WO1995027697A1 - Derive de la 22-thiavitamine d¿3? - Google Patents

Derive de la 22-thiavitamine d¿3? Download PDF

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WO1995027697A1
WO1995027697A1 PCT/JP1995/000699 JP9500699W WO9527697A1 WO 1995027697 A1 WO1995027697 A1 WO 1995027697A1 JP 9500699 W JP9500699 W JP 9500699W WO 9527697 A1 WO9527697 A1 WO 9527697A1
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compound
compound according
hydrogen atom
general formula
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PCT/JP1995/000699
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Noboru Kubodera
Akira Kawase
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
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    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Definitions

  • the present invention relates to novel vitamin D 3 derivatives. More particularly position 22 on Vitamin D 3 derivatives and a manufacturing method thereof which is substituted with a sulfur atom.
  • the present invention also relates to intermediates useful for producing the compounds and methods for producing the same. Background art
  • active vitamin D 3 has many physiological activities such as a calcium metabolism regulating effect, a differentiation inducing effect, an immunomodulating effect, and the like.
  • Vitamin D e.g., 1, 25-dihydroxyvitamin D 3
  • Vitamin D e.g., 1, 25-dihydroxyvitamin D 3
  • 1 alpha, 25-dihydroxy vitamin D 3 may, by the administration of long-term and continuous ⁇ has the drawback of causing hypercalcemia, such as anti-tumor agents, for use as such as an anti-rheumatic agent Is not suitable.
  • many vitamin D derivatives have recently been synthesized for the purpose of separating the action of these vitamin Ds, and their biological activities are being studied.
  • the present inventors have studied the vitamin D derivative and found that vitamin D in which the 22nd position is substituted with a sulfur atom has a strong keratinocyte growth inhibitory action.
  • the present invention relates to a 22-thiavitamin D derivative represented by the following general formula (I) and a method for producing the same.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • the present invention also relates to a synthetic intermediate useful for producing the compound represented by the general formula (I) and a method for producing the intermediate.
  • Figure 1 is a graph showing the 1, 2 5-growth inhibitory effect of Hitokerachi Nosai Bok at each concentration dihydroxyvitamin D 3.
  • FIG. 2 is a graph showing the effect of inhibiting the growth of human keratinocytes at various concentrations of the compound of Example 88.
  • 1 alpha is a graph showing the growth inhibitory effect of Hitokerachi Nosai Bok at each concentration of 2 5 dihydroxyvitamin D 3.
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of inhibiting the growth of human keratinocytes at various concentrations of the compound of Example 33.
  • FIG. 5 is a graph showing the effect of inhibiting the growth of human keratinocytes at various concentrations of the compound of Example 35.
  • the present invention provides a 22-thiavitamin D derivative represented by the following general formula (I).
  • Ri represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more hydroxyl groups
  • R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R 3 is preferably a hydroxyl group.
  • R ⁇ is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and substituted by one or more hydroxyl groups, and particularly preferably represented by the following general formula (III)
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a hydroxyl group, but are not a hydroxyl group at the same time.
  • M is an integer from 1 to 4
  • n is an integer from 0 to 2. Is preferable.
  • R 4 and R 5 are particularly preferably hydrogen atoms.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • the coordination represented by is particularly preferred.
  • the present invention relates to a process for producing a 2 2-position of vitamin D 3 derivatives substituted by sulfur atoms. That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (XV):
  • R 25 represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more hydroxyl groups
  • R 26 and R 27 are the same or different and represent a hydrogen atom or a protecting group.
  • R 28 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 25 represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more hydroxyl groups
  • R 2 e and R 27 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a protecting group.
  • R 28 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • the present invention provides a synthetic intermediate useful for producing the compound represented by the general formula (I) and a method for producing the same.
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a protecting group, and R 8 represents an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms).
  • R 15 and R ie are the same or different and each represents a hydrogen atom or a protecting group, (viii) 1 hard Rei_110 ⁇ 1 Matawa 00)
  • R 19 and R 2D are the same or different and each represent a hydrogen atom or a protecting group
  • R 21 represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent
  • a 3 represents — Indicates CHOH—or one CO—
  • R 17 and R 18 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a protecting group.
  • a 2 represents one CHOH— or one CO—
  • R 22 and R 23 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a protecting group
  • R 24 represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent
  • a 4 represents — Indicates CHOH—or one CO—
  • examples of R 8 , Ru, R 14 , R 21 , and R 24 are preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and substituted by one or more hydroxyl groups, and a general formula an)
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a hydroxyl group, but are not a hydroxyl group at the same time.
  • M is an integer from 1 to 4
  • n is an integer from 0 to 2. Indicates
  • Particularly preferred is a group represented by the general formula (III), wherein R 4 and R 5 are hydrogen atoms.
  • the alkyl group in the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group indicates a linear or branched alkyl group, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, Examples include i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decanyl group and the like.
  • Examples of the number of substituted hydroxyl groups in an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more hydroxyl groups include, for example, 0, 1, 2, 3 and the like. And preferably 1 or 2, and more preferably 1.
  • alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted with one or more hydroxyl groups examples include 3-hydroxy-3-methylbutyl group, 2-hydroxy-3-methylbutyl group and 4-hydroxy-13-methylbutyl group. , 2,3-dihydroxy-1-methylbutyl group, 2,4-dihydroxy-3-methylbutyl group, 3,4-dihydroxy-3-methylbutyl group, 3-hydroxy_3-ethylpentyl group, 2-hydroxyl group 1, 3-ethylpentyl, 4-hydroxy-3-ethylpentyl, 2,3-dihydroxy-13-ethylpentyl, 2,4-dihydroxyl-3-ethylpentyl, 3,4-dihydroxypentyl-3-ethylpentyl, 4-Hydroxy 4-methylpentyl, 3-hydroxy 4-methylpentyl, 5-hydroxy 41-methylpentyl, 3,4-dihydroxy ⁇ 4-methylpentyl group, 3,5-dihydroxy 4-methylpenty
  • 6-dihydroxy-5-methylhexyl group 5,6-dihydroxy-1-5-methylhexyl group, 5-hydroxy-6-methylheptyl group, 6-hydroxy-6-methylheptyl group, 7-hydroxyl group
  • 6-methylheptyl group 5, 6-dihydroxy 6-methylheptyl group, 5,7-dihydroxy 6-methylheptyl group, 6,
  • the protecting group in the present invention includes an acyl group, a substituted silyl group, a substituted alkyl group and the like, and is preferably an acyl group or a substituted silyl group.
  • the acyl group in the present invention may be a formyl group, an i-substituted alkylcarbonyl group optionally having a substituent, an arylcarbonyl group optionally having a substituent, A good aralkylcarbonyl group, a substituted or unsubstituted lower alkylcarbonyl group, a substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl group, And preferably a formyl group, a lower alkylcarbonyl group, or a substituted or unsubstituted phenylcarbonyl group, a lower alkyloxycarbonyl group, or a substituent.
  • a formyl group an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a bivaloyl group, or a benzylalkyloxycarbonyl group.
  • benzyl ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like.
  • Substituted silyl group means one or more lower alkyl group which may have a substituent, A silyl group substituted with an aryl group which may have a substituent; and preferably a 3-substituted silyl group.
  • Preferred examples of the substituted silyl group include a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, and a t-butyldimethylsilyl group.
  • the substituted alkyl group refers to an alkyl group substituted with one or more substituents, and preferred examples of the substituent include an aryl group which may have a substituent and a substituent. And an alkyloxy group which may have a substituent such as an alkyloxy group.
  • alkyloxy group which may have a substituent such as an alkyloxy group include, for example, a tetramethylpyroxy-2-yl group in addition to a methoxymethyl group and a 2-methoxyethoxymethyl group.
  • Stable group is preferably under acidic conditions as a protecting group of R 6, R 7, R 1 2, R 1 3, is preferably exemplified Ashiru group is al, that Ri Asechiru groups mentioned as particularly preferred o ⁇ 9 ⁇ ⁇ ⁇ R 15 ⁇ 6 ⁇ R l 7 ⁇ ⁇ R l 9 ⁇ R 20 ⁇ R 22 2 3 ⁇ 4 1 3 ⁇ 4 23 Groups, triisopropylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, etc., and particularly preferred is t-butyldimethylsilyl group.
  • reducing conditions in the present invention means that a reducing agent is present in the reaction system.
  • the reducing agent used herein include borane and trialkylsilane, and preferably include trialkylsilane. And more preferably triethylsilane.
  • the basic condition in the present invention indicates that a base is present in the reaction system, and the base used herein may be any as long as it can form thioalcohol.
  • Examples include sodium hydroxide and sodium tetraborate, and preferably sodium tetraborate.
  • Examples of the substituent in the present invention include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, a mercapto group and an acyloxy group.
  • R 8 R n, as listed above, especially preferable examples of the substituents in R 1 4, R 2 1, R 24, hydroxyl, alkoxy, etc. Ashiruokishi group and the like, a hydroxy group as also most preferred .
  • the compound of the present invention has a strong keratinocyte proliferation inhibitory action.
  • the steric configuration at the 20-position and the steric configuration of the hydroxyl group of the compound of the present invention may be any of R, S or ⁇ ;
  • the 1-position is preferably substituted with a hydroxyl group, and the hydroxyl group is more preferably a coordinated one.
  • the compounds of the present invention are all novel compounds and are synthesized, for example, as follows.
  • reaction path 1 The thiol used as a raw material for synthesis of the side chain beyond the 22nd position was synthesized by the method described in the official gazette of Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-55056 / 13 or by the following reaction route 1. Reaction path 1
  • Compound (6) as a starting material in Reaction Route 2 is synthesized, for example, by the method of Mu ray am a et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2, 1289 (1992)) . After deprotection of the hydroxyl-protecting group of the compound (6), the compound is protected again by an acyl group, preferably an acetyl group, to obtain the compound (8).
  • Compound (9) is obtained by subjecting compound (8) to a reductive thioalkylation reaction.
  • the reductive thioalkylation is carried out by, for example, a method of reacting boron trifluoride ether complex or boron trifluoride monohydrate and triethylsilane, a method of using a trifluor-acetate monoborane-pyridine complex, or the like. Performed by reacting boron fluoride ether complex and triethylsilane o
  • Examples of the solvent used in this reaction include a halogen-based solvent, an ether-based solvent, an aromatic hydrocarbon-based solvent, and the like, preferably a halogen-based solvent, and more preferably dichloromethane.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the compound used, the reagent, etc., but is generally a temperature at which the 5,7-gen moiety is not isomerized, preferably from 130 ° C to room temperature, and more preferably around 0 ° C. .
  • the reaction time varies depending on the amount of reagents and compounds used, etc., but is generally 1 to 12 hours, preferably 3 to 10 hours, and more preferably 5 to 7 hours.
  • the compound (9) obtained above is deprotected by a conventional method, and if necessary, the diastereomer is separated. can get. In the case where it is difficult to separate diastereomers in this step, the separation can be achieved by converting the hydroxyl-protecting group at the 1-position and / or the 3-position into an appropriate protecting group, if necessary.
  • Compound (13) as a starting material in reaction route 3 is synthesized, for example, by the method of Murayama et al. (Chem. Pharm. Bull. 34, 4410 (1986)).
  • an oxygen functional group is introduced into position 16 of compound (13).
  • a method for introducing an oxygen functional group for example, a method in which 2- (fuynylsulfonyl) -13-phenyloxaziridine is allowed to act in the presence of a base. And the like, preferably in the presence of a base.
  • This reaction is preferably an oxidation reaction using calcium dimethyl sulfoxide which can be performed by a usual oxidation reaction using chromate, dimethyl sulfoxide, or the like.
  • This step when the mixture of E and Z of the compound (15) is oxidized with manganese dioxide, only the E-isomer proceeds, and the E-isomer (16) is obtained.
  • the unreacted Z-form compound (15) can be stereoselectively led to the Z-form compound (16) as shown in the following reaction route 4 by Wern oxidation or the like. Reaction path 4
  • the E-isomer of compound (15) can also be synthesized by the following reaction route 5 ( reaction route 5).
  • the starting compound (17) in Reaction Route 5 can be synthesized, for example, according to the method of Muramayama et al. (Chem. Pharm. Bull. 34, 4410 (1986)).
  • a protecting group such as 4-fluoro-1,2,4-triazoline-1,3,5-dione, selenium dioxide, chromic acid, and sulfuric acid
  • Oxidation with an oxidizing agent such as manganese (m), preferably selenium dioxide, followed by deprotection gives the E-form of compound (15).
  • the compound (20) is obtained by adding various thiols to the compound (16) obtained by the above-described method by adding 1,4 as shown in the following reaction route 6.
  • Reaction path 6
  • R so represents an alkyl group having 1 to 0.10 carbon atoms which may have a substituent.
  • This reaction is carried out by a conventional method of 1,4-addition reaction to, ⁇ monounsaturated ketone. Applicable. Examples of this method include a method in which the reaction is carried out under basic conditions, preferably a method using sodium hydroxide and sodium tetraborate, and more preferably a method using sodium tetraborate There is a method.
  • the solvent used here varies depending on the reagent used and the like.When sodium tetraborate is used, an ether-based solvent, an alcohol-based solvent, or the like is used alone or as a mixture with water.
  • reaction temperature varies depending on the reagents used and the like, but is generally -20 to 60 ° C, preferably 0 to 40 ° C, and more preferably 15 to 25 ° C.
  • the reaction time varies depending on the amount of the reagent, compound used and the like, but is generally 3 to 24 hours, preferably 9 to 15 hours, more preferably 12 to 15 hours.
  • the compound (20) obtained above can be led to the compound (23) by reduction, deprotection, light irradiation, and thermal isomerization by a conventional method.
  • reaction mixture was quenched with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, the solution was acidified with 10-hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate.
  • methylmagnesium bromide (0.99M tetrahydrofuran solution, 70 ml, 69.3 mmol) was added to dry tetrahydrofuran (80 ml), cooled to 0 ° C, and added with 5-ethyl bromovalerate (3.66 ml, 23.lmmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise, stirred at room temperature for 1.5 hours, quenched with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, poured into water, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated saline. And dried over magnesium sulfate.
  • Example 4 3-Hydroxy-3-n-propyl-11-hexanthiol Ethyl 3-bromopropionate and n-Propyl were prepared in the same manner as in Example 2. The title compound was synthesized from pill magnesium bromide.
  • UVA m &] ( nm: 271, 283, 294.
  • UVA max nra 270, 281. 292.
  • Example 7 1 / 3,5 / 5-diacetoxy-1 20- (3-hydroxy-3-methylbutylthio) pregna-5,7-gen (mixture of R-form and S-form at position 20) Performed in an argon atmosphere A solution of the compound obtained in Example 6 (100 mg, 0.241 mmol) and 3-methyl-3-hydroxy-1-butanethiol (34.7 mg, 0.289 mmol) in dry dichloromethane (0.5 ml) was cooled to 0 ° C. Boron ether complex (35.
  • UV max nm 273, 282, 293.
  • Example 8 1,3 ⁇ -Diacetoxy 20 (S) — (4-Ethyru 4-Hydroquinequinlthio) Predaner 5,7-Gen and 1/3 / 3-Diacetoxy-20 (R) — (4 1-ethyl-1-4-hydroxyhexylthio) pregner 5,7-gen
  • UVA max nm 270, 281, 293.
  • UVA max nm 270, 281, 293.
  • UV nm 270, 281. 293. 2 OR body:
  • UVA max nm 270, 281, 293.
  • Example 11 1 ⁇ , 3 / 3-Diacetoxy-1 20 (S) — (5-hydroxy-5-methylhexylthio) predaner 5,7-Gen and 1,3-1, diacetoxy-1 20 (R) — (5 —Hydroxy-1-5-methylhexylthio) pregna-1,5—Gen
  • UVA max nm 270, 281, 293.
  • Example 12 1,3 3-Diacetoxy 20 (S) — (6-hydroxy-1-6-methylheptylthio) pregna-1,5,7-gen and 1.3 yS—diacetoxy-1 20 (R)-(6 —Hydroxy-1-6-methylheptylthio) predaner 5, 7—gen
  • UV m a X nm 270, 281, 293.
  • UVA max nm 270, 281, 293.
  • Example 14 Hydroxy-3) S— (t-butyldimethylsilyloxy) —20 (S) — (4-Hydroxy-4-methylpentylthio) pregna-5,7—gen and 1, hydroxy-3 — (T-butyldimethylsilyloxy) -120 (R)-(4-hydroxy-4-methylpentylthio) pregner 5,7-gene Under an argon atmosphere, the compound (mixture) (93.3 mg, 0.175 mmol) obtained in Example 9 was dissolved in dry tetrahydrofuran (4 ml), and lithium aluminum hydride (13.3 mg, 0.350 mmol) was added little by little.
  • Example 7 Under an argon atmosphere, the compound (mixture) (55. Omg, 0.106 ol) obtained in Example 7 was dissolved in dry tetrahydrofuran (2ral), and lithium aluminum hydride (8.0 mg, 0.212 mmol) was added thereto. After adding little by little, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was quenched with a 10% aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • UVA m ax nm 272, 282 , 293.
  • Example 16 3-Dihydroxy 20 (S)-(4-ethylethyl 4-hydroquinhexylthio) predaner 5,7-gen
  • the 20S form obtained in Example 8 (8.6 mg, 15. dried tetrahydrofuran (1.
  • UVAnax nm 271, 282, 294.
  • Example 17 1 ⁇ .3 ⁇ -Dihydroxy-20 (R) — (4-ethyl-41-hydroxyhexylthio) pregna-5,7-gen
  • UVA raa x nm 27L 282, 294.
  • Example 14 Using the 2OR form (23.7 mg, 42.1 / niol) obtained in Example 14, dry tetrahydrofuran (1.5 ⁇ ⁇ 1), tetra- ⁇ -butylammonium fluoride (1 M tetrahydrofuran solution, 1 ml), By a similar operation to that of Example 18, the title compound (10. Omg, 533 ⁇ 4i) was obtained as a colorless oil.
  • UVA max nm 271, 282, 294.
  • UVA max nm 271, 282, 294.
  • UVA.ax nm 271, 282, 294.
  • UVA raa x nm 271, 282, 294.
  • UVA raax nm 271, 282, 294.
  • UV max nm 271, 282, 294.
  • UVA.a x nm 271, 282, 294.
  • Example 28 1 a 3—Dihydroxy-1- (S) — (3-hydroxy-1-methylbutylthio) -1,9,10-secopregna-1,7,10 (19) —Triene
  • UVA roa x nm 263, A mifactnm: 227.
  • UVA.ax nm 263, A mi n nm: 227.
  • UVA raa x nm 262, mi n nm: 227.
  • IB (neat): 3400, 2950, 1460, 1370, 1050cm- 1 .
  • UV ma x nra 262 A min nm: 227.
  • UVA raax nm 263, ⁇ ,, ⁇ nm: 227.
  • UV .ax nm 270, 281, 293.
  • Example 43 1 ⁇ , 3 / 3-Bis (t-butyldimethylsilyloxy) 1-16 monohydroxypregna 5,7,17 (E) -triene and 1 y, 3 yS-bis
  • UVA.a x nm 270, 281, 293.
  • UVA nm 270, 282, 293.
  • reaction solution was poured into water, extracted with dichloromethane, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • UVA max nm 242.258, 270, 281, 293.
  • Example 43 A solution of the compound obtained in Example 43 in Z form (347 mg, 0.62 mmol) in dry dichloromethane (2 ml), a solution of trichloromethyl chloroformate (118 zl, 0.68 mmol) in dry dichloromethane (3 ml), and dimethyl sulfoxide (186
  • the same procedure as in Example 44 was carried out using 1,2.61 mol) and triethylamine (435 ⁇ 1, 3.10 minol) to obtain the title compound (llmg, 323 ⁇ 40) as a pale yellow solid.
  • HN R5 0.05 (s, 6H), 0.06 (s, 3H), 0.ll (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.8
  • UVA max nm 242, 258, 270, 281, 293.
  • Example 48 The compound obtained in Example 48 (931 mg, 1.3 mmol) was dissolved in dichloromethane (40 ml), selenium dioxide (5.1 mg, 45.5 / mol), and t-butyl hydride peroxide (70 °, 422 mg, 4.68 mraol) was added and stirred at room temperature for 27 hours.
  • the reaction solution was diluted with dichloromethane, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • UV max nm 210, 258.
  • Example 51 1-35-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -1 20 (S)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -1 16-year-old xopregna 1,7-gen and 1 Na, 3 / S-bis (t-butyldimethylsilyloxy)
  • UV A .ax nm 270, 281, 293.
  • UVA max mn 270, 281, 293.
  • Example 52 la 33-Bis (t-butyldimethylsilyloxy) -1 20 (S) -1 (3-hydroxy-13-methylbutylthio) -1 16-year-old xopregna-5,7-gen and la, 3 —bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20
  • UVA raa x nm 270, 281, 293.
  • UV max nm 270, 281, 293.
  • Example 54 3-bis (t-butyldimethylsilyloxy)-1 2 O (S)-1-(4-hydroxy-4-methylpentylthio)-1-16-year-old xopregna-5,7-gen and 1 Na, 3 ⁇ -bis (t-butyldimethylsilyloxy) 1 2
  • UVA raa x nm 270, 281, 293.
  • UVA.ax nm 270, 281, 293.
  • Example 55 1 ⁇ , 3yS-Bis (t-butyldimethylsilyloxy) -1 20 (S)-(3-ethyl-1-3-hydroxypentylthio) -16-oxopredana —5,7-Gen And 1, 33-bis (t-butyldimethylsilylloquine) 1 20 (R) 1 (3-ethyl 3-hydroxypentylthio) 1,16-oxopregna 1,7-gen
  • Example 44 The compound obtained in Example 44 (152 mg, 273 / mol), 0.1 M sodium tetraborate (4.2 ml), 3-ethyl-13-hydroxy-11-pentanethiol (140 ⁇ 1), tetrahydrofuran (4.2
  • UV m ax nm 270, 281 , 293.
  • Example 56 1 ⁇ , 3 ⁇ -bis (t-butyldimethylsilyloxy) -120 (S)-(3-hydroquin-1-methylbutyl-thio) -1 16; 3-hydroquin-pregna-5,7- 1,3-S-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20 (S)-(3-hydroxy-13-methylbutylthio) 1-116-hydroxypregna-1,7-gen
  • the 20S form (113 mg, 167 / mol) of the compound obtained in Example 51 was dissolved in tetrahydrofuran (3.5 ml), lithium aluminum hydride (10.lmg, 266 zmol) was added little by little, and the mixture was added at room temperature. After stirring for 30 minutes, the mixture was quenched with a 10% aqueous solution of sodium hydroxide, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • UV .a x nm 271, 282, 294.
  • UVA max nm 270, 281, 293.
  • Example 57 1-, 3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20 (R)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) -1 16-hydroxypregner 5,7-gen and 1 ⁇ , 33-Bis (t-butyldimethylsilyloxy) -1 20 (R) -1 (3-Hydroxyquin-3-methylbutylthio) 1-116 Hydroxycypregner 5,7-Gen
  • UV ro ax nm 270, 282, 293.
