JP2752506B2 - １α―ヒドロキシタキステロール誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は１α−ヒドロキシタキステロール誘導体の製
造方法に関する。

本発明によって提供される１α−ヒドロキシタキステ
ロール誘導体は、慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、骨
軟化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠陥症の治療
に有効であることが知られている１α−ヒドロキシビタ
ミンD₃、１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃、１α,25−
ジヒドロキシビタミンD₂など１α位に水酸基を有するビ
タミンＤ誘導体の合成中間体として有用である。

［従来の技術］ 従来、１α位に水酸基を有するビタミンＤ誘導体の製
造方法としてコレスタ−5,7−ジエン誘導体（以下、こ
れをプロビタミンと称することがある）に紫外線を照射
し、得られる9,10−セココレスター５（10）,6,8−トル
エン誘導体（以下、これをプレビタミンと称することが
ある）を熱エネルギーにより異性化させることによって
１α位に水酸基を有する9,10−セココレスター5,7,10
（19）−トリエン誘導体（以下、これをビタミンと称す
ることがある）へ変換する方法が知られている（特開昭
48−62750号公報、特開昭49−95956号公報、特開昭56−
92267号公報、特開昭56−92268号公報及び特開昭56−14
7765号公報参照）。この方法において、紫外線照射によ
るプロビタミンからプレビタミンへの変換は、プレビタ
ミンと原料のプロビタミン及び該プレビタミンの異性体
との平衡反応であり、変換率を低く抑えた場合にプレビ
タミンの選択率が高くなることが知られている（特開昭
55−7215号公報参照）。従って、工業的に１α位に水酸
基を有するビタミンＤ誘導体を製造する際には通常プロ
ビタミンの変換率を低く抑える方法が行われるため、原
料のプロビタミンとプレビタミンまたはビタミンとの分
離が問題となる。

この分離方法としては、硝酸銀を担持したシリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィにより分離する方法
（特開昭48−62750号公報参照）、薄層クロマトグラフ
ィにより分取する方法（特開昭49−95956号公報参
照）、水酸基の保護基として低級アルコキシカルボニル
基を用いることにより、反応混合物から原料であるプロ
ビタミンを晶析又はリンス程度で分離可能とし、回収し
たプロビタミンを循環再使用する方法（特開昭56−9226
7号公報、特開昭56−92268号公報及び特開昭56−147765
号公報参照）などが知られている。

また、特定波長の紫外線（紫外レーザー光を含む）を
用いた７−デヒドロコレステロールの光開裂反応が知ら
れているが［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサィエティ（J.Am.Chem.Soc.）、第103巻、6781頁
（1981年）及び第104巻、5780頁（1982年）参照］、１
α位に水酸基を有するビタミンＤ誘導体の製造に紫外レ
ーザー光を使用した例は知られていない。

［発明が解決しようとする課題］ 上述のように、１α位に水酸基を有するビタミンＤ誘
導体の製造において、未反応のプロビタミンとプレビタ
ミン又はビタミンとの分離方法はいくつか知られている
が、硝酸銀を担持したシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィにより分離する方法及び薄層クロマトグラフ
ィにより分取する方法はいずれも工業上実用的ではな
い。また、水酸基の保護基として低級アルコキシカルボ
ニル基を有するプロビタミンを反応混合物から回収し、
再使用する方法においても、実際には生成物であるプレ
ビタミン又はビタミンと原料であるプロビタミン及び他
の副生物との分離は容易ではない。例えば、上記の公報
に記載された実施例によれば、脱保護したのちに得られ
た2.1gの反応混合物より233mgの１α−ヒドロキシビタ
ミンD₃が得られているに過ぎず（特開昭56−92267号公
報及び特開昭56−92268号公報参照）、また139mgの反応
混合物から37.4mgの１α−ヒドロキシビタミンD₃が得ら
れているに過ぎない（特開昭56−147765号公報参照）。

一般に、目的とする生成物が反応混合物中の主成分で
はない場合には、該生成物を反応混合物から単離・精製
することは容易ではなく、単離・精製するには煩雑な工
程が必要となる。

