JPH0374656B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は免疫調節作用および腫瘍細胞の分化誘
導能を有し医薬、例えば抗アレルギー剤、抗リウ
マチ剤および抗腫瘍剤として有用な９，10−セコ
−５，７，10（19）−プレグナトリエン誘導体に関
する。 従来の技術 ビタミンD₃は生体内で最初肝臓においてその
25位が水酸化されて25−ヒドロキシビタミンD₃
となり、次いで腎臓において1α位あるいは24位
が水酸化され1α，25−ジヒドロキシビタミンD₃
と24R，25−ジヒドロキシビタミンD₃となる。こ
れらの代謝産物の中で1α，25−ジヒドロキシビ
タミンD₃およびその合成アナローグである1α−
ヒドロキシビタミンD₃等が強い小腸からのカル
シウム吸収作用および骨塩動員能を有し種々のカ
ルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬として有
用であることはよく知られている。また近年これ
らのビタミンD₃誘導体がヒト又はマウスの骨髄
性白血病細胞に対し強い分化誘導能を有すること
［プロシーデイング オブ ザ ナシヨナル ア
カデミー オブ サイエンス オブ アメリカ
（Proc.Natl.Acad.Sci.USA.）78，4990（1980），
バイオケミカル アンド バイオフイジカル リ
サーチ コミユニケーシヨン（Biochem.
Biophys.Res.Commun.）102，937（1980）］およ
び免疫能の異常亢進に基づく疾患、例えば慢性関
節リウマチ等に有効であること（特開昭56−
26820号公報）が明らかにされている。 発明が解決しようとする問題点 前述したビタミンＤ類は強い分化誘導能等の活
性は有しているものの一方では生体内カルシウム
代謝に及ぼす影響も強く、投与量如何によつては
高カルシウム血症を引き起し、場合によつては大
量かつ連続的な投与が必要となる白血病等の腫瘍
の治療薬または抗リウマチ剤としては難点を有し
ている。本発明者等はこれらの事情を鑑み鋭意研
究した結果９，10−セコ−５，７，10（19）−プレ
グナトリエン誘導体の中に免疫調節作用および骨
髄性白血病細胞に対する強い分化誘導能を有して
おり、しかも生体内カルシウム代謝に対する影響
が少ないものがあることを見い出し、更に検討を
加え本発明に至つた。 問題点を解決するための手段 本発明は一般式 （式中R₁，R₂およびR₃は各々同一または異な
つて水素原子または水酸基を意味し、R₄は水素
原子または水酸基で置換されているか若しくは非
置換の炭素数４乃至６の低級アルキル基を意味す
る）で示される９，10−セコ−５，７，10（19）−
プレグナトリエン誘導体に関する。 本発明の一般式で示される化合物において
R₄で示される低級アルキル基としては炭素数４
乃至６の分岐または直鎖状の低級アルキル基であ
り、好ましい例としてはｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、２，３−ジメチルブチル基および３−メチ
ルブチル基等が挙げられる。 またこれらの低級アルキル基は任意の位置で水
酸基で置換されていてもよい。 本発明の一般式で示される化合物は新規化合
物であり、例えばプレグネノロンまたはデヒドロ
エピアンドロステロンを原料とし以下述べる方法
によつて製造される。 (A) プレグネノロンを出発物質とする方法 プレグネノロンをDyges等の方法［J.O.C.，
44，1590（1979）］に従つて一般式で示される
エーテル体を製造した後、 （式中R₄′は水素原子を除き前記R₄と同じも
のを意味し、R₅はトリエチルシリル基、tert−
ブチルジメチルシリル基等のトリ低級アルキル
シリル基を意味する） 以下3β位の水酸基の保護基をアセチル基等
のアシル基に変換し3β−アシルオキシ−20−
低級アルキルオキシ−５−プレグネンとし、次
いで７位のブロム化−脱臭化水素化という一連
の反応に付し、７位に２重結合を形成させプロ
ビタミンＤ体（５，７−プレグナジエン体）と
する。このプロビタミンＤ体は、以下3β位の
アシル基を除去した後、ビタミンＤ骨格（９，
10−セコ−５，７，10（19）−プレグナトリエン
構造）を製造するための常套手段である紫外線
照射−熱異性化という反応に付すことにより一
般式ａで示される本発明の化合物が得られ
る。 （式中R₄′は前記と同じものを意味する） (B) デヒドロエピアンドロステロンを原料物質と
する方法 デヒドロエピアンドロステロンの微生物変換
によつて得れる1α−ヒドロキシデヒドロエピ
アンドロステロンの1α位と3β位の水酸基をト
リエチルシリルクロライドまたはtert−ブチル
ジメチルシリムクロライド等を用いてトリ低級
アルキルシリル化して製造した一般式で示さ
せる化合物を出発物質とし、以下（Ｂ−１）、
（Ｂ−２）および（Ｂ−３）に記載する方法。 （式中R₅は前記と同じものを意味する） (B‐1) ：一般式で示され化合物をエチルトリフ
エニルフオスフオニウムブロマイドを用いた
ウイツテヒ反応に付して得られる一般式で
得られたエチリデン体を用い、以下式示する
方法。 （式中R₄′およびR₅は前記と同じものを意
味し、Acはアセチル基を、Phはフエニル基
を意味する） この反応式において一般式で示される化
合物を９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナ
ンを用いたハイドロボレーシヨンを行うと一
般式で示される化合物が得られる。次いで
この化合物に一般式R₄′−Br（R₄′は前記と同
じものを意味する）で示される化合物を反応
させアルキル化反応を行い、エーテル体
（）とした後、水酸基の保護基を常法によ
り変換しジアセテート体（）を得る。 ジアセテート体（）は以下特開昭51−
19752号公報および特開昭50−84555号公報に
記載の方法に従い７位のブロム化、脱臭化水
素化、次いで４−フエニル−１，２，４−ト
リアゾリン−３，５−ジオンの付加、水素化
アルミニウムリチウムによる還元という一連
の反応に付しプロビタミンＤ体（）とした
後、前記(A)で述べた紫外線照射−熱異性化と
いう反応に付すと一般式ｂで示される本発
明の化合物が得られる。 (B‐2) ：前記一般式（）で示される化合物で
R₅がtert−ブチルジメチルシリル基である化
合物を７位のブロム化−脱臭化水素化という
反応に付して製造した、1α，3β−ビス（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，７−
アンドロスタジエン−17−オン（化合物１）
を前記（Ｂ−１）で記したのと同様のウイテ
ヒ反応に付して得られるエチリデン体（化合
物２）を出発物質として以下次示する方法。 （式中Ｙはtert−ブチルジメチルシリル基
を意味し、R₄′は前記と同じものを意味する） この反応式において、化合物２を前記（Ｂ
−１）に記すのと同様にハイドロボレーシヨ
ンを行うと化合物３が得られる。化合物３は
以下、水酸基の保護基を除去することなく直
接、紫外線照射−熱異性化という反応に付
し、次いでトリフルオロ酢酸を用いて水酸基
の保護基を除去することにより本発明の化合
物４が得られる。また化合物３に一般式
R₄′−Br（R₄′は前記を同じものを意味する）
という化合物を反応させ生成するエーテル体
（XI）を化合物３から化合物４を製造するの
と同様な反応に付すと前記（Ｂ−１）に記し
た本発明の化合物ｂが得られる。 (B‐3) ：前記（Ｂ−２）に記した化合物１を用
い、以下Neef等の方法［Chem.Ber.，113，
1184（1980）］に従つて製造した1α，3β−ビ
ス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−
20−メトキシ−５，７，17（20）−プレグナト
リエン−21−オール（化合物５）を出発物質