  • UVA max nm 270, 282, 293.
  • Example 58 1,3 / 3-Bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20 (S)-(4-ethyl-4-hydroquinequinolthio) -1 16; 3-hydroxyregna-5, 7-Gen and 1,3 / 3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) — 20 (S) — (4-Ethyl 4-Hydroxyquinhexylthio) -1 16 ⁇ -Hydroxypregna 1,7—Gen
  • UVA max nm 270, 282, 294.
  • UVA.ax nm 270, 281, 293.
  • UVA m ax nm 270, 282 , 293.
  • Example 60 1,3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -1 20 (S)-(4-hydroxy-4-methylpentylthio) -1 16; 5-hydroxypregna-1,7-gen And 1,3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20 (S)-(4-hydroxy-14-methylpentylthio) -16 ⁇ -hydroxypregna-1,7-gen
  • UV A max nm 270, 282, 293.
  • J HM 6 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 6H), 0.10 (s, 3H), 0.72 (s, 3H), 0.88 (s, 21H), 1.
  • UVA max nm 270, 282, 293.
  • Example 56 Using the 2 OR form (91. Img, 132 mol), tetrahydrofuran (2.5 ml), and lithium aluminum hydride (8.0 mg, 211 mol) of the compound obtained in Example 54, Example 56 The reaction was carried out in the same manner as in the synthesis of, followed by purification by preparative thin-layer chromatography (2 plates, dichloromethane: ethanol-20: 1, developed 5 times) to give the title compound (57.0 mg, 62! ⁇ ⁇ ) as a colorless oil. ).
  • UV .ax nm 270, 281, 293.
  • Example 62 1,3-Bis (t-butyldimethylsilyloxy) -1 20 (S) 1- (3-ethyl-3-hydroxyquinpentylthio) -1 16; ⁇ -hydroxypregna-5,7- Gen and la, 3; S-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -20 (S) ⁇ (3-Ethyru 3-Hydroxypentylthio) 1 16 ⁇ -Hydroxypregna 5, 7—Gen
  • UVA m ax nm 271, 282 , 294.
  • UVA max nm 270, 281, 293.
  • UVA max nm 270, 281, 293.
  • Example 65 20 (S)-(3-hydroxy-3-methylbutylthio) 1-1,3 / 3,16 trihydroxypregna-1,7-gen
  • UVA raax nm 270, 282, 293.
  • UVA max nm 270, 281, 293.
  • UVA raa x nm 270, 281, 293.
  • UVA raax nm 271, 282, 293.
  • Example 70 (R) — (4-Ethyl-4-hydroquinhexylthio) -1-a, 3 ⁇ , 16—trihydroxypregna-1,7-gen
  • UVA max nm 271, 282, 293.
  • UVA maJt nm 270, 282, 293.
  • UVA ro ax nm 271, 282, 294.
  • UVA raa x nm 271, 282, 293.
  • UV A max nm 270, 281, 293.
  • Example 77 After the reaction was carried out in the same manner as in Example 77 using the compound obtained in Example 65 (11.5 mg, 25.5 mol) (light irradiation: 2.5 minutes), preparative thin-layer chromatography (one sheet, dichloromethane: The residue was purified by ethanol (6: 1, developed 5 times) to give the title compound (0.7 mg, 6%) as a colorless oil.
  • Example 77 After the reaction was carried out in the same manner as in Example 77 using the compound (21.3 mg, 43.2 ⁇ mol) obtained in Example 68 (light irradiation: 2.5 minutes), preparative thin-layer chromatography (one plate, dichloromethane: The residue was purified by ethanol (10: 1, developed three times) to give the title compound (3.9 mg, 18%) as a colorless oil.
  • IB (neat): 3400, 2930, 1450, 1380, 1050cm- 1 .
  • UVAmax nm 262, A mi n nm: 227.
  • UVAmax nm 262
  • a rain nm 227.
  • KGM / DMEM (1: 1) 3 days 37 ° C, 5% C0 2 in a medium, cultured 3 ⁇ 4 in 953 ⁇ 4air: T ivy.
  • ⁇ indicates that there is a significant difference at a risk rate of 5%, ⁇ is 1%, and ⁇ is 0.1%.
  • the compounds of the present invention have strong human keratinocyte growth inhibitory activity.
  • the compound of the present invention a vitamin D derivative in which the 22-position is substituted with a sulfur atom, has a strong keratinocyte growth inhibitory action.

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Description

明 細 書
22—チアビタミン D3誘導体
技術分野
本発明は新規なビタミン D3誘導体に関する。 さらに詳しくは 22位が硫黄原 子で置換されたビタミン D3誘導体およびその製造方法に関する。 また、 本発明 はこの化合物を製造するために有用な中間体およびその製造方法にも関する。 背景技術
活性型ビタミン D3はカルシウム代謝調節作用の他、 分化誘導作用、 免疫調節 作用など多くの生理活性を有することが知られている。
近年ビタミン D類の生理活性が逐次明らかにされてきている。 ビタミン D類、 例えば、 1 ， 25—ジヒドロキシビタミン D3はカルシウム代謝調節作用、 腫 瘍細胞などの増殖抑制作用や分化誘導作用、 免疫調節作用など多岐にわたつて生 理活性を示すことが知られている。 しかしながら 1 α, 25—ジヒドロキシビタ ミン D3は、 長期かつ連鎳的な投与により、 高カルシウム血症を起こすという欠 点を有しており、 例えば抗腫瘍剤、 抗リウマチ剤などとしての使用には適さない。 このため、 最近これらのビタミン D類の作用の分離を目的として数多くのビタミ ン D誘導体が合成され、 その生理活性が検討されている。
その中の一つとして、 ビタミン D3の 22位が酸素原子で置換された誘導体と して、 特開昭 61— 267550号に記載されている、 1な， 3 —ジヒドロキ シー 20 (S) — （3—ヒドロキシー 3—メチルブチルォキシ一 9, 10—セコ プレグナー 5, 1, 10 (19) —トリェンがある。
発明の開示
本発明者らは、 ビタミン D誘導体について検討をかさねた結果 22位が硫黄原 子で置換されているビタミン Dが、 強いケラチノサイ 卜の増殖抑制作用を有する ことを見いだした。
本発明は下記一般式 （I) で表される 22—チアビタミン D誘導体およびその 製造方法に関する。
Figure imgf000004_0001
(式中、 は 1以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数 1から 1 0のアル キル基を示し、 R 2は水素原子または水酸基を示し、 R 3は水素原子または水酸基 を示す。 ）
本発明はまた、 一般式 （I ) で表される化合物を製造するために有用な合成中 間体およびその製造方法に関する。
図面の簡単な説明
図 1は、 1 ， 2 5—ジヒドロキシビタミン D 3の各濃度におけるヒトケラチ ノサイ 卜の増殖抑制効果を示すグラフである。
図 2は、 実施例 8 8の化合物の各濃度におけるヒトケラチノサイ 卜の増殖抑制 効果を示すグラフである。
図 3は、 1 α , 2 5—ジヒドロキシビタミン D 3の各濃度におけるヒトケラチ ノサイ 卜の増殖抑制効果を示すグラフである。
図 4は、 実施例 3 3の化合物の各濃度におけるヒトケラチノサイ 卜の增殖抑制 効果を示すグラフである。
図 5は、 実施例 3 5の化合物の各濃度におけるヒトケラチノサイ 卜の増殖抑制 効果を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
上記したように、 本発明は下記一般式 （ I ) で表される 2 2—チアビタミン D 誘導体を提供するものである。
Figure imgf000005_0001
(式中、 Riは 1以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数 1から 10のアル キル基を示し、 R 2は水素原子または水酸基を示し、 R 3は水素原子または水酸基 を示す。 ）
—般式 （I) で表される化合物において、 R3は水酸基であることが好ましい。 また、 R ^は 1以上の水酸基で置換されている炭素数 1から 10のァルキル基で あることが好ましく、 特に下記一般式 （III)
R4 (CH2) nCH3
■S-( CH2 )_— C— C一 OH (ΠΙ)
( CH2 ) n CH2R5
(式中、 R4および R5は、 同一または異なって、 水素原子または水酸基を示すが、 同時に水酸基であることはない。 mは 1から 4までの整数を、 nは 0から 2まで の整数を示す） で表される基であることが好ましい。 ここで、 R4および R5は水 素原子であることが特に好ましい。
—般式 （I) の立体配位は特に制限はないが、 一般式 （II)
Figure imgf000005_0002
(式中、 は 1以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数 1から 1 0のアル キル基を示し、 R 2は水素原子または水酸基を示す）
で表される配位のものが特に好ましい。
また、 本発明は 2 2位が硫黄原子で置換されたビタミン D 3誘導体の製造方法 に関する。 即ち、 本発明は、 一般式 （XV) ；
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 25は 1以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数 1から 1 0のアル キル基を示し、 R 26および R 27は、 同一または異なって、 水素原子または保護基 を示し、 R 28は水素原子または水酸基を示す）
で表される化合物を、 光照射、 熱異性化反応に付することにより、 一般式 （XVI)
Figure imgf000006_0002
(式中、 R 25は 1以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数 1から 1 0のアル キル基を示し、 R 2 eおよび R 27は、 同一または異なって、 水素原子または保護基 を示し、 R 28は水素原子または水酸基を示す）
で表される化合物を製造する方法に関する。 5/27697 また、 本発明は、 一般式 （I) で表される化合物を製造するために有用な合成 中間体およびその製造方法を提供する。
合成中間体の代表的な例としては、 たとえば一般式 （VI) ；
Figure imgf000007_0001
(式中、 R6および R7は、 同一または異なって、 水素原子または保護基を示し、 R8は置換基を有していてもよい炭素数 1から 10のアルキル基を示す） 一般式 （XI) ；
Figure imgf000007_0002
(式中、 R15および Rieは、 同一または異なって、 水素原子または保護基を示し, 八1はー〇110^1—またはー00—を示す）
および一般式 （XIII) ；
Figure imgf000007_0003
(式中、 R19および R2Dは、 同一または異なって、 水素原子または保護基を示し、 R21は置換基を有していてもよい炭素数 1から 10のアルキル基を示し、 A3は — CHOH—または一 CO—を示す）
で表される化合物などがあげられる。
合成中間体の特に好ましい例として、 一般式 （X) ；
Figure imgf000008_0001
(式中、 1 12ぉょび1 13は、 同一または異なって、 水素原子または保護基を^^し、 R14は置換基を有していてもよい炭素数 1から 10のアルキル基を示す） ' 一般式 （XII) ；
Figure imgf000008_0002
(式中、 R17および R18は、 同一または異なって、 水素原子または保護基を示し. A2は一 CHOH—または一 CO—を示す）
および一般式 （XIV) ；
Figure imgf000008_0003
(式中、 R22および R23は、 同一または異なって、 水素原子または保護基を示し、 R24は置換基を有していてもよい炭素数 1から 10のアルキル基を示し、 A4は — CHOH—または一 CO—を示す）
で表される化合物などがあげられる。
ここで、 R8、 Ru、 R14、 R21、 R24の例としては、 1以上の水酸基で置換 されている炭素数 1から 10のアルキル基であることが好ましく、 一般式 an)
Figure imgf000009_0001
(式中、 R4および R5は、 同一または異なって、 水素原子または水酸基を示すが、 同時に水酸基であることはない。 mは 1から 4までの整数を、 nは 0から 2まで の整数を示す）
で表される基であることが特に好ましく、 R4および R5が水素原子である一般式 (III) が最も好ましい。
本発明において、 水酸基で置換されていてもよい炭素数 1から 10のアルキル 基におけるアルキル基とは直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示し、 たとえばメ チル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i一プロピル基、 n—ブチル基、 iーブチ ル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基のほか、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル 基、 ォクチル基、 ノニル基、 デカニル基などが挙げられる。 好ましくは、 3—メ チルブチル基、 3—ェチルペンチル基、 4—メチルペンチル基、 3— (n—プロ ピル） へキシル基、 4一ェチルへキシル基、 5—メチルへキシル基、 6—メチル ヘプチル基、 5—ェチルヘプチル基、 4一 （n—プロピル） ヘプチル基などがあ 〖ナ'られさらに好ましくは、 3—メチルブチル基、 3—ェチルペンチル基、 4ーメ チルペンチル基などがあげられる。
また、 1以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数 1から 10のアルキル基 において、 匱換している水酸基の数の例としては、 たとえば 0、 1、 2、 3など があげられ、 好ましくは 1または 2であり、 さらに好ましくは 1である。
1以上の水酸基で置換されている炭素数 1から 1 0のアルキル基の例としては、 3—ヒ ドロキシー 3—メチルブチル基、 2—ヒ ドロキシー 3—メチルブチル基、 4ーヒ ドロキシ一 3—メチルブチル基、 2 , 3—ジヒ ドロキシ一 3—メチルプチ ル基、 2 , 4—ジヒ ドロキシー 3—メチルブチル基、 3 , 4—ジヒ ドロキシー 3 —メチルブチル基、 3—ヒ ドロキシ _ 3—ェチルペンチル基、 2—ヒ ドロキシ一 3—ェチルペンチル基、 4ーヒ ドロキシー 3—ェチルペンチル基、 2 , 3—ジヒ ドロキシ一 3—ェチルペンチル基、 2 , 4—ジヒ ドロキン一 3—ェチルペンチル 基、 3， 4ージヒ ドロキシ一 3—ェチルペンチル基、 4ーヒ ドロキシー 4ーメチ ルペンチル基、 3—ヒ ドロキシー 4—メチルペンチル基、 5—ヒ ドロキシー 4一 メチルペンチル基、 3 , 4—ジヒ ドロキシー 4—メチルペンチル基、 3 , 5—ジ ヒ ドロキシー 4ーメチルペンチル基、 4， 5—ジヒ ドロキシー4一メチルペンチ ル基、 3—ヒ ドロキシー 3— （n—プロピル） へキシル基、 4—ヒ ドロキシー 3 一 （n—プロピル） へキシル基、 2—ヒ ドロキシー 3— （n—プロピル） へキシ ル基、 2， 3—ジヒ ドロキシー 3— （n—プロピル） へキシル基、 3 , 4—ジヒ ドロキン一 3— ( n—プロピル） へキシル基、 2 , 4—ジヒ ドロキシー 3— ( n 一プロピル） へキシル基、 3—ヒ ドロキン一 4一ェチルへキシル基、 4ーヒ ドロ キシー 4—ェチルへキシル基、 5—ヒ ドロキシ一 4—ェチルへキシル基、 3 , 4 ージヒ ドロキシー 4—ェチルへキシル基、 3 , 5—ジヒ ドロキシー 4—ェチルへ キシル基、 4 , 5—ジヒ ドロキシー 4一ェチルへキシル基、 4ーヒ ドロキシー 5 —メチルへキシル基、 5—ヒ ドロキシー5—メチルへキシル基、 6—ヒ ドロキシ ー 5—メチルへキシル基、 4 , 5—ジヒ ドロキシー 5—メチルへキシル基、 4 ,
6—ジヒ ドロキシー 5—メチルへキシル基、 5 , 6—ジヒ ドロキシ一 5—メチル へキシル基、 5—ヒ ドロキシー 6—メチルヘプチル基、 6—ヒ ドロキシ一 6—メ チルヘプチル基、 7—ヒ ドロキシ一 6—メチルヘプチル基、 5 , 6—ジヒ ドロキ シー 6—メチルヘプチル基、 5 , 7—ジヒ ドロキシー 6—メチルヘプチル基、 6 ,
7—ジヒ ドロキシ一 6—メチルヘプチル基、 4ーヒ ドロキシー 5—ェチルへプチ ル基、 5—ヒ ドロキシ一 5—ェチルヘプチル基、 6—ヒ ドロキシー 5—ェチルへ プチル基、 4 , 5—ジヒ ドロキシ一 5—ェチルヘプチル基、 4 , 6—ジヒ ドロキ シ— 5—ェチルヘプチル基、 5 , 6—ジヒ ドロキシー 5—ェチルヘプチル基、 3 -ヒドロキシ一 4一 （n—プロピル） ヘプチル基、 4—ヒ ドロキシ一 4一 （n— プロピル） ヘプチル基、 5—ヒ ドロキシ一 4— ( n—プロピル） ヘプチル基、 3 , 4—ジヒドロキシー 4一 （n—プロピル） ヘプチル基、 3 , 5—ジヒドロキシ一 4— ( n—プロピル） ヘプチル基、 4 , 5—ジヒドロキシー 4一 （n—プロピル） ヘプチル基などがあげられ、 好ましくは 3—ヒドロキシー 3—メチルブチル基、 2 , 3—ジヒドロキシー 3—メチルブチル基、 3 , 4—ジヒドロキシ一 3—メチ ルブチル基、 3—ヒドロキシー 3—ェチルペンチル基、 2 , 3—ジヒドロキシー 3—ェチルペンチル基、 3 , 4—ジヒドロキシ _ 3—ェチルペンチル基、 4ーヒ ドロキシー 4—メチルペンチル基、 3 , 4—ジヒドロキシー 4ーメチルペンチル 基、 4 , 5—ジヒドロキジ一 4—メチルペンチル基などがあげられ、 さらに好ま しくは、 3—ヒドロキシー 3—メチルブチル基、 3—ヒドロキシー 3—ェチルぺ ンチル基、 4—ヒドロキシー 4ーメチルペンチル基なと:があげられる。
本発明における保護基とは、 ァシル基、 置換シリル基、 置換アルキル基などが あげられ、 好ましくはァシル基、 置換シリル基である。
本発明におけるァシル基とは、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい i£級ァ ルキルカルボニル基、 置換基を有していてもよいァリールカルボニル基、 置換基 を有していてもよいァラルキルカルポ二ル基、 置換基を有していてもよ t、低級ァ ルキルォキシカルボニル基、 置換基を有していてもよいァリールォキシカルボ二 ル基または置換基を有していてもよいァラルキルォキシ力ルポニル基などを意味 し、 好ましくは、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 置換基を有していて もよぃフヱニルカルボニル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 置換基を有し ていてもよいフヱニルアルキルォキシカルボニル基などを示し、 さらに好ましく は、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 ビバロイル基、 ベ ンゾィル基、 エトキシカルボニル基、 t一ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキ シカルボニル基などを示す。
置換シリル基とは、 1以上の、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置 換基を有していてもよいァリール基などで置換されたシリル基を示し、 好ましく は 3置換されたシリル基を示す。 置換シリル基の好ましい例としては、 トリメチ ルシリル基、 トリェチルシリル基、 トリイソプロピルシリル基、 t―ブチルジフ ェニルシリル基、 t—ブチルジメチルシリル基などがあげられる。
置換アルキル基とは、 1以上の置換基で置換されているアルキル基を示し、 こ こで置換基の好ましい例としては、 置換基を有していてもよいァリール基や、 置 換基を有していてもよいアルキルォキシ基があげられ、 特にアルキルォキシ基な どの置換基を有していてもよいアルキルォキシ基が好ましい。 アルキルォキシ基 などの置換基を有していてもよいアルキルォキシ基の例としてはたとえば、 メ ト キシメチル基、 2—メ トキシェトキシメチル基の他にテトラヒ ドロピラン一 2— ィル基などがあげられる。
R 6、 R 7、 R 1 2、 R 1 3の保護基としては酸性条件下で安定な基が好ましく、 さ らに好ましくはァシル基があげられ、 特に好ましいものとしてァセチル基があげ り る o Κ 9 Γ Οゝ R 1 5 Χ 6ヽ R l 7ヽ ヽ R l 9ヽ R 20ゝ R 2 2·» 1¾ 2 3の保護 基としては置換シリル基が好ましく、 さらに好ましくはトリメチルシリル基、 ト リェチルシリル基、 トリイソプロピルシリル基、 t一ブチルジメチルシリル基、 t一ブチルジフヱニルシリル基などがあげられ、 特に好ましいものとして tーブ チルジメチルシリル基があげられる。
本発明における還元条件下とは、 反応系内に還元剤が存在することを示し、 こ こで用いられる還元剤としては、 たとえばボラン、 トリアルキルシランがあげら れ、 好ましくはトリアルキルシランがあげられ、 さらに好ましくはトリエチルシ ランがあげられる。
本発明における塩基性条件下とは、 反応系内に塩基が存在することを示し、 こ こで用いられる塩基としては、 チォアルコラ一トを形成し得るものであればよく、 たとえば水酸化力リゥム、 水酸化ナトリウム、 四ホウ酸ナトリウムなどがあげら れ、 好ましくは四ホウ酸ナトリウムがあげられる。
本発明における置換基としてはたとえば、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アルコキシ基、 アミノ基、 メルカプト基、 ァシルォキシ基等があげられ る。
R 8、 R n、 R 1 4、 R 2 1、 R 24における置換基の特に好ましい例としてはたと えば、 水酸基、 アルコキシ基、 ァシルォキシ基などがあげられ、 最も好ましいも のとしては水酸基があげられる。
本発明の化合物は、 強いケラチノサイ 卜の增殖抑制作用を有する。 本発明の化 合物の 2 0位の立体配位、 水酸基の立体配位は R、 Sあるいは α、 ；9の何れでも よい。
また、 1位は水酸基で置換されているものが好ましく、 その水酸基は 配位の ものがより好ましい。
本発明の化合物は何れも新規化合物でありたとえば以下のようにして合成され る 0
2 2位より先の側鎖の合成原料となるチオールは特表平 5— 5 0 5 6 1 3号公 報記載の方法または下記の反応経路 1の方法により合成した。 反応経路 1
O 0 グリニャール試薬 （CH2)jCH3
X M ^ ACS J1 »» HS、 i-OH
(CH2)pOEt (ΟΗ2) ΟΒ (。H2) (CH2)jCH3
(1) (5) グリニャール
Figure imgf000013_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を示し、 jは 0から 2までの整数を示し、 kは 2から 5までの整数を示す）
すなわち、 ハロゲン化されたエステルを原料として、 これに①チォ酢酸力リウ ムなどのチォカルポン酸の金属塩を作用させ、 ②グリニヤール試薬を作用させる ことにより得られる。 また②の反応を先に行った後に①の反応を行い、 得られた 化合物を還元またはアル力リ条件下で加水分解しても得ることができる。 —般式 （I ) で示される化合物のうち、 R 2が水素原子のものはたとえば以下 の反応経路 2の方法により合成される。
反応経路 2
Figure imgf000014_0001
光照时
性化
Figure imgf000014_0002
(式中、 は置換基を有していてもよい炭素数 1から 1 0のアルキル甚を示す） 反応経路 2において出発原料となる化合物 （6) は、 たとえば Mu r a y am aらの方法 （B i o o r g. Me d. C h e m. L e t t. 2, 1289 (19 92) ) により合成される。 この化合物 （6) の水酸基の保護基を脱保護した後、 ァシル基好ましくはァセチル基で再び保護することにより化合物 （8) が得られ る。 この化合物 （8) を還元的チォアルキル化反応に付すと化合物 （9) が得ら れる。 還元的チォアルキル化はたとえば、 三フッ化ホウ素エーテル錯体または三 フッ化ホウ素一水和物、 およびトリェチルシランを作用させる方法、 トリフルォ 口酢酸一ボラン · ピリジン錯体を用いる方法などにより行われるが、 好ましくは 三フッ化ホウ素エーテル錯体およびトリエチルシランを作用させる方法で行われ る o
本反応に用いられる溶媒としてはたとえば、 ハロゲン系溶媒、 エーテル系溶媒、 芳香族炭化水素系溶媒などがあげられ、 好ましくはハロゲン系溶媒などがあげら れ、 さらに好ましくはジクロロメタンなどがあげられる。
反応温度は用いる化合物の種類、 試薬などにより異なるが、 一般的には 5， 7 —ジェン部分が異性化しない温度、 好ましくは一 30°Cから室温、 さらに好まし くは 0°C付近である。
反応時間は用いる試薬、 化合物の量などにより異なるが、 一般的には 1から 1 2時間、 好ましくは 3から 10時間、 さらに好ましくは 5から 7時間である。 次いで、 上記で得られた化合物 （9) を常法により脱保護し、 必要に応じジァ ステレオマ一を分離した後、 常法により光照射、 熱異性化反応を行うことにより 化合物 （12) が得られる。 この工程においてジァステレオマーの分離が困難な 場合は、 必要に応じ、 1位または 3位またはその両方の水酸基の保護基を適当な 保護基へ変換することにより分離可能となる。
—般式 （I) で示される化合物のうち、 R2が水酸基のものはたとえば以下の 反応経路 3の方法により合成される。 反応経路 3
Figure imgf000016_0001
反応経路 3において出発原料となる化合物 （13) はたとえば、 Mu r ay a maらの方法 （Ch em. Ph a rm. Bu l l. 34、 4410 (1986) ) により合成される。 まず化合物 （13) の 16位に酸素官能基を導入する。 酸素 官能基の導入法としては、 たとえば塩基存在下、 2— （フユニルスルホニル） 一 3 _フヱニルォキサジリジンを作用させる方法、 16位にハロゲンを導入した後 に水酸基へと変換する方法などがあげられるが、 好ましくは塩基存在下、 2—
(フヱニルスルホニル） 一 3—フヱニルォキサジリジンを作用させる方法があげ られる。 ここで用いられる塩基としては金属アルコキシド、 金属アミ ド、 金属水 素化物などがあげられ、 好ましくは金属アルコキシドがあげられ、 さらに好まし くは力リウムー t—ブトキシドがあげられる。
上記で得られた化合物 （14) に Wi t t i g型の反応を行うことにより、 ィ匕 合物 （15) の E, Zの混合物を得、 次いで酸化反応を行うことにより、 化合物
(16) へと導くことができる。 本反応はクロム酸塩、 ジメチルスルホキシドな どを用いる通常の酸化反応により行うことができるカ^ ジメチルスルホキンドに よる酸化反応などが好ましい。 この工程において、 化合物 （15) の E, Zの混 合物を二酸化マンガンで酸化すると E体のみ反応が進行し、 E体の化合物 （16) が得られる。 ここで未反応の Z体の化合物 （15) は S we r n酸化などにより、 下記の反応経路 4に示すように Z体の化合物 （16) へと立体選択的に導くこと ができる。 反応経路 4
Figure imgf000017_0001
(15)
化合物 （15) の E体は以下の反応経路 5の方法によっても合成できる ( 反応経路 5
Figure imgf000017_0002
反応経路 5における出発原料の化合物 （17) はたとえば Mu r ay amaら の方法 （Ch em. Ph a rm. Bu l l. 34、 4410 (1986) ) によ り合成できる。 化合物 （17) の 5, 7 _ジェン部分をたとえば 4一フユ二ルー 1, 2, 4—トリァゾリン一 3, 5—ジオンなどの保護基で保護したのち、 二酸 化セレン、 クロム酸、 酔酸マンガン （m) などの酸化剤好ましくは二酸化セレン で酸化し、 脱保護することにより化合物 （15) の E体が得られる。
以上のような方法により得られた化合物 （16) に対し、 種々のチオールを 1, 4付加させることにより、 下記の反応経路 6に示すように、 化合物 （20) が得 られる。 反応経路 6
Figure imgf000018_0001
(21)
Figure imgf000018_0002
(式中、 R s oは置換基を有していてもよい炭素数 1から.1 0のアルキル基を示す） この反応は通常の ， ^一不飽和ケトンに対する 1， 4—付加反応の方法が適 用できる。 この方法の例としては、 たとえば塩基性条件下で反応を行う方法など があげられ、 好ましくは水酸化ナトリウム、 四ホウ酸ナトリウムを用いる方法な どがあげられ、 さらに好ましくは四ホウ酸ナトリウムを用いる方法があげられる。 ここで用いられる溶媒としては用いる試薬などにより異なるが、 四ホウ酸ナト リウムを用いる場合には、 エーテル系の溶媒、 アルコール系の溶媒などを単独ま たは水と混合して用いられ、 好ましくはエーテ 系溶媒と水の混合溶媒などがあ げられ、 さらに好ましくはテトラヒ ドロフランと水の混台溶媒などがあげられる c 反応温度は用いる試薬などにより異なるが、 一般的には— 20から 60°C、 好 ましくは 0から 40°C、 さらに好ましくは 15から 25°Cである。
反応時間は用 、る試薬、 化合物の量などにより異なるが一般的には 3から 24 時間、 好ましくは 9から 15時間、 さらに好ましくは 12から 15時間である。 上記で得られた化合物 （20) は、 常法により還元、 脱保護、 光照射、 熱異性 化することにより化合物 （23) へと導くことができる。
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。 なお、 本発明はこれらの 実施例により何ら限定されるものではない。
【実施例 1】 4—ェチル一4ーヒドロキシー 1—へキサンチオール
アセトン（30ml)に 4ーブロモブチリックアシッ ドェチルエステル（1.5ml, 10.5 mmol) 及びチォ酢酸カリウム（1.8g, 15.8匪 ol)を加え室温で 30分間撹拌した後、 濾過し固体をアセトンで洗浄した。 濾液を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：齚酸ェチル =5:1) により精製し、 4一ァセチルチオブチ リックァシッドエチルエステル（2.03g)を得た。 次に、 アルゴン雰囲気下、 乾燥 テトラヒドロフラン（8ml)に ェチルマグネシウムブロミ ド（1.04M テトラヒドロ フラン溶液， 31.3ml, 32.6mmol) を加え 0°Cに冷却し、 上で得られた化合物 886 mgの乾燥テトラヒドロフラン（4ml)溶液を滴下し室温で 2時間撹拌した。 反応後、 飽和塩化ァンモニゥム水溶液でクェンチし、 10¾-塩酸で溶液を酸性にして酢酸ェ チルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル = 4:1) により精製し、 標記化合物（221mg， 2step 29%)を得た。
IR(neat):3450, 2950, 2550, 1460, 1370, 1240, 1170cm-1.