しかして、本発明の目的は、１α位に水酸基を有する
ビタミンＤ誘導体に誘導可能な１α−ヒドロキシタキス
テロール誘導体を選択的かつ収率よくに製造する方法を
提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明によれば、上記の目的は、一般式（Ｉ） （式中、R¹及びR²はそれぞれ水素原子又は水酸基の保護
基を表し、R³及びR⁴はそれぞれ低級アルキル基を表す
か、又は一緒になってエチレン基を表し、Ｘは酸素原
子、メチレン基又はビニレン基を表し、Ｙは水素原子、
メチル基又は式−OR⁵で示される基を表し、Ｚは水素原
子又は式−OR⁶で示される基を表し、R⁵及びR⁶はそれぞ
れの水素原子又は水酸基の保護基を表し、ｎは０〜４の
整数を表す） で示される１α−ヒドロキシプロビタミンＤ誘導体［以
下、これを化合物（Ｉ）と称する］に波長190〜310nmの
範囲から選ばれる波長を有する紫外レーザー光［以下、
これを紫外レーザー光（Ａ）と称する］を照射すること
を特徴とする一般式（II） （式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎはそれぞれ
前記定義のとおりである） で示される１α−ヒドロキシタキステロール誘導体［以
下、これを化合物（II）と称する］の製造方法を提供す
ることにより達成される。

上記の一般式におけるR¹、R²、R⁵及びR⁶が表す水酸基
の保護基としては、アシル基、アルコキシカルボニル
基、三置換シリル基、置換基を有していてもよいアルコ
キシメチル基などが挙げられるが、水酸基の保護基とし
て機能する限りどのような保護基でもよい。アシル基と
しては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピ
バロイル基などの低級アルカノイル基；ベンゾイル基、
ニトロベンゾイル基、ジニトロベンゾイル基、トリメチ
ルベンゾイル基などのアレノイル基；メトキシアセチル
基、フェノキシアセチル基、クロルアセチル基、ジクロ
ルアセチル基、トリクロルアセチル基、トリフルオロア
セチル基などの置換アセチル基などが挙げられる。アル
コキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル
基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボ
ニル基などの低級アルコキシカルボニル基；フェノキシ
カルボニル基、ｐ−メチルフェノキシカルボニル基、ｐ
−ニトロフェノキシカルボニル基、ｐ−クロルフェノキ
シカルボニル基、ｐ−ブロムフェノキシカルボニル基な
どのアレノキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基などのアラルコキシカ
ルボニル基；アリルオキシカルボニル基、メタリルオキ
シカルボニル基、ジメチルアリルオキシカルボニル基な
どのアルケニルキシカルボニル基などが挙げられる。三
置換シリル基としては、例えばトリメチルシリル基、ト
リエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert−
ブチルジメチルシリル基などのトリアルキルシリル基;t
ert−ブチルジフェニルシリル基などのアルキルジアリ
ールシリル基などが挙げられる。置換基を有していても
よいアルコキシメチル基としては、例えばメトキシメチ
ル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチ
ル基などのアルコキシメチル基；エトキシエチル基、メ
トキシイソプロピル基、メトキシ−４−テトラヒドロピ
ラニル基などの置換アルコキシメチル基;2−テトラヒド
ロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基などのオク
サシクロアルカン−２−イル基などが挙げられる。

化合物（Ｉ）を化合物（II）に変換させるに際して使
用される紫外レーザー光（Ａ）としては、波長220〜295
nmの範囲から選ばれる波長を有するものが好ましい。紫
外レーザー光（Ａ）を発振する紫外レーザーとしては、
例えばアルゴンイオンレーザー、フッ化クリプトンエキ
シマレーザー、フッ化アルゴンエキシマレーザー、塩化
クリプトンエキシマレーザー、塩化キセノンエキシマレ
ーザー、色素レーザー、YAGレーザー、YAGレーザー励起
色素レーザー、エキシマレーザー励起色素レーザー、ル
ビーレーザーなどが使用される。