とし、以下(i)および(ii)に式示する方法。 （式中Ｙは前記と同じものを意味する） 反応式(i)において化合物６は化合物５を
Neef等の方法［Chem.Ber.，113，1184
（1980）］に従いシユウ酸で処理することによ
り得られる。次いで化合物６を塩基の存在下
tert−ブチルジメチルシリルクロライドと反
応させ1α位と21位の水酸基を保護し化合物
７を製造する。この化合物７を紫外線照射−
熱異性化という一連の反応に付した後、トリ
フルオロ酢酸で処理することにより化合物８
を製造し、次いでこの化合物８を水素化硼素
ナトリウムを用いた還元反応に付し本発明の
化合物９が得られる。 反応式(ii)において化合物10は化合物５をｍ
−クロロ過安息香酸で処理することによつて
得られる。以下化合物10から化合物11を得る
反応および化合物11から化合物12を得る反応
は、前記反応式(i)の化合物８から化合物９を
得る反応および化合物７から化合物９を得る
反応と各々同様にして行なわれる。 作 用 本発明の一般式で示される化合物は、腫瘍細
胞の分化誘導能および免疫調節作用を有し、しか
もカルシウム代謝に対する影響が少いという特性
を有している。これらの作用は以下に記す NBT還元試験、抗SRBC PFC試験、抗
DNP−FicollPFC試験およびカルシウム代謝
に及ぼす影響を調べることにより確認した。 NBT還元試験 平底96穴マイクロプレートを用い、HL−60
細胞（ヒト骨髄性白血病細胞）を本発明の化合
物または対照として用いた1α，25−ジヒドロ
キシビタミンD₃［1α，25−（OH）₂D₃］と一緒に
一定時間（３〜４日間）培養した。次いで遠心
操作により細胞を沈殿させ、上清を除いた後、
NBT（ニトロブルーテトラゾリウム，１mg／
ml）およびTPA（12−０−デカノイルフオルボ
ール−13−アセテート，100nｇ／ml）を含む
RPMI−1640培地を各穴に100μずつ加え細胞
を再浮遊させた。37℃、20分間炭酸ガス恒温器
に放置後、遠心操作により全ての細胞を底面に
落下させ、倒立顕微鏡を用い一定視野内の全細
胞数およびNBT還元陽性細胞数（淡黄色の
NBTが還元されて生成する水不溶性のホルマ
ザンにより青く染色される細胞数）を計測し
た。（NBT還元陽性細胞数／全細胞数）×100を
求めて分化誘導の指標とした。その結果を次表
１に示す。なお表中の化合物No.は後記実施例の
各No.に対応している。（以下に記す表２乃至10
においても同じである。） 【表】 抗SRBC PFC試験 （免疫スケジユール） BALB／Ｃマウス（一群５〜６匹）を用い、
SRBC（ヒツジ赤血球、0.2％、0.2ml／head）
を腹腔内投与し一次感作した。一次感作直後お
よび24時間後に本発明の化合物をMCT（中鎖脂
肪酸のトリグリセライド）に溶解し経口投与し
た。 （試験） (i) 標的細胞の調整：よく洗浄したSRBCを培
地で40％に調整した。 (ii) PFC試験：マウスを脱血後脾臓細胞を摘
出し、シングルセルサスペンジヨンにし、細
胞数を測定した。補体はデンカ生研乾燥補体
を２倍希釈し用意した。40％SRBC25μ、
補体25μ、および脾臓細胞のサスペンジヨ
ン200μをよく混和後100μをカンニンガ
ム（Cunningham）チヤンバーに入れて１時
間、37℃にて培養しその後PFC（プラーク形
成細胞）数を測定した。 (iii) 結果：脾臓細胞数、全脾臓細胞数当りの
PFC数、一定の脾臓細胞数当りのPFC数を
算出した結果次表２乃至５に示す。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 抗DNP−FicollPFC試験 （免疫スケジユール） BALB／Ｃマウス（一群５〜６匹）を用い、
DNP−Ficoll（10μｇ／head，100μ）を腹腔
内投与し一次感作した。一次感作直後および試
験の前日迄５日間毎日本発明の化合物をMCT
に溶解し経口投与した。 （試験） (i) 標的細胞の調整 50％SRBC：0.75％DNP−BSA（7.5mg／
ml）：0.5mM CrO₃・6H₂O＝１：10：10の割
合で０℃でよく混和後、37℃で１時間ゆるや
かに撹拌した。その後生理食塩水で洗浄後、
40％DNP−BSA−SRBCとした。 (ii) PFC試験：マウスを脱血後脾臓細胞を摘
出しシングルセルサスペンジヨンにし細胞数
を測定した。補体はデンカ生研乾燥補体を２
倍希釈して用意し、40％DNP−BSA−
SRBC25μ、補体25μ、および脾臓細胞の
サスペンジヨン200μをよく混和後100μ
をカンニンガム、チヤンバーに入れ２時間、
37℃にて培養し、その後PFC数を測定した。 (iii) 結果：脾臓細胞数、全脾臓細胞数当りの
PFC数、一定の脾臓細胞数当りのPFC数を
算出した結果を次表６に示す。 【表】 カルシウム代謝に及ぼす影響 離乳直後のスプラークドーレイ（Spraque
Dawley）系雄性ラツト（体重45〜50ｇ、一群
６匹）をダイエツト11と脱イオン水で３週間白
熱灯下飼育した。本発明の化合物、対照として
用いた25−ヒドロキシビタミンD₃（25−OH−
D₃）又は1α−ヒドロキシビタミンD₃（1α−OH
−D₃）はエタノールに溶解し、これを静脈内
投与した。各検体を投与後24時間絶食し、心臓
より採血した。採血した血液から血漿を分離
し、この中に含まれるカルシウムと無機リンを
それぞれOCPC法［Am.J.Clin.Path.，45，290
（1966）およびBiochem.J.，65 709（1957）］
にて測定した。その結果を次表７乃至10に示
す。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 １ ａ） 1α，3β−ビス（トリエチルシリルオキシ）
−５−アンドロステン−17−オンの製造 1α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロ
ン9.13ｇをピリジン600mlに懸濁し、アルゴン気
流下トリエチルアミン100mlおよびトリエチルク
ロロシラン39.0ｇ加え、室温で24時間撹拌する。
水500mlを加え、減圧下溶媒を留去する。残渣を
ベンゼン抽出する。ベンゼン層を0.5NHCl水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水溶
液で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフイー（溶媒、クロロホル
ム）に付し淡黄色結晶の1α，3β−ビス（トリエ
チルシリルオキシ）−５−アンドロステン−17−
オン9.64ｇを得る。このものの一部をメタノール
より再結晶し融点99〜100℃の無色針状晶を得る。 IRνmax（cm^-1）＝1740，1080 NMRδ：0.3〜1.2（36H，ｍ），1.3〜2.5（17H，
ｍ），3.7〜4.1（2H，br），5.3〜5.5（1H，br）。 MS（ｍ／ｅ）：400（M⁺−HOSiEt₃）。 ｂ） 1α，3β−ビス（トリエチルシリルオキシ）
−５，17（20）−プレグナジエンの製造 60％水素化ナトリウム113mgをジメチルスルホ
キシド２mlに懸濁し、窒素気流下80〜85℃で40分
間撹拌する。水冷としエチルトリフエニルフオス
フオニウムブロマイド1.04ｇのジメチルスルホキ
シド４ml溶液を加え、同温度で５分間撹拌する。
前記ａ）で得たケトン体294mgをジメチルスルホ
キシド10mlおよびテトラヒドロフラン３mlに溶解
して加え、60〜65℃で3.5時間撹拌する。水20ml
を加えエーテル抽出する。エーテル層を水、飽和
食塩水で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧下溶媒を留去して得られる残渣を活性アル
ミナ300メツシユを用いたカラムクロマトグラフ
イー（溶媒、ヘキサン）に付し無色油状物の粗製
の1α，3β−ビス（トリエチルシリルオキシ）−
５，17（20）−プレグナジエンを得る。このものを
