し、必要に応じジアステレオマーを分離した後、常
法により光照射、熱異性化反応を行うことにより化合物
（１２）が得られる。この工程においてジアステレオマ
ーの分離が困難な場合は、必要に応じ、１位または３位
またはその両方の水酸基の保護基を適当な保護基へ変換
することにより分離可能となる。
保護し、必要に応じジアステレオマーを分離した後、常
法により光照射、熱異性化反応を行うことにより化合物
（１２）が得られる。この工程においてジアステレオマ
ーの分離が困難な場合は、必要に応じ、１位または３位
またはその両方の水酸基の保護基を適当な保護基へ変換
することにより分離可能となる。
【００１７】
【発明の効果】本発明のビタミンＤ誘導体は神経線維腫
細胞の増殖抑制作用を有し、神経線維腫治療剤として有
用である。
細胞の増殖抑制作用を有し、神経線維腫治療剤として有
用である。
【００１８】
【実施例】以下に実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。
明する。
【００１９】
【実施例１】１α，３β−ジヒドロキシ−２０−オキソ
プレグナ−５，７−ジエン アルゴン雰囲気下、１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−２０−オキソプレグナ−５，７−
ジエン(4.10g, 7.33mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(80
ml)に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
ライド(1M テトラヒドロフラン溶液、74ml、74.0mmol)
を加えて16時間加熱還流後、水にあけ、酢酸エチルで抽
出、10%-塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水の順で有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝15:1）で
精製し、白色固体の標記化合物（1.68g, 69%)を得た。
プレグナ−５，７−ジエン アルゴン雰囲気下、１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−２０−オキソプレグナ−５，７−
ジエン(4.10g, 7.33mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(80
ml)に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
ライド(1M テトラヒドロフラン溶液、74ml、74.0mmol)
を加えて16時間加熱還流後、水にあけ、酢酸エチルで抽
出、10%-塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水の順で有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝15:1）で
精製し、白色固体の標記化合物（1.68g, 69%)を得た。
【００２０】IR(neat):3400, 2930, 1700, 1360, 1050c
m-1. 1H NMRδ:5.73-5.66(m,1H), 5.43-5.36(m,1H), 4.
12-3.93(m,1H), 3.80-3.73(brs,1H), 2.16(s,3H), 0.93
(s,3H), 0.59(s,3H). MS m/z:330(M+), 251(100%). UV
λmax nm:271, 283, 294.
m-1. 1H NMRδ:5.73-5.66(m,1H), 5.43-5.36(m,1H), 4.
12-3.93(m,1H), 3.80-3.73(brs,1H), 2.16(s,3H), 0.93
(s,3H), 0.59(s,3H). MS m/z:330(M+), 251(100%). UV
λmax nm:271, 283, 294.
【００２１】
【実施例２】１α，３β−ジアセトキシ−２０−オキソ
プレグナ−５，７−ジエン 実施例１で得られた化合物(1.68g, 5.08mmol) をピリジ
ン(60ml)に溶解し、無水酢酸(30ml)及び４−ジメチルア
ミノピリジン(DMAP, 60mg)を加え、室温で４日間撹拌し
た。反応後、水にあけ、酢酸エチルで抽出、食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）により精製して、白
色固体の標記化合物(1.65g, 78%) を得た。
プレグナ−５，７−ジエン 実施例１で得られた化合物(1.68g, 5.08mmol) をピリジ
ン(60ml)に溶解し、無水酢酸(30ml)及び４−ジメチルア
ミノピリジン(DMAP, 60mg)を加え、室温で４日間撹拌し
た。反応後、水にあけ、酢酸エチルで抽出、食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）により精製して、白
色固体の標記化合物(1.65g, 78%) を得た。
【００２２】IR(neat):2970, 1740, 1700, 1440, 1360,
1240, 1040cm-1. 1H NMRδ:5.70-5.60(m,1H), 5.44-5.
34(m,1H), 5.07-4.85(m,2H), 2.14(s,3H), 2.10(s,3H),
2.04(s,3H), 1.01(s,3H), 0.57(s,3H). MS m/z:414
(M+), 294(100%). UVλmax nm:270, 281, 292.