上記の反応は通常溶媒中で行うのが好ましく、溶媒と
しては、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、
リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化
水素系溶媒；ブロムベンゼン、クロルベンゼン、四塩化
炭素、1,2−ジクロルエタン、1,2−ジブロムエタンなど
のハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、エチルセロソルブなどの
エーテル系溶媒；メタノール、エタノール、プロパノー
ルなどのアルコール系溶媒などが用いられる。溶媒の使
用量は化合物（Ｉ）に対して、通常約50〜500,000倍重
量である。反応は通常約−50℃〜120℃の範囲内の温
度、好ましくは約−10℃〜20℃の範囲内の温度で行われ
る。

このようにして得られた化合物（II）の反応混合物か
らの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製にお
いて用いられる方法と同様にして行われる。例えば、反
応混合物を減圧下に濃縮したのち、残渣を再結晶、クロ
マトグラフィなどにより精製することにより行われる。
化合物（II）を１α位に水酸基を有するビタミンＤ誘導
体に誘導するためには、化合物（II）の反応混合物から
の単離・精製は必ずしも必要ではなく、化合物（II）を
含む反応混合物をそのまま次の反応に付することもでき
る。

化合物（II）は、例えばこれに波長280〜400nmの範囲
から選ばれ、かつ紫外レーザー光（Ａ）よりも長い波長
を有する紫外レーザー光［以下、これを紫外レーザー光
（Ｂ）と称する］を照射し、得られた生成物を熱エネル
ギーにより異性化させ、さらに必要に応じて水酸基の脱
保護を行うことにより一般式（III） （式中、R³、R⁴、Ｘ及びｎは前記定義のとおりであり、
Y¹は水素原子、水酸基又はメチル基を表し、Z¹は水素原
子又は水酸基を表す） で示される１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体［以下、
これを化合物（III）と称する］へ変換される。

紫外レーザー光（Ｂ）の照射下に行う反応は、溶媒中
で行うのが好ましく、溶媒としては、例えば前述の化合
物（Ｉ）を化合物（II）に変換する反応で用いられる溶
媒などが使用される。溶媒の使用量は化合物（II）に対
して通常約50〜500,000倍重量である。反応は通常約−5
0℃〜120℃の範囲内の温度、好ましくは約−10℃〜20℃
の範囲内の温度で行われる。紫外レーザー光（Ｂ）とし
ては、波長295〜380nmの範囲から選ばれる波長を有する
ものが好ましい。紫外レーザー光（Ｂ）を発振する紫外
レーザーとしては、例えば窒素レーザー、アルゴンイオ
ンレーザー、クリプトンイオンレーザー、ヘリウム−カ
ドミウムレーザー、フッ化キセノンエキシマレーザー、
塩化キセノンエキシマレーザー、色素レーザー、YAGレ
ーザー、YAGレーザー励起色素レーザー、エキシマレー
ザー励起色素レーザー、ルビーレーザーなどが使用され
る。また、この反応はベンゾフェノン、アセトフェノ
ン、ブチロフェノン、９−フルオレノン、キサントンな
どの増感剤の存在下に行うことができる。増感剤の使用
量は化合物（II）１モルに対して約0.05〜50モルの範囲
が好ましい。

熱エネルギーによる異性化反応は、通常約０〜120℃
の範囲内の温度で行われる。この反応は通常溶媒中で行
われ、使用される溶媒としては、前述の化合物（Ｉ）を
化合物（II）に変換する反応において用いられる溶媒な
どが挙げられる。

これら紫外レーザー光（Ｂ）照射下の反応、次いで熱
エネルギーによる異性化反応により得られる化合物は、
通常の有機化合物の単離・精製において用いられる方法
と同様に単離・精製することもできるが、単離・精製す
ることなく次の水酸基の脱保護反応に付することもでき
る。

必要に応じて行われる水酸基の脱保護反応は、通常の
水酸基の脱保護において用いられる方法と同様にして行
われる。

このようにして得られた化合物（III）の反応混合物
からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製に
おいて用いられている方法と同様にして行われる。例え
ば、反応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテル、酢酸
エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に
応じて希算塩、希硫酸、重曹水、水、食塩水などで洗浄
することにより中性とし、硫酸ナトリウム、硫酸マグネ
シウムなどの乾燥剤をい用いて脱水したのち、減圧下に
濃縮し、残渣を再結晶、クロマトグラフィなどにより精
製することにより行われる。