シリカゲルを用いた分取用薄層クロマトグラフイ
ー（溶媒、石油エーテル：ｎ−ヘキサン＝５：１
で２回展開）で精製し無色針状晶210mgを得る。
このものの一部をメタノールより再結晶し融点81
〜82℃の無色針状晶を得る。 I.Rνmax（cm^-1）：1080。 NMRδ：0.3〜1.2（36H，ｍ），1.3〜2.5（17H，
br），1.65（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.7〜4.2（2H，
br），5.0〜5.2（1H，br），5.3〜5.5（1H，br）。 MS（ｍ／ｅ）：412（M⁺−HOSiEt₃）。 ｃ） 1α，3β−ビス（トリエチルシリルオキシ）
−５−プレグネン−20（α，β）−オールの製造 前記ｂ）で得たエチリデン体1.07ｇのテトラヒ
ドロフラン10mlの溶液に窒素気流下９−BBN
（0.5Mテトラヒドロフラン溶液）10mlを加え室温
で3.5時間撹拌する。 3Mの水酸化ナトリウム水溶液２mlを加え、次
いで氷冷下35％過酸化水素水溶液２mlを45℃以下
に保ちながら加えた後、室温で１時間撹拌する。
反応液にエーテル20mlを加え、エーテル層を水、
飽和食塩水で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフイー（溶
媒，ベンゼン：酢酸エチル＝20：１）で精製し融
点約80℃の無色固形物の1α，3β−ビス（トリエ
チルシリルオキシ）−５−プレグネン−20β−オ
ール30mgおよび融点146〜146.5℃の無色粒状晶の
1α，3β−ビス（トリエチルシリルオキシ）−５−
プレグネン−20α−オール 0.87ｇを得る。 ［20β一体］IRνmax（cm^-1）：3350，1080。 NMRδ：0.3〜1.1（36H，ｍ），1.13（3H，ｄ，Ｊ
＝６Hz），1.40（1H，ｓ），3.5〜4.2（3H，br），
5.3〜5.5（1H，br）。 MS（ｍ／ｅ）：430（M⁺−HOSi Et₃），298。 ［20α一体］IRνmax（cm^-1）：3520，1080。 NMRδ：0.3〜1.1（36H，ｍ），1.22（3H，ｄ，Ｊ
＝６Hz），1.40（1H，ｓ），3.5〜4.2（3H，br），
5.3〜5.5（1H，br）。 MS（ｍ／ｅ）：430（M⁺−HOSi Et₃），298。 ｄ） 1α，3β−ビス（トリエチルシリルオキシ）
−20α−（３−メチルブチルオキシ）−５−プレ
グネンの製造 60％水素化ナトリウム126mg（3.15mmol）のキ
シレン７ml懸濁液にアルゴン気流下前記ｃ）で得
た20（α）一体443mgのキシレン10ml溶液を加え２
時間加熱還流する。冷後イソアミルブロマイド
713mgのキシレン10ml溶液を加え21時間加熱還流
する。水20mlを加えエーテルで抽出する。エーテ
ル層を水、飽和食塩水で順次洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去して得られる
残渣をシリカゲルを用いた分取用薄層クロマトグ
ラフイー（溶媒，ベンゼン：ｎ−ヘキサン＝１：
１）で精製し融点78〜82℃の淡黄色粉末の1α，
3β−ビス（トリエチルシリルオキシ）−20α−（３
−メチルブチルオキシ）−５−プレグネン284mgを
得る。 IRνmax（cm^-1）：1090。 NMRδ：0.3〜1.1（42H，ｍ），1.13（3H，ｄ，Ｊ
＝６Hz），3.30（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），3.5〜4.0
（3H，br），5.3〜5.6（1H，br） MS（ｍ／ｅ）：500（M⁺−HOSi Et₃），368。 ｅ） 20α−（３−メチルブチルオキシ）−５−プ
レグネン−1α，3β−ジオールの製造 前記ｄ）で得たエーテル体318mgのジメトキシ
エタン16mlの溶液にメタノール16mlおよび
1NHCl水溶液16mlを加え室温で1.75時間撹拌す
る。飽和食塩水溶液40mlで希釈し酢酸エチルで抽
出する。硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を
留去して得られる残渣をシリカゲルを用いた分取
用薄層クロマトグラフイー（溶媒，クロロホル
ム：エタノール＝10：１）で精製し融点121〜124
℃の無色粉末の20α−（３−メチルブチルオキシ）
−５−プレグネン−1α，3β−ジオール152mgを得
る。 IRνmax（cm^-1）：3375。 NMRδ：0.66（3H，ｓ），0.87（6H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），1.00（3H，ｓ），1.13（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），1.2〜2.6（23H，br），3.2〜4.1（3H，br），
3.27（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），5.4〜5.6（1H，br）。 MS（ｍ／ｅ）：404（M⁺），386。 ｆ） 1α，3β−ジアセトキシ−20α−（３−メチ
ルブチルオキシ）−５−プレグネンの製造 前記ｅ）で得たジオール体149mgをピリジン10
mlおよび無水酢酸５mlに溶解し、室温で37時間撹
拌する。水20mlを加えベンゼンで抽出する。ベン
ゼン層を10％HCl水溶液、水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去して得ら
れる残渣をシリカゲルを用いた分取用薄層クロマ
トグラフイー（溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝
10：１）で精製し無色油状物の1α，3β−ジアセ
トキシ−20α−（３−メチルブチルオキシ）−５−
プレグネン143mgを得る。 IRνmax（cm^-1）：1735，1240。 NMRδ：0.66（3H，ｓ），0.90（6H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），1.08（3H，ｓ），1.13（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），1.2〜2.6（21H，br），2.00（3H，ｓ），2.05
（3H，ｓ），3.1〜3.8（1H，br），3.27（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz），4.6〜5.2（2H，br），5.4〜5.6（1H，
br）。 MS（ｍ／ｅ）：368（M⁺−２×CH₃COOH），71 ｇ） 1α，3β−ジアセトキシ−20α−（３−メチ
ルブチルオキシ）−５，７−プレグナジエンと
４−フエニル−１，２，４−トリアゾリン−
３，５−ジオンとの１，４−環化付加体の製造 前記ｆ）で得たジアセテート体140mgのヘキサ
ン７ml溶液に炭酸水素ナトリウム96mgおよびＮ−
ブロモコハク酸イミド66mgを加え１時間加熱還流
する。酢酸エチル20mlで希釈し有機層を４％チオ
硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗
浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を
留去して得られる残渣をキシレン７mlに溶解し、
γ−コリジン0.2mlを加え１時間加熱還流する。
ベンゼン20mlで希釈し有機層を水、10％HCl水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧下溶媒を留去して得られる残渣を塩化メチレ
ン７mlに溶解し４−フエニル−１，２，４−トリ
アゾリン−３，５−ジオン50mgの塩化メチレン２
ml溶液を加え、室温で１時間撹拌する。減圧下溶
媒を留去して得られる残渣をシリカゲルを用いた