1240, 1040cm-1. 1H NMRδ:5.70-5.60(m,1H), 5.44-5.
34(m,1H), 5.07-4.85(m,2H), 2.14(s,3H), 2.10(s,3H),
2.04(s,3H), 1.01(s,3H), 0.57(s,3H). MS m/z:414
(M+), 294(100%). UVλmax nm:270, 281, 292.
【００２３】
【実施例３】１α，３β−ジアセトキシ−２０−（４−
ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）プレグナ−５，
７−ジエン（２０位のＲ体，Ｓ体の混合物） アルゴン雰囲気下、実施例２で得られた化合物(200mg,
0.482mmol) 及び４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン
チオール(77.6mg, 0.578mmol)の乾燥ジクロロメタン(1m
l)溶液を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテル錯体(7
1.0μl, 0.578mmol) を加え３分間撹拌後、トリエチル
シラン(115μl, 0.723mmol)を加えて０℃で5.5時間撹拌
した。反応後、水にあけ、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣
を分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、ヘキサン：酢
酸エチル＝1:1、１回展開）で精製し、無色油状の標記
化合物の混合物(93.3mg,36%)及び原料(133mg)を得た。
ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）プレグナ−５，
７−ジエン（２０位のＲ体，Ｓ体の混合物） アルゴン雰囲気下、実施例２で得られた化合物(200mg,
0.482mmol) 及び４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン
チオール(77.6mg, 0.578mmol)の乾燥ジクロロメタン(1m
l)溶液を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテル錯体(7
1.0μl, 0.578mmol) を加え３分間撹拌後、トリエチル
シラン(115μl, 0.723mmol)を加えて０℃で5.5時間撹拌
した。反応後、水にあけ、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣
を分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、ヘキサン：酢
酸エチル＝1:1、１回展開）で精製し、無色油状の標記
化合物の混合物(93.3mg,36%)及び原料(133mg)を得た。
【００２４】IR(neat):3450, 2950, 1740, 1371, 1240,
1030cm-1. 1H NMRδ:5.70-5.60(m,1H), 5.42-5.32(m,1
H), 5.07-4.84(m,2H), 2.54(t, J=7.3Hz, 2H), 2.09(s,
3H), 2.03(s,3H), 1.39 and 1.29(各ジアステレオマー
の d, J=7.3 and 6.6Hz, 3H), 1.23(s,6H), 1.01(s,3
H), 0.69 and 0.65(各ジアステレオマーの s, 3H). MS
m/z:532(M+), 55(100%). UVλmax nm:270, 282, 293.
1030cm-1. 1H NMRδ:5.70-5.60(m,1H), 5.42-5.32(m,1
H), 5.07-4.84(m,2H), 2.54(t, J=7.3Hz, 2H), 2.09(s,
3H), 2.03(s,3H), 1.39 and 1.29(各ジアステレオマー
の d, J=7.3 and 6.6Hz, 3H), 1.23(s,6H), 1.01(s,3
H), 0.69 and 0.65(各ジアステレオマーの s, 3H). MS
m/z:532(M+), 55(100%). UVλmax nm:270, 282, 293.