［実施例］ 以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

実施例１ コレスタ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオール67.4mg
をジエチルエーテル200mlに溶解し、得られた溶液にア
ルゴンガスを通じながら−２〜−５℃の範囲内の温度で
フッ化クリプトンエキシマレーザー（照射パワー1.5W、
繰り返し数70Hz）を用いて波長248nmの紫外レーザー光
を18.75分間照射した。反応混合物を高速液体クロマト
グラフィにより分析したところ、コレスタ−5,7−ジエ
ン−１α,3β−ジオールの変換率は90％、（6E）−9,10
−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−１α,3β−
ジオールの選択率は61％であった。反応終了後、反応混
合物を減圧下に濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフ
ィにより精製し、下記の物性値を示す（6E）−9,10−セ
ココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−１α,3β−ジオ
ールを31.9mg得た（収率47％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:280nm 質量スペクトル（m/z）:400（M⁺） 参考例１ 実施例１で得られた（6E）−9,10−セココレスタ−５
（10）,6,8−トリエン−１α,3β−ジオール31.9mg及び
９−フルオレノン17.9mgをジエチルエーテル120mlに溶
解し、得られた溶液にアルゴンガスを通じながら−２〜
−５℃の範囲内の温度でフッ化キセノンエキシマレーザ
ー（照射パワー0.5W、繰り返し数70Hz）を用いて波長35
1nmの紫外レーザー光を７分間照射した。反応終了後、
反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にヘキサン100mlを
加え、アルゴン雰囲気下に２時間加熱還流した。反応混
合物を室温まで放冷したのち、減圧下に濃縮し、残渣を
高速液体クロマトグラフィにより精製し、下記の物性値
を示す9,10−セココレスタ−5,7,10（19）−トリエン−
１α,3β−ジオールを23.0mg得た（収率72％）。このも
のの物性値は文献値と一致した。

紫外吸収スペクトル（λmax）:265nm 質量スペクトル（m/z）:400（M⁺） 参考例２ 実施例１と同様にして反応を行うことにより（6E）−
9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−１α,3
β−ジオールを含む反応混合物を得た。反応混合物に９
−フルオレノン30.4mgを加え、アルゴンガスを通じなが
ら−２〜−５℃の範囲内の温度でフッ化キセノンエキシ
マレーザー（照射パワー0.5W、繰り返し数70Hz）を用い
て波長351nmの紫外レーザー光を９分間照射した。反応
終了後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にヘキサン
100mlを加え、アルゴン雰囲気下に２時間加熱還流し
た。反応混合物を室温まで放冷したのち、減圧下に濃縮
し、残渣を高速液体クロマトグラフィで精製し、参考例
１で得られたものと同じ物性値を示す9,10−セココレス
タ−5,7,10（19）−トリエン−１α,3β−ジオール37.1
mgを得た（収率55％）。

比較例 コレスタ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオール67.4mg
をジエチルエーテル200mlに溶解し、得られた溶液にア
ルゴンガスを通じながら５〜10℃の範囲内の温度で、40
0W高圧水銀灯を用い、バイコール（Vycor）フィルタを
通して、３分間紫外線を照射した。反応混合物を減圧下
に濃縮し、残渣にヘキサン100mlを加え、アルゴン雰囲
気下に２時間加熱還流した。反応混合物を高速液体クロ
マトグラフィにより分析したところ、コレスタ−5,7−
ジエン−１α,3β−ジオールの変換率は42％、9,10−セ
ココレスタ−5,7,10（19）−トリエン−１α,3β−ジオ
ールの選択率は39％であった。反応混合物を室温まで放
冷したのち、減圧下に濃縮し、残渣を高速液体クロマト
グラフィで精製し、参考例１で得られたものと同じ物性
値を示す9,10−セココレスタ−5,7,10（19）−トリエン
−１α,3β−ジオールを9.4mg得た（収率14％）。