分取用薄層クロマトグラフイー（溶媒、ベンゼ
ン：酢酸エチル＝２：１）で精製し融点102〜107
℃の淡黄色半固型状の1α，3β−ジアセトキシ−
20α−（３−メチルブチルオキシ）−５，７−プレ
グナジエンと４−フエニル−１，２，４−トリア
ゾリン−３，５−ジオンとの１，４−環化付加体
104mgを得る。 IRνmax（cm^-1）：1740，1690，1240。 NMRδ：0.84（3H，ｓ），0.89（6H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），1.06（3H，ｓ），1.13（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），1.2〜2.8（17H，br），2.00（3H，ｓ），2.02
（3H，ｓ），3.0〜3.7（3H，ｍ），5.0〜5.2（1H，
br），5.6〜6.0（1H，ｍ），6.26（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），6.45（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.2〜7.6
（5H，ｍ）。 MS（ｍ／ｅ）：426（M⁺−235），71。 ｈ） 20α−（３−メチルブチルオキシ）−５，７
−プレグナジエン−1α，3β−ジオールの製造 水素化リチウムアルミニウム97mgのテトラヒド
ロフラン３ml懸濁液に氷冷、アルゴン気流下、前
記ｇ）で得た１，４−環化付加体100mgのテトラ
ヒドロフラン７ml溶液を加え室温にもどしながら
0.5時間撹拌する。次いで１時間加熱還流した後
氷冷とし10％水酸化ナトリウム水溶液を加えた後
エーテル抽出する。エーテル層を水、飽和食塩水
で順次洗浄する。水層を更に塩化メチレンで抽出
し、先のエーテル層と合わせて硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシ
リカゲルを用いた分取用薄層クロマトグラフイー
（溶媒、クロロホルム：エタノール＝10：１）で
精製し融点が約105℃の無色アモルフアスの20α
−（３−メチルブチルオキシ）−５，７−プレグナ
ジエン−1α，3β−ジオール28mgを得る。 IRνmax（cm^-1）：3350。 NMRδ：0.61（3H，ｓ），0.89（6H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），0.94（3H，ｓ），1.17（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），1.2〜2.8（20H，br），3.39（2H，ｔ，Ｊ＝
６Hz），3.5〜4.2（3H，ｍ），5.34（1H，ｄ，Ｊ
＝６Hz），5.69（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz）。 MS（ｍ／ｅ）：402（M⁺），71 UVλmax（nm）：293，282，271。 ｉ） 20α−（３−メチルブチルオキシ）−９，10
−セコ−５，７，10（19）−プレグナトリエン−
1α，3β−ジオールの製造 前記ｈ）で得たプロビタミンＤ体25.6mgをエタ
ノール400mlに溶解し、氷冷下、アルゴンガスを
導通しながら200W高圧水銀灯を用い4.5分間光照
射する。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をテ
トラヒドロフラン10mlに溶解し１時間加熱還流す
る。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をセフア
デイツクスLH−20，10ｇを用いたカラムクロマ
トグラフイー（溶媒、，クロロホルム：ｎ−ヘキ
サン＝13：７）で精製し20α−（３−メチルブチ
ルオキシ）−９，10−セコ−５，７，10（19）−プ
レグナトリエン−1α，3β−ジオール2.7mgを得る。 MS（ｍ／ｅ）：402（M⁺），71 UVλmax（nm）：262， λmin（nm）：227。 ［α］²⁵ _D：27.0゜（Ｃ＝0.27，エタノール）。 実施例 ２ ａ） 3β−アセトキシ−20α−（３−メチルブチ
ルオキシ）−５−プレグネンの製造 3β−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−
20α−（３−メチルブチルオキシ）−５−プレグネ
ン1.12ｇを出発物質とし、以下実施例１のｅ），
ｆ）に記載の方法と同様に処理し3β−アセトキ
シ−20α−（３−メチルブチルオキシ）−５−プレ
グネン0.44ｇを得る。 IRνmax（cm^-1）：1730，1250。 NMRδ：0.65（3H，ｓ），0.89（6H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），1.01（3H，ｓ），1.14（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），2.00（3H，ｓ），3.0〜3.7（3H，ｍ），4.3〜
4.8（1H，br），5.2〜5.4（1H，br）。 MS（ｍ／ｅ）：370（M⁺−CH₃COOH），71。 ｂ） 3β−アセトキシ−20α−（３−メチルブチ
ルオキシ）−５，７−プレグナジエンの製造 前記ａ）で得たアセテート体431mgのヘキサン
15ml溶液に炭酸水素ナトリウム277mg、Ｎ−ブロ
ムコハク酸イミド（1.2mmol）を加え２時間加熱
還流する。冷後20mlの酢酸エチルで希釈し有機層
を３％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧下溶媒を留去して得られる残渣をキシレン15ml
に溶解しγ−コリジン0.5mlを加えて２時間加熱
還流する。ベンゼン20mlで希釈し有機層を水、飽
和食塩水で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフイー（溶媒、
ベンゼン：酢酸エチル＝25：１）で精製し無色泡
状物の3β−アセトキシ−20α−（３−メチルブチ
ルオキシ）−５，７−プレグナジエン51mgを得る。 NMRδ：0.60（3H，ｓ），0.89（6H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），0.99（3H，ｓ），1.17（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），1.2〜2.6（20H，br），1.99（3H，ｓ），3.0
〜3.8（3H，ｍ），4.4〜4.9（1H，br），5.2〜5.7
（1H，br）， MS（ｍ／ｅ）：428（M⁺），71 ｃ） 20α−（３−メチルブチルオキシ）−５，７
−プレグナジエン−3β−オールの製造 前記ｂ）で得た５，７−ジエン体51mg，水素化
リチウムアルミニウム30mgおよびテトラヒドロフ
ラン７mlを用い、以下実施例1.h）に記載の方法
と同様に処理し、20α−（３−メチルブチルオキ
シ）−５，７−プレグナジエン−3β−オール41mg
を得る。 IRνmax（cm^-1）：3230。 NMRδ：0.60（3H，ｓ），0.88（6H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），0.91（3H，ｓ），1.17（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），1.2〜2.6（21H，br），3.1〜3.9（4H，ｍ），
5.2〜5.7（2H，ｍ）。 MS（ｍ／ｅ）：386（M⁺），71 ｄ） 20α−（３−メチルブチルオキシ）−９，10
−セコ−５，７，10（19）−プレグナトリエン−
3β−オールの製造 前記ｃ）で得たプロビタミンＤ体41.4mgエタノ
ール400mlおよびテトラヒドロフラン15mlを用い、