'Η NMR(60MHz)(5:2.47( 2Η), 1.74-1.08(ra, 8H), 0.84(t, 6H). 【実施例 2】 5—ヒ ドロキシー 5—メチルー 1—へキサンチオール
アルゴン雰囲気下、 乾燥テトラヒドロフラン（80ml)にメチルマグネシウムプロ ミ ド（0. 99M テトラヒドロフラン溶液， 70ml， 69. 3mmol)を加え、 0 °Cに冷却し これに 5—プロモ吉草酸ェチル（3. 66ml， 23. lmmol) の乾燥テトラヒドロフラン (10ml)溶液を滴下し、 室温で 1. 5時間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 でクェンチし、 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 粗 6—プロモー 2—メチルー 2—へキサノール（5. 28g)を得た。 これをアセトン （80ml) に溶解しチォ酢酸力 リウム （3. 96g, 34. 7mmol)を加え、 室温で 1. 5時間撹拌し、 濾過後、 濾液を減圧 下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =4: 1) で精製し、 6—ァセチルチオ一 2—メチルー 2—へキサノー ル（3. 75g)を得た。 得られた 6—ァセチルチオ一 2—メチルー 2—へキサノール をテトラヒドロフラン（130ml)に溶解し、 0 °Cでリチウムアルミニウムハイ ドラ イド（2. 24g, 59. Ommol) を少しずつ加えた。 この懸濁液を室温で 1. 5時間撹拌後、 過剰のリチウムアルミニウムハイ ドライドを酢酸ェチルで処理し、 反応溶液を 4 N-塩酸で酸性にした。 これを酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4: 1) で精製し、 標記化合 物（2. 95g, 3step 85%)を得た。
IE(neat) :3400, 2950, 2550' 1460， 1370， 1240, 1140， 1040cm—1.
l NMR(60MHz) <5 :2. 47(t, 2H), 1. 92-1. 28(m, 6H), 1. 18(s, 6H).
【実施例 3】 6—ヒドロキシ一 6—メチルー 1一ヘプタンチオール
実施例 2の場合と同様の操作により 6—プロモカプロン酸ェチルから標記化合 物を合成した。
IR(neat) :3400, 2950, 2550， 1460， 1370, 1240， 1140, 1040cm- 1.
!H NMR(60MHz) 5 : 2. 47(t, 2H), 1. 92- 1. 28(m, 8H)， 1. 18(s, 6H).
【実施例 4】 3—ヒドロキシ一 3— n—プロピル一 1一へキサンチオール 実施例 2の場合と同様の操作により 3—ブロモプロピオン酸ェチルと n—プロ ピルマグネシウムプロミ ドから標記化合物を合成した。
IR(neat):3450, 2950, 2550, 1460, 1370, 1240, 1150, 1040cm-1.
NMR(60 Hz)(5 :2.47(t,2H), 1.94- 0.74(m, 16H).
【実施例 5】 l a, 3 /3—ジヒ ドロキン一 20—ォキソプレダナ一 5, 7—ジ ェン
アルゴン雰囲気下、 1 ， —ビス （t一ブチルジメチルンリルォキン） 一 20—ォキソプレダナー 5, 7—ジェン（4.10g, 7.33mmol)を乾燥テトラヒドロ フラン（80ml)に溶解し、 テトラー n—ブチルアンモニゥムフルオラィ ド（1Mテト ラヒドロフラン溶液、 74ml、 74.0rainol)を加えて 16時間加熱還流後、 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 10¾-塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の 順で有機層を洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：エタノール =15:1) で 精製し、 白色固体の標記化合物 （1.68g, 69¾)を得た。
IR(neat):3400, 2930, 1700, 1360, 1050cm-1.
JH NMR5:5.73-5.66(m, 1H), 5.43-5.36(m, 1H), 4.12-3.93(m, 1H), 3.80-3.73(br s，lH)， 2.16(s，3H), 0.93(s, 3H), 0.59(s，3H).
MS m/z:330(M+), 251(100%).
UVAm&]( nm:271, 283, 294.
【実施例 6】 1 ， 3 ージァセトキシー 20—ォキソプレダナー 5, 7—ジ ェン
実施例 5で得られた化合物（1.68g， 5.08mmol) をピリジン（60ml)に溶解し、 無 水酢酸（30ml)及び 4一ジメチルァミノピリジン（DMAP， 60mg)を加え、 室温で 4日 間撹拌した。 反応後、 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3:1) により精製して、 白色固 体の標記化合物 C1.65g, 78¾!)を得た。
IR(neat):2970, 1740, 1700, 1440, 1360' 1240, 1040cm"1.
JH NHR5:5.70-5.60(m, 1H), 5.44-5.34(m, 1H), 5.07-4.85(m, 2H). 2.14(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.04(s, 3H), L01(s, 3H)， 0.57(s, 3H).
MS m/z:414( +), 294(100%).
UVAmax nra:270, 281. 292.
【実施例 7】 1ひ， 3 /5—ジァセトキシ一 20— （3—ヒ ドロキシー 3—メチ ルブチルチオ） プレグナ— 5, 7—ジェン （20位の R体， S体の混合物） アルゴン雰囲気下、 実施例 6で得られた化合物（lOOmg, 0.241mmol) 及び 3— メチルー 3—ヒドロキシー 1—ブタンチオール（34.7mg, 0.289mmol)の乾燥ジク ロロメタン（0.5ml)溶液を 0°Cに冷却し、 三フッ化ホウ素エーテル錯体（35.
0.289闕 ol) を加え 3分間撹拌後、 トリェチルシラン（57.8 1, 0.362mmol)を加 えて 0°Cで 5.5時間撹拌した。 反応後、 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下溶媒を除去した。 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （2枚、 ジ クロロメタン：エタノール =20:1、 1回展開） により精製して、 無色油状の標記 化合物の混合物（55.7mg, 459 を得た。 この際原料（43.3mg, 35%)も回収した。 IR(neat):3460, 2960, 1740, 1370, 1240， 1030cm-1.
Ή NME(5:5,70-5.60(m, 1H), 5.42-5.32(m, 1H), 5.07-4.84 (m, 2H), 2.09(s,3H),
2.03(s, 3H), 1.39 and 1.30(d of each diastereomer, J=6.3 and 6.6 Hz, 3H), 1.25(s, 6H), 1.01(s, 3H), 0.69 and 0.65(s of each diaste reomer, 3H).
MS m/z:518(M+), 69(100%).
UV max nm:273, 282, 293.
【実施例 8】 1 ， 3 ^—ジァセトキシー 20 (S) — (4—ェチルー 4ーヒ ドロキンへキンルチオ） プレダナー 5, 7—ジェンと 1な， 3 /3—ジァセトキシ -20 (R) — （4一ェチル一 4—ヒドロキシへキシルチオ） プレグナー 5, 7 —ジェン
実施例 6で得られた化合物（150mg, 0.361隱 ol)、 実施例 1で得られた化合物（7 3. Omg, 0.450議01)、 三フッ化ホウ素エーテル錯体（55.3 1, 0.450關 ol)、 乾燥 ジクロロメタン（lml)、 トリェチルシラン（201〃1, 1.26mmol) を用い、 実施例 7 と同様の操作後、 分取用薄層クロマトグラフィー （4枚、 ジクロロメタン：酢酸 ェチル =9:1、 1回展開） で精製し、 無色油状の標記化合物の混合物（38.8mg, 19 %)及び回収物 1 ， 3 3—ジァセトキシ一 20—ォキソプレダナ一 5, 7—ジェ ン（89.4mg)を得た。 さらに得られた混合物を分取用薄層クロマトグラフィー （4 枚、 ジクロロメタン：酢酸ェチル = 25:1、 5回展開） により精製して、 標記化合 物の 20 S体（8.6mg, 4%)及び 2 OR体（21. lmg, 10»を得た （いずれも無色油状） o
20 S体：
IR (neat) :3500, 2950. 1740, 1460, 1370, 1240, 1030cm-1.
^ NME5:5.69-5.63(m, 1H), 5.42-5.35(m， 1H), 5.04-4.88 (m, 2H), 2.09(s, 3H),
2.04(s, 3H), 1.46 (q, J=7.3flz, 4H), 1.38(d， J=6.3Hz, 3H), 1.01(s, 3H), 0.86( 1=1.3Hz, 6H), 0.65(s, 3H).
MS m/z:560(M+), 143(100%).
UVAmax nm:270, 281, 293.
2 OR体：
IR(neat):3500, 2950, 1740, 1460, 1370, 1240, 1050cm—1.
JH NME<5:5.69-5.61(m, 1H), 5.40-5.31(m， 1H), 5.06-4.97(m, 2H), 2.08(s, 3H),
2.04 (s, 3H), 1.49 (q, J=7.3Hz, 4H), 1.29(d, J=6.6Hz, 3H), 1.01(s, 3H), 0.86(t, J=7.3Hz, 6H), 0.69(s, 3H).
MS m/z:560(M+), 143(100%).
UVAmax nm:270, 281, 293.
【実施例 9】 l a, 3 iS—ジァセトキシー 20— （4—ヒドロキシー 4ーメチ ルペンチルチオ） プレダナ一 5, 7—ジェン （20位の尺体， S体の混合物） 実施例 6で得られた化合物（200mg, 0.482mmol)、 4ーヒドロキシー 4—メチル ペンタンチオール（77.6mg, 0.578mmol)、 三フッ化ホウ素エーテル錯体（Π.0 1, 0.578匪 ol)、 乾燥ジクロロメタン（lml)、 トリェチルシラン（115 1, 0.723mmol) を用い、 実施例 7と同様の操作後、 分取用薄層クロマトグラフィー （4枚、 へ キサン：酢酸ェチル =1:1、 1回展開） で精製し、 無色油状の標記化合物の混合 物（93.3mg, 36%)及び原料（133mg)を得た。
I (neat):3450, 2950， 1740, 1371, 1240, 1030cm"1.
!H NMR(5:5.70-5.60(m,lH), 5.42-5.32(m, 1H), 5.07-4.84(m, 2H), 2.54( J=7.
3Hz, 2H), 2.09(s, 3H), 2.03(s, 3H), 1.39 and 1.29(d of each diast ereomer, J=7.3 and 6.6Hz, 3H), 1.23(s, 6H), 1.01(s, 3H), 0.69 and
0.65(s of each diastereomer, 3H).
MS m/z:532(M+), 55(100%).
Figure imgf000024_0001
【実施例 10】 1 ， 3 5—ジァセトキシー 20 (S) — （3—ェチル一3— ヒドロキシペンチルチオ） プレグナー 5, 7—ジェンと 1 α, 3 /3—ジァセトキ シ 'ー20 (R) - (3—ェチルー 3—ヒドロキシペンチルチオ） プレグナ一 5, 7—ジェン
実施例 6で得られた化合物（180mg, 0.434mmol)、 3—ェチル— 3—ヒドロキシ ペンチルチオ一ル（85.7mg, 0.578mmol)、 三フッ化ホウ素エーテル錯体（71.0 1, 0.578mmol)、 乾燥ジクロロメタン（lml)、 トリェチルンラン（115〃1， 0.723mmol) を用い、 実施例 7と同様の操作後、 分取用薄層クロマトグラフィー （4枚、 ジ クロロメタン：砟酸ェチル =9:1、 1回展開） で精製し、 無色油状の標記化合物 の混合物及び原料回収 (50. lmg)を得た。 さらに得られた混合物を分取用薄層クロ マトグラフィ一 （4枚、 ジクロロメタン：酢酸ェチル =30:1、 5回展開） により 精製して、 標記化合物の 20 S体（12.5mg, 5¾!)及び 20 R体（28.2mg, 12%)を得 た （いずれも無色油状） 。
20 S体：
IR(neat):3500, 2950, 1740, 1460, 1370, 1240' 1030cm"1.
JH N R(5:5.68-5.60(m, 1H), 5.40—5.31(m, 1H)， 5.07-4.85(m, 2H), 2.59(t, J=7.
8Hz, 2H), 2.09(s,3H), 2.04(s, 3H), 1.49(q, J=7.3Hz, 4H), 1.40(d,
J=6.6Hz. 3H), 1. OKs, 3H), 0.87( J=7.3Hz, 6H), 0.65(s, 3H).
MS m/z:546(M+), 55(藤）.
UV nm:270, 281. 293. 2 OR体：
IR(neat):3500, 2950, 1740, 1460, 1370, 1240, 1030cm-1.
»H NMR<5:5.70-5.60(m, 1H), 5.41-5.30(m, 1H), 5.05-4.84(m, 2H), 2.56(t, J=8.
2Hz， 2H), 2.08(s, 3H), 2.03(s,3H), 1.49(q， J=7.3Hz, 4H), 1.30(d, J=6.6Hz, 3H), l.OKs, 3H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H)， 0.69(s, 3H).
MS m/z:546(M+), 55(100%).
UVA max nm:270, 281, 293.
【実施例 11】 1 α， 3 /3—ジァセトキシ一 20 (S) — （5—ヒドロキシー 5—メチルへキシルチオ） プレダナー 5， 7—ジェンと 1 ， 3 一ジァセトキ シ一 20 (R) — （5—ヒドロキシ一 5—メチルへキシルチオ） プレグナ一 5, 7—ジェン
実施例 6で得られた化合物 (200mg, 0.482mmol). 実施例 2で得られた化合物（8 5.7mg, 0.578mmol) 三フッ化ホウ素エーテル錯体（71.0 1， 0.578mmol).乾燥 ジクロロメタン（lml)、 トリェチルシラン（115/ l, 0.723mmol) を用い、 実施例 7と同様の操作後、 分取用薄層クロマトグラフィー （4枚、 ジクロロメタン：酢 酸ェチル =10:1、 3回展開） で精製し、 標記化合物の S体（10.6mg， 4%)及び R体 (37.8nig, 14%)を得た （いずれも無色油状） 。
20S体：
IR(neat):3500. 2950, 1740, 1460, 1370, 1240， 1030cm-1.
NME5:5.71-5.63(m, 1Η), 5.43-5.35(m, 1H), 5.07-4.88(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.3Hz, 3H)， 1.22(s,6H), l.OKs, 3H), 0.65 (s, 3H).
MS m/z:546(M+), 278(100¾).
UVAmax nm:270, 281, 293.
2 OR体：
IR(neat):3500, 2950, 1740, 1460, 1370， 1240, 1030cm—1.
^ NMR<5:5.71-5.64(m, 1H), 5· 43-5.34(ra, 1H). 5.08-4.88(m, 2H), 2.08(s, 3H),
2.03 (s, 3H)( 1.29(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22(s, 6H), l.OKs, 3H), 0.69 (s, 3H).
MS m/z:546(M+), 278(100%).
UVス… nm:270, 281, 293.
【実施例 12】 1 ， 3 3—ジァセトキシー 20 (S) — (6—ヒドロキシ一 6—メチルへプチルチオ） プレグナ一 5, 7—ジェンと 1 . 3 yS—ジァセトキ シ一 20 (R) - (6—ヒドロキシ一 6—メチルへプチルチオ） プレダナー 5, 7—ジェン
実施例 6で得られた化合物（200mg, 0.482mmol)、 実施例 3で得られた化合物（9 3.8mg, 0.578匪 ol)、 三フッ化ホウ素エーテル錯体（71.0〃1, 0.578關。1)、 乾燥 ジクロロメタン（lml)、 トリェチルシラン（115〃1， 0.723關 ol) を用い、 実施例 7と同様の操作後、 分取用薄層クロマトグラフィー （4枚、 ジクロロメタン：酢 酸ェチル =7:1、 1回展開） で精製し、 無色油状の標記化合物及び原料のチォ一 ルの混合物、 及び原料回収物（109mg)を得た。 さらに得られた混合物を分取用薄 層クロマトグラフィー （4枚、 ジクロロメタン：酢酸ェ ル =12:1、 5回展開） により精製して、 標記化合物の 20 S体と原料のチオールの混合物（33.9mg)及び 標記化合物の 2 OR体（26.4mg， 10 )を得た （いずれも無色油状） 。 前者につい ては混合物のまま次の反応を行った。
2 OR体：
IR(neat):3500, 2950, 1740, 1460, 1370, 1240, 1030cm-1.