【００２５】
【実施例４】１α，３β−ジアセトキシ−２０（Ｓ）−
（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）プレグナ
−５，７−ジエンと１α，３β−ジアセトキシ−２０
（Ｒ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）
プレグナ−５，７−ジエン 実施例２で得られた化合物(180mg, 0.434mmol)、３−エ
チル−３−ヒドロキシペンチルチオール(85.7mg, 0.578
mmol)、三フッ化ホウ素エーテル錯体(71.0μl,0.578mmo
l)、乾燥ジクロロメタン(1ml)、トリエチルシラン(115
μl, 0.723mmol) を用い、実施例３と同様操作後、分取
用薄層クロマトグラフィー（４枚、ジクロロメタン：酢
酸エチル＝9:1、１回展開）で精製し、無色油状の標記
化合物の混合物及び原料回収(50.1mg)を得た。さらに得
られた混合物を分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、
ジクロロメタン：酢酸エチル＝30:1、５回展開）により
精製して、標記化合物の２０Ｓ体(12.5mg, 5%)及び２０
Ｒ体(28.2mg, 12%)を得た（いずれも無色油状）。
（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）プレグナ
−５，７−ジエンと１α，３β−ジアセトキシ−２０
（Ｒ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）
プレグナ−５，７−ジエン 実施例２で得られた化合物(180mg, 0.434mmol)、３−エ
チル−３−ヒドロキシペンチルチオール(85.7mg, 0.578
mmol)、三フッ化ホウ素エーテル錯体(71.0μl,0.578mmo
l)、乾燥ジクロロメタン(1ml)、トリエチルシラン(115
μl, 0.723mmol) を用い、実施例３と同様操作後、分取
用薄層クロマトグラフィー（４枚、ジクロロメタン：酢
酸エチル＝9:1、１回展開）で精製し、無色油状の標記
化合物の混合物及び原料回収(50.1mg)を得た。さらに得
られた混合物を分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、
ジクロロメタン：酢酸エチル＝30:1、５回展開）により
精製して、標記化合物の２０Ｓ体(12.5mg, 5%)及び２０
Ｒ体(28.2mg, 12%)を得た（いずれも無色油状）。
【００２６】２０Ｓ体 IR(neat):3500, 2950, 1740,
1460, 1370, 1240, 1030cm-1. 1H NMRδ:5.68-5.60(m,1
H), 5.40-5.31(m,1H), 5.07-4.85(m,2H), 2.59(t, J=7.
8Hz, 2H), 2.09(s,3H), 2.04(s,3H), 1.49(q, J=7.3Hz,
4H), 1.40(d, J=6.6Hz, 3H),1.01(s,3H), 0.87(t, J=
7.3Hz, 6H), 0.65(s,3H). MS m/z:546(M+), 55(100%).U
Vλmax nm:270, 281, 293.２０Ｒ体 IR(neat):3500, 2950, 1740, 1460, 1370,
1240, 1030cm-1. 1H NMRδ:5.70-5.60(m,1H), 5.41-5.3
0(m,1H), 5.05-4.84(m,2H), 2.56(t, J=8.2Hz, 2H), 2.
08(s,3H), 2.03(s,3H), 1.49(q, J=7.3Hz, 4H), 1.30
(d, J=6.6Hz, 3H),1.01(s,3H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H),
0.69(s,3H). MS m/z:546(M+), 55(100%).UVλmax nm:2
70, 281, 293.
1460, 1370, 1240, 1030cm-1. 1H NMRδ:5.68-5.60(m,1
H), 5.40-5.31(m,1H), 5.07-4.85(m,2H), 2.59(t, J=7.
8Hz, 2H), 2.09(s,3H), 2.04(s,3H), 1.49(q, J=7.3Hz,
4H), 1.40(d, J=6.6Hz, 3H),1.01(s,3H), 0.87(t, J=
7.3Hz, 6H), 0.65(s,3H). MS m/z:546(M+), 55(100%).U
Vλmax nm:270, 281, 293.２０Ｒ体 IR(neat):3500, 2950, 1740, 1460, 1370,
1240, 1030cm-1. 1H NMRδ:5.70-5.60(m,1H), 5.41-5.3
0(m,1H), 5.05-4.84(m,2H), 2.56(t, J=8.2Hz, 2H), 2.
08(s,3H), 2.03(s,3H), 1.49(q, J=7.3Hz, 4H), 1.30
(d, J=6.6Hz, 3H),1.01(s,3H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H),
0.69(s,3H). MS m/z:546(M+), 55(100%).UVλmax nm:2
70, 281, 293.