以下実施例1i）と同様に処理し20α−（３−メチル
ブチルオキシ）−９，10−セコ−５，７，10（19）
−プレグナトリエン−3β−オール6.1mgを得る。 MS（ｍ／ｅ）：386（M⁺），71 UVλmax（nm）：261， λmin（nm）：226。 実施例 ３ ａ） メチル1α，3β−ビス（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−17β−ヒドロキシ−20−メ
トキシ−５，７−プレグナジエン−21−オエ−
トの製造 ジイソプロピルアミン80mlをテトラヒドロフラ
ン80mlに溶解し、−78゜に冷却する。ｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液64ml（96mmol）をゆつく
り加える。反応温度を−20℃まで上げ、次に再び
−78℃まで冷却する。次いでメトキシ酢酸メチル
11.24ｇを30分間で滴下する。−65℃まで温度を上
げ、ここから40分間で温度を−60℃にする。再び
温度を−78℃とし1α，3β−ビス（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−５，７−アンドロスタジ
エン−17−オン6.37ｇの20mlテトラヒドロフラン
溶液を30分間で滴下する。温度−65℃乃至−55℃
の間に保ちながら３時間撹拌した後、反応溶液を
そのまま水にあけ酢酸エチルで３回抽出する。抽
出液を硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去する。
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶媒、30
％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し目的化合物
5.32ｇを得る。 NMRδ（CDCl₃）：0.07（3H，ｓ），0.08（3H，ｓ），
0.09（3H，ｓ），0.13（3H，ｓ），0.84（3H，ｓ），
0.88（9H，ｓ），0.90（12H，ｓ），2.70〜2.84
（1H，ｍ），3.34（3H，ｓ），3.70（1H，bs），
3.79（1H，ｓ），3.80（3H，ｓ），3.91〜4.11
（1H，ｍ），5.30（1H，dt，Ｊ＝5.7and2.3Hz），
5.56（1H，ｄ，Ｊ＝5.7Hz）。 ｂ） メチル1α，3β−ビス（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−20−メトキシ−５，７，17
（20）−プレグナトリエン−21−オエートの製造 前記ａ）で得た化合物330mgをピリジン２mlに
溶解し、−30℃に冷却する。チオニルクロライド
120μをシリンジにてゆつくり滴下する。−20℃
で１時間撹拌後水１mlを加えて反応溶液を直ちに
食塩水にあける。酢酸メチル100mlで抽出後、抽
出液を食塩水で２回洗い硫酸ナトリウムで乾燥
後、分取用薄層クロマトグラフイー（溶媒：15％
酢酸エチル−ヘキサン）で精製し目的化合物180
mgを得る。 NMRδ（CDCl₃）：0.05（3H，ｓ），0.06（6H，ｓ），
0.11（3H，ｓ），0.88（12H，ｓ），0.89（9H，
ｓ），0.92（3H，ｓ），2.29〜2.89（6H，ｍ），
3.57（3H，ｓ），3.70（1H，bs），3.78（3H，ｓ），
3.93〜4.15（1H，ｍ），5.39（1H，dt，Ｊ＝
5.7and2.9Hz），5.59（1H，ｄ，Ｊ＝5.7Hz）。 ｃ） 1α，3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−20−メトキシ−５，７，17（20）−
プレグナトリエン−21−オールの製造 前記ｂ）で得た化合物2.34ｇをヘキサン30mlに
溶かし−40℃に冷却する。シリンジでジイソブチ
ル水素化アルミニウムのヘキサン溶液15.2ml
（15.2mmol）をゆつくり滴下し、滴下終了後温度
を−20℃にして、同温で１時間撹拌する。次いで
水２mlを滴下し温度を徐々に０℃まであげる。反
応溶液を食塩水にあけ、酢酸エチルで３回抽出す
る。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
媒：30％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し目的化
合物1.84ｇを得る。 NMRδ（CDCl₃）：0.05（3H，ｓ），0.06（3H，ｓ），
0.07（3H，ｓ），0.11（3H，ｓ），0.84（3H，ｓ），
0.88（18H，ｓ），0.92（3H，ｓ），2.20〜2.57
（6H，ｍ），2.74〜2.89（1H，ｍ），3.55（3H，
ｓ），3.71（1H，bs），3.45〜4.19（1H，ｍ），
4.13〜4.28（2H，ｍ），5.36（1H，dt，Ｊ＝
5.7and2.9Hz），5.58（1H，ｄ，Ｊ＝5.7Hz）。 ｄ） 1α−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
−3β，21−ジヒドロキシ−５，７−プレグナ
ジエン−20−オンの製造 前記ｃ）で得た化合物324mgとシユウ酸・２水
和物1.6ｇを70mlのメタノールと７mlの水に懸濁
させ50〜55℃で３時間撹拌する。冷却後約500ml
の食塩水にあけ酢酸エチルで３回抽出する。抽出
液を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
い、更に飽和食塩水で洗う。硫酸ナトリウムで乾
燥後シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
媒：50％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し目的化
合物226mgを得る。 NMRδ（CDCl₃）：0.06（3H，ｓ），0.14（3H，ｓ），
0.61（3H，ｓ），0.89（2H，ｓ），2.58（1H，ｔ，
Ｊ＝8.5Hz），2.83（1H，ｔ，Ｊ〜8.6Hz），3.26
（1H，ｔ，Ｊ〜4.6Hz），3.75（1H，bs），3.94〜
4.16（2H，ｍ），4.21（2H，bs），5.36（1H，dt，
Ｊ＝5.7and2.9Hz），5.62（1H，dd，Ｊ＝
5.7and2.6Hz）。 ｅ ）1α，3β，21−トリス（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−５、７−プレグナジエン−
20−オンの製造 前記ｄ）で得た化合物270mgを２mlのジメチル
ホルムアミドに溶かし、イミダゾール560mgおよ
びtert−ブチルジメチルシリルクロライド500mg
を加えて撹拌する。更にテトラヒドロフラン３ml
を加えて30分間撹拌する。次いでｎ−ヘキサン
300mlに溶かし食塩水で３回抽出する。水層から
バツクエクストラクシヨンし、有機層を合わせて
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去する。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶媒：クロロホ
ルム）で精製し目的化合物299mgを得る。 NMRδ（CDCl₃）：0.05（3H，ｓ），0.06（3H，ｓ），
0.07（3H，ｓ），0.08（6H，ｓ），0.11（3H，ｓ），
0.59（3H，ｓ），0.88（9H，ｓ），0.89（12H，
ｓ），0.92（9H，ｓ），2.75〜2.90（1H，ｍ），
2.85（1H，ｔ，Ｊ＝8.6Hz），3.71（1H，bs），
3.91〜4.14（1H，ｍ），4.17（1H，ｄ，Ｊ＝17.7
Hz），4.21（1H，ｄ，Ｊ＝17.7Hz），5.34（1H，
dt，Ｊ＝5.7and2.3Hz），5.58（1H，ｄ，Ｊ＝5.7
Hz）。 ｆ） 1α，3β，21−トリヒドロキシ−９，10−