^ NMR<5:5.71-5.62(m, 1H), 5.40-5.32(m, 1H), 5.07-4.86(m, 2H), 2.08(s, 3H),
2.03(s, 3H), 1.28(d, J=6.8Hz, 3H)， 1.21(s, 6H), 1.01(s,3H), 0.69 (s, 3H).
MS m/z:560(M+), 278(100¾).
UVス… nm:270, 281, 293.
【実施例 13】 1な， 3 ^—ジァセトキシ一 20 (S) — （3—ヒドロキシ一
3— n—プロピルへキシルチオ） プレグナー 5, 7—ジェンと 1な， 3/3—ジァ セトキシー 20 (R) — (3—ヒ ドロキシー 3— n—プロピルへキシルチオ） プ レグナ一 5, 7—ジェン 実施例 6で得られた化合物（200mg, 0.482關 ol)、 実施例 4で得られた化合物（1 02nig, 0.578mmol)、 三フッ化ホウ素エーテル錯体（71.0// 1, 0.578匪 ol)、 乾燥ジ クロロメタン（lml)、 トリェチルシラン（115/zl, 0.723mmol) を用い、 実施例 7 と同様の操作後、 分取用薄層クロマトグラフィー （4枚、 へキサン：酢酸ェチル ：エタノール =4:1:0.1、 1回展開） で精製し、 無色油状の標記化合物の混合物 (134mg, 48%)及び原料回収 （48. lmg)を得た。 さらに得られた混合物を分取用薄 層クロマトグラフィー （4枚、 ジクロロメタン：酢酸ェチル =30:1、 4回展開） により精製して、 標記化合物の 20 S体（23.6mg, 9%)及び 20 R体（78.2mg， 28¾) を得た （いずれも無色油状） 。
2 O S体：
IE(neat):3500, 2950, 1740， 1460, 1370, 1240, 1030cm-1.
JH NMR5:5.71-5.61(m, 1H), 5.44-5.32(m, 1H), 5.08-4.87(m, 2H), 2.57(t, J=7.
8Hz, 2H), 2.09(s, 3H), 2.03(s, 3H), 1.01(s,3H), 0.92(t, J=6.8Hz, 6H), 0.65(s, 3H).
MS m/z:574(M+), 157(100¾).
UV maX nm:270, 281, 293.
2 OR体：
IR(neat):3500, 2950. 1740, 1460, 1370, 1240, 1030cm-1.
JH NMR5:5.72-5.63(m, 1H), 5.44-5.33 (m, 1H), 5.07-4.90(m, 2H), 2.54(t, J=7.
8Hz, 2H), 2.08(s, 3H), 2.03(s, 3H), l.OKs, 3H), 0.92(t, J=6.6Hz,
6H), 0.69(s,3H).
MS m/z:574(M+), 157(100¾).
UVAmax nm:270, 281, 293.
【実施例 14】 1な， ヒドロキシー 3)S— (t—ブチルジメチルシリルォキシ） — 20 (S) — （4—ヒドロキシー 4一メチルペンチルチオ） プレグナ一 5, 7 —ジェンと 1 ， ヒドロキシー 3 — ( t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一2 0 (R) - (4ーヒドロキシー 4一メチルペンチルチオ） プレグナー 5, 7—ジ ェン アルゴン雰囲気下、 実施例 9で得られた化合物 （混合物） （93.3mg， 0.175mmol) を乾燥テトラヒ ドロフラン（4ml) に溶解し、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ド (13.3mg， 0.350mmol)を少しずつ加え、 室温で 30分間撹拌後、 10¾-水酸化ナトリ ゥム水溶液でクェンチし、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を除去した。 得られた残渣を分取用薄層クロマト グラフィー （2枚、 ジクロロメタン：エタノール = 17:3、 1回展開） で精製して、 無色固体を 40. lmg 得た。 これをアルゴン雰囲気下、 ジメチルホルムアミ ド（2.6 ml)に溶解し、 t—ブチルジメチルシリルクロライ ド（72.5mg, 0.481腿 ol) およ びイミダゾール（65.5mg, 0.962mmol)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応後、 水にあけ、 へキサン：酢酸ェチル =3:1 で抽出し、 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を除去した。 得られた残渣を分取用薄層クロマトグ ラフィ一 （2枚、 へキサン：酢酸ェチル =5:1、 6回展開） により精製し、 標記 化合物の 20 S体（12.9mg, 13¾ 及び 2 OR体（23.7mg, 24S をそれぞれ得た （い ずれも無色油状） 。
2 O S体：
IR (neat) :3450, 2950, 1460, 1380, 1260, 1090cm-1.
JH NME(5:5.73-5.64 (m, 1H), 5.41-5.31 (m, 1H), 4.11-3.91(m, 1H), 3.72(brs, 1H)
, 1.40(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22(s，6H), 0.94 (s, 3H), 0.89(s, 9H), 0.6 6(s,3H), 0.08(s, 6H).
MS m/z:562(M+), 73(100%).
UVAmax nni:271, 282, 294.
2 OR体：
IR(neat):3450, 2950, 1460, 1380, 1260, 1090cm—1.
lE NMR5:5.72-5.63(m, 1H), 5.38-5.29(m, 1H), 4.12-3.92 (m, 1H), 3.72(brs, 1H)
, 1.23(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22(s, 6H), 0.94(s, 3H), 0.88(s, 9H), 0.7 l(s,3H), 0.08(s, 6H).
MS m/z:562(M+), 73(100%).
UVAmax nm:271, 282, 294. 【実施例 15】 1 ， 3 /3—ジヒ ドロキシー 20 (S) — （3—ヒ ドロキシー 3—メチルプチルチオ） プレグナ一 5, 7—ジェンと 1 ， 3 /3—ジヒドロキシ - 20 (R) - (3—ヒ ドロキシ一 3—メチルブチルチオ） プレグナ一 5, 7 - ジェン
アルゴン雰囲気下、 実施例 7で得られた化合物 （混合物） （55. Omg, 0.106随 ol) を乾燥テトラヒドロフラン（2ral)に溶解し、 これにリチウムアルミニウムハイ ド ライ ド（8.0mg， 0.212mmol)を少しずつ加えた後、 室温で 30分間撹拌した。 反応液 を 10%-水酸化ナトリウム水溶液でクェンチし、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた残渣 を分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノール =17:1、 8回展開） により精製し、 標記化合物の 20 S体（lO.lmg, 22%)及び 20 R体（19. 3mg, 42%)をそれぞれ得た （いずれも無色油状） 。
20S体：
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1380, 1050cm-1.
XH NMR5:5.72-5.64(m, 1H), 5.39-5.29(m, 1H)， 4.23-3.92(m, 1H), 3.76(brs, 1H)
, 2.64(t, J=7.9Hz, 2H)， 1.41(d, J=6.6Hz, 3H), 1.25(s,6H)， 0.95 (s,3H), 0.67(s, 3H).
MS m/z:434(M+), 69(藤).
UVAma x nm:272, 282， 293.
20 R体：
IR(neat):3400, 2950， 1460, 1380, 1050cm"1.
XH NMR<5 :5.72-5.63(m, 1H), 5.38-5.27 (m, 1H)， 4.15-3.95(m， 1H), 3.76(brs, 1H)
, 2.62(t， J=8.0Hz, 2H), 1.31(d, J=6.6Hz, 3H), 1.25(s,6H)， 0.93 (s, 3H), 0.70(s, 3H).
MS m/z:434(M+), 69(100¾).
UVス… nm:272, 282, 293.
【実施例 16】 l a, 3 —ジヒ ドロキシー 20 (S) — （4—ェチルー 4一 ヒドロキンへキシルチオ） プレダナー 5, 7—ジェン 実施例 8で得られた 20 S体（8.6mg, 15. 乾燥テトラヒ ドロフラン（1.
5ral)、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ド（1.7mg, 46.0 mol)を用い、 実施例 1 5と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノール =8:1、 1回展開） により精製し、 白色固体の標記 化合物（5.7rag, 78%)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1460， 1370， 1050cm-1.
JH NMR<5:5.77-5.64(m, 1H)( 5.43-5.34(m, 1H), 4.12-4.00(m, 1H), 3.77(brs, 1H)
, 1.47(q, J=7.3Hz, 4H), 1.40(d, J=6.3Hz, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.86 (t， J=7.3Hz, 6H)， 0.66(s, 3H).
MS m/z:476(M+), 143(100%).
UVAnax nm:271, 282， 294.
【実施例 17】 1 α. 3 ^—ジヒドロキシー 20 (R) — （4—ェチルー 4一 ヒドロキシへキシルチオ） プレグナ一 5， 7—ジェン
実施例 8で得られた 2 OR体（21. lmg, 37.6/zmol). 乾燥テトラヒドロフラン (2ml), リチウムアルミニウムハイ ドライ ド（4.3mg, 0, 113匪 ol)を用い、 実施例 15と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノール =8:1、 1回展開） により精製し、 白色固体の標記 化合物（16.0nig， 89%)を得た。
IR( Br):3400, 2950, 1460, 1370, 1050cm"1.
XH NME5:5.76-5.68(m, 1H), 5.43-5.34(m, 1H), 4.15-4.00(m, 1H), 3.78(brs, 1H)
, 1.47(q， J=7.3Hz, 4H), 1.29(d， J=6.3Hz, 3H), 0.95(s, 3H), 0.86 ( J=7.3Hz, 6H), 0.71(s, 3H).
MS m/z:476(M+), 143(藤).
UVス… nm:271, 282, 294.
【実施例 18】 l a, 3 3—ジヒ ドロキシ一 20 (S) — （4—ヒドロキシー 4—メチルペンチルチオ） プレダナー 5, 7—ジェン
アルゴン雰囲気下、 実施例 14で得られた 20 S体（12.9mg, 22.9 11101)を乾 燥テトラヒ ドロフラン（1.5ral)に溶解し、 テトラ一 n—ブチルアンモニゥムフル ォライ ド（1M テトラヒドロフラン溶液， 1ml)を加え、 穏やかに 16時間加熱還流し た。 反応終了後、 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を除去した。 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：ェタノ —ル = 9:1、 1回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（7.7mg， 75%)を得 た。
IR(neat):3400, 2950, 1460， 1370, 1050cm-1.
NMR<5:5.72-5.64(m( 1H), 5.39-5.29(m, 1H), 4.23-3.42(m, 1H), 3.77(brs, 1H) , 1.40(d, J=6.6Hz, 3H), 1.23(s， 6H), 0.95(s, 3H), 0.66(s, 3H). MS m/z:448(M+)， 55(100%).
UVAraax nm:27L 282, 294.
【実施例 19】 l a, 3 ージヒ ドロキシー 20 (R) — （4ーヒ ドロキシー 4一メチルペンチルチオ） プレグナー 5, 7—ジェン
実施例 14で得られた 2 OR体（23.7mg, 42.1/ niol)、 乾燥テトラヒドロフラ ン（1·5ηι1)、 テトラー η—ブチルアンモニゥムフルオラィ ド（1M テトラヒ ドロフ ラン溶液， 1ml)を用い、 実施例 18の場合と同様の操作により、 無色油状の標記 化合物（10. Omg, 53¾i)を得た。
IE(neat):3400, 2950， 1460, 1370, 1060cm"1.
XH NME<5:5.80-5.67(m,lH)( 5.41-5.31 (m, 1H), 4.18-3.96(m, 1H), 3.78(brs, 1H)
, 1.29(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22(s, 6H), 0.95(s，3H)， 0.71(s,3H).
MS m/z:448(M+), 55(藤).
UVAma)t nm:27L 282, 294.
【実施例 20】 1 ， 3 ージヒ ドロキシ一20 (S) — （3—ェチルー 3— ヒ ドロキシペンチルチオ） プレグナー 5, 7—ジェン
実施例 10で得られた 20 S体（12.5mg, 22.9 ^mol)、 乾燥テトラヒドロフラ ン（lml)、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ド（2.6mg， 68.7/ίπιο1)を用い、 実施 例 15の合成と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィ 一 （1枚、 ジグロロメタン：エタノール =9:1、 1回展開） により精製し、 無色 油状の標記化合物（8.2mg, 77%)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1370, 1030cm-1.
'Η NMR5:5.76-5.67(m, 1H), 5.40-5.30(m, 1H), 4.15- 3.99(m, 1H)， 3.76(brs， 1H)
, 2.58(t, J=8.0Hz, 2H), 1.50(q, J=7.3Hz, 4H), 1.41(d， J=6.8Hz, 3 H), 0.95(s, 3H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H), 0.67(s, 3H).
MS m/z:462(M+), 55(100%).
UVAmax nm: 271, 282, 294.
【実施例 21】 1な， 3 3—ジヒドロキシー 20 (R) — （3—ェチルー 3— ヒドロキシペンチルチオ） プレグナー 5, 7—ジェン
実施例 10で得られた 2 OR体（28.2mg, 51.6^mol)、 乾燥テトラヒドロフラ ン（2ml)、 リチウムアルミニウムハイドライ ド（5.9mg, 0.155匪 ol)を用い、 実施 例 15と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1 枚、 ジクロロメタン：エタノール =9:1、 1回展開） により精製し、 無色油状の 標記化合物（8.2mg, 77¾)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1370, 1030cm"1.
XH NME5:5.73-5.65(m, 1H), 5.38-5.29(m, 1H), 4.15-3.95(m.1H), 3.77(brs, 1H)
, 2.56(t， J=8.0Hz, 2H), 1.49(q, J=7.3Hz, 4H), 1.31 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(s,3H)， 0.87(t, J=7.3Hz, 6H), 0.71(s, 3H).
MS m/z:462(M+), 55(100%).
UVAmax nm: 271, 282, 294.
【実施例 22】 1 ， 3)5—ジヒドロキシー 20 (S) — （5—ヒドロキシー 5—メチルへキシルチオ） プレグナー 5, 7—ジェン
実施例 11で得られた 20 S体（10.6mg, 19.4/zmol)、 乾燥テトラヒドロフラ ン（lml)、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ド（2.5mg， 65.8〃mol)を用い、 実施 例 15と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1 枚、 ジクロロメタン：エタノール =7:1、 1回展開） により精製し、 白色固体の 標記化合物（6. lmg. 68¾i)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1460. 1370, 1050cm-1. !H NMR δ :5.79-5.68(m, IH), 5.43-5.35(m, IH), 4.13-3.97(ra, IH), 3.75(brs, 1H)，
1.40(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22(s, 6H), 0.94(s, 3H), 0.66(s, 3H).
MS m/z:462(M+), 131(100%).
UVA.ax nm:271, 282, 294.
【実施例 23】 1 ， 3 S—ジヒ ドロキシー 20 (R) — （5—ヒドロキシー 5—メチルへキシルチオ） プレダナ _ 5, 7—ジェン
実施例 11で得られた 2 OR体（36.5mg， 69. l〃mol)、 乾燥テトラヒドロフラ ン（2ml)、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ド（7.9mg， 0.207mraol)を用い、 実施 例 15と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1 枚、 ジクロロメタン：エタノール =7:1、 1回展開） により精製し、 無色油状の 標記化合物 (25. Omg, 78¾0を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1370, 1050cm-1.
XH NMR 5 :5.73-5.65(m, IH), 5.39-5.30 (m, IH), 4.14-3.95 (m, IH), 3.77(brs, IH),
1.29(d, J=6.3Hz, 3H), 1.21(s,6H), 0.94(s,3H), 0.70(s,3H).
MS m/z:462(M+), 131(100%).
UVAraax nm:271， 282, 294.
【実施例 24】 1な， 3 3—ジヒドロキシー 20 (S) — （6—ヒドロキシー 6—メチルへプチルチオ） プレダナー 5, 7—ジェン
実施例 12で得られた 20 S体と原料のチオールの混合物（33.9rag、 乾燥テト ラヒ ドロフラン（lml)、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ド（20. Omg, 0.527mmol) を用い、 実施例 15と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄層クロマトグ ラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノール =7:1、 1回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（5.8mg)を得た。
IR(neat):3400, 2940, 1460, 1370, 1050cm-1.
!H NME(5:5.75-5.68(m, IH), 5.42- 5.33(m， IH), 4.12- 3.97(m, IH), 3.75(brs, IH)
, 1.40(d, J=6.6Hz, 3H), 1.21(s, 6H), 0.94(s, 3H), 0.66(s, 3H). MS m/z:476(M+), 171(100¾).
UV .ax nm:271, 282, 294. 【実施例 25】 1ひ， 3 /3—ジヒ ドロキシー20 (R) — （6—ヒ ドロキシ一 6—メチルへプチルチオ） プレグナー 5， 7—ジェン
実施例 12で得られた 2 OR体（26.4mg, 47. 乾燥テトラヒドロフラ ン（2ml)、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ド（5.4mg, 0.141mmol)を用い、 実施 例 15の合成と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィ 一 （1枚、 ジクロロメタン：エタノール =7:1、 1回展開） により精製し、 無色 油状の標記化合物（15. Omg, 67¾ を得た。
IR(neat):3400, 2940, 1460, 1370， 1050cm-1.
JH NMR<5 :5.75-5.65(m, 1H), 5.39-5.30(m, 1H), 4.14-3.96(m, 1H), 3.78(brs, 1H) ， 1.29(d, J=6.3Hz, 3H), 1.21(s, 6H), 0.95(s, 3H), 0.71(s, 3H).
MS m/z:476(M+), 171 (藤).
UVAraax nm:271, 282, 294.
【実施例 26】 1な， 3 —ジヒドロキシー 20 (S) — （3—ヒドロキシー 3— n—プロピルへキシルチオ） プレグナー 5, 7—ジェン
実施例 13で得られた 20 S体（35.9mg， 62.4〃mol)、 乾燥テトラヒドロフラ ン（3ml)、 リチウムアルミニウムハイドライド（7.1mg, 0.187mmol)を用い、 実施 例 15と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1 枚、 ジクロロメタン：エタノール =6:1、 1回展開） により精製し、 無色油状の 標記化合物 (21.4mg, 70%)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1370， 1030cm"1.
XH NMR(5:5.76-5.66 (m, 1H), 5.42-5.32(m, 1H), 4.16-3.96(m, 1H), 3.76(brs, 1H)
, 2.58(t， J=8.0Hz, 2H), 0.94(s，3H)， 0.92( J=6.8Hz, 6H), 0.66(s ,3H).
MS m/z:490(M+), 157(100%).
UV max nm:271, 282， 294.
【実施例 27】 l a, 3 S—ジヒドロキシー 20 (R) — （3—ヒドロキシー 3— n—プロピルへキシルチオ） プレダナ一 5, 7—ジェン
実施例 13で得られた 20 R体（126mg, 0.220mraol). 乾燥テトラヒドロフラン (10ml). リチウムアルミニウムハイ ドライ ド（25mg， 0.660mmol)を用い、 実施例 15と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （2枚、 ジクロロメタン：エタノール =6:1、 1回展開） により精製し、 白色固体の標記 化合物（74.4mg, 69%)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1370, 1050cm-1.
N R5:5.75-5.63(m, 1H), 5.41-5.29(m, 1H), 4.16- 3.93(m, 1H)， 3.75(brs, 1H) , 2.55( J=7.8Hz, 2H), 1.00-0.84(s and t, 9H), 0.70(s, 3H). MS m/z:490(M+), 157(100%).
UVA.a x nm:271， 282, 294.
【実施例 28】 1 a, 3 —ジヒドロキシ一 20 (S) — （3—ヒドロキシ一 3—メチルプチルチオ） 一 9, 10—セコプレグナ一 5, 7, 10 (19) —ト リエン
実施例 15で得られた 20 S体（10. lmg, 23.2 z mol)をエタノール（200ral)に溶 解し、 0°Cでアルゴンをバブリングしながら 400W高圧水銀灯バイコールフィル ター透過光により 2分間光照射を行った後、 2時間穏やかに加熱還流を行った。 溶媒を除去し、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノ ール =10:1、 3回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（1.7mg, 17¾ を得 た。
IR (neat) :3380, 2920, 1440, 1370, 1050cm—1.
»H NM <5:6.37(d, J=ll.1Hz, 1H), 6.02(d, J=ll.1Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 5,00
(s, 1H), 4.48-4.35(br, 1H), 4.30—4.17(br, 1H)， 2.63 (t, J=7.8Hz, 2H) , 1.39(d, J=6.6Hz, 3H), 1.25(s，6H), 0.58(s, 3H).
MS m/z:434(M+), 69(100%).
UVA.a x nm:263, Ami n nm:227. 【実施例 29】 1 α， 3 /3—ジヒ ドロキン一 20 (R) — （3—ヒ ドロキシー 3—メチルブチルチオ） 一 9, 10—セコプレグナ一 5, 7, 10 (19) —ト リエン
実施例 15で得られた 2 OR体（19.3mg, 44. mol)を用いて実施例 28と同 様に反応を行った後 （光照射 3.75分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚 ジクロロメタン：エタノール =10:1、 3回展開） により精製し、 無色油状の標記 化合物（1.6mg, 8%)を得た。
IR(neat):3390, 2920, 1450, 1380， 1060cm—1.
XH NMR(5:6.37(d( J=ll.1Hz, 1H), 6.01(d, J=ll.1Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 5, 00
(s, 1H), 4.48-4.36 (br,lH)， 4.30-4.13(br, 1H), 2.61(t, J=8.3Hz, 2H)
， 1.30(d, J=6.6Hz, 3H), 1.25(s, 6H), 0.62 (s, 3H)
MS m/z:434(M+), 69(100 .
UVAroa x nm:263， Ami„ nm:227.
【実施例 30】 1な， 3 ^—ジヒドロキシ一 20 (S) — (4—ェチル一4一 ヒドロキンへキンルチオ） 一 9, 10—セコプレグナ一 5， 7, 10 (19) — トリエン
実施例 16で得られた化合物（5. lmg, 10.7 zmol)を用いて実施例 28と同様に 反応を行った後 （光照射 1.5分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジ クロロメタン：エタノール =9:1、 2回展開） により精製し、 無色油状の標記化 合物（1. lmg, 22%)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1450, 1370, 1050cm-1.
JH NMR5:6.37(d, J=ll.1Hz, 1H), 6.02 (d, J=ll.1Hz, 1H), 5.33(s, 1H)， 5,00
(s, 1H), 4.50-4.38(br, 1H), 4.30-4.17(br, 1H), 1.47(q, J=7.3Hz, 4H ), 1.38(d, J=6.3Hz, 3H), 0.86( J=7.3Hz, 6H)， 0.58(s，3H).
MS m/z:476(M+), 69(100¾).
UVA.a x nm:263, Ami n nm:227.
【実施例 31】 l a, 3 3—ジヒドロキシー 20 (R) — (4—ェチル一4一 ヒドロキシへキシルチオ） 一 9, 10—セコプレグナ一5, 7, 10 (19) - トリェン
実施例 17で得られた化合物（16. Omg, 33.6 mol)を用いて実施例 28と同様 に反応を行った後 （光照射 2.5分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノール = 9:1、 3回展開—さらに へキサン：酢酸ェチル： エタノール =5:5:0.3、 3回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（2.2mg， 14%)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1380， 1060cm-1.