【００２７】
【実施例５】１α，ヒドロキシ−３β−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ
−４−メチルペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
と１α，ヒドロキシ−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−２０（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−４−メチ
ルペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン アルゴン雰囲気下実施例３で得られた化合物（混合物）
(93.3mg, 0.175mmol)を 乾燥テトラヒドロフラン(4ml)
に溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド(13.3mg,
0.350mmol)を少しずつ加え、室温で30分間撹拌後、10%
-水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで
抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減
圧下溶媒を除去した。得られた残渣を分取用薄層クロマ
トグラフィー（２枚、ジクロロメタン：エタノール＝1
7:3、１回展開）で精製して、無色固体を 40.1mg 得
た。これをアルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド
(2.6ml)に溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ド(72.5mg, 0.481mmol) およびイミダゾール(65.5mg,
0.962mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応後水に
あけ、ヘキサン：酢酸エチル＝3:1 で抽出、食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除去し
た。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（２
枚、ヘキサン：酢酸エチル＝5:1、６回展開）により精
製し、標記化合物の２０Ｓ体(12.9mg, 13%)及び２０Ｒ
体(23.7mg, 24%)をそれぞれ得た（いずれも無色油
状）。
メチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ
−４−メチルペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
と１α，ヒドロキシ−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−２０（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−４−メチ
ルペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン アルゴン雰囲気下実施例３で得られた化合物（混合物）
(93.3mg, 0.175mmol)を 乾燥テトラヒドロフラン(4ml)
に溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド(13.3mg,
0.350mmol)を少しずつ加え、室温で30分間撹拌後、10%
-水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで
抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減
圧下溶媒を除去した。得られた残渣を分取用薄層クロマ
トグラフィー（２枚、ジクロロメタン：エタノール＝1
7:3、１回展開）で精製して、無色固体を 40.1mg 得
た。これをアルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド
(2.6ml)に溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ド(72.5mg, 0.481mmol) およびイミダゾール(65.5mg,
0.962mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応後水に
あけ、ヘキサン：酢酸エチル＝3:1 で抽出、食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除去し
た。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（２
枚、ヘキサン：酢酸エチル＝5:1、６回展開）により精
製し、標記化合物の２０Ｓ体(12.9mg, 13%)及び２０Ｒ
体(23.7mg, 24%)をそれぞれ得た（いずれも無色油
状）。
【００２８】２０Ｓ体 IR(neat):3450, 2950, 1460,
1380, 1260, 1090cm-1. 1H NMRδ:5.73-5.64(m,1H), 5.
41-5.31(m,1H), 4.11-3.91(m,1H), 3.72(brs,1H), 1.40
(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22(s,6H), 0.94(s,3H), 0.89(s,9
H), 0.66(s,3H), 0.08(s,6H).MS m/z:562(M+), 73(100
%). UVλmax nm:271, 282, 294.２０Ｒ体 IR(neat):3450, 2950, 1460, 1380, 1260,
1090cm-1. 1H NMRδ:5.72-5.63(m,1H), 5.38-5.29(m,1
H), 4.12-4.39(m,1H), 3.72(brs,1H), 1.23(d, J=6.6H
z, 3H), 1.22(s,6H), 0.94(s,3H), 0.88(s,9H), 0.71
(s,3H), 0.08(s,6H).MS m/z:562(M+), 73(100%). UVλ
max nm:271, 282, 294.
1380, 1260, 1090cm-1. 1H NMRδ:5.73-5.64(m,1H), 5.
41-5.31(m,1H), 4.11-3.91(m,1H), 3.72(brs,1H), 1.40
(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22(s,6H), 0.94(s,3H), 0.89(s,9
H), 0.66(s,3H), 0.08(s,6H).MS m/z:562(M+), 73(100
%). UVλmax nm:271, 282, 294.２０Ｒ体 IR(neat):3450, 2950, 1460, 1380, 1260,
1090cm-1. 1H NMRδ:5.72-5.63(m,1H), 5.38-5.29(m,1
H), 4.12-4.39(m,1H), 3.72(brs,1H), 1.23(d, J=6.6H
z, 3H), 1.22(s,6H), 0.94(s,3H), 0.88(s,9H), 0.71
(s,3H), 0.08(s,6H).MS m/z:562(M+), 73(100%). UVλ
max nm:271, 282, 294.