実施例２ コレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,25−トリオール7
0.1mgをジエチルエーテル−エタノール混合溶液を200ml
（容量比２対１）に溶解し、得られた溶液に−５〜０℃
の範囲内の温度でフッ化クリプトンエキシマレーザー
（照射パワー1.5W、繰り返し数70Hz）を用いて波長248n
mの紫外レーザー光を20.5分間照射した。反応混合物を
高速液体クロマトグラフィにより分析したところ、コレ
スタ−5,7−ジエン−１α,3β,25−トリオールの変換率
は92％、（6E）−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−
トリエン−１α,3β,25−トリオールの選択率は59％で
あった。反応終了後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残
渣を高速液体クロマトグラフィにより精製し、下記の物
性値を示す（6E）−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8
−トリエン−１α,3β,25−トリオールを29.4mg得た
（収率42％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:280nm 質量スペクトル（m/z）:416（M⁺） 参考例３ 実施例２で得られた（6E）−9,10−セココレスタ−５
（10）,6,8−トリエン−１α,3β,25−トリオール29.4m
gをジエチルエーテル−エタノール混合溶液120ml（容量
比２対１）に溶解し、得られた溶液に９−フルオレノン
18.2mgを加え、アルゴンガスを通じながら−５〜０℃の
範囲内の温度でフッ化キセノンエキシマレーザー（照射
パワー0.5W、繰り返し数70Hz）を用いて波長351nmの紫
外レーザー光を50分間照射した。反応終了後、反応混合
物を減圧下に濃縮し、残渣にヘキサン100mlを加え、ア
ルゴン雰囲気下に２時間加熱還流した。反応混合物を室
温まで放冷したのち、減圧下に濃縮し、残渣を高速液体
クロマトグラフィにより精製し、下記の物性値を示す9,
10−セココレスタ−5,7,10（19）−トリエン−１α,3
β,25−トリオールを22.1mg得た（収率75％）。このも
のの物性値は文献値と一致した。

紫外吸収スペクトル（λmax）:265nm 質量スペクトル（m/z）:416（M⁺） 参考例４ 実施例２と同様にして反応を行うことにより（6E）−
9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−１α,3
β,25トリオールを含む反応混合物を得た。反応混合物
に９−フルオレノン30.4mgを加え、得られた溶液にアル
ゴンガスを通じながら−５〜０℃の範囲内の温度でフッ
化キセノンエキシマレーザー（照射パワー0.5W、繰り返
し数70Hz）を用いて波長351nmの紫外レーザー光を85分
間照射した。反応終了後、反応混合物を減圧下に濃縮
し、残渣にヘキサン100mlを加え、アルゴン雰囲気下に
２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷したの
ち、減圧下に濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィ
により精製し、参考例３で得られたものと同じ物性値を
示す9,10−セココレスタ−5,7,10（19）−トリエン−１
α,3β,25−トリオールを42.1mg得た（収率61％）。

実施例３ 実施例１においてコレスタ−5,7−ジエン−１α,3β
−ジオール67.4mgの代わりに１α,3β−ビス（メトキシ
カルボニルオキシ）コレスタ−5,7−ジエン−24−オー
ル85.1mgを用いた以外は同様にして反応及び分離操作を
行うことにより、下記の物性値を示す（6E）−１α,3β
−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−9,10−セココレ
スタ−５（10）,6,8−トリエン−24−オールを37.4mg得
た（収率44％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:280nm 質量スペクトル（m/z）:532（M⁺） 参考例５ 実施例３と同様にして反応を行うことにより（6E）−
１α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−9,10−
セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−24−オールを
含む反応混合物を得た。反応混合物にベンゾフェノン2
9.1mgを加え、アルゴンガスを通じながら−５〜０℃の
範囲内の温度で窒素レーザー（照射パワー0.1W、繰り返
し数20Hz）を用いて波長337nmの紫外レーザー光を30分
間照射した。反応終了後、反応混合物を減圧下に濃縮
し、残渣にヘキサン100mlを加え、アルゴン雰囲気下に
２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷したの
ち、減圧下に濃縮した。残渣にメタノール5ml及び水酸
化カリウム20mgを加え、アルゴンガス雰囲気下に１時間
加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷したのち、反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減
圧下に濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィによ
り精製し、下記の物性値を示す9,10−セココレスタ−5,
7,10（19）−トリエン−１α,3β,24−トリオールを32.
6mg得た（収率49％）。このものの物性値は文献値と一
致した。