JH NMR5:6.38(d, J=ll.2Hz, 1H), 6.01(d, J=ll.2Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 5, 00
(s, 1H)， 4.52-4.38(br, 1H), 4.29- 4.16(br, 1H), 1.47(q, J=7.3Hz, 4H ), 1.28(d, J=6.6Hz, 3H), 0.68(t, J=7.3Hz, 6H)， 0.62(s，3H).
MS m/z: 476(M+), 69(100¾).
UV max nm:263, A mm nm:227.
【実施例 32】 1 ， 3.3—ジヒ ドロキン一 20 (S) — （4ーヒ ドロキシー 4—メチルペンチルチオ） 一9, 10—セコプレグナ一 5， 7. 10 (19) — トリェン
実施例 18で得られた化合物（7.7mg， 17.2 zmol)を用いて実施例 28と同様に 反応を行った後 （光照射 1.75分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジ クロロメタン：エタノール =9:1、 3回展開） により精製し、 無色油状の標記化 合物（2.0mg, 26¾ を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1450, 1380cm-1.
'Η NME5:6.37(d, J=ll.2Hz, 1H), 6.02(d, J=ll.2Hz, 1H), 5.33(s， 1H), 5, 00(s
, 1H), 4.48-4.35(br, 1H), 4.28-4.16(br, 1H), 1.38(d， J=6.3Hz, 3H)， 1.22(s, 6H), 0.58 (s, 3H).
MS m/z:448(M+), 117(100%).
UV max nm:262, min nm:227.
【実施例 33】 1 ， 3^—ジヒドロキン一 20 (R) — （4—ヒドロキシー 4一メチルペンチルチオ） 一9, 10—セコプレグナ一5, 7, 10 (19) — トリェン 実施例 1 9で得られた化合物（10. Omg, 22.3 / mol)を用いて実施例 2 8と同様 に反応を行った後 （光照射 1.25分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノール =9:1、 3回展開） により精製し、 無色油状の標記 化合物（1.9mg, 19¾)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1450, 1380, 1060cm-1.
!H N R(5 :6.38(d( J=ll.2Hz, 1H), 6.01(d, J=ll.2Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 5, 00
(s, 1H), 4.48-4.37(br, 1H), 4.28- 4.16(br, 1H), 1.28(d, J=6.6Hz, 3H ), L22(s，6H), 0.62(s, 3H).
MS m/z:448(M+), 117(100%).
UVAraax nm:262, mi n nm:227.
【実施例 34】 1 ， 3 —ジヒドロキシー 20 (S) — (3—ェチルー 3— ヒドロキシペンチルチオ） 一 9， 10—セコプレグナ一 5, 7, 10 (19) - トリェン
実施例 2 0で得られた化合物（8.2mg, 17.7 / mol)を用いて実施例 28の合成と 同様に反応を行った後 （光照射 1.5分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1 枚、 ジクロロメタン：エタノール =9:1、 3回展開） により精製し、 無色油状の 標記化合物（1.7mg, 21 )を得た。
IB(neat):3400， 2950, 1460, 1370, 1050cm-1.
JH NME(5 :6.37(d, J=ll.2Hz, 1H), 6.02(d， J=ll.2Hz, 1H)， 5.33 (s, 1H), 5, 00
(s, 1H)， 4.49-4.40(br, 1H), 4.29-4.18(br, 1H), 2.58( J=7.9Hz, 2H
), 1.49(q， J=7.3Hz， 4H), 1.39(d, J=6.6Hz, 3H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H), 0.58(s, 3H).
MS m/z:462(M+), 55(100¾).
UVAmax nm:262, Ami„ nm:227.
【実施例 35】 1 , 3 —ジヒドロキシ一 20 (R) — (3—ェチルー 3— ヒドロキシペンチルチオ） 一 9, 10—セコプレグナ一5, 7, 10 (19) — トリエン
実施例 2 1で得られた化合物（20.9mg. 45.2 mol)を用いて実施例 28の合成 と同様に反応を行った後 （光照射 3.25分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー (1枚、 ジクロロメタン：エタノール = 9:1、 3回展開—さらに へキサン：酢酸 ェチル：エタノール =5:5:0.3、 4回展開） により精製し、 無色油状の標記化合 物（2.3mg， 11%)を得た。
IR(neat):3400, 2950， 1460, 1370, 1050cm-1.
:H NMR5:6.38(d, J=ll.2Hz, 1H), 6.01(d， J=ll.2Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 5,00
(s, 1H)， 4.48-4.40(br, 1H), 4.30-4.15(br, 1H), 2.55( J=7.9Hz, 2H ), 1.52(q, J=7.3Hz, 4H), 1.30(d, J=6.6Hz, 3H), 0.87( J=7.3Hz, 6H), 0.62(s, 3H).
MS m/z:462(M+), 55(100%).
UV max nm:263, A m i n nm:227.
【実施例 36】 1 ， 3^—ジヒドロキシ一 20 (S) — （5—ヒドロキシー 5—メチルへキシルチオ） 一9, 10—セコプレグナ一 5, 7, 10 (19) — トリェン ，
実施例 22で得られた化合物（6. lrag, 13.2^mol)を用いて実施例 28と同様に 反応を行った後 （光照射 1.75分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジ クロロメタン：エタノール =12:1、 3回展開） により精製し、 無色油状の標記化 合物（1.2mg, 20%)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1370, 1050cm—1.
ιΈ NMR5:6.37(d, J=ll.2Hz, 1H)， 6.02 (d, J=ll.2Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 5, 00
(s, 1H), 4.48-4.37(br, 1H), 4.29-4.13(br, 1H), 1.38(d, J=6.3Hz, 3H ), 1.22(s, 6H), 0.58(s, 3H).
MS m/z:462(M+), 131(100¾).
UV max nm:262, λ ra · n nm : 227.
【実施例 37】 1 ， 3 —ジヒドロキシ一 20 (R) — （5—ヒドロキシー 5—メチルへキシルチオ） 一 9, 10—セコプレグナ一5, 7, 10 (19) — トリエン
実施例 23で得られた化合物（25. Omg, 54.0 /mol)を用いて実施例 28と同様 に反応を行った後 （光照射 3.5分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノール =12:1、 4回展開→さらに、 へキサン：酢酸ェチル ：エタノール =5:5:0.1、 3回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（2.3m g, 9%)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1380, 1060cm"1.
NMR5:6.38(d, J=11.2Hz, 1H), 6.01(d, J=ll.2Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4.50-4.35 (br, 1H), 4.28-4.16(br, 1H), 1.28(d, J=6.8Hz, 3H ), 1.21(s, 6H), 0.62(s, 3H).
MS m/z:462( +), 131(100%).
UVAmax nm:263, Ami„ nm:227.
【実施例 38】 l a, 3 S—ジヒドロキシ一 20 (S) 一 （6—ヒドロキシー 6—メチルへプチルチオ） 一 9, 10—セコプレグナ一 5, 7, 10 (19) — トリェン
実施例 24で得られた化合物（5.8mg， 12.2^mol)を用いて実施例 28と同様に 反応を行った後 （光照射 1.75分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジ クロロメタン：エタノール =12:1、 4回展開） により精製し、 無色油状の標記化 合物（0.99mg, 175 を得た。
IR (neat) :3400, 2950. 1460, 1370, 1050cm-1.
!H NMR<5:6.37(d, J=ll.2Hz, 1H), 6.02(d, J=ll.2Hz, 1H)， 5.33(s， 1H), 5, 00
(s, 1H), 4.48 - 4.38(br, 1H), 4.30-4.15(br, 1H), 1.38(d, J=6.6Hz, 3H
), 1.21(s,6H), 0.58(s, 3H).
MS m/z:476(M+). 60(100%).
UV max nra:262. Amin nm:227.
【実施例 39】 1 α， 3 —ジヒドロキシー 20 (R) — (6—ヒドロキシー 6—メチルへプチルチオ） 一9, 10—セコプレグナ一 5, 7, 10 (19) — トリェン
実施例 25で得られた化合物（15. Omg, 31.5/ mol)を用いて実施例 28と同様 に反応を行った後 （光照射 2.5分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノール = 12:1、 3回展開—さらに、 へキサン：酢酸ェチル ：エタノール =5:5:0.1、 4回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（2.0m g， 13%)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1370, 1050cm"1.
!H NMR(5:6.38(d, J=ll.2Hz, 1H), 6.01 (d, J=ll.2Hz, 1H)， 5.33(s, 1H), 5, 00
(s'lH), 4.49-4.38(br, 1H), 4.29-4.17(br, 1H), 1.28(d, J=6.6Hz, 3H ), 1.21(s,6H)， 0.62(s( 3H).
MS m/z:476(M+), 60(100%).
UVAraax nm:263, η,, η nm:227.
【実施例 40】 l a, 3 /3—ジヒドロキシ一 20 (S) — (3—ヒドロキシー 3— n—プロピルへキシルチオ） 一 9, 10—セコプレグナ一 5， 7, 10 (1 9) 一トリェン
実施例 26で得られた化合物（20.2mg, 41.2^mol)を用いて実施例 28と同様 に反応を行った後 （光照射 3.5分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノール =10:1、 3回展開→さらに、 へキサン：酢酸ェチル ：エタノール =6:4: 0.5、 3回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（1.8m g, 9%)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1450, 1370, 1050cm-1.
!H MR 5 :6.37(d, J=ll.1Hz, 1H), 6.03(d, J=ll.1Hz, 1H)， 5.33(s，lH), 5,00
(s, 1H), 4.52-4.38(br, 1H), 4.30-4.18(br, 1H), 2.57(t, J=8.0Hz, 2H
). 0.93(t, J=6.8Hz, 6H), 0.58(s, 3H).
MS m/z:490(M+), 157(藤).
UVA max nm:263， m i n nm:227.
【実施例 41】 1 ， 3 —ジヒドロキシー 20 (R) — (3—ヒドロキン一 3— n—プロピルへキシルチオ） 一 9, 10—セコプレグナ一5, 7, 10 (1 9 ) 一トリェン
実施例 27で得られた化合物（41.3mg， 84.2/imol)を用いて実施例 28と同様 に反応を行った後 （光照射 4.75分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （2枚、 ジクロロメタン：エタノール = 10:1、 3回展開—さらに、 1枚、 へキサン：酢酸 ェチル：エタノール =6:4:0.5、 3回展開） により精製し、 無色油状の標記化合 物（4.6mg, 11%)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1450. 1380, 1060cm"1.
>H NMR(5:6.38(d, J=ll.2Hz, 1H), 6.01(d, J=ll.2Hz, 1H), 5.33(s, 1H)， 5.00
(s, 1H), 4.48-4.38(br, 1H)( 4.30-4.16(br, 1H)， 2.55(t, J=8.0Hz, 2H ), 0.92( J=6.8Hz, 6H), 0.62(s, 3H).
MS m/z:490(M+), 157(100%).
UVAmax nm:263, λ π, , η nm:227.
【実施例 42】 l a, 3 —ビス （ tーブチルジメチルシリルォキシ） 一 16 a
—'ヒ ドロキシー 17—ォキソアンドロスター 5, 7—ジェン
アルゴン雰囲気下、 カリウム一 t一ブトキシド（4.13g， 36.8nraol)の乾燥テト ラヒドロフラン（500ml)溶液を - 78°Cに冷却し、 これに l a, 3 3—ビス （tーブ チルジメチルシリルォキシ） 一 17—ォキソアンドロスター 5， 7—ジェン（13. 0g, 24.5匪 ol)のテトラヒドロフラン（40ml)溶液を滴下し、 その温度で 1時間撹 拌後、 2— （フヱニルスルホニル） 一 3—フヱニルォキサジリジン（9.62g, 36.8 mmol)のテトラヒドロフラン（40ml)溶液を滴下し、 さらに- 78°Cで 1.5時間撹拌し た。 これを飽和塩化アンモニゥム水溶液でクェンチし、 水にあけ、 酢酸ェチルで 抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒 を濃縮し、 析出した固体を濾過後、 濾液を再度濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル： クロ口ホルム = 7:1:2) により精製し、 白色固体の標記化合物（3.10g, 23%)を得た。
IR(KBr):3480, 2950, 2850, 1750， 1460, 1380, 1250, 1100cm"1.
^ NMR<5:0.05(s, 6H), 0.07(s, 3H), 0. ll(s, 3H), 0.88(s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.9
0(s, 3H), 0.93(s, 3H), 3.71(brs, 1H), 3.97-4.16(m, 1H), 4.42(d, J=8
.0Hz, 1H), 5.43-5.51(m, 1H), 5.56-5.64(m, 1H).
MS(20eV) m/z:546(M+)， 355(100%).
UV .a x nm:270, 281, 293. 【実施例 43】 1 α, 3 /3—ビス （ t一プチルジメチルシリルォキシ） 一 16 な一ヒドロキシプレグナ一5, 7, 17 (E) —トリェンと 1ひ， 3 yS—ビス
( tーブチルジメチルシリルォキシ） 一 16ひーヒドロキシプレグナ一 5, 7, 17 (Z) — トリエン
アルゴン雰囲気下、 乾燥テトラヒ ドロフラン（50ml)に力リウム一 t—ブトキシ ド（1.29g, 11.4mmol)及びェチルトリフヱニルホスホニゥムブロミ ド（4.28g, 11. 4mmol)を加え、 60°Cで 1.5時間撹拌後室温に戻し、 実施例 42で得られた化合物 (2.10g, 3.84圏 ol)のテトラヒ ドロフラン（20ml)溶液を加え、 再び 60°Cで 1時間 撹拌した。 これを水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =7:1) により精製し、 標記化 合物の E体（375mg, 18¾!)、 Z体（351mg, 16%)およびこの 2つの混合物（142mg, 6¾) を得た。
E体：
IE(nujol):3450, 2950, 2850, 1460, 1380, 1250, 1100, 1080cm—1.
JH NMR(5:0.06(s,3H)( 0.07(s, 6H), 0. ll(s,3H), 0.59(s, 3H), 0.89(s,18H), 0.
91(s,3H), 3.71(brs, 1H), 3.84-4.12(m, 2H), 5.28- 5.39(m, 1H), 5.47- 5.64 (m, 2H).
MS(20eV) m/z:558(M+), 369(100%).
UVA.a x nm:270, 281, 293.
Z体：
IR(nujol):3450, 2950, 2850, 1450, 1380, 1255, HOOcm"1.
XH NMR<5:0.05(s,3H), 0.06(s,6H), 0. ll(s, 3H), 0.70 (s, 3H), 0.88(s, 18H), 0.
90(s.3H), 1.80 (d, J=8.8Hz, 3H), 3.71(brs， 1H), 3.97-4.16(m, 1H), 4.17-4.27(m, 1H), 5.26-5.36(ra, 1H), 5.52-5.70(m, 2H).
MS(20eV) ra/z:558(M+), 369(100 ).
UVA nm:270, 282, 293.
【実施例 44】 l a, 3 ^—ビス （ t一プチルジメチルシリルォキシ） 一 16 一才キソプレグナ一5, 7, 17 (E) — トリェン
アルゴン雰囲気下、 クロロギ酸トリクロロメチル（118 /1, 0.68MIO1)の乾燥ジ クロロメタン（3ml)溶液を- 78°Cに冷却し、 ジメチルスルホキシド（186 zl, 2.61m mol)を加え 5分間撹拌し、 これに実施例 43で得られた化合物の E体（350mg, 0. 63IMO1)の乾燥ジクロロメタン（2ml)溶液を滴下した。 -78°Cで 15分間撹拌後、 ト リエチルァミン（435/ 1, 3. lOmmol)を加え、 -78°Cで 15分間、 室温で 30分間撹拌 した。 反応終了後、 反応溶液を水にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =50 :3) で精 製し、 薄黄色固体の標記化合物（147mg， 42%)を得た。
IR(KBr):2950, 2850, 1730， 1650, 1460, 1380, 1250, 1100cm—1.
^ NMR5:0.06(s,3H), 0.07(s, 3H), 0.08(s,3H), 0.12(s， 3H)， 0.87(s, 3H), 0.8
9(s, 18H), 0.99(s, 3H), 1.88(d， J=7.4Hz, 3H), 3.73(brs, 1H), 3.92- 4.10(m, 1H), 5.28-5.36(m， 1H), 5.54-5.67(m, 1H), 6.56 (q, J=7.4Hz, 1H).
MS(20eV) m/z:556(M+), 367(100%).
UVAmax nm:242. 258, 270, 281, 293.
【実施例 45】 1 ， 3 3—ビス （t一プチルジメチルシリルォキシ） 一 16 —ォキソプレグナー 5, 7， 17 (Z) —トリェン
実施例 43で得られた化合物の Z体（347mg, 0.62mmol)の乾燥ジクロロメタン (2ml)溶液、 クロロギ酸トリクロロメチル（118 zl, 0.68mmol)の乾燥ジクロロメ夕 ン（3ml)溶液、 ジメチルスルホキシド（186 1, 2.61關 ol)、 およびトリェチルァ ミン（435^1， 3.10minol)を用い、 実施例 44と同様の操作により薄黄色固体の標 記化合物（lllmg, 32¾0を得た。
IR(KBr):2950, 2850, 1720, 1640, 1460, 1380, 1255, 1080cm一1.
!H N R5:0.05(s,6H), 0.06(s, 3H)， 0. ll(s,3H)， 0.85(s,3H)， 0.86(s, 9H), 0.8
8(s, 9H)， 0.93(s, 3H), 2.16(d, J=7.4Hz, 3H), 3.72(brs, 1H), 3.93-4 .12(m, 1H), 5.36-5.47(m, 1H), 5.56-5.64(m, 1H), 6.17(q, J=7.4Hz, 1 H).
MS(20eV) m/z:556(M+), 367(100%).
UVAmax nm:242, 258, 270, 281, 293.
【実施例 46】 1 ， 3 yS—ビス （t一プチルジメチルシリルォキシ） 一 16 —ォキソプレグナ一 5, 7, 17 (E) —トリェン
実施例 43で得られた化合物の E体と Z体の混合物（約 1 ： 1の混合物， 1.76g. 3.15mmol)をク口口ホルム（150ml)に溶解し、 二酸化マンガン（70g)を加え室温で 1.5時間撹拌した。 反応溶液をセライ トで濾過し、 瀘液を濃縮後、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル： クロ口ホルム = 84:6:1) によ り精製し、 白色固体の標記化合物（879mg， 50%)および原料の Z体（回収， 560mg, 32%)を得た。
【実施例 47】 l a, 3 S—ビス （t一プチルジメチルシリルォキシ） 一 16 一ォキソプレダナー 5, 7, 17 (Z) 一トリェン
実施例 46で回収された Z体（533mg, 0.95匪 ol)の乾燥ジクロロメタン（1.5ml) 溶液、 ビス （トリクロロメチル） カーボネート（312mg, 1.05mniol)の乾燥ジクロロ メタン（3ml)溶液、 ジメチルスルホキシド（284 / l， 4. OOmmol). およびトリェチ ルァミン 4.78mmol)を用い、 実施例 44と同様の操作で反応を行った後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =14:1) により精 製し、 薄黄色固体の標記化合物（333mg, 63%)を得た。
【実施例 48】 1 ， 3 3—ビス （t—ブチルジメチルシリルォキシ） プレグ ナ一 5, 7, 17 (E) — トリェンの 4一フヱニルー 1, 2, 4— トリァゾリン 一 3, 5—ジオン付加体
1 a, 3 /3—ビス （ tーブチルジメチルシリルォキシ） プレグナ一 5, 7, 1
7 (E) 一トリェン（l.OOg, 1.84難 ol)のジクロロメタン（90ml)溶液に 4一フエ ニル一 1， 2, 4—トリァゾリン一 3， 5—ジオン（330mg, 1.88議 ol)のジクロ 口メタン（10ml)溶液を加え室温で 30分間撹拌した後溶媒を留去し、 シリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：酢酸ェチル = 150:1) により精製し 薄黄色固体の標記化合物（1.02g, 77%)を得た。 LH NMR5 :0.07(s, 3H), 0.08(s， 3H)， 0.10(s, 3H), 0.13(s, 3H)， 0.88(s, 9H), 0.8 9(s, 9H). 0.93(s, 3H), 1.01(s，3H), 1.68(d, J=7.1Hz, 3H), 3.25(dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H), 3.85(t, J=2.7Hz, 1H), 4.79(m, 1H), 5.17(q, J= 7.1Hz, 1H), 6.22(d, J=8.2Hz, 1H), 6.38(d, J=8.2Hz, 1H)， 7.19—7. 49(m, 5H).
UVス… nm:206, 258.
【実施例 49】 1 ， 3 3—ビス （ t一プチルジメチルシリルォキシ） 一 1 6 な一ヒ ドロキシプレグナ一 5, 7, 17 (E) — トリェンの 4—フエ二ルー 1, 2, 4一トリァゾリン一 3, 5—ジオン付加体
実施例 48で得られた化合物（931mg, 1.3mmol)をジクロロメタン（40ml)に溶解 し、 二酸化セレン（5. lmg, 45.5/ mol)、 t一ブチルハイ ド口パーオキサイ ド（70¾, 422mg, 4.68mraol)を加え、 室温で 27時間撹拌した。 反応溶液をジクロロメタン で希釈し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン：酢 酸ェチル =20:1) により精製し、 薄黄色固体標記化合物（885mg, 92¾ を得た。 IR(neat):2950, 2850, 1700， 1460, 1400, 1310, 1260, 1100, 1060cm"1.
!H NME(5:0.07(s,3H), 0.09(s, 3H), 0.10(s，3H), 0.13(s, 3H). 0.88(s, 9H), 0.8
9(s, 9H), 0.93(s, 3H), 1.01(s,3H), 1.77(d, J=7.2Hz, 3H), 2.94(dd, J=4.6, 11.7Hz, 1H), 3.25 (dd, J=4.6， 12.3Hz， 1H), 3.85(brs, 1H), 4. 54(brs, 1H), 4.78(m, 1H), 5.69(q, J=7.2Hz, 1H), 6.24(d, J=8.1Hz,
1H), 6.30(d， J=8.1Hz, 1H), 7.22-7.48(m, 5H).
MS m/z:733(M+), 73(100%).
UV max nm:210, 258.
【実施例 50】 1 «, 3 ;3—ビス （ t一プチルジメチルシリルォキシ） 一 16 ーヒ ドロキシプレグナ一 5, 7, 17 (E) —トリェン
実施例 49で得られた化合物（80. Omg, 109 !1101)を1, 3—ジメチルー 2—ィ ミダゾリジノン（6nil)に溶解し、 140°Cで 16時間加熱撹拌した。 これを水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 へキサン ：酢酸ェチル =4:1、 1回展開） により精製し、 標記化合物（39.2mg， 64%)を得た。
【実施例 51】 1ひ， 35—ビス （t一プチルジメチルシリルォキシ） 一20 (S) - (3—ヒ ドロキシー 3—メチルプチルチオ） 一 16—才キソプレグナ一 5, 7—ジェンと 1な， 3 /S—ビス （t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一20
(R) 一 （3—ヒドロキシ一 3—メチルプチルチオ） 一 16—ォキソプレダナー 5, 7—ジェン
実施例 44で得られた化合物（140mg, 251 mol)をテトラヒドロフラン（4ml)に 溶解し、 0.1M-四ホウ酸ナトリウム（4ml)、 3—ヒドロキシー 3—メチルブタンチ オール（121^1)を加え、 室温で 12時間撹拌後、 水を加えクロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去後、 分取用薄層クロマトグラフィー （3枚、 へキサン：酢酸ェチル =3:1、 3回展開） により精製し、 白色固体の標記化合物の S体（115. mg, 68¾0、 及び無色油状の R 体（52. Omg, 31%)を得た。
20S体：
IR(neat):3460, 2950, 2850, 1740, 1460， 1380, 1260, 1100cm—1.