セコ−５，７，10（19）−プレグナトリエン−20
−オンの製造 前記ｅ）で得た化合物178mgをヘキサン400mlに
溶かし、200W高圧水銀灯で36分間光照射する。
次いで溶媒を約半分に濃縮し１時間加熱還流す
る。シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
媒：クロロホルム）に付し原料物質とビタミンＤ
体との混合物30mgを得る。次いでこの混合物をテ
トラヒドロフラン３mlとメタノール３mlに溶か
し、トリフルオロ酢酸500μを加えて室温で1.5
時間撹拌する。更にトリフルオロ酢酸100μを
加えて７時間撹拌する。氷冷下炭酸水素ナトリウ
ム１ｇを加える。次いで室温で15分間撹拌後、ろ
過し、溶媒を留去後残渣を分取用薄層クロマトグ
ラフイー（溶媒：10％メタノール−クロロホル
ム）に付すと12.4mgの1α，3β，21−トリヒドロキ
シ−９，10−セコ−５，７，10（19）−プレグナト
リエン−20−オンを得る。 NMRδ（CDCl₃）：0.53（3H，ｓ），2.52〜2.68（2H，
ｍ），2.87（1H，ｄ，Ｊ〜12Hz），3.26（2H，
bs），4.12〜4.34（4H，ｍ），4.38〜4.49（1H，
ｍ），4.98（1H，ｔ，Ｊ＝1.7Hz），5.33（1H，
ｔ，Ｊ＝1.7Hz），6.05（1H，ｄ，Ｊ＝10.8Hz），
6.34（1H，ｄ，Ｊ＝10.8Hz） UVλmax（nm）：262 ｇ） ９，10−セコ−５，７，10（19）−プレグナ
トリエン−1α，3β，20β，21−テトラオールの
製造 前記ｆ）で得た化合物3.7mgをイソプロパノー
ル３mlに溶かし０℃に冷却した後、水素化ホウ素
ナトリウム10mgを加える。同温で15分間撹拌した
後室温にもどし更に１時間撹拌する。水100μ
を加え溶媒を留去した後分取用薄層クロマトグラ
フイーに付し粗製の９，10−セコ−５，７，10
（19）−プレグナトリエン−1α，3β，20β，21−テ
トラオール1.7mgを得る。このものを更にフラツ
シユカラム（溶媒：酢酸エチル）で精製し1.5mg
の目的化合物を得る。 NMRδ（CDCl₃）：0.65（3H，ｓ），2.32（1H，dd，
Ｊ＝12.5and6.3Hz），2.59（1H，dd，Ｊ＝
12.5and3.4Hz），2.85（1H，dd，Ｊ＝11.4and2.8
Hz），3.32〜3.48（1H，ｍ），3.57〜3.76（2H，
ｍ），4.16〜4.30（1H，ｍ），4.37〜4.48（1H，
ｍ），4.99（1H，ｔ，Ｊ＝1.4Hz），5.32（1H，
ｔ，Ｊ＝1.4Hz），6.01（1H，ｄ，Ｊ＝11.2Hz），
6.36（1H，ｄ，Ｊ＝11.2Hz）。 UVλmax（nm）：264 実施例 ４ ａ） 1α，3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−17，21−ジヒドロキシ−５，７−
ブレグナジエン−20−オンの製造 実施例3c）で得た1α，3β−ビス（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−20−メトキシ−５，７，
17（20）−プレグナトリエン−21−オール330mgを
ジクロルメタン200mlに溶かしｍ−クロロ過安息
香酸100mgのジクロルメタン20ml溶液を−75℃で
40分間で滴下する。同温で１時間撹拌した後３時
間かけて徐々に５℃まで温度を上げる。次いで炭
酸水素ナトリウム５ｇを加えて激しく撹拌する。
反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮し残渣を分取用薄
層クロマトグラフイー（溶媒：30％酢酸エチル−
ヘキサン）に付し目的化合物187mgを得る。 NMRδ（CDCl₃）：0.06（3H，ｓ）、0.07（3H，ｓ），
0.10（3H，ｓ），0.13（3H，ｓ），0.63（3H，ｓ），
0.88（12H，ｓ），0.90（9H，ｓ），2.24〜2.90
（4H，ｍ），3.11（1H，ｔ，Ｊ＝5.1Hz），3.42
（1H，ｓ），3.70（1H，bs），3.92〜4.14（1H，
ｍ），4.36（1H，dd，Ｊ＝20.5and5.1Hz），4.68
（1H，dd，Ｊ＝20.5and5.1Hz），５，37（1H，
dt，Ｊ＝5.7and2.9Hz），5.58（1H，ｄ，Ｊ＝5.7
Hz）。 ｂ） 1α，3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−５，７−プレグナジエン−17，
20β，21−トリオールの製造 前記ａ）で得た化合物100mgをイソプロパノー
ル８mlに溶かし０℃に冷却する。水素化ホウ素ナ
トリウム20mgを加えて１時間激しく撹拌する。水
0.1mlを加え30分間攪拌した後酢酸エチル200mlを
加え飽和食塩水で洗う。水層をバツクエクストラ
クシヨンし、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を留去した後残渣を分取用カラム
クロマトグラフイー（溶媒：65％酢酸エチル−ヘ
キサン）に付し目的化合物59mgを得る。 NMRδ（CDCl₃）：0.06（3H，ｓ），0.07（3H，ｓ），
0.08（3H，ｓ），0.11（3H，ｓ），0.75（3H，ｓ），
0.88（18H，ｓ），0.92（3H，ｓ），2.27〜3.04
（7H，ｍ），3.56〜3.91（4H，ｍ），3.91〜4.15
（1H，ｍ），5.32（1H，dt，Ｊ＝5.7and2.9Hz），
5.58（1H，ｄ，Ｊ＝5.7Hz） ｃ） ９，10−セコ−５，７，10（19）−プレグナ
トリエン−1α，3β，17，20β，21−ペンタオールの
製造 前記ｂ）で得た化合物59mgをエタノール400ml
に溶かしアルゴンガスを導通しながら200W高圧
水銀灯にて35分間光照射する。反応溶液をそのま
ま1.5時間加熱還流する。溶媒を留去した後、残
渣を分取用薄層クロマトグラフイー（溶媒：65％
酢酸エチル−ヘキサン）に付し出発物質とビタミ
ンＤ体との混合物38.1mgを得る。この混合物を減
圧乾燥後1.2mlのテトラヒドロフランに溶かしテ
トラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒ
ドロフラン溶液0.3ml（0.3mmol）を加えて24時
間撹拌する。反応溶液をそのまま分取用薄層クロ
マトグラフイー（溶媒：15％メタノール−クロロ
ホルム）に付し粗製の目的とするビタミンＤ体
6.0mgを得る。このものは更に分取用薄層クロマ
トグラフイー（溶媒：５％メタノール−酢酸エチ
ル）で精製した。 NMRδ（CDCl₃）：0.68（3H，ｓ），3.70〜3.86（3H，
ｍ），4.16〜4.29（1H，ｍ），4.37〜4.47（1H，
ｍ），4.99（1H，ｔ，Ｊ＝1.6Hz），5.32（1H，
ｔ，Ｊ＝1.6Hz），6.03（1H，ｄ，Ｊ＝11.4Hz），
6.36（1H，ｄ，Ｊ＝11.4Hz）。 UVλmax（nm）：263。 実施例 ５ ａ） 3β−ヒドロキシ−５，７−プレグナジエ
ン−20−オンの製造 プレグネノロンアセテート15.0ｇを四塩化炭素
100mlに溶解し、Ｎ−ブロムコハク酸イミド8.95
ｇ、微粉状重炭酸ナトリウム８ｇを加え、30分間
加熱還流する。冷後反応液を水洗し、乾燥し、減
圧下溶媒留去する。黄色固化物をキシレン100ml
に溶解し、コリジン4.5mlを加え、油浴上で１時
間加熱還流する。冷却後酢酸エチルを加え、水、
稀塩酸、水、重炭酸ナトリウム水溶液の順に洗浄
し、乾燥、減圧下溶媒留去する。残渣をメタノー
ル100mlに加熱溶解し、冷却後水酸化カリウム４
ｇを加え、室温で４時間撹拌する。析出する白沈
をろ過して除き、メタノールで洗浄する。ろ液を
減圧下溶媒留去し、目的物である粗５，７−ジエ
ン体6.46ｇを得る。 UVλmax（nm）：293，280，270，262（sh） ｂ） 3β−ヒドロキシ−９，10−セコ−５，７，