紫外吸収スペクトル（λmax）:265nm 質量スペクトル（m/z）:416（M⁺） 実施例４ 実施例１においてコレスタ−5,7−ジエン−１α,3β
−ジオール67.4mgの代わりに１α,3β−ジアセトキシ−
24−メチル−25−（テトラヒドロフラン−２−イル）オ
キシコレスタ−5,7,22−トリエン93.4mgを用いた以外は
同様にして反応及び分離操作を行うことにより、下記の
物性値を示す（6E）−１α,3β−ジアセトキシ−24−メ
チル−25−（テトラヒドロフラン−２−イル）オキシ−
9,10−セココレスタ−５（10）,6,8,22−テトラエンを3
8.3mg得た（収率41％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:280nm 質量スペクトル（m/z）:584（M⁺） 参考例６ 実施例４と同様にして反応を行うことにより（6E）−
１α,3β−ジアセトキシ−24−メチル−25−（テトラヒ
ドロフラン−２−イル）オキシ−9,10−セココレスタ−
５（10）,6,8,22−テトラエンを含む反応混合物を得
た。反応混合物に９−フルオレノン30.4mgを加え、アル
ゴンガスを通じながら−２〜−５℃の範囲内の温度でフ
ッ化キセノンエキシマレーザー（照射パワー0.5W、繰り
返し数70Hz）を用いて波長351nmの紫外レーザー光を９
分間照射した。反応終了後、反応混合物を減圧下に濃縮
し、残渣にヘキサン100mlを加え、アルゴン雰囲気下に
２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷したの
ち、減圧下に濃縮した。残渣をメタノール5mlに溶解
し、得られた溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウ
ム5mgを加え、アルゴン雰囲気下に室温で１時間撹拌し
た。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、食塩水で
洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃
縮した。残渣をメタノール10ml溶解し、得られた溶液に
炭酸カリウム20mgを加え、アルゴン雰囲気下に室温で４
時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を高速液体クロマトグ
ラフィで精製し、下記の物性値を示す9,10−セココレス
タ−5,9,10（19）,22−テトラエン−１α,3β,25−トリ
オール32.9mgを得た（収率48％）。このものの物性値は
文献値と一致した。

紫外吸収スペクトル（λmax）:265nm 質量スペクトル（m/z）:428（M⁺） 実施例５ １α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−20−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１
−プロペニル）プレグナ−5,7−ジエン102.4mgをジエチ
ルエーテル200mlに溶解し、得られた溶液にアルゴンガ
スを通じながら−５〜０℃の範囲内の温度でYAGレーザ
ーの第４高調波（照射パワー1W、繰り返し数50Hz;波長2
60nm）を25.3分間照射した。反応終了後、反応混合物を
減圧下に濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィによ
り精製し、下記の物性値を示す（6E）−１α,3β−ビス
（tert−ブチルジチルシリルオキシ）−20−（３−シク
ロプロピル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−9,10
−セコプレグナー５（10）,6,8−トリエンを43.0mg得た
（収率42％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:280nm 質量スペクトル（m/z）:640（M⁺） 参考例７ 実施例５と同様にして反応を行うことにより（6E）−
１α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
−20−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１−プ
ロペニル）−9,10−セコプレグナー５（10）,6,8−トリ
エンを含む反応混合物を得た。反応混合物に９−フルオ
レノン30.4mgを加え、、アルゴンガスを通じながら−５
〜０℃の範囲内の温度でYAGレーザーの第３高調波（照
射パワー1W、繰り返し数50Hz;波長355nm）を34分間照射
した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にヘキサン10
0mlを加え、アルゴン雰囲気下に２時間加熱還流した。
反応混合物を室温まで放冷したのち、減圧下に濃縮し
た。残渣をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、得られた
溶液に１規定フッ化テトラブチルアンモニウム−テトラ
ヒドロフラン溶液0.5mlを加え、アルゴン雰囲気下に室
温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を重曹水および食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残
渣を高速液体クロマトグラフィで精製し、下記の物性値
を示す20−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１
−プロペニル）−9,10−セコプレグナ−5,7,10（19）−
トリエン−１α,3β−ジオールを27.0mg得た（収率41
％）。このものの物性値は文献値と一致した。