JH NMR5:0.05(s,3H), 0.06(s，3H)， 0.07(s, 3H), 0. ll(s，3H)， 0.87(s, 3H), 0.8
8(s，9H), 0.89(s, 9H), 0.93(s, 3H), 1.24(s, 6H), 1.57(d, J=6.6Hz, 3 H), 2.64(t, 1=1.8Hz, 2H), 2.97-3.12(m, 1H), 3.73(brs, 1H), 3.96-4
.12(m, 1H), 5.24-5.32 (m, 1H), 5.56-6.03(m, 1H).
MS(20eV) m/z:676(M+), 365(100¾).
UV A .ax nm:270, 281, 293.
2 OR体：
IR(neat):3460, 2950, 2850, 1740, 1460, 1370, 1260， 1100cm"1.
'H NMR5 :0.05(s,6H), 0.07(s, 3H), 0. ll(s, 3H), 0.86(s, 3H), 0.87(s,9H)， 0.8
9(s, 9H), 0.94(s, 3H), 1.23(s, 6H), 1.44(d, J=6.3Hz, 3H)， 2.60(t, J=8.2Hz, 2H)， 3.25-3.38(m， 1H)， 3.70(brs, 1H), 3.95-4.10(m( 1H), 5 .44-5.52(m, 1H), 5.58-5.65(m, 1H).
MS(20eV) m/z:676(M+), 365(100%).
UVAmax mn:270, 281, 293.
【実施例 52】 l a, 3 3—ビス （ tーブチルジメチルシリルォキシ） 一 20 (S) 一 （3—ヒ ドロキシ一 3—メチルプチルチオ） 一 16—才キソプレグナ一 5， 7—ジェンと l a， 3 —ビス （tーブチルジメチルシリルォキシ） ー20
(R) - (3—ヒドロキシー 3—メチルブチルチオ） 一 16—才キソプレグナ一 5, 7—ジェン
実施例 51と同様に実施例 45で得られた化合物（80. Omg, 144 mol)、 0.1M- 四ホウ酸ナトリウム（2.3ml)、 3—ヒドロキシー 3—メチルブタンチオール（80〃 1)、 テトラヒドロフラン（2.3ml)を用いて同様の操作で反応した後、 分取用薄層 クロマトグラフィー （2枚、 へキサン：酢酸ェチル =3:1、 3回展開） により精 製し、 標記化合物の S体（13.6mg, 14%). R体（62.5mg, 64¾ を得た。
【実施例 53】 1な， 3 /5—ビス （t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 20 (S) - (4ーェチルー 4ーヒドロキンへキンルチオ） 一16—ォキソプレグナ 一 5, 7—ジェンと 1な， 3 —ビス （tーブチルジメチルシリルォキシ） 一2 0 (R) — （4ーェチルー 4—ヒドロキシへキシルチオ） 一 16—ォキソプレグ ナー 5, 7—ジェン
実施例 44で得られた化合物（110mg， 197 mol)、 0.1M-四ホウ酸ナトリウム（3 ml)、 4一ェチル一 4ーヒドロキンへキサンチオール（lOOxa)、 テトラヒドロフ ラン（3ml)を用い、 実施例 51と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄層 クロマトグラフィー （2枚、 ジクロロメタン：酢酸ェチル：エタノール =15:1:0. 1、 2回展開—さらに、 2枚、 へキサン：酢酸ェチル =4:1、 5回展開） により精 製し、 標記化合物の S体（64.2mg, 45%)、 および R体（8. lmg, 6%)を得た。 また、 実施例 45で得られた化合物（90. Omg, 162j raol)、 0.1M-四ホウ酸ナトリウム（2. 5ml)、 4ーェチルー 4ーヒドロキンへキサンチオール（90〃1)、 テトラヒドロフ ラン（2.5ml)を用い、 実施例 51と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄 層クロマトグラフィー （2枚、 ジクロロメタン：酢酸ェチル：エタノール =15:1 :0.1、 2回展開） により精製し、 標記化合物の S体（trace)、 および R体（49.9mg， 45%)を得た。
20 S体：
IR(neat):3500, 2950, 2850, 1740, 1460, 1370, 1250. 1100, lOlOcnr1.
!H :0.06(s,3H), 0.07(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.12(s, 3H), 0.80-0.98(m, 30H
)， 1.46(q, J=7.3Hz, 4H), 1.56(d, J=6.6Hz, 3H), 2.90-3.08(m, 1H), 3.73(brs, 1H), 3.93-4.15(m, 1H), 5.23-5.32(m, 1H), 5.54-5.64(m, 1H)
MS m/z:718(M+), 73(100%).
UVAraa x nm: 270, 281, 293.
2 OR体：
IR(neat):3500, 2950, 2860, 1740, 1460, 1380, 1260, 1100, lOlOcm"1.
^ NMR5:0.06(s,6H), 0.07(s, 3H), 0. ll(s,3H)， 0.76-0.94(m, 30H), 3.23-3.38
(m, 1H), 3.71(brs, 1H)， 3.96-4.13(m, 1H), 5.46- 5.54(m， 1H), 5.59-5, 66 (m, 1H).
MS m/z:718(M+), 73(100¾).
UV ma x nm:270, 281, 293.
【実施例 54】 1な， 3 —ビス （t一プチルジメチルシリルォキシ） 一 2 O (S) 一 （4—ヒドロキシー 4一メチルペンチルチオ） 一 16—才キソプレグナ —5， 7—ジェンと 1な， 3 ^—ビス （ t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 2
0 (R) 一 （4ーヒドロキシー 4—メチルペンチルチオ） 一 16—ォキソプレダ ナー 5， 7—ジェン
実施例 44で得られた化合物（100mg， 180 zmol). 0.1M-四ホウ酸ナトリウム（3 ml)、 4—ヒドロキシ一 4ーメチルー 1一ペンタンチオール（100 )、 テトラヒ ドロフラン（3ml)を用い、 実施例 51と同様の操作により反応を行った後、 分取 用薄層クロマトグラフィー （2枚、 へキサン：酢酸ェチル =3:1、 3回展開） に より精製し、 標記化合物の S体（85.8mg， 69%)、.および R体（19.7mg, 16 )を得た。 また、 実施例 45で得られた化合物（80. Omg, 144 mol)、 0.1M-四ホウ酸ナトリ ゥム（2.3ml)、 4ーヒ ドロキシ一 4ーメチルー 1一ペンタンチオール（100 / 1)、 テトラヒドロフラン（2.3ml)を用い、 実施例 5 1と同様の操作により反応を行つ た後、 分取用薄層クロマトグラフィー （2枚、 へキサン：酢酸ェチル = 3:1、 3 回展開） により精製し、 標記化合物の S体（trace)、 および R体（91.7mg, 92%)を ί た
203体：
IR(neat):3450, 2950, 2850, 1740, 1460, 1380, 1260, llOOcm"1.
JH M 6 :0.06(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.12(s, 3H), 0.87(s, 3H), 0.8
9(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.94(s, 3H), 1.22(s, 6H), 1.56(d, J=6.6Hz， 3 H), 2.97-3.05(m, 1H), 3.72(brs, 1H), 3.95-4.16(m, 1H), 5.23-5.34(m
, 1H), 5.56-5.64(m, 1H).
MS m/z:690(M+), 73(100 ).
UVAraa x nm:270, 281, 293.
2 O R体：
IE(neat):3450, 2950, 2850, 1740, 1460, 1380, 1250, llOOcm"1.
JH NMR5 :0.06(s, 6H), 0.07(s, 3fl), 0. ll(s, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.88(s, 9H)， 0.8
9(s, 9H), 0.94(s,3H), 1.23(s, 6H), 1.42(d, J=6.4Hz, 3H)， 3.21-3.3 9(m, 1H), 3.71(brs, 1H), 3.94- 4· 14(m, 1H), 5.45-5.56(m, 1H), 5.59-5 .67(m， 1H).
MS m/z:690(M+). 73(讓）.
UVA.a x nm:270, 281, 293.
【実施例 55】 1 α， 3 yS—ビス （ t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 20 (S) - (3—ェチル一 3—ヒ ドロキシペンチルチオ） 一16—ォキソプレダナ —5, 7—ジェンと 1 ， 3 3—ビス （ tーブチルジメチルシリルォキン） 一 2 0 (R) 一 （3—ェチルー 3—ヒ ドロキシペンチルチオ） 一16—ォキソプレグ ナ一 5, 7—ジェン
実施例 44で得られた化合物（152mg, 273/ mol)、 0.1M-四ホウ酸ナトリウム（4. 2ml), 3—ェチル一 3—ヒドロキシー 1一ペンタンチオール（140〃1)、 テトラヒ ドロフラン（4.2ml)を用い、 実施例 51と同様の操作により反応を行った後、 分 取用薄層クロマトグラフィー （2枚、 へキサン：酢酸ェチル =3:1、 3回展開→ さらに、 2枚、 ジクロロメタン：酢酸ェチル：エタノール =15:1:0.1、 2回展開） により精製し、 標記化合物の S体（100mg， 52¾0、 および R体（17.7mg, 9%)を得た。 また、 実施例 45で得られた化合物（42. lmg, 75.6/zmol). 0.1M-四ホウ酸ナトリ ゥム（1.2ml)、 3—ェチル一 3—ヒドロキシー 1一ペンタンチオール（40〃1)、 テ トラヒドロフラン（1.2ml)を用い、 実施例 51と同様の操作により反応を行った 後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 へキサン：酢酸ェチル =4:1、 3回 展開） により精製し、 標記化合物の S体（trace)、 および R体（34.3mg, 64%)を得 た。
203体：
IE(neat):3500, 2950, 2850, 1740, 1460, 1380, 1250, 1100, 1010cm-1.
XH NMR5:0.06(s,3H), 0.07(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.12(s, 3H), 0.80-0.98(m, 30H
), 1.46(q, J=7.3Hz, 4H), 2.59(t, J=8.3Hz, 2H), 2.95-3.09(ra, 1H), 3.72(brs, 1H), 3.94-4.16(m, 1H), 5.23-5.34(m, 1H), 5.56-5.64(m, 1H). MS m/z:704(M+), 73(100%).
UV ma x nm:270, 281, 293.
20 R体：
IR(neat):3500. 2950. 2850, 1740, 1460, 1370, 1250, 1100, 1010cm—1.
Ή NMR(5:0.06(s,6H), 0.07(s, 3H), 0. ll(s，3H), 0.76-0.94(ra, 30H), 3.23-3.38
(m'lH), 3.71(brs, 1H), 3.96-4.13(m， 1H), 5.46-5.54(ra, 1H), 5.59-5. 65(m, 1H).
MS m/z:704(M+), 73(100%).
UVス… nm:270, 281, 293.
【実施例 56】 1 α， 3 ^—ビス （t—プチルジメチルシリルォキシ） 一20 (S) 一 （3—ヒドロキン一 3—メチルプチルチオ） 一 16 ;3—ヒドロキンプレ グナ一 5, 7—ジェンと 1 . 3 S—ビス （t—ブチルジメチルシリルォキシ） -20 (S) - (3—ヒドロキシ一 3—メチルプチルチオ） 一 16 一ヒ ドロキ シプレグナ一 5, 7—ジェン
実施例 51で得られた化合物の 20 S体（113mg， 167 /mol)をテトラヒ ドロフ ラン（3.5ml)に溶解し、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ド（10. lmg, 266 zmol) も少しずつ加え室温で 30分間撹拌した後、 10%-水酸化ナトリウム水溶液でクェン チし、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し得られた残渣を分取用薄層クロマ トグラフィー （2枚、 へキサン：酢酸ェチル =1:1、 2回展開） により精製し、 白色固体の標記化合物の; δ体（73.4mg, 65%)及び無色油状のな体（22.0mg， 19%)を
16/δ体：
IE(KBr):3450, 2950' 2850, 1460, 1370, 1250, 1100cm—
JH NMR (5:0.05 (s, 6H), 0.06(s，3H), 0.10(s，3H), 0.87(s， 9H), 0.88(s, 9H), 0.
91(s, 3H), 0.93(s, 3H), 1.25(s, 6H), 1.48(d, J=6.2Hz, 3H)， 2.65(t
， J=8.1Hz, 2H)， 3.11-3.25(m, 1H), 3.70(brs, 1H), 3.97-4.13(ra, 1H) , 4.38-4.55 (m, 1H), 5.27-5.36(m, 1H), 5.47-5.63(m, 1H). MS m/z:678(M+), 73(100%).
UV .a x nm:271, 282, 294.
16 α体：
IR(neat):3400, 2950, 2850, 1460, 1380, 1250， llOOcm"1.
•H NMR(5:0.05(s, 3H), 0.06(s, 6H), 0.10(s.3H), 0.72(s, 3H), 0.88(s, 21H). 1.
25 (s, 6H), 1.48(d, J=6.5Hz, 3H), 2.65(t, J=8.0Hz, 2H), 2.84-3.02 (m'lH), 3.70(brs, 1H), 3.97-4.28(m, 2H), 5.25-5.34(m, 1H), 5.55-5. 63(m, 1H).
MS m/z:678(M+)， 73(100%).
UVAmax nm:270, 281, 293.
【実施例 57】 1な， 3 —ビス （t—ブチルジメチルシリルォキシ） ー20 (R) - (3—ヒ ドロキシー 3—メチルプチルチオ） 一 16 —ヒ ドロキシプレ グナー 5, 7—ジェンと 1 α， 3 3—ビス （tーブチルジメチルシリルォキシ） 一 20 (R) 一 （3—ヒ ドロキン一 3—メチルプチルチオ） 一 16な一ヒ ドロキ シプレグナー 5, 7—ジェン
実施例 51で得られた化合物の 2 OR体（51.7mg, 76.3/zmol)、 テトラヒドロ フラン（1.5ml)、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ド（4.6mg, 122 mol)を用い、 実施例 56と同様に反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 へ キサン：酢酸ェチル =1:1、 2回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物の yS体（13.2mg， 25¾) 及び無色油状のな体（10. lmg, 19%)を得た。
16)S体：
IE(neat):3450, 2950, 2850， 1460, 1380, 1250, 1100cm-1.
XH NMR<5:0.05(s,3H), 0.06(s, 6H), 0. ll(s, 3H), 0.79(s,3H), 0.88(s, 18H), 0.
92(s,3H), 1.25(s,6H), 1.44(d， J=6.6Hz, 3H), 2.69 ( J=8.1Hz, 2H ), 3.06-3.19(m, 1H), 3.71(brs， 1H), 3.81-3.95(m, 1H), 3.96-4.11 (m, 1H), 5.31-5.39(m, 1H), 5.55-5.63(m, 1H).
MS m/z:678(M+), 73(100%).
UV roa x nm:270, 282, 293.
16な体：
IR(neat):3450, 2950, 2850, 1460, 1380, 1250, llOOcm"1.
!H NMR5 :0.05(brs,9H), 0. ll(s, 3H), 0.84(s， 3H)， 0.88(s, 18H), 0.91(s,3H),
1.26(s,6H), 1.46(d, J=6.6Hz, 3H)， 2.70(t, J=8.1Hz, 2H), 3.02-3.1 9(m, 1H), 3.69(brs, 1H), 3.95-4.11 (m, 1H), 4.39-4.53(ra, 1H), 5.33-5 .42(ni.1H), 5.56-5.66(m, 1H). MS m/z:678(M+), 73(100%).
UVAmax nm:270, 282, 293.
【実施例 58】 1 ， 3 /3—ビス （ t一プチルジメチルシリルォキシ） ー20 (S) - (4一ェチル一 4ーヒ ドロキンへキンルチオ） 一 16 ;3—ヒ ドロキシプ レグナ一 5， 7—ジェンと 1 ， 3 /3—ビス （t—ブチルジメチルシリルォキシ） — 20 (S) — (4—ェチルー 4—ヒ ドロキンへキシルチオ） 一 16 α—ヒ ドロ キシプレグナ一5, 7—ジェン
実施例 53で得られた化合物の 20 S体（61.0mg， 84.8 mol)、 テトラヒドロ フラン（2.4ml)、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ド（5.2mg, 136〃mol)を用い、 実施例 56と同様に反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 へ キサン：酢酸ェチル =3:1、 3回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物の jS体（40.4mg， 66%) 及び無色油状の α体（12. lmg, 20%)を得た。
16 ：
IE(neat):3450, 2950, 2850, 1460, 1370， 1250, 1100cm-1.
!H NMR5:0.05(s,6H), 0.06(s， 3H), 0.10(s, 3H), 0.78-0.94(m, 30H), 3.08-3.22
(m, 1H), 3.70(brs, 1H), 3.97-4.13(m, 1H), 4.39-4.52(m, 1H), 5.26-5. 36(m, 1H), 5.55-5.66 (m, 1H).
MS m/z:720(M+), 73(難).
UVAmax nm:270, 282, 294.
16な体：
IR(neat):3440, 2950， 2850, 1460, 1380, 1250, 1100cm—
^ NMR(5:0.05(s,3H), 0.06(s, 6H), 0. ll(s, 3H), 0.71(s, 3H), 0.78-0.94(m, 27H
), 2.81-2.98(m, 1H), 3.70(brs, 1H), 3.97-4. ll(m, 1H), 4.15- 4.25(m, 1H), 5.25-5.33(m, 1H), 5.55-5.61(m, 1H).
MS m/z:720(M+), 73(100%).
UVA.ax nm:270, 281, 293.
【実施例 59】 1な， 3 jS—ビス （t一プチルジメチルシリルォキシ） 一 20 (R) 一 （4—ェチルー 4—ヒ ドロキンへキシルチオ） 一 16 —ヒ ドロキシプ レグナ一5, 7—ジェン
実施例 53で得られた化合物の 2 OR体（49.9mg, 69.4^mol). テトラヒドロ フラン（2.0ral)、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ド（4.2mg， 111 mol)を用い、 実施例 56と同様に反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （2枚、 へ キサン：酢酸ェチル =3:1、 3回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（36. 7mg, 73%)を得た。
IR(neat):3450, 2950, 2850, 1460， 1380, 1250, 1100cm—1.
JH N R(5:0.05(s,3H), 0.07(s, 6H), 0. ll(s, 3H), 0.78-0.94(m, 30H), 3.06-3.18
(m, 1H), 3.71(brs, 1H), 3.81-3.95(m, 1H), 3.98-4.13(m, 1H), 5.31-5. 39(m, lH), 5.55-5.63(m, 1H).
MS m/z:720(M+), 73(100%).
UVAmax nm:270, 282, 293.
【実施例 60】 1な， 3 —ビス （t一プチルジメチルシリルォキシ） 一 20 (S) — (4—ヒドロキシー 4—メチルペンチルチオ） 一 16 ;5—ヒドロキシプ レグナ一 5, 7—ジェンと 1な， 3 3—ビス （t—ブチルジメチルシリルォキシ） -20 (S) — （4—ヒ ドロキシ一 4—メチルペンチルチオ） 一 16 α—ヒドロ キシプレグナ一 5, 7—ジェン
実施例 54で得られた化合物の 20 S体（85. Omg, 123 mol)、 テトラヒドロフ ラン（2.5ml)、 リチウムアルミニウムハイ ドライド（7.5mg, 197〃mol)を用い、 実 施例 56と同様に反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 へキ サン：酢酸ェチル =1:1、 3回展開→1枚、 ジクロロメタン：エタノール =30:1、 5回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物の 体（58.3mg, 68%) 及び無色 油状の 体（9.7mg, 11%)を得た。
16 3体：
IR(neat):3400, 2950, 2850, 1460. 1380. 1250, 1100cm—1.
lE NMR5:0.05(s,6H), 0.06(s，3H), 0.10(s,3H)， 0.87(s,9H), 0.88(s，9H), 0.9
2(s, 3H), 0.93(s, 3H), 1.25(s, 6H), 1.46(d, J=6.3Hz, 3H), 3.07-3.2 2(m, 1H), 3.70(brs, IH), 3.97-4.12(m, 1H), 4.38-4.51 (m, 1H). 5.25-5 .35(m, 1H), 5.54-5.66(m, 1H).
MS m/z:692(M+), 73(100%).
UV A ma x nm:270, 282, 293.
16 α体：
IR(neat):3420, 2950, 2850, 1460, 1370, 1250, 1090cm-1.
JH M 6 :0.05(s,3H), 0.06(s, 6H), 0.10(s, 3H), 0.72(s, 3H), 0.88(s, 21H), 1.
25(s, 6H), 1.48(d， J=6.4Hz, 3H), 2.85-3.03(m, 1H), 3.71(brs, 1H), 3.96-4.27(m, 2H), 5.25-5.34 (m, 1H), 5.54-5.64(m, 1H).
MS m/z:692(M+), 73(讓).
UVAmax nm:270, 282, 293.
【実施例 61】 l a, 3 )S—ビス （ t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 20 (R) — （4—ヒ ドロキシ一 4一メチルペンチルチオ） 一 16 —ヒ ドロキシプ レグナ一 5, 7—ジェン
実施例 54で得られた化合物の 2 OR体（91. Img, 132〃mol)、 テトラヒドロフ ラン（2.5ml)、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ド（8.0mg, 211〃mol)を用い、 実 施例 56の合成と同様に反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （2枚、 ジクロロメタン：エタノール- 20:1、 5回展開） により精製し、 無色油状の標記 化合物（57.0mg, 62!¾)を得た。
I (neat):3450, 2950， 2850, 1460, 1380， 1250, 1100cm—1.
!fl NMR5:0.05(s,3H), 0.06(s, 6H), 0.11(s,3H), 0.72(s,3H), 0.88(s, 18H), 0.
92(s, 3H), 1.26(s,6H), 1.44(d, J=6.6Hz, 3H), 2.69( J=8.0Hz, 2H )' 2.97-3.08(m, 1H), 3.71(brs, 1H), 3.81-3.94(m, 1H)， 3.96-4. ll(m, 1H)， 5.30-5.39(m, 1H), 5.55-5.62(m, 1H).
MS m/z:692(M+), 73(100 ).
UV .ax nm:270, 281, 293.