10（19）−プグナトリエン−20−オンの製造 前記ａ）で得た3β−ヒドロキシ−５，７−プ
レグナジエン−20−オン300mgを特級エタノール
400mlに溶解し、アルゴンガスを通じながら、氷
水冷却下、400W高圧水銀燈を用い、パイレツク
スフイルターを通して光照射する（60分）。照射
後減圧下溶液を留去し、残渣を無水テトラヒドロ
フラン（パーオキサイド除去）10mlに溶解し、１
時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去した後、シ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフイーに付
し、５％アセトン−クロロホルムで溶出する。目
的物を含むフラクシヨンを集め、減圧下溶媒を留
去し、3β−ヒドロキシ−９，10−セコ−５，７，
10（19）−プレグナトリエン−20−オン30mgを得
る。 UVλmax（nm）：263 ｃ） 6ξ−メトキシ−３，５−シクロ−９，10
−セコ−７，10（19）−プレグナジエン−20−オ
ンの製造 前記ｂ）で得た3β−ヒドロキシ−９，10−セ
コ−５，７，10（19）−プレグナトリエン−20−オ
ン96.8mgをピリジン10mlに溶解し、ｐ−トルエン
スルホニルクロライド882.7mgを氷冷下加え、５
℃で36時間放置する。反応液を冷重炭酸ナトリウ
ム水中に注ぎエーテルで抽出する。エーテル層を
水洗し、乾燥し、溶媒留去し、油状の３−トシレ
ート1.03ｇを得る。 ３−トシレートをメタノール100mlに溶解し、
重炭酸ナトリウム５ｇを加え、６時間加熱還流す
る。減圧下溶媒を留去し、残渣をエーテル抽出
し、エーテル層を水洗し、乾燥し、溶媒留去す
る。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルムで溶出する。油状
の目的とする３，５−シクロ体292.4mgを得る。 NMRδ（CDCl₃）：0.49（3H，ｓ），2.09（3H，ｓ），
3.22（3H，ｓ），4.05（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz），
4.70〜5.20（3H，ｍ）。 ｄ） 1α，3β−ジヒドロキシ−９，10−セコ−
５，７，10（19）−プレグナトリエン−20−オン
の製造 ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（70％水溶
液）0.5mlをジクロルメタン50mlに加え、40℃の
浴温下減圧留去し、約20mlとする。再び50mlのジ
クロルメタンを加え同様に処理し、得たジクロル
メタン溶液に二酸化ゼレン56mgを加え30分室温で
撹拌する。この溶液に前記ｃ）で得た6ξ−メト
キシ−３，５−シクロ−９，10−セコ−７，10
（19）−プレグナジエン−20−オン292.4mgを10ml
のジクロルメタンに溶解した溶液を加え室温で30
分間撹拌する。10％水酸化ナトリウム水溶液５ml
を加え、30分間撹拌する。エーテルを加え、水洗
し、次いで５％亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、有機層を乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイ
ーに付し10％アセトン含有クロロホルムで溶出す
る。 最初に１−オキソ体が溶出する。油状の１−オ
キソ体64.1mgを得る。 NMRδ（CDCl₃）：0.45（3H，ｓ），2.09（3H，ｓ），
3.25（3H，ｓ），3.99（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），
4.98（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），5.49，5.91
（each1H，ｓ）。 次に目的物の1α−OH体1α−ヒドロキシ−6ξ−
メトキシ−３，５−シクロ−９，10−セコ−７，
10（19）−プレグナジエン−20−オンが溶出する。
油状の1α−OH体60.5mgを得る。 NMRδ（CDCl₃）：0.49（3H，ｓ），2.09（3H，ｓ），
3.22（3H，ｓ），3.95〜4.35（1H，ｍ），4.11
（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），4.99（1H，ｄ，Ｊ＝９
Hz），4.99〜5.35（2H，ｍ）。 1α−OH体60.5mgをピリジン1.5mlに溶解し、無
水酢酸0.5mlを加え、55〜60℃で２時間撹拌する。
冷却後、冷重炭酸ナトリウム水に注ぎ、エーテル
抽出する。エーテル層を水洗後、有機層を乾燥
し、溶媒を留去し、油状の1α−アセトキシ体65
mgを得る。 NMRδ（CDCl₃）：0.50（3H，ｓ），2.05（3H，ｓ），
2.10（3H，ｓ），3.22（3H，ｓ），4.06（1H，ｄ，
Ｊ＝９Hz），4.88〜5.40（3H，ｍ）。 1α−アセトキシ体65mgをジオキサン３mlに溶
解し、水１mlを加え、次いでｐ−トルエンスルホ
ン酸10mgを加え、室温で１時間撹拌する。重炭酸
ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出する。
エーテル層を水洗し、有機層を乾燥し、溶媒を留
去する。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フイーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）
で溶出する。目的物のフラクシヨンを集め、濃縮
し、次いでエタノール３mlに溶解し、10％水酸化
ナトリウム水１mlを加え一夜室温で撹拌する。減
圧下溶媒を留去し、エーテル抽出する。エーテル
層を水洗し、有機層を乾燥し、溶媒を留去する。
残渣をセフアデツクスLH−20のカラムクロマト
グラフイーに付し、クロロホルム：ヘキサン
（65：35）で溶出し、目的物1α−OH−Ｄ体24.9
mgを得る。 UVλmax（nm）：265，210 MS（ｍ／ｅ）：330（M⁺） ｅ） ９，10−セコ−５，７，10（19）−プレグナ
トリエン−1α，3β，20β−トリオールの製造 前記ｄ）で得た化合物4.7mgを用い、以下実施
例3g）に記載の方法と同様に処理し、目的とす
るビタミンＤ体1.42mgを得る。 NMRδ（CDCl₃）：0.63（3H，ｓ），1.15（3H，ｄ，
Ｊ＝5.7Hz），2.31（1H，dd，Ｊ＝13.1and6.3
Hz），2.59（1H，dd，Ｊ＝13.1and3.4Hz），2.85
（1H，dd，Ｊ＝10.8and2.9Hz），3.71（1H，dq，
Ｊ＝9.1and5.7Hz），4.16−4.30（1H，ｍ），4.36
−4.48（1H，ｍ），4.99（1H，ｔ，Ｊ＝1.5Hz），
5.31（1H，ｔ，Ｊ＝1.5Hz），6.00（1H，ｄ，Ｊ
＝11.4Hz），6.37（1H，ｄ，Ｊ＝11.4Hz） UVλmax（nm）：264 実施例 ６ ａ） 1α，3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−５，７−プレグナジエン−20α−
オールの製造 1α，3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−５，７−アンドロスタジエン−17−オン
を出発物資とし、以下実施例1b），ｃ）に記載の
方法と同様に順次処理し、目的化合物を得る。 NMRδ（CDCl₃）：0.05（3H，ｓ），0.06（6H，ｓ），
0.11（3H，ｓ），0.62（3H，ｓ），0.88（18H，
ｓ），0.90（3H，ｓ），1.24（3H，ｄ，Ｊ＝5.7
Hz），2.71−2.85（1H，ｍ），3.62−3.79（2H，
ｍ），3.92−4.11（1H，ｍ），5.32（1H，dt，Ｊ＝