紫外吸収スペクトル（λmax）:264nm 質量スペクトル（m/z）:412（M⁺） 実施例６ 実施例１においてコレスタ−5,7−ジエン−１α,3β
−ジオール67.4mgの代わりに１α,3β−ビス（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−25−トリエチルシリル
オキシ−24−ビスホモコレスタ5,7−ジエン116.2mgを用
いた以外は同様にして反応及び分離操作を行うことによ
り、下記の物性値を示す（6E）−１α,3β−ビス（テト
ラヒドロフラン−２−イルオキシ）−25−トリエチルシ
リルオキシ−24−ビスホモ−9,10−セココレスタ−５
（10）,6,8−トリエンを51.1mg得た（収率44％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:280nm 質量スペクトル（m/z）:726（M⁺） 参考例８ 実施例６と同様にして反応を行うことにより（6E）−
１α,3β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−25トリエチルシリルオキシ−24−ビスホモ−9,10
−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエンを含む反応混
合物を得た。反応混合物に９−フルオレノン30.4mgを加
え、アルゴンガスを通じながら−２〜−５℃の範囲内の
温度でフッ化キセノンエキシマレーザー（照射パワー0.
5W、繰り返し数70Hz）を用いて波長351nmの紫外レーザ
ー光を９分間照射した。反応終了後、反応混合物を減圧
下に濃縮し、残渣にヘキサン100mlを加え、アルゴン雰
囲気下に２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放
冷したのち、減圧下に濃縮した。残渣をテトラヒドロフ
ラン5mlに溶解し、得られた溶液に１規定フッ化テトラ
ブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液0.5mlを
加え、アルゴン雰囲気下に室温で２時間撹拌した。反応
混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を重曹
水及び食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮した。残渣をメタノール5mlに溶解
し、得られた溶液にｐ−トリエンスルホン酸ピリジニウ
ム10mgを加え、アルゴン雰囲気下に室温で３時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残
渣を高速液体クロマトグラフィにより精製し、下記の物
性値を示す24−ビスホモ−9,10−セココレスタ−5,7,10
（19）トリエン−１α,3β,25−トリオールを34.1mg得
た（収率48％）。このものの物性値は文献値と一致し
た。

紫外吸収スペクトル（λmax）:264nm 質量スペクトル（m/z）:444（M⁺） 実施例７ 実施例２においてコレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,
25−トリオール70.1mgの代わりに22−オキサコレスタ−
5,7,−ジエン−１α,3β,25−トリオール66.9mgを用い
た以外は同様にして反応及び分離操作を行うことによ
り、下記の物値を示す（6E）−22−オキサ−9,10−セコ
コレスタ−５（10）,6,8−トリエン−１α,3β,25−ト
リオールを25.4mg得た（収率38％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:280nm 質量スペクトル（m/z）:418（M⁺） 参考例９ 実施例７と同様にして反応を行うことにより（6E）−
22−オキサ−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリ
エン−１α,3β,25−トリオールを含む反応混合物を得
た。反応混合物に９−フルオレノン30.4mgを加え、得ら
れた溶液にアルゴンガスを通じながら−５〜０℃の範囲
内の温度でフッ化キセノンエキシマレーザー（照射パワ
ー0.5W、繰り返し数70Hz）を用いて波長351nmの紫外レ
ーザー光を85分間照射した。反応終了後、反応混合物を
減圧下に濃縮し、残渣にヘキサン100mlを加え、アルゴ
ン雰囲気下に２時間加熱還流した。反応混合物を室温ま
で放冷したのち、減圧下に濃縮し、残渣を高速液体クロ
マトグラフィにより精製し、下記の物性値を示す22−オ
キサ−9,10−セココレスタ−5,7,10（19）−トリエン−
１α,3β,25−トリオールを34.9mg得た（収率52％）。
このものの物性値は文献値と一致した。