【００２９】
【実施例６】１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−
（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）プレグナ
−５，７−ジエン アルゴン雰囲気下、実施例５で得られた２０Ｒ体(23.7m
g, 42.1μmol)を乾燥テトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解
し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド(1M
テトラヒドロフラン溶液, 1ml)を加え、穏やかに16時間
加熱還流した。反応終了後、水にあけ、酢酸エチルで抽
出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除去し
た。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（１
枚、ジクロロメタン：エタノール＝9:1、１回展開）に
より精製し、無色油状の標記化合物(10.0mg, 53%)を得
た。
（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）プレグナ
−５，７−ジエン アルゴン雰囲気下、実施例５で得られた２０Ｒ体(23.7m
g, 42.1μmol)を乾燥テトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解
し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド(1M
テトラヒドロフラン溶液, 1ml)を加え、穏やかに16時間
加熱還流した。反応終了後、水にあけ、酢酸エチルで抽
出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除去し
た。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（１
枚、ジクロロメタン：エタノール＝9:1、１回展開）に
より精製し、無色油状の標記化合物(10.0mg, 53%)を得
た。
【００３０】IR(neat):3400, 2950, 1460, 1370, 1060c
m-1. 1H NMRδ:5.80-5.67(m,1H), 5.41-5.31(m,1H), 4.
18-3.96(m,1H), 3.78(brs,1H), 1.29(d, J=6.6Hz, 3H),
1.22(s,6H), 0.95(s,3H), 0.71(s,3H). MS m/z:448
(M+), 55(100%). UVλmax nm:271,282, 294.
m-1. 1H NMRδ:5.80-5.67(m,1H), 5.41-5.31(m,1H), 4.
18-3.96(m,1H), 3.78(brs,1H), 1.29(d, J=6.6Hz, 3H),
1.22(s,6H), 0.95(s,3H), 0.71(s,3H). MS m/z:448
(M+), 55(100%). UVλmax nm:271,282, 294.
【００３１】
【実施例７】１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−
（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）プレグナ
−５，７−ジエン アルゴン雰囲気下、実施例４で得られた２０Ｒ体(28.2m
g, 51.6μmol)を乾燥テトラヒドロフラン(2ml)に溶解
し、これにリチウムアルミニウムハイドライド(5.9mg,
0.155mmol)を少しずつ加えた後、室温で30分間撹拌し
た。反応液を 10%-水酸化ナトリウム水溶液 でクエンチ
し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣
を分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタ
ン：エタノール＝9:1、１回展開）により精製し、無色
油状の標記化合物(8.2mg, 77%)を得た。
（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）プレグナ
−５，７−ジエン アルゴン雰囲気下、実施例４で得られた２０Ｒ体(28.2m
g, 51.6μmol)を乾燥テトラヒドロフラン(2ml)に溶解
し、これにリチウムアルミニウムハイドライド(5.9mg,
0.155mmol)を少しずつ加えた後、室温で30分間撹拌し
た。反応液を 10%-水酸化ナトリウム水溶液 でクエンチ
し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣
を分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタ
ン：エタノール＝9:1、１回展開）により精製し、無色
油状の標記化合物(8.2mg, 77%)を得た。
【００３２】IR(neat):3400, 2950, 1460, 1370, 1030c
m-1. 1H NMRδ:5.73-5.65(m,1H), 5.38-5.29(m,1H), 4.
15-3.95(m,1H), 3.77(brs,1H), 2.56(t, J=8.0Hz, 2H),
1.49(q, J=7.3Hz, 4H), 1.31(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94
(s,3H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H),0.71(s, 3H). MS m/z:4
62(M+), 55(100%). UVλmax nm: 271, 282, 294.
m-1. 1H NMRδ:5.73-5.65(m,1H), 5.38-5.29(m,1H), 4.
15-3.95(m,1H), 3.77(brs,1H), 2.56(t, J=8.0Hz, 2H),
1.49(q, J=7.3Hz, 4H), 1.31(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94
(s,3H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H),0.71(s, 3H). MS m/z:4
62(M+), 55(100%). UVλmax nm: 271, 282, 294.