【実施例 62】 1 ， 3 —ビス （ t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 20 (S) 一 （3—ェチルー 3—ヒ ドロキンペンチルチオ） 一 16 ;δ—ヒ ドロキシプ レグナ一 5， 7—ジェンと l a, 3 ;S—ビス （ tーブチルジメチルシリルォキシ） -20 (S) ― (3—ェチルー 3—ヒ ドロキシペンチルチオ） 一 16 α—ヒ ドロ キシプレグナ一 5, 7—ジェン
実施例 55で得られた化合物の 20 S体（98.8mg， 140 mol)、 テトラヒ ドロフ ラン（5.0ml)、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ド（8.5mg, 224 raol)を用い、 実 施例 56の合成と同様に反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （2枚、 へキサン ：酢酸ェチル =3:1、 3回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物 の /3体（42.6mg, 43%) 及び無色油状のな体（12.2mg, 12%)を得た。
16 /3体：
IR(neat):3450, 2950, 2850， 1460, 1380, 1260, HOOcm"1.
!H N R(5:0.05(s,6H), 0.06(s, 3H), 0.10(s,3H), 0.81-0.97(m, 30H), 2.60(t, J
=8.1Hz, 2H), 3.09-3.25(m, 1H), 3.69(brs, 1H), 3.94-4.14(m, 1H), 4. 38-4.51(m, 1H), 5.26-5.35(m, 1H), 5.55-5.60(m, 1H).
MS m/z:706(M+), 73(藤).
UVAma x nm:271, 282, 294. '
16な体：
IR(neat):3400, 2950, 2850, 1460, 1370, 1250, 1100cm—1.
»H NMR5:0.05(s,3H), 0.06(s, 6H), 0.10(s,3H), 0.72(s, 3H), 0.80-0.94(m, 27H
), 2.59(t, J=8.1Hz, 2H), 2.84-2.98(m, 1H), 3.69(brs, 1H), 3.95-4. ΙΟ(ιη,ΙΗ), 4.12-4.19(m, 1H), 5.25-5.34(m, 1H), 5.55-5.63(m, 1H). MS m/z:706( +), 73(100%).
UVAma x nm:270, 281， 293.
【実施例 63】 1な， 3 3—ビス （tーブチルジメチルシリルォキシ） ー20 (R) 一 （3—ェチルー 3—ヒ ドロキシペンチルチオ） 一 16 3—ヒ ドロキシプ レグナ一 5, 7—ジェン
実施例 55で得られた化合物の 20 R体（33.3mg, 47.2 xmol)、 テトラヒドロ フラン（l.lml)、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ド（2.9mg， 75.2〃raol)を用い、 実施例 56の合成と同様に反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1 枚、 へキサン：酢酸ェチル =3:1、 3回展開） により精製し、 無色油状の標記化 合物（18.2mg, 55%)を得た。
IR(neat):3430, 2950, 2850, 1460, 1380, 1250, HOOcm"1.
!H NMR<5:0.05(s,3H), 0.06(s, 6H)， 0. ll(s, 3H), 0.78(s, 3H), 0· 81-0.94(m， 27H
)， 2.64( J=8.2Hz, 2H), 3.07-3.19(m, 1H), 3.71(brs, 1H), 3.82-3. 94(m, 1H), 3.97-4. ll(m, 1H), 5.31-5.39(m, 1H), 5.55-5.63(ni, 1H).
MS m/z:706(M+), 73(100%),
UVAmax nm:270, 281, 293.
【実施例 64】 20 (S) — (3—ヒドロキシ一 3—メチルプチルチオ） 一 1 a, 3 β, 16 5—トリヒドロキシプレグナ一 5, 7—ジェン
アルゴン雰囲気下、 実施例 56で得られた化合物の 16 体（70. lmg, 103^mo 1)を乾燥テトラヒドロフラン（1.1ml)に溶解し、 テトラ一 n—ブチルアンモニゥ ムフルオリ ド（1M—テトラヒドロフラン溶液、 1. lml)を加え 16時間穏やかに加熱 還流した。 これを水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 10%-塩酸、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去した後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロ ロメタン：エタノール =5:1、 1回展開） により精製して無色油状の標記化合物 (41. lmg, 89%)を得た。
IR(neat):3400, 2950， 1460, 1420, 1380, 1210， 1150, 1050cm-1.
NMR5:0.93(s,3H), 0.94(s.3H)， 1.24(s, 6H), 1.46(d, J=6.3Hz, 3H), 2.62 (t, J=7.8Hz, 2H)， 3.06-3.24(m, 1H), 3.73(brs, 1H), 3.91-4.10(m, 1H
), 4.33-4.49(m, 1H), 5.30-5.40(m, 1H), 5.61-5.71(m, 1H).
MS m/z:450(M+), 69(100¾).
UVス… nm:271, 282, 293.
【実施例 65】 20 (S) — (3—ヒ ドロキシー 3—メチルプチルチオ） 一1 , 3 /3, 16 トリヒドロキシプレグナ一 5, 7—ジェン
実施例 56で得られた化合物の 16 体（22.0mg， 32.4 /mol)、 乾燥テトラヒ ドロフラン（1. lml)、 テトラー n—ブチルアンモニゥムフルオリ ド（1M—テトラヒ ドロフラン溶液、 1.1ml)を用い、 実施例 64と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノール = 5:1、 1 回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（11.5mg, 79%)を得た。
IR(neat):3350, 2950, 1450, 1380， 1050cm"1.
!H NMR5:0.72(s, 3H), 0.93(s, 3H), 1.25(s, 6H), 1.48(d, J=6.9Hz, 3H), 2.65
(t, J=8.1Hz, 2H), 2.85- 3.00(m, 1H)， 3.77(brs, 1H), 4.00-4.26(m, 2H
), 5.31-5.40(m, 1H), 5.68-5.76(m, 1H).
MS m/z:450(M+), 69(100%).
UVAraax nm:270, 282, 293.
【実施例 66】 20 (R) — (3—ヒドロキシ一 3—メチルプチルチオ） 一 1 a, 3 β, 16 ;3—トリヒ ドロキシプレグナ一 5, 7—ジェン
実施例 57で得られた化合物の 16 ^体（55. lmg, 81. li mol), 乾燥テトラヒ ドロフラン（1.0ral)、 テトラー n—ブチルアンモニゥムフルオリ ド（1M—テトラヒ ドロフラン溶液、 1.0ml)を用い、 実施例 64と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノール =5:1、 1 回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（31.9rag， 88%)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1450， 1380, 1210, 1030cm"1.
JH NMR(5:0.79(s,3H), 0.95(s，3H)， 1.24(s,6H), 1.44(d, J=6.9Hz, 3H)， 2.69
(t, J=8.3Hz, 2H), 3.06-3.20(m, 1H), 3.76(brs, 1H), 3.82-3.95(m, 1H ), 3.98-4.15(m, 1H), 5.37-5.45(m, 1H), 5.66-5.75(m, 1H).
MS m/z:450(M+), 69(100%).
UVAmax nm:270, 281, 293.
【実施例 67】 20 (R) — （3—ヒ ドロキシー 3—メチルプチルチオ） 一 1 a, 3 β, 16 α—トリヒドロキシプレグナ一 5， 7—ジェン
実施例 57で得られた化合物の 16 体（15.8mg， 23.3^mol)、 乾燥テトラヒ ドロフラン（1.0ml)、 テトラー n—ブチルアンモニゥムフルオリ ド（1M—テトラヒ ドロフラン溶液、 0.8ral)を用い、 実施例 64と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノール =5:1、 1 回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（8.6mg, 82%)を得た。 IR(neat):3400, 2950, 1450， 1380, 1330, 1210, 1030cm-1.
!H NMR5:0.85(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.26(s, 6H), 1.46(d, J=6.6Hz, 3H), 2.70
(t, J=7.9Hz, 2H), 3.04-3.19(m, 1H), 3.75(brs, 1H), 3.97-4.13(m, 1H ), 4.42-4.53(m, 1H), 5.39-5.47(m( 1H), 5.71-5.78(m, 1H). MS m/z:450(M+), 69(100%).
UVAraax nm:270, 281, 293.
【実施例 68】 20 (S) — （4—ェチル一4ーヒ ドロキシへキシルチオ） 一 1 a, 3 /3， 16 y3— トリ ヒ ドロキシプレグナ一 5, 7—ジェン
実施例 58で得られた化合物の 16 3体（36.5mg， 50.6 zmol). 乾燥テトラヒ ドロフラン（1.0ml)、 テトラー n—ブチルアンモニゥムフルオリ ド（1M—テトラヒ ドロフラン溶液、 1.0ml)を用い、 実施例 64と同様操作により反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン ： エタノール =16:3、 1 回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（21.3mg, 86%)を得た。
IE(neat):3400, 2950, 1460, 1420, 1370, 1250, 1030cm-1.
!H NMR5:0.86(t, J=7.3Hz, 6H), 0.93(s, 3H), 0.96(s, 3H), 3.03- 3.23(m， 1H)，
3.77(brs， 1H), 3.96-4.15(m, 1H), 4.26-4.52(m, 1H), 5.31-5.40(m, 1H) ， 5.67-5.76(m, 1H).
MS m/z:492(M+), 143(100%).
UVAraax nm:271, 282, 293.
【実施例 69】 20 (S) 一 （4—ェチルー 4ーヒ ドロキンへキシルチオ） 一 1 a, 3 β, 16 α— トリヒ ドロキシプレグナ一5, 7—ジェン
実施例 58で得られた化合物の 16 体（12. Omg, 16.6^mol) 乾燥テトラヒ ドロフラン（1.0ml)、 テトラー n—ブチルアンモニゥムフルオリ ド（1M—テトラヒ ドロフラン溶液、 1.0ml)を用い、 実施例 64と同様操作により反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン ： エタノール =16:3、 1 回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（6.3ing， 77%)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1450, 1380, 1040cm—1.
Ή NMR(5:0.72(s,3H), 0.86(t, J=7.3Hz, 6H), 0.94(s, 3H), 2.80-2.98(m, 1H), 3.77(brs, 1H), 3.96-4.28(m, 2H), 5.29- 5.39(m， 1H)， 5.67- 5.75(m, 1H)
MS m/z:492(M+), 143(100%).
Figure imgf000061_0001
【実施例 70】 20 (R) — (4—ェチルー 4—ヒドロキンへキシルチオ） 一 1 a, 3 β, 16 — トリ ヒ ドロキシプレグナ一 5, 7—ジェン
実施例 59で得られた化合物（34. Omg, 47. l^mol), 乾燥テトラヒドロフラン (1.0ml)、 テトラ一 n—ブチルアンモニゥムフルオリ ド（1M—テトラヒ ドロフラン 溶液、 1.0ml)を用い、 実施例 64と同様操作により反応を行った後、 分取用薄層 クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン ： エタノール =16:3、 1回展開） に より精製し、 無色油状の標記化合物（12. lmg, 52%)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1380, 1040cm-1.
lH NMR(5:0.80(s,3H)( 0.86 ( J=7.3Hz, 6H)， 0.97 (s, 3H), 3.06-3.17(m, 1H), 3
.78(brs, 1H), 3.80-4.06(m, 2H), 5.36-5.45(m, 1H), 5.67-5.76(m, 1H). MS m/z:492(M+), 143(100%).
UVAmax nm:271, 282, 293.
【実施例 71】 20 (S) — （4ーヒ ドロキシー 4—メチルペンチルチオ） ― 1 a, 3 β, 16 S—トリヒ ドロキシプレグナ一 5, 7—ジェン
実施例 60で得られた化合物の 16 体（58.3mg， 84.1 mol)、 乾燥テトラヒ ドロフラン（1.0ral)、 テトラ一 n—ブチルアンモニゥムフルオリ ド（1M—テトラヒ ドロフラン溶液、 1.0ml)を用い、 実施例 64と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン ：エタノール =5:1、 1 回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（22.9mg, 59%)を得た。
IR(neat):3400, 2950， 1450, 1380, 1050cm"1.
»H NMR<5:0.94(s,3H), 0.97(s, 3H), 1.23(s, 6H), 1.47(d, J=6.3Hz, 3H), 3.07- 3.22(ra( 1H), 3.78(brs, 1H), 4.00-4.16(m, 1H), 4.40-4.52(m, 1H), 5.3 4-5.41(in, 1H), 5.69-5.76(m, 1H).
MS m/z:464(M+), 117(100%). UVA nm:270, 282, 293.
【実施例 72】 20 (S) — （4—ヒ ドロキン一 4—メチルペンチルチオ） 一 1 a, 3 β, 16 一トリ ヒ ドロキシプレグナ一 5, 7—ジェン
実施例 60で得られた化合物の 16 体（9.7mg, 14.0 zmol)s 乾燥テトラヒド ロフラン（1.0ml)、 テトラー n—ブチルアンモニゥムフルオリ ド（1M—テトラヒ ド 口フラン溶液、 1.0ml)を用い、 実施例 64と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン ：エタノール =5:1、 1 回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（4.6mg, 71%)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1450, 1380, 1040cm—1.
'Η NME(5:0.72(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.22(s, 6H), 1.46 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.83- 2.98(m, 1H), 3.77(brs, 1H), 4.00-4.13(m, 1H), 4.16-4.24(m, 1H), 5.3 2-5.39 (m, 1H), 5.68-5.75 (m, 1H).
MS m/z:464(H+), 117(100%)·
UVAmaJt nm:270, 282, 293.
【実施例 73】 20 (R) — （4ーヒ ドロキシー 4一メチルペンチルチオ） 一 1 , 3 β, 16 —トリヒ ドロキシプレグナ一 5, マージェン
実施例 61で得られた化合物（57. Omg, 82.2//mol)、 乾燥テトラヒドロフラン (1.0ml), テトラ一 n—ブチルアンモニゥムフルオリ ド（1M—テトラヒ ドロフラン 溶液、 1.0ml)を用い、 実施例 64と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄 層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン ：エタノール =5:1、 1回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（30.4mg, 80¾!)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1450, 1380, 1220, 1040cm-1.
'Ε NMR(5:0.80(s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.22(s, 6H), 1.42(d, J=6.9Hz, 3H), 3.05- 3·18 η, 1H)， 3.77(brs, 1H), 3.80-3.96(m, 1H), 3.98-4.16(m, 1H), 5.3 8-5.47(m, 1H), 5.68-5.75(m, 1H).
MS m/z:464(M+), 117(100%).
UVス… nm:270, 282, 293. 【実施例 74】 20 (S) — (3—ェチルー 3—ヒ ドロキシペンチルチオ） 一 1 a, 3 β, 16 /5—トリヒ ドロキシプレグナ一 5， 7—ジェン
実施例 62で得られた化合物の 16 /S体（42.6mg， 60.2 mol)、 乾燥テトラヒ ドロフラン（1.0ml)、 テトラ一 n—ブチルアンモニゥムフルオリ ド（1M—テトラヒ ドロフラン溶液、 1.2ml)を用い、 実施例 64と同様の操作により反応を行った後- 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン ： エタノール = 5:1、 1 回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（23.9mg, 83%)を得た。
IE(neat):3400, 2950, 1460, 1380, 1330, 1260， 1050cm—1.
^ NMR<5:0.87(t, J=7.3Hz, 6H), 0.93(s,3H), 0.95 (s, 3H), 2.59( J=8.2Hz,
2H)， 3.03-3.24(m, 1H), 3.75(brs， 1H)， 3.93-4.13(m, 1H), 4.33-4.51
On, 1H), 5.28-5.40(m, 1H), 5.65-5.74(m, 1H).
MS m/z:478(M+), 87(藤).
UVAroa x nm:271, 282, 294.
【実施例 75】 20 (S) — (3—ェチル一3—ヒ ドロキシペンチルチオ） 一 1 ， 3 ， 16な一トリヒ ドロキシプレグナ一5， 7—ジェン
実施例 62で得られた化合物の 16 体（12.2mg, 17.2//mol). 乾燥テトラヒ ドロフラン（1.0ml)、 テトラ一 n—ブチルアンモニゥムフルオリ ド（1M—テトラヒ ドロフラン溶液、 1.0ml)を用い、 実施例 64と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン ：エタノール =5:1、 1 回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（6.3rag, 77%)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1380, 1330, 1220, 1040cm-1.
'Η NMR5:0.72(s,3H)( 0.87(t, J=7.3Hz, 6H), 0.93(s, 3H), 2.59(t, J=7.9Hz,
2H), 2.84-2.99(m, 1H), 3.77(brs, 1H), 3.96-4.24(m, 2H), 5.31-5.40 (m, 1H), 5.67- 5.76(m， 1H).
MS m/z:478(M+), 87(100¾).
UVAraa x nm:271, 282, 293.
【実施例 76】 20 (R) — (3—ェチルー 3—ヒ ドロキシペンチルチオ） 一 1 a, 3 β, 16 jS—トリヒ ドロキシプレグナ一 5, 7—ジェン 実施例 63で得られた化合物（18. Omg, 25.5/zmol). 乾燥テトラヒ ドロフラン (1. Oml)、 テトラ一 n—ブチルアンモニゥムフルオリ ド（1M—テトラヒ ドロフラン 溶液、 1.0ml)を用い、 実施例 64と同様の操作により反応を行った後、 分取用薄 層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン ： エタノール = 5:1、 1回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（8.5mg, 70%)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1380, 1280, 1030cm-1.
!H NMR5:0.80(s,3H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H), 0.97(s, 3H), 2.64( J=8.3Hz,
2H)， 3.07-3.18(m, 1H), 3.78(brs, 1H), 3.83-3.96(m, 1H), 3.99-4.15 (m, 1H), 5.40-5.48(m, 1H), 5.69-5.77(m, 1H).
MS m/z:478(M+), 87(100¾).
UV A ma x nm:270, 281， 293.
【実施例 77】 20 (S) — （3—ヒドロキシー 3—メチルプチルチオ） 一 1 a, 3 β, 16 )5—トリヒドロキシ一 9， 10—セコプレグナ一 5, 7, 10 (19) ートリエン 、
実施例 64で得られた化合物（40.2mg, 89.2 ^mol)をエタノール（200ml)に溶解 し、 0°Cでアルゴンをバブリングしながら 400W高圧水銀灯バイコールフィルタ 一透過光により 2.5分間光照射を行った後、 2時間穏やかに加熱還流を行った。 溶媒を留去し、 分取用薄層クロマトグラフィ一 （1枚、 ジクロロメタン：ェタノ ール =5:1、 3回展開） により精製し、 無色油状の標記化合物（4.6mg， 11%)を得 た。
IR(neat):3400, 2950, 1450, 1370, 1200, 1050cm"1.
!H NMR5:0.84(s,3H), 1.25(s，6H), 1.47(d, J=6.3Hz, 3H), 2.64 ( J=7.9Hz,
2H), 3.05-3.24(ra, 1H), 4.16-4.29(br, 1H), 4.34-4.49 (br, 2H), 5.00 (s, 1H), 5.33(s, 1H), 6.02(d, J=ll.6Hz, 1H), 6.36(d, J=ll.6Hz, 1H ).
MS m/z:450(M+), 69(100%).
UV ma x nm:263, λ mi n nm:227.
【実施例 78】 20 (S) — （3—ヒ ドロキシー 3—メチルプチルチオ） 一 1 , 3 β, 16 α—トリ ヒ ドロキシー 9, 10—セコプレダナ一5, 7, 10 (19) ー トリエン
実施例 65で得られた化合物（11.5mg， 25.5〃 mol)を用いて実施例 77と同様 に反応を行った後 （光照射 2.5分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノール = 6:1、 5回展開） により精製し、 無色油状の標記 化合物（0.7mg, 6%)を得た。
IR(neat):3350, 2950, 1450, 1380, 1200, 1050cm"1.
JH NMR(5:0.64(s, 3H), 1.25(s,6H), 1.46(d, J=6.9Hz, 3H), 2.64(t, J=7.9Hz,
2H), 2.82-2.97(m, 1H), 4.10-4.30(br, 2H), 4.40- 4.51(br, 1H), 4.99 (s,lH), 5.33(s, 1H), 5.96(d, J=ll.1Hz, 1H)， 6.37(d, J=ll.1Hz, 1H)
MS m/z:450(M+), 69(譲).
UV max nm:263, A ra i„- nm:227.
【実施例 79】 20 (R) - (3—ヒドロキシー 3—メチルプチルチオ） 一 1 a, 3 β, 16 3—トリヒドロキシー 9, 10—セコプレグナ一5, 7， 10 (19) —トリエン
実施例 66で得られた化合物（31.9mg, 70.8/ mol)を用いて実施例 77と同様 に反応を行った後 （光照射 2.5分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノール =6:1、 2回展開） により精製し、 無色油状の標記 化合物（3.5mg, を得た。
IE(neat):3350, 2950, 1450, 1380, 1210, 1060cm"1.
NMR5:0.71(s,3H), 1.25(s, 6H), 1.44(d, J=6.6Hz, 3H), 2.70(t, J=7.9Hz，
2H), 3.04-3.20(m, 1H), 3.84-3.97(br, 1H), 4.16-4.35(br, 1H), 4.37- 4.50(br, 1H), 5.00(s, 1H), 5.34(s, 1H), 5.97(d, J=ll.7Hz, 1H), 6.3 6(d, J=ll.7Hz, 1H).
MS m/z:450(M+), 69(100%).
UV max nm:263, mi n nm:227.
【実施例 80】 20 (R) — (3—ヒドロキシー 3—メチルプチルチオ） 一 1 a, 3 β, 16 α— トリ ヒ ドロキシ一 9, 10—セコプレグナ一5, 7, 10 (19) ートリエン
実施例 67で得られた化合物（8.6mg, 19.1 mol)を用いて実施例 7 7と同様に 反応を行った後 （光照射 2.0分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジ クロロメタン：エタノール =6:1、 5回展開） により精製し、 無色油状の標記化 合物（1.3mg, 15%)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1380， 1200, 1060cm—1.
JH NMR5:0.76(s,3H), 1.26(s, 6H), 1.44(d, J=6.6Hz, 3H), 2.70( J=8.1Hz,
2H), 3.00-3.16 (m, 1H), 4.18-4.31(br, 1H), 4.37-4.51(br, 2H), 5.00 (s, 1H), 5.31(s, 1H), 6.07(d, J=ll.2Hz, 1H), 6.36(d, J=ll.2Hz, 1H
).
MS m/z:450(M+), 69(100%).
UV max nm:262, mi a nm:227.
【実施例 81】 20 (S) — （4ーェチルー 4—ヒ ドロキンへキシルチオ） 一 1 a, 3 β, 16 —トリヒ ドロキシー 9, 1 0—セコプレグナ一 5, 7, 1 0 (19) 一 トリェン
実施例 68で得られた化合物（21.3mg, 43.2^mol)を用いて実施例 77と同様 に反応を行った後 （光照射 2.5分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノール =10:1、 3回展開） により精製し、 無色油状の標記 化合物（3.9mg, 18%)を得た。
IB (neat) :3400, 2930, 1450, 1380, 1050cm—1.
!H NMR5:0.67-0.90(m,9H), 3.03-3.19(m, 1H), 4.16-4.28(br, 1H), 4.34-4.50 (b r,2H), 5. OKs, 1H), 5.33(s， 1H), 6.02(d, J=ll.2Hz, 1H), 6.37 (d, J= 11.2Hz, 1H).