5.7and2.9Hz），5.58（1H，ｄ，Ｊ＝5.7Hz） ｂ） ９，10−セコ−５，７，10（19）−プレグナ
トリエン−1α，3β，20α−トリオールの製造 前記ａ）で得た化合物60mgをエタノール400ml
に溶かしアルゴンガスを導通しながら200W高圧
水銀灯を用い42分間光照射する。以下実施例4c）
に記載の方法と同様に処理し目的とするビタミン
Ｄ体を得る。 NMRδ（CDCl₃）：0.55（3H，ｓ），1.23（3H，ｄ，
Ｊ＝6.6Hz），2.33（1H，dd，Ｊ＝13.1and6.0
Hz），2.61（1H，dd，Ｊ＝13.1and2.9Hz），2.85
（1H，dd，Ｊ＝10.8and2.9Hz），3.71（1H，
quint，Ｊ＝6.6Hz），4.17−4.31（1H，ｍ），4.37
−4.51（1H，ｍ），5.00（1H，ｔ，Ｊ＝1.4Hz），
5.33（1H，ｔ，Ｊ＝1.4Hz），6.04（1H，ｄ，Ｊ
＝11.7Hz），6.37（1H，ｄ，Ｊ＝11.7Hz） UVλmax（nm）：263 実施例 ７ ａ） 1α，3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−20α−（３−オキソブチルオキシ）
−５，７−プレグナジエンの製造 実施例6a）で得た1α，3β−ビス（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−５，７−プレグナジエ
ン−20α−オール300mgを10mlのキシレンに溶か
し、水素化ナトリウム500mgおよび１−ブロム−
３−プロペン6.0ｇを加えて18時間加熱還流する。
次いで200μの水を加えて撹拌した後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶媒：酢酸エチ
ル）に付し固体を除く。次いで溶媒を留去し残渣
を分取用薄層クロマトグラフイー（溶媒：４％酢
酸エチル−ヘキサン）に付し、20α−（３−ブテ
ニルオキシ）−1α，3β−ビス（tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−５，７−プレグナジエンを
含む混合物200mgを得る。この混合物をジメチル
ホルムアミド20mlに溶かし、水0.5mlを加える。
次いで塩化第一銅29mgおよび２塩化パラジウム17
mgを加え酸素雰囲気下で19時間激しく撹拌する。
フロジルカラムクロマトグラフイー（溶媒：酢酸
エチル−ヘキサン＝１：１）に付し、金属塩を除
いた後、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）300ml
に溶かし、食塩水で３回洗い、水層をバツクエク
ストラクシヨンし、有機層を合わせて硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣を分取用薄
層クロマトグラフイーに付し目的化合物70mgを得
る。 NMRδ（CDCl₃）：0.05（3H，ｓ），0.06（3H，ｓ），
0.07（3H，ｓ），0.10（3H，ｓ），0.58（3H，ｓ），
0.88（18H，ｓ），0.89（3H，ｓ），1.16（3H，ｄ，
Ｊ＝5.7Hz），2.18（3H，ｓ），2.28−2.38（2H，
ｍ），2.56−2.68（2H，ｍ），2.68−2.84（1H，
ｍ），3.16−3.34（1H，ｍ），3.52（1H，dt，Ｊ＝
9.7and6.4Hz），3.65−3.72（1H，ｍ），3.80（1H，
dt，Ｊ＝9.7and6.4Hz），5.31（1H，dt，Ｊ＝
5.7and2.9Hz），5.57（1H，ｄ，Ｊ＝5.7Hz） ｂ） 1α，3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−20α−（３−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチルオキシ）−５，７−プレグナジエンの
製造 前記ａ）で得た化合物73mgをテトラヒドロフラ
ン４mlに溶かし氷冷する。メチルマグネシウムブ
ロマイドのエーテル溶液0.3ml（0.9mmol）を加
え氷冷下１時間撹拌する。反応溶液を食塩水にあ
け、200mlの酢酸エチルで抽出する。食塩水で更
に洗い、水層を合わせてバツクエクストラクシヨ
ンする。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を留去し残渣を分取用薄層クロマトグ
ラフイー（溶媒：25％酢酸エチル−ヘキサン）に
付し目的化合物45.8mgを得る。 NMRδ（CDCl₃）：0.06（3H，ｓ），0.07（6H，ｓ），
0.11（3H，ｓ），0.61（3H，ｓ），0.88（18H，
ｓ），0.90（3H，ｓ），1.21（3H，ｄ，Ｊ＝6.3
Hz），1.23（3H，ｓ），1.24（3H，ｓ），2.27−
2.38（2H，ｍ），2.67−2.86（1H，ｍ），3.26
（1H，quint，Ｊ＝6.3Hz），3.49（1H，dt，Ｊ＝
9.1and5.4Hz），3.66−3.72（1H，ｍ），3.72−
3.90（1H，ｍ），3.90−4.14（1H，ｍ），5.31
（1H，dt，Ｊ＝5.7and2.3Hz），5.57（1H，ｄ，
Ｊ＝5.7Hz） ｃ） 1α，3β−ジヒドロキシ−20α−（３−ヒド
ロキシ−３−メチルブチルオキシ）−９，10−
セコ−５，７，10（19）−プレグナトリエンの製
造 前記ｂ）で得た化合物43mgをエタノール400ml
に溶かし、アルゴンガスを導通しながら、200W
高圧水銀灯で35分間光照射する。反応溶液をその
まま窒素ガス雰囲気下で２時間加熱還流する。溶
媒を留去し残渣をフラツシユカラム（溶媒：25％
酢酸エチル−ヘキサン）に付し、ビタミンＤ体を
主成分とする留分７mgと出発物質を主成分とする
留分30mgを得る。後者をエタノール400mlに溶か
し同様に光照射を行いフラツシユカラムに付すと
ビタミンＤ体を含む成分16mgを得る。これを先に
得た７mgと合わせて減圧乾燥する。次いで１mlの
テトラヒドロフランに溶かしテトラブチルアンモ
ニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液
0.11ml（0.11mmol）を加え室温で19時間撹拌す
る。更にテトラブチルアンモニウムフルオライド
のテトラヒドロフラン溶液0.11ml（0.11mmol）
を加えて４時間撹拌する。反応溶液をそのまま分
取用薄層クロマトグラフイー（溶媒：酢酸エチ
ル）に付し目的とするビタミンＤ体6.6mgを得る。
これをフラツシユカラム（溶媒：10％クロロホル
ム−酢酸エチル）に付し純品とする。 NMRδ（CDCl₃）：0.54（3H，ｓ），1.18（3H，ｄ，
Ｊ＝6.3Hz），1.23（6H，ｓ），2.31（1H，dd，Ｊ
＝13.7and6.6Hz），2.60（1H，dd，Ｊ＝13.7Hz
and3.4Hz），2.82（1H，dd，Ｊ＝12.0and1.7Hz），
3.25（1H，quint，Ｊ＝6.3Hz），3.47（1H，dt，
Ｊ＝9.1and5.4Hz），3.75−3.91（2H，ｍ），4.16
−4.30（1H，ｍ），4.36−4.50（1H，ｍ），4.98
（1H，ｔ，Ｊ＝1.4Hz），5.32（1H，ｔ，Ｊ＝1.4
Hz），6.02（1H，ｄ，Ｊ＝11.4Hz），6.36（1H，
ｄ，Ｊ＝11.4Hz） UVλmax（nm）：263。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R₁，R₂およびR₃は各々同一または異な
   つて水素原子または水酸基を意味し、R₄は水素
   原子または水酸基で置換されているか若しくは非
   置換の炭素数４乃至６の低級アルキル基を意味す
   る、但しR₁，R₂，およびR₃が共に水素原子の場
   合を除く）で示される９，10−セコ−５，７，10
   （19）−プレグナトリエン誘導体。