【００３３】
【実施例８】１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−
（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）−９，１
０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン 実施例６で得られた化合物(10.0mg, 22.3μmol)をエタ
ノール(200ml)に溶解し、０℃でアルゴンをバブリング
しながら400Ｗ高圧水銀灯バイコールフィルター透過光
により１．２５分間光照射を行った後、２時間穏やかに
加熱還流を行った。溶媒を除去し、分取用薄層クロマト
グラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール 9:1、
３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物(1.9m
g, 19%)を得た。
（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）−９，１
０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン 実施例６で得られた化合物(10.0mg, 22.3μmol)をエタ
ノール(200ml)に溶解し、０℃でアルゴンをバブリング
しながら400Ｗ高圧水銀灯バイコールフィルター透過光
により１．２５分間光照射を行った後、２時間穏やかに
加熱還流を行った。溶媒を除去し、分取用薄層クロマト
グラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール 9:1、
３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物(1.9m
g, 19%)を得た。
【００３４】IR(neat):3400, 2950, 1450, 1380, 1060c
m-1. 1H NMRδ:6.38(d, J=11.2Hz, 1H), 6.01(d, J=11.
2Hz, 1H), 5.33(s,1H), 5,00(s,1H), 4.48-4.37(br,1
H), 4.28-4.16(br,1H), 1.28(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22
(s,6H), 0.62(s,3H). MS m/z:448(M+), 117(100%). UV
λmax nm:262, λmin nm:227.
m-1. 1H NMRδ:6.38(d, J=11.2Hz, 1H), 6.01(d, J=11.
2Hz, 1H), 5.33(s,1H), 5,00(s,1H), 4.48-4.37(br,1
H), 4.28-4.16(br,1H), 1.28(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22
(s,6H), 0.62(s,3H). MS m/z:448(M+), 117(100%). UV
λmax nm:262, λmin nm:227.
【００３５】
【実施例９】１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−
（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）−９，１
０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン 実施例７で得られた化合物(20.9mg, 45.2μmol)を用い
て実施例８の合成と同様に反応を行った後（光照射3.25
分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロ
ロメタン：エタノール＝9:1、３回展開した後さらに ヘ
キサン：酢酸エチル：エタノール＝5:5:0.3、４回展
開）により精製し、無色油状の標記化合物(2.3mg, 11%)
を得た。
（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）−９，１
０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン 実施例７で得られた化合物(20.9mg, 45.2μmol)を用い
て実施例８の合成と同様に反応を行った後（光照射3.25
分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロ
ロメタン：エタノール＝9:1、３回展開した後さらに ヘ
キサン：酢酸エチル：エタノール＝5:5:0.3、４回展
開）により精製し、無色油状の標記化合物(2.3mg, 11%)
を得た。
【００３６】IR(neat):3400, 2950, 1460, 1370, 1050c
m-1. 1H NMRδ:6.38(d, J=11.2Hz, 1H), 6.01(d, J=11.
2Hz, 1H), 5.33(s,1H), 5,00(s,1H), 4.48-4.40(br,1
H), 4.30-4.15(br,1H), 2.55(t, J=7.9Hz, 2H), 1.52
(q, J=7.3Hz, 4H), 1.30(d, J=6.6Hz, 3H), 0.87(t, J=
7.3Hz, 6H), 0.62(s,3H). MS m/z:462(M+), 55(100%).
UVλmax nm:263, λmin nm:227.
m-1. 1H NMRδ:6.38(d, J=11.2Hz, 1H), 6.01(d, J=11.
2Hz, 1H), 5.33(s,1H), 5,00(s,1H), 4.48-4.40(br,1
H), 4.30-4.15(br,1H), 2.55(t, J=7.9Hz, 2H), 1.52
(q, J=7.3Hz, 4H), 1.30(d, J=6.6Hz, 3H), 0.87(t, J=
7.3Hz, 6H), 0.62(s,3H). MS m/z:462(M+), 55(100%).
UVλmax nm:263, λmin nm:227.