紫外吸収スペクトル（λmax）:262nm 質量スペクトル（m/z）:418（M⁺） 実施例８ 実施例２においてコレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,
25−トリオール70.1mgの代わりに26,27−ジエチルコレ
スタ−5,7−ジエン−１α,3β,25−トリオール75.5mgを
用いた以外は同様にして反応及び分離操作を行うことに
より、下記の物性値を示す（6E）−26,27−ジエチル−
9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−１α,3
β,25−トリオールを34.0mg得た（収率45％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:280nm 質量スペクトル（m/z）:472（M⁺） 参考例10 実施例８と同様にして反応を行うことにより（6E）−
26,27−ジエチル−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8
−トリエン−１α,3β,25−トリオールを含む反応混合
物を得た。反応混合物に９−フルオレノン30.4mgを加
え、得られた溶液にアルゴンガスを通じながら−５〜０
℃の範囲内の温度でフッ化キセノンエキシマレーザー
（照射パワー0.5W、繰り返し数70Hz）を用いて波長351n
mの紫外レーザー光を85分間照射した。反応終了後、反
応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にヘキサン100mlを加
え、アルゴン雰囲気下に２時間加熱還流した。反応混合
物を室温まで放冷したのち、減圧下に濃縮し、残渣を高
速液体クロマトグラフィにより精製し、下記の物性値を
示す26,27−ジエチル−9,10−セココレスタ−5,7,10（1
9）−トリエン−１α,3β,25−トリオールを43.8mg得た
（収率58％）。このものの物性値は文献値と一致した。

紫外吸収スペクトル（λmax）:265nm 質量スペクトル（m/z）:472（M⁺） ［発明の効果］ 本発明によれば、化合物（II）を選択的かつ収率よく
製造することができる。

本発明により製造される化合物（II）は化合物（II
I）に容易に誘導される。本発明によれば、選択的かつ
収率よく化合物（II）が得られることから、紫外レーザ
ー光（Ａ）の照射後に得られる反応混合物からの化合物
（II）の分離操作が極めて容易となり、また前記反応混
合物をそのまま又は該反応混合物から分離された化合物
（II）を熱エネルギーによる異性化反応、次いで必要に
応じて水酸基の脱保護反応に付する場合には、得られる
反応混合物からの化合物（III）の分離操作が極めて容
易になる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村松 岳彦 東京都江東区豊洲３丁目１番15号 石川 島播磨重工業株式会社内 (72)発明者 森 実紀夫 東京都江東区豊洲３丁目１番15号 石川 島播磨重工業株式会社内 (72)発明者 天野 壮泰 東京都江東区豊洲３丁目１番15号 石川 島播磨重工業株式会社内 審査官 藤森 知郎 (56)参考文献 特開 昭55−7215（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．103 （1981）Ｐ．6781〜Ｐ．6783 Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．104 （1982）Ｐ．5780〜Ｐ．5781

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、R¹及びR²はそれぞれ水素原子又は水酸基の保護
   基を表し、R³及びR⁴はそれぞれ低級アルキル基を表す
   か、又は一緒になってエチレン基を表し、Ｘは酸素原
   子、メチレン基又はビニレン基を表し、Ｙは水素原子、
   メチル基又は式−OR⁵で示される基を表し、Ｚは水素原
   子又は式−OR⁶で示される基を表し、R⁵及びR⁶はそれぞ
   れ水素原子又は水酸基の保護基を表し、ｎは０〜４の整
   数を表す） で示される１α−ヒドロキシプロビタミンＤ誘導体に波
   長190〜310nmの範囲から選ばれる波長を有する紫外レー
   ザー光を照射することを特徴とする一般式 （式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎはそれぞれ
   前記定義のとおりである） で示される１α−ヒドロキシタキステロール誘導体の製
   造方法。