MS m/z:492(M+), 69(100%).
UVAmax nm:262, Ami n nm:227.
【実施例 82】 20 (S) — （4—ェチル一 4ーヒ ドロキシへキシルチオ） 一 1 a, 3 β, 16 α— トリ ヒ ドロキシー 9, 1 0—セコプレグナ一5, 7, 1 0 (19) ートリエン
実施例 69で得られた化合物（6.3mg, 12.7 mol)を用いて実施例 77と同様に 反応を行った後 （光照射 1.75分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジ クロロメタン：エタノール =10:1、 5回展開） により精製し、 無色油状の標記化 合物（1.3mg, 21%)を得た。
IR(neat):3400, 2930, 1460, 1380， 1050cm"1.
!H NMR<5 :0.64(s, 3H), 0.86(t, J=7.3Hz, 6H), 2.79-2.96(m, 1H), 4.07-4.30(m, 2
H), 4.39-4.50(br, 1H)( 4.99(s, 1H), 5.33(s, 1H), 5.96(d, J=ll.2Hz, 1H), 6.37(d, J=ll.2Hz, 1H).
MS m/z:492(M+), 69(100%).
UVAmax nm:262, Arain nm:227.
【実施例 83】 20 (R) — （4—ェチルー 4ーヒ ドロキシへキシルチオ） 一 1 a, 3 /3, 16 3—トリヒ ドロキシー 9, 10—セコプレグナ一 5, 7, 10 ( 19 ) 一トリェン ，
実施例 70で得られた化合物（12. lmg, 24.6〃mol)を用いて実施例 77と同様 に反応を行った後 （光照射 1.75分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノール =10:1、 3回展開） により精製し、 無色油状の標記 化合物（1.5mg, 12 を得た。
IE(neat):3400. 2930, 1460, 1380, 1050cm-1.
XH NME5:0.72(s,3H), 0.86(t, J=7.3Hz, 6H), 3.04-3.20(m, 1H), 3.81-3.97(m, 1
H), 4.26-4.31(br, 1H), 4.38-4.50(br, 1H), 5.01(s, 1H), 5.35(s, 1H), 5.97(d, J=ll.2Hz, 1H), 6.36 (d, J=ll.2Hz, 1H).
MS m/z:492(M , 69(100%).
UV max nm:262, λ m i„ nm:227.
【実施例 84】 20 (S) 一 （4ーヒ ドロキシー 4一メチルペンチルチオ） 一 1 a, 3 β, 16 ;5—トリヒ ドロキシー 9, 10—セコプレグナ一 5, 7, 10 (19) 一卜リエン
実施例 71で得られた化合物（22.9mg, 49.2^raol)を用いて実施例 77と同様 に反応を行った後 （光照射 2.5分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノール =10:1、 7回展開） により精製し、 無色油状の標記 化合物（2.4mg, 10%)を得た。
IR(neat):3400, 2930, 1450, 1370, 1200, 1050cm-1.
^ NMR5:0.84(s, 3H), 1.22(s, 6H), 1.46(d, J=6.1Hz, 3H)， 3.00-3.20(m, 1H),
4.16-4.29(br, 1H), 4.34-4.50(br, 2H), 5.01(s, 1H), 5.33(s, 1H), 6.0 l(d， J=ll.2Hz, 1H), 6.37(d, J=ll.2Hz, 1H).
MS m/z:464(M+), 117(100¾).
UVAmax nm:263, Arai n nm:227.
【実施例 85】 20 (S) — (4—ヒドロキシ一4—メチルペンチルチオ） 一 1 a, 3 β, 16 一トリヒドロキシ一 9, 10—セコプレグナ一5, 7, 10 (19) —トリエン
実施例 72で得られた化合物（5.9mg, 12.7 mol)を用いて実施例 77と同様に 反応を行った後 （光照射 1.25分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジ クロロメタン：エタノール =10:1、 5回展開） により精製し、 無色油状の標記化 合物（0.5mg, 8%)を得た。
IR(neat):3350, 2920, 1450, 1370, 1260, 1050cm"1.
li NMR δ :0.64(s, 3H)， 1.22(s, 6H), 1.45(d, J=6.6Hz, 3H)， 2.79-2.92(m, 1H),
4.40-4.34 (br, 2H), 4.37-4.50(br, 1H), 4.99(s, 1H), 5.33(s, 1H), 5.9 5(d， J=ll.2Hz, 1H), 6.35 (d, J=ll.2Hz, 1H).
MS m/z:464(M+), 117 (藤).
UVAmax nm:262, Ami„ nm:227.
【実施例 86】 20 (R) — （4ーヒドロキシー 4—メチルペンチルチオ） 一 1 a, 3 β, 16 —トリヒドロキシ一 9, 10—セコプレダナー 5， 7, 10 (19) —トリエン
実施例 73で得られた化合物（18.3mg, 39.4^mol)を用いて実施例 77と同様 に反応を行った後 （光照射 2.25分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノール =10:1、 5回展開） により精製し、 無色油状の標記 化合物（1.5mg, 8%)を得た。
IE(neat):3400, 2920, 1450, 1380, 1260, 1050cm-1.
!H NMR5:0.72(s,3H), 1.22(s, 6H), 1.42(d, J=6.9Hz, 3H), 3.04- 3.17(ra， 1H),
3.84-3.97(m, 1H), 4.19- 4.31(br, 1H), 4.38-4.50(br, 1H), 5.01(s, 1H) ， 5.34(s, 1H), 6.00(d, J=ll.2Hz, 1H), 6.37(d, J=ll.2Hz, 1H).
MS m/z:464(M+)， 117 (藤).
UVAmax nm:262, λ min nm:227.
【実施例 87】 20 (S) — (3—ェチルー 3—ヒドロキシペンチルチオ） 一 1 a, 3 β, 16 ;3—トリヒドロキシー 9, 10—セコプレグナ一 5， 7, 10 (19) 一トリェン
実施例 74で得られた化合物（23.9mg, 49.9;zinol)を用いて実施例 77と同様 に反応を行った後 （光照射 2.5分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジクロロメタン：エタノール =10:1、 6回展開） により精製し、 無色油状の標記 化合物（4.3mg, 18¾)を得た。
IE(neat):3400, 2930, 1450， 1380， 1050cm-1.
JH NMR5:0.84(s,3H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H), 2.59(t, J=8.3Hz, 2H), 3.06-3.
22(m, 1H), 4.18-4.31 (br, 1H), 4.34-4.50(br, 2H), 5.01(s,lH), 5.33 (s, 1H), 6.02(d, J=ll.2Hz, 1H), 6.37 (d, J=ll.2Hz, 1H). MS m/2:478(M+), 131(100%).
UV A max nm:263, A ra i n nm:227.
【実施例 88】 20 (S) — （3—ェチル一3—ヒドロキシペンチルチオ） 一 1 a, 3 β, 16 一トリヒドロキシ一 9， 10—セコプレグナ一5, 7, 10 (19) 一トリェン
実施例 75で得られた化合物（6.3mg, 13.2 mol)を用いて実施例 77と同様に 反応を行った後 （光照射 1.5分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジ クロロメタン：エタノール =10:1、 8回展開） により精製し、 無色油状の標記化 合物（l.Omg, 18%)を得た。
IR(neat):3400, 2950, 1450, 1380, 1050cm"1. Ή N R<5 :0.64(s, 3H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H), 2.59(t， J=7.9Hz, 2H), 2.83-2.
98(m, 1H), 4.07-4.31(m( 2H), 4.39-4.49(br, 1H), 4.99(s, 1H), 5.34(s , 1H), 5.96(d, J=ll.2Hz, 1H)， 6.37(d, J=ll.2Hz, 1H). MS m/z:478(M+), 131(100%).
UVA ma x nm:263, Ami„ nm:227.
【実施例 89】 20 (R) — （3—ェチルー 3—ヒ ドロキシペンチルチオ） 一 1 a, 3 β, 163— トリ ヒ ドロキシー 9， 10—セコプレグナ一5， 7, 10 (19) 一 トリェン
実施例 76で得られた化合物（8.5mg, 17.8^mol)を用いて実施例 77と同様に 反応を行った後 （光照射 1.75分間） 、 分取用薄層クロマトグラフィー （1枚、 ジ ' クロロメタン：エタノール =10:1、 8回展開） により精製し、 無色油状の標記化 合物（1. lmg, 13!¾)を得た。
IE(neat):3400, 2920, 1450, 1380, 1140, 1050cm"1.
XH NMR5 :0.71(s,3H), 0.87(t, 1=1.3Hz, 6H), 2.65(t, J=8.2Hz, 2H), 3.08-3.
17(m, 1H)， 3.84-3.97(m, 1H), 4.18-4.31 (m, 1H), 4.40-4.50(br, 1H), 5
. OKs, 1H), 5.34(s, 1H), 5.98(d, J=ll.2Hz, 1H), 6.36(d, J=ll.2Hz, 1H).
MS m/z:478(M+), 131(100¾).
UVAn,ax nm:262, Ami„ nm:227.
【試験例 1】 ヒトケラチノサイ トの増殖抑制実験
1) X線処理した J2細胞をあらかじめプレーティングした 96wellプレートに、 ヒ トケラチノサイ トを 2.4X103 /well(0.32cm2)の細胞数でプレーティングし、 そ の後、 各濃度の薬剤を添加し KGM/DMEM(1:1)培地で 3日間 37°C， 5%C02, 95¾airで培 養 ¾: Tつた。
2) 最終濃度 l//Ci/mlになるように [3H] チミジンを添加し、 更に 3日間培養し た。
3) PBSにて 2回洗浄した後、 0.25¾トリプシンで細胞をはがし、 ベータプレート (Pharmacia社製） を用いて DMに取り込まれた [3H] チミジンの量を測定した。 薬剤を加えない場合の [3H] チミジンの取り込み量を 100%とし、 これに対す る薬剤各濃度における取り込み量の割合を図に示す。 1 ， 25—ジヒドロキシ ビタミン D 3および実施例 88で得られた化合物の結果をそれぞれ図 1、 図 2に 示す。
【試験例 2】
1) 96wellプレートに、 ヒ トケラチノサイ トを 2.2xl03 /well(0.32cm2)の細胞 数でプレーティングし、 その後各濃度の薬剤を添加し KGM/DMEM(1:1)培地で 1日間 37°C, 5%C02, 95%airで培養を行つた。
2) 最終濃度 l^Ci/mlになるように [3H] チミジンを添加し、 更に 3日間培養し た。
3) PBSにて 2回洗浄した後、 0.25%トリプシンで細胞をはがし、 ベータプレート (Pharmacia社製） を用いて DNAに取り込まれた [3H] チミジンの量を測定した。 薬剤を加えない場合の [3¾ チミジンの取り込み量を 100%とし、 これに対す る薬剤各濃度における取り込み量の割合を図に示す。 1な， 25—ジヒドロキシ ビタミン D3、 実施例 33で得られた化合物および実施例 35で得られた化合物 の結果をそれぞれ図 3、 図 4、 図 5に示す。
図 1から図 5のグラフにおいて、 ★は 5%、 ★★は 1%、 ★★★は 0. 1%の 危険率で有意差があることを示す。 図 1から図 5から明らかなように、 本発明の 化合物は強いヒトケラチノサイ ト増殖抑制活性を有する。
産業上の利用可能性
本発明の化合物である 22位が硫黄原子で置換されているビタミン D誘導体は、 強いケラチノサイ 卜の増殖抑制作用を有する。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . —般式 （I )
Figure imgf000072_0001
(式中、 は 1以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数 1から 1 0のァ ルキル基を示し、 R 2は水素原子または水酸基を示し、 R 3は水素原子または水 酸基を示す。 ）
で表される化合物。
2. R 3が水酸基であることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の化合物。
3. が 1以上の水酸基で置換されていている炭素数 1から 1 0のアルキル基 であることを特徴とする請求の範囲第 2項記載の化合物。
4. —般式 (II)
Figure imgf000072_0002
(式中 は 1以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数 1から 1 0のアル キル基を示し、 R 2は水素原子または水酸基を示す）
で表されることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の化合物。
5. が 1以上の水酸基で置換されていている炭素数 1から 10のアルキル基 であることを特徴とする請求の範囲第 4項記載の化合物。
6. 1^が一般式 (III)
Figure imgf000073_0001
(式中、 R4、 R5は、 同一または異なって、 水素原子または水酸基を示すが、 同時に水酸基であることはない。 mは 1から 4までの整数を示し、 nは 0から 2までの整数を示す）
' で表される基であることを特徵とする請求の範囲第 5項記載の化合物。
7. R 2が水素原子であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の化合物。
8.. R2が水素原子であることを特徴とする請求の範囲第 6項記載の化合物。
9. R2が水酸基であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の化合物。
10. R2が水酸基であることを特徴とする請求の範囲第 2項記載の化合物。
11. R2が水酸基であることを特徴とする請求の範囲第 3項記載の化合物。
12. R2が水酸基であることを特徴とする請求の範囲第 4項記載の化合物。
13. R2が水酸基であることを特徴とする請求の範囲第 5項記載の化合物。
14. R2が水酸基であることを特徴とする請求の範囲第 6項記載の化合物。
15. 20位が R配位であることを特徵とする請求の範囲第 6項記載の化合物。
16. 20位が R配位であることを特徴とする請求の範囲第 9項記載の化合物。
17. 20位が R配位であることを特徴とする請求の範囲第 14項記載の化合物。
18. 20位が S配位であることを特徴とする請求の範囲第 6項記載の化合物。
19. 20位が S配位であることを特徴とする請求の範囲第 9項記載の化合物。
20. 20位が S配位であることを特徴とする請求の範囲第 14項記載の化合物 c
21. R4と R5が水素原子であることを特徴とする請求の範囲第 14項記載の化 合物。
22. —般式 （IV)
Figure imgf000074_0001
(式中、 R6、 R7は、 同一または異なって、 水素原子または保護基を示す） で表される化合物に還元条件下、 一般式 （V)
R8-SH (V)
(式中、 R8は置換基を有していてもよい炭素数 1から 10のアルキル基を示 す）
で表される化合物を反応させることを特徵とする、 一般式 （VI)
Figure imgf000074_0002
(式中、 Re、 R7、 R8は前記と同一の意味を示す）
で表される化合物の製造方法。
23. 一般式 （VII)
Figure imgf000075_0001
(式中、 R9, R1()は同一または異なって、 水素原子または保護基を示す） で表される化合物に、 塩基性条件下、 一般式 （VIII)
Rn-SH (ΥΙΠ)
(式中、 R！！は置換基を有していてもよ L、炭素数 1から 10のアルキル基を示 す）
で表される化合物を反応させることを特徵とする、 一般式 （IX)
Figure imgf000075_0002
(式中、 R9、 R10、 Ruは前記と同一の意味を示す）
で表される化合物の製造方法。
24. —般式 （VI)
Figure imgf000075_0003
(式中、 Re、 R 7は同一または異なって、 水素原子または保護基を示し、 R8 は置換基を有していてもよい炭素数 1から 10のアルキル基を示す） で表される化合物。
25. 保護基がァシル基または置換シリル基であり、 R8が 1以上の水酸基で置 換されている炭素数 1から 10のアルキル基であることを特徴とする請求の範 囲第 24項記載の化合物。
26. R8が一般式 (III)
R I4 ( CH2 ) N CHつ
S-(CH2)M— ς c一 c一 oH
H (ΙΠ)
( CH2 ) _ CH2R
(式中、 R4、 R5は、 同一または異なって、 水素原子または水酸基を示すが、 同時に水酸基であることはない。 mは 1から 4までの整数を示し、 nは 0から 2までの整数を示す）
で表される基であることを特徵とする請求の範囲第 25項記載の化合物。
27. 一般式 （X)
Figure imgf000076_0001
(式中、 R12、 R13は、 同一または異なって、 水素原子または保護基を示し、 Rl4は置換基を有していてもよい炭素数 1から 10のアルキル基を示す） で表されることを特徴とする請求の範囲第 24項記載の化合物。
28. 保護基がァシル基または置換シリル基であり、 4が 1以上の水酸基で置 換されている炭素数 1から 10のアルキル基であることを特徴とする請求の範 囲第 27項記載の化合物。
29. 一般式 （XI)
Figure imgf000077_0001
(式中、 R15、 R16は、 同一または異なって、 水素原子または保護基を示し、 A!は一CHOH—または一 CO—を示す）
で表される化合物。
30. 保護基が置換シリル基であることを特徴とする請求の範囲第 29項記載の 化合物。
31. 一般式 （XII)
Figure imgf000077_0002
(式中、 R17、 R18は、 同一または異なって、 水素原子または保護基を示し、 A2は一 CH0H—または一 CO—を示す）
で表されることを特徴とする請求の範囲第 29項記載の化合物。
32. —般式 （XIII)
Figure imgf000077_0003
(式中、 R19、 R2oは、 同一または異なって、 水素原子または保護基を示し、 R21は置換基を有していてもよい炭素数 1から 10のアルキル基を示し、 A3 は一 CH OH—または一 CO—を示す）
で表される化合物。
33. 保護基が置換シリル基であり、 R21が 1以上の水酸基で置換されている炭 素数 1から 10のアルキル基であることを特徴とする請求の範囲第 32項記載 の化合物。
34. R21が一般式 (III) f?4 (CH2) n CH,
■S-(CH2)(，一 G— C - OH
H
(CH2) (ΙΠ)
CH 2?Rπ5
(式中、 R4、 R5は、 同一または異なって、 水素原子または水酸基を示すが、 . 同時に水酸基であることはない。 mは 1から 4までの整数を示し、 nは 0から 2までの整数を示す）
で表される基であることを特徵とする請求の範囲第 33項記載の化合物。
35. 一般式 （XIV)
Figure imgf000078_0001
(式中、 R22、 R23は、 同一または異なって水素原子または保護基を示し、 R は置換基を有していてもよい炭素数 1から 10のアルキル基を示し、 A4は 一 CHOH—または一 C 0—を示す）
で表されることを特徴とする請求の範囲第 32項記載の化合物。
36. 一般式 （XV)
Figure imgf000079_0001
(式中、 R 25は 1以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数 1から 10のァ ルキル基を示し、 R26および R27は、 同一または異なって、 水素原子または保 護基を示し、 R28は水素原子または水酸基を示す）
で表される化合物を、 光照射反応および熱異性化反応に付することを特徵とす る、 一般式 (XVI)
Figure imgf000079_0002
(式中、 R25、 R26、 R27、 R28は前記と同一の意味を示す）
で表される化合物の製造方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554599A (en) * 1992-12-23 1996-09-10 Leo Pharmaceutical Products Ltd. 22-thio vitamin D derivatives
EP0870503A1 (en) * 1995-12-28 1998-10-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Malignant tumor metastasis inhibitors
US6869940B2 (en) 1995-12-28 2005-03-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Malignant tumor metastasis inhibitors

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050123185A (ko) 1996-12-20 2005-12-29 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 16-엔-비타민 ｄ 유도체
US6184398B1 (en) * 1996-12-20 2001-02-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 16-ene-vitamin D derivatives
CA2289209C (en) * 1997-05-16 2006-07-25 Women & Infants Hospital Cyclic ether vitamin d3 compounds, 1.alpha. (oh) 3-epi-vitamin d3 compounds and uses thereof
DE60044090D1 (de) * 1999-08-27 2010-05-12 Hiroaki Takayama Vitamin-d-derivate mit substituenten an der 2-alpha-position
GB2364231A (en) * 2000-04-05 2002-01-23 Bush Boake Allen Ltd Flavouring agent
US6899911B2 (en) * 2000-04-05 2005-05-31 International Flavors & Fragrances, Inc. Ethyl 4-(thioacetoxy)butyrate as a flavoring agent and methods for preparing and using same
AU2001248777A1 (en) * 2000-04-19 2001-10-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Vitamin d derivatives
CN102617690B (zh) 2000-06-15 2015-07-08 中外制药株式会社 维生素d衍生物
CA2750659C (en) 2009-01-27 2017-11-21 Berg Biosystems, Llc Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy
EP3603646B1 (en) 2009-08-14 2024-04-03 BPGbio, Inc. Vitamin d3 and analogs thereof for treating alopecia
SG11201509715UA (en) 2013-05-29 2015-12-30 Berg Llc Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61267550A (ja) 1984-12-28 1986-11-27 Chugai Pharmaceut Co Ltd ９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン誘導体
JPH03188061A (ja) * 1989-12-15 1991-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規な２２―オキサビタミンｄ誘導体
JPH0489473A (ja) * 1990-07-26 1992-03-23 Kuraray Co Ltd １α―ヒドロキシタキステロール誘導体の製造方法
JPH05505613A (ja) 1990-03-30 1993-08-19 レオ・ファーマシューティカル・プロダクツ・リミテッド・エイ／エス（レーベンス・ケミスケ・ファブリック・プロデュクチオンスアクチーセルスカブ） 新規ビタミンｄ類似体
WO1994014766A1 (en) * 1992-12-23 1994-07-07 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Novel vitamin d analogues

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3577552D1 (de) * 1984-11-27 1990-06-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Vitamin d-derivate und verfahren zu deren herstellung.
DE4220757A1 (de) * 1992-06-24 1994-01-05 Schering Ag Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
JP4089473B2 (ja) * 2003-03-12 2008-05-28 株式会社ジェイテクト ブラケット一体型リザーブタンク

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61267550A (ja) 1984-12-28 1986-11-27 Chugai Pharmaceut Co Ltd ９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン誘導体
JPH03188061A (ja) * 1989-12-15 1991-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規な２２―オキサビタミンｄ誘導体
JPH05505613A (ja) 1990-03-30 1993-08-19 レオ・ファーマシューティカル・プロダクツ・リミテッド・エイ／エス（レーベンス・ケミスケ・ファブリック・プロデュクチオンスアクチーセルスカブ） 新規ビタミンｄ類似体
JPH0489473A (ja) * 1990-07-26 1992-03-23 Kuraray Co Ltd １α―ヒドロキシタキステロール誘導体の製造方法
WO1994014766A1 (en) * 1992-12-23 1994-07-07 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Novel vitamin d analogues

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MURAYAMA ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 2, 1992, pages 1289
MURAYAMA ET AL., CHEM. PHARM. BULL., vol. 34, 1986, pages 4410
See also references of EP0755922A4

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554599A (en) * 1992-12-23 1996-09-10 Leo Pharmaceutical Products Ltd. 22-thio vitamin D derivatives
EP0870503A1 (en) * 1995-12-28 1998-10-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Malignant tumor metastasis inhibitors
EP0870503A4 (en) * 1995-12-28 2000-11-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd INHIBITORS OF MALIGNANT TUMOR METASTASES
US6566351B1 (en) 1995-12-28 2003-05-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Malignant tumor metastasis inhibitors
US6869940B2 (en) 1995-12-28 2005-03-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Malignant tumor metastasis inhibitors

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EP0755922B1 (en) 2000-08-16
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GR3034322T3 (en) 2000-12-29
CN1148380A (zh) 1997-04-23

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