【００３７】
【試験例１】レックリングハウゼン病患者から得られた
神経線維腫細胞および正常線維芽細胞を用いて、下記式
で示される本発明の化合物（化合物１、化合物２、化合
物３）の同細胞に対する増殖抑制作用を以下の方法で検
討した。
神経線維腫細胞および正常線維芽細胞を用いて、下記式
で示される本発明の化合物（化合物１、化合物２、化合
物３）の同細胞に対する増殖抑制作用を以下の方法で検
討した。
【００３８】
【化８】
【化９】
【化１０】 １０％ＦＣＳおよび１％抗生物質を含むＭＥＭ培地中で
各細胞を１プレートあたり０．５〜１×１０5個培養し
た。これに、本発明の化合物（化合物１、化合物２、化
合物３）、比較化合物として１α，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ3（１，２５（ＯＨ）2ＶＤ3）を最終濃度１
０-7Ｍとなるように、各薬剤のエタノール溶液を培地中
のエタノール濃度が０．１％となるようにして加えた。
コントロールとしては薬物を含まないエタノールのみを
添加したものを用いた。４日目に培地を交換し（各薬剤
を含むもの）、７日目に各プレートの細胞数をカウント
し、コントロールの細胞数と比較し、増殖抑制率を求め
た。結果を図１に示す。
各細胞を１プレートあたり０．５〜１×１０5個培養し
た。これに、本発明の化合物（化合物１、化合物２、化
合物３）、比較化合物として１α，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ3（１，２５（ＯＨ）2ＶＤ3）を最終濃度１
０-7Ｍとなるように、各薬剤のエタノール溶液を培地中
のエタノール濃度が０．１％となるようにして加えた。
コントロールとしては薬物を含まないエタノールのみを
添加したものを用いた。４日目に培地を交換し（各薬剤
を含むもの）、７日目に各プレートの細胞数をカウント
し、コントロールの細胞数と比較し、増殖抑制率を求め
た。結果を図１に示す。
【００３９】図１から明らかなように比較化合物である
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3が正常線維芽細
胞、神経線維腫細胞の増殖を同等に弱く抑制したに過ぎ
ないのに対し、本発明の化合物は神経線維腫細胞の増殖
を特異的に抑制することが明かになった。この結果より
本発明の化合物は神経線維腫の治療剤として有用である
ということができる。
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3が正常線維芽細
胞、神経線維腫細胞の増殖を同等に弱く抑制したに過ぎ
ないのに対し、本発明の化合物は神経線維腫細胞の増殖
を特異的に抑制することが明かになった。この結果より
本発明の化合物は神経線維腫の治療剤として有用である
ということができる。
【００４０】
【試験例２】レックリングハウゼン病患者から得られた
神経線維腫細胞を用いて、下記式で示される本発明の化
合物（化合物４）の同細胞に対する増殖抑制作用を以下
の方法で検討した。
神経線維腫細胞を用いて、下記式で示される本発明の化
合物（化合物４）の同細胞に対する増殖抑制作用を以下
の方法で検討した。
【００４１】
【化１１】 １０％ＦＣＳおよび１％抗生物質を含むＭＥＭ培地中で
神経線維腫細胞を１プレートあたり１０5個培養した。
これに、化合物４（以下「ＯＣＴ」と記す）および比較
化合物として１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
3（１．２５（ＯＨ）2ＶＤ3）の各種濃度のエタノール
溶液を培地中のエタノール濃度が１％となるようにして
加えた。コントロールとしては薬物を含まないエタノー
ルのみを添加したものを用いた。各プレートの細胞数を
１，３，７日目にカウントし、コントロールの細胞数と
比較した。１，３，７日目の増殖抑制効果を図２に示す
（コントロールの細胞数に対する薬剤投与群の細胞数の
割合を％で示した）。
神経線維腫細胞を１プレートあたり１０5個培養した。
これに、化合物４（以下「ＯＣＴ」と記す）および比較
化合物として１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
3（１．２５（ＯＨ）2ＶＤ3）の各種濃度のエタノール
溶液を培地中のエタノール濃度が１％となるようにして
加えた。コントロールとしては薬物を含まないエタノー
ルのみを添加したものを用いた。各プレートの細胞数を
１，３，７日目にカウントし、コントロールの細胞数と
比較した。１，３，７日目の増殖抑制効果を図２に示す
（コントロールの細胞数に対する薬剤投与群の細胞数の
割合を％で示した）。
【００４２】図２から明らかなように本発明の化合物Ｏ
ＣＴは比較化合物である１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3に比べ、優れた神経線維腫細胞の増殖抑制作用
を有する。この結果より本発明の化合物は神経線維腫の
治療剤として有用であるということができる。
ＣＴは比較化合物である１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3に比べ、優れた神経線維腫細胞の増殖抑制作用
を有する。この結果より本発明の化合物は神経線維腫の
治療剤として有用であるということができる。
【図１】化合物１，２，３による神経線維腫細胞の増殖
抑制効果を示すグラフである。
抑制効果を示すグラフである。
【図２】１，３，７日目におけるＯＣＴおよび１．２５
（ＯＨ）2ＶＤ3による神経線維腫細胞の増殖抑制効果を
示すグラフである。
（ＯＨ）2ＶＤ3による神経線維腫細胞の増殖抑制効果を
示すグラフである。
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1，Ｒ2は同一または異なってそれぞれ炭素数
１から４の低級アルキル基を示し、Ａは酸素原子または
硫黄原子を示し、ｎは２または３を示す）で表される化
合物を有効成分として含有する神経線維腫治療剤。 - 【請求項２】 一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ1，Ｒ2は同一または異なってそれぞれ炭素数
１から４の低級アルキル基を示し、Ａは酸素原子または
硫黄原子を示し、ｎは２または３を示す）で表される化
合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項
１記載の神経線維腫治療剤。 - 【請求項３】 一般式（III） 【化３】 （式中、Ｒ1，Ｒ2は同一または異なってそれぞれ炭素数
１から４の低級アルキル基を示し、Ａは酸素原子または
硫黄原子を示し、ｎは２または３を示す）で表される化
合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項
１記載の神経線維腫治療剤。 - 【請求項４】 Ｒ1，Ｒ2が同一または異なってそれぞれ
メチル基またはエチル基であることを特徴とする請求項
１または２または３記載の神経線維腫治療剤。 - 【請求項５】 Ｒ1，Ｒ2が同一で、メチル基またはエチ
ル基であることを特徴とする請求項１または２または３
記載の神経線維腫治療剤。 - 【請求項６】 式（IV） 【化４】 で表される化合物を有効成分として含有することを特徴
とする請求項１または２または３記載の神経線維腫治療
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27927195A JP3908799B2 (ja) | 1994-10-26 | 1995-10-26 | 神経線維腫治療剤 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26293394 | 1994-10-26 | ||
| JP1518095 | 1995-02-01 | ||
| JP7-15180 | 1995-02-01 | ||
| JP6-262933 | 1995-02-01 | ||
| JP27927195A JP3908799B2 (ja) | 1994-10-26 | 1995-10-26 | 神経線維腫治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08268894A true JPH08268894A (ja) | 1996-10-15 |
| JP3908799B2 JP3908799B2 (ja) | 2007-04-25 |
Family
ID=27280909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27927195A Expired - Fee Related JP3908799B2 (ja) | 1994-10-26 | 1995-10-26 | 神経線維腫治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3908799B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008528692A (ja) * | 2005-02-02 | 2008-07-31 | ネクスジェニクス・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 神経線維腫の局所治療 |
-
1995
- 1995-10-26 JP JP27927195A patent/JP3908799B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008528692A (ja) * | 2005-02-02 | 2008-07-31 | ネクスジェニクス・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 神経線維腫の局所治療 |
| JP2013136617A (ja) * | 2005-02-02 | 2013-07-11 | Nexgenix Pharmaceuticals Llc | 神経線維腫の局所治療 |
| US8487004B2 (en) | 2005-02-02 | 2013-07-16 | Nexgenix Pharmaceuticals, Inc. | Local treatment of neurofibromas |
| JP2015120720A (ja) * | 2005-02-02 | 2015-07-02 | ネクスジェニクス・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 神経線維腫の局所治療 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3908799B2 (ja) | 2007-04-25 